一种多功能新型农药制剂及其制备方法

1.本发明涉及农药制剂与加工领域，具体涉及一种多功能新型农药制剂及其制备方法


背景技术：

2.农药是重要的农业生产资料，广泛用于农林业生产活动中病、虫、草害的防治，对保障农业生产安全、农产品质量安全和生态环境安全具有重要作用。近年来，世界范围内农业有害生物多发、重发，导致农药使用量逐年增加。统计数据显示，全球的农药的年使用量已稳步增加到350万吨，促进了30-40％的粮食产量。由于大多数合成的农药都是难溶于水的，不能直接地在田间进行应用，因此需要进行适当的制剂加工来提高难溶农药的适用性与防控效率。作为最传统的制剂形式，乳油(ec)是通过将农药和乳化剂溶解在有机溶剂中来解决这一应用问题，溶解在有机溶剂中的农药分子发挥了优秀的药效、具备良好的贮存稳定性和叶面渗透性。但是，在田间施用过程中这些有机溶剂流失进入土壤，造成了大量的挥发性有机化合物(voc)污染，严重威胁着生态环境安全。基于此，开发高效、安全、少有机溶剂的可持续农药制剂已成为现代农业发展的必然趋势。近几十年来，植保工作者们开发出了大量环保的水基农药制剂，如水乳剂(ew)、悬浮剂(sc)、可溶性液剂(sl)等。这些水基化制剂的理化参数，如：稳定性、润湿性、喷雾性能和叶面沉积，均可以根据应用场景或靶标特性进行有效调整。尽管与传统乳油相比，水基农药配方已大大降低了有机溶剂的危害，改善了农药的对靶沉积性，但是仍然存在有配方复杂、加工能耗高、长期储存稳定性不足等问题。与此同时，水基化制剂的开发也受限于固有的加工流程，难以完成智能农药控制的设计与融合如：抗光解、刺激响应性释放与非靶标生物友好等。
3.因此，基于实际应用中的多种场景需求，设计与开发多功能农药制剂，进一步地提高农药的剂量传递效率、减施增效成为了农业绿色发展的重点。近年来，多种功能化农药载体的出现可以在一定程度上有效解决上述问题。这些功能化载体不仅可以通过调控农药分子与载体材料的作用，赋予载体以多种功能使其可以更好地按照有害生物防控剂量需求实现精准释放，而且可以调节载体材料与靶标表面之间化学成分亲和，来提高农药在靶标表面上的沉积与持留，是提高农药有效性与安全性的重要途径，从而使智能的农药控制成为可能。但需要指出的是，尽管智能递送系统可以解决农药在对靶施用中的诸多问题，但存在成本高、加工复杂、释放不敏感、低环境降解性等问题，仍旧难以在田间进行推广与应用。与此同时，为了确保在喷雾过程中拥有足够的分散性而不发生团聚堵塞喷头，载体中一般还需要额外加入合适的添加剂像微囊悬浮剂(cs)一样进行加工与田间应用。显然，无论是水基化农药制剂还是智能载药体系，都受到自身缺陷的严重限制。因此开发一种更全面、更适用的农药制剂加工策略是十分必要的。
4.考虑到上述现有制剂加工中不可避免的问题，能否将贮存稳定性、对靶沉积性与智能控释等优点集成到一个制剂中，同时又能在无需额外的有机溶剂、添加剂或材料的情况下，避免繁琐的加工与应用流程。受到医药中前药概念的启发，引入动态共价键的分子工
程就可能是一个全新的一体化农药制剂加工策略。结合了共价键的坚固性和非共价键的敏感性，动态共价键依赖于分子内部共价键的可逆形成与断裂。它的引入通常可以赋予材料独特的可逆性：可以在常规储存中保持稳定，并在所设计的酶或化学的外部刺激下，灵敏地断裂。因此，参考农用助剂的结构来设计一种多功能的水溶性农药制剂可能是一种可行的新制剂加工策略。其中，具有湿度、ph甚至是co2响应的亚氨键就是该农药分子加工策略的理想选择


技术实现要素：

5.针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种多功能新型农药制剂，旨在通过简单的一步分子修饰，在难溶的带有伯氨基的农药中引入可逆亚氨键，将多数的可持续农业需求整合到一种农药制剂之中。制备的新农药制剂拥有高有效成分含量、足够的溶解度、优秀的表面活性以及快扩散速度，可以粉末状态直接应用于田间的稀释喷雾。
6.为达到以上目的，本发明采取的技术方案是：
7.一种多功能新型农药制剂，其特征在于，结构为：
[0008][0009]
上述结构中：r1来源于含有伯氨基的农药；r
2-r6为h或亲水性基团或亲水性高分子链。
[0010]
进一步，所述的含有伯氨基的农药为含有伯氨基的疏水农药，r2、r4、r6为h或亲水性基团或亲水性高分子链；r3、r5为h或亲水性基团。
[0011]
进一步，所述的含有伯氨基的疏水农药包括：氟虫腈、杀螟丹、草铵膦、酰胺磷、灭蚜松、水胺硫磷、灭螨胺、灭蝇胺。
[0012]
本发明的另一个目的在于提供一种上述多功能新型农药制剂的制备方法。
[0013]
为了达到以上目的，本发明采取的技术方案是：
[0014]
一种制备多功能新型农药制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0015]
步骤一、将含有伯氨基的农药、配体、催化剂加入至溶剂中，搅拌下加热回流；
[0016]
步骤二、步骤一反应完毕后除去溶剂；
[0017]
步骤三、将步骤二得到的固体进行提纯，得到农药制剂。
[0018]
进一步，步骤一中所述含有伯氨基的农药的结构为：
[0019]r1-nh2。
[0020]
进一步，所述的含有伯氨基的农药包括：氟虫腈、杀螟丹、草铵膦、酰胺磷、灭蚜松、水胺硫磷、灭螨胺、灭蝇胺。
[0021]
进一步，步骤一中所述配体为带有苯甲酰结构的配体，其结构为：
[0022][0023]
其中，r
2-r6为h或亲水性基团或亲水性高分子链。
[0024]
进一步，所述带有本甲酰结构的配体中，r2、r4、r6为h或亲水性基团或亲水性高分子链；r3、r5为h或亲水性基团。
[0025]
进一步，步骤一中所述含有伯氨基的农药、配体与催化剂的摩尔比为1∶1.1∶0.1。
[0026]
进一步，步骤一中所述催化剂为对甲苯磺酸；步骤一中所述的溶剂为甲苯。
[0027]
优选地，步骤一所述的反应在带分水器的烧瓶中进行。
[0028]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0029]
1.本发明提供的农药制剂加工方法简便，可以被合并在原药的生产中。
[0030]
2.本发明提供的多功能新型农药制剂有效成分含量高、溶解度高、表面活性高，可以粉末状态直接应用于田间的稀释喷雾。
[0031]
3.本发明提供的多功能新型农药制剂可以在外界ph、湿度的激发下，灵敏地控制释放有效成分来发挥药效。可以在不影响对靶标生物的防治效果的前提下实现非靶标以及环境友好。
[0032]
4.本发明提供的多功能新型农药制剂喷洒在疏水作物叶片表面时，其液滴拥有的表面活性与叶面粘附力可以满足充分的叶面分散与沉积。
附图说明
[0033]
本发明有如下附图：
[0034]
图1dmso-d6溶剂中的核磁共振氢谱。(a)氟虫腈、(b)2-甲酰苯磺酸、(c)磺酸新制剂。
[0035]
图2磺酸新制剂的基础性质表征。(a)60.5g/l(100mm)磺酸新制剂水溶液的外观照片。(b)不同浓度下的磺酸新制剂与sdbs溶液平衡表面张力曲线图。(c)磺酸新制剂在粉末原位溶解过程中的动态表面张力曲线图。
[0036]
图3磺酸新制剂的释放性能表征。纯水溶解的磺酸新制剂的(a)外观照片与(b)核磁氢谱。在不同模拟湿度(c)与ph值(d)下，5mm磺酸新制剂溶液的释放曲线。
[0037]
图4磺酸新制剂的环境与靶标毒性分析。磺酸新制剂与氟虫腈原药相比对(a)蜜蜂暴露毒性、(b)蜜蜂经口毒性、(c)二化螟综合防控效果。
[0038]
图5磺酸新制剂与常规悬浮剂的综合性能对比。磺酸新制剂与四种常规悬浮剂在2.19g/l活性成分浓度下的(a)外观照片、(b)表面张力与接触角分析。(c)喷雾液滴与超疏水水稻叶面的相互作用过程，包括接近、接触、伸长、变形和分离。
[0039]
图6水稻叶面的外观照片(a)与扫描电子显微镜图像(b)。(a)中的插图为水滴在超疏水水稻叶面的接触角(156.2
°
)。常规悬浮剂(d，e，f)与磺酸新制剂液滴(g，h，i)在水稻叶表面沉积后的扫描电子显微镜图像。
[0040]
图7氟虫腈(上部)、苯甲醛单封端聚乙二醇-350(中部)、聚乙二醇新制剂(底部)在
氘代氯仿溶剂中的核磁氢谱图。
[0041]
图8甲酸新制剂在氘代甲醇溶剂中的核磁氢谱图。
[0042]
图9多功能新型农药制剂合成及特性示意图。
具体实施方式
[0043]
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但实施例并不限制本发明的范围。本发明中所述的各种材料，均可以通过公开的商业途径购得。
[0044]
实施例1 72.6％-磺酸新制剂
[0045][0046]
按照实施例1的投料比对72.6％-磺酸新制剂进行制备，各药剂均购自麦克林生化科技有限公司。制备方案如下：
[0047]
a.将4.39g的氟虫腈、2.05g的2-甲酰苯磺酸、1.72g的对甲苯磺酸催化剂、加入40ml带有2.00g的分子筛的甲苯中，随后将混合物置于100ml带分水器的烧瓶中，在200-300转/分钟的磁力搅拌下加热回流；
[0048]
b.对反应体系进行tlc点板实时监测，直至农药分子反应完全停止加热(36小时)，待溶液冷却至室温，减压除去所有溶剂；
[0049]
c.将得到的固体通过柱色谱进行提纯，以去除亲水配体和催化剂，最终得到的白色固体即为磺酸新制剂，产率为85％。
[0050]
对最终得到的磺酸新制剂进行了基础性质、释放性能、叶面沉积等方面的表征：
[0051]
首先我们对得到的磺酸新制剂进行了核磁氢谱的表征，结果如图1所示，c图中新制剂在7.41-7.82ppm处的质子峰归属于所连接的亲水配体的苯环氢(hj，hk，h
l
，hm)，而8.40，8.33ppm处的峰归属于氟虫腈的苯环氢(h
i1
，h
i2
)。与氟虫腈和2-甲酰苯磺酸的氢谱相比10.89(-hc＝o，hc)和7.54ppm(-nh2，hb)处的质子峰消失；9.71ppm(-hc＝n，hh)新峰形成，更好的证明了磺酸新制剂的成功制备。
[0052]
溶解度与表面活性作为关键参数直接决定了农药制剂在田间的实际应用性能。因此，我们进一步地研究了几种相关的界面特性以确认磺酸新制剂的适用性。如图2所示，60.5g/l(100mm)的磺酸新制剂溶液在轻微摇晃下就可以完全溶解成清澈透明的溶液，极大地满足了氟虫腈的田间喷雾应用要求(飞防中的最高应用浓度也低于5g/l)。随后，我们以相同类型的长链表面活性剂十二烷基苯磺酸钠(sdbs)作为对照，测试了磺酸新制剂的表面活性。如图2b所示，磺酸新制剂的平衡表面张力在浓度增加到2mm后降低到34.5mn/m，并且随着浓度的进一步增加几乎保持不变，这与sdbs的现象较为一致(34.9mn/m，2mm)。同时，即使是0.002mm的磺酸新制剂也可以将表面张力降低到67.7mn/m，具有较sdbs更好的表面活性。此外，采用动态表面张力分析以确认磺酸新制剂的扩散性能。初始阶段中，纯水的表面张力稳定在71.68mn/m。当在35s时将0.4mmol磺酸新制剂粉末加入到上述的纯水时(80ml，
5mm)，动态表面张力发生显着下降并在50s时达到最低(35.96mn/m)。这意味着5mm浓度的磺酸新制剂可以在15秒内溶解至少25％，并在不搅拌或摇晃的情况下从底部迅速扩散到容器顶部的气液界面。并且剩余的磺酸新制剂粉末可以在1分钟的静置内完全溶解，呈现出清晰透明的溶液。基于此，参考农用助剂结构而构建的磺酸新制剂拥有着良好的溶解度、表面活性、扩散速率，有望直接应用于田间稀释喷雾，使像“速溶咖啡”一样应用农药成为可能。
[0053]
在我们的设计中，通过在农药分子中引入亚胺键，多功能新型制剂不仅可以保持良好的贮存与运输稳定性，表现出足够的田间适用性，而且可以在外部刺激下敏感地释放回到活性成分，来发挥药效。在此，细致地研究了磺酸新制剂的控制释放行为。如图3a所示，随着释放的进行，2.19g/l(5mm)磺酸新制剂溶液在72小时内从清澈变为浑浊，并时刻伴随着出现团聚与沉淀。随后，我们首次采用核磁氢谱用于磺酸新制剂的精确释放速率测试(d2o，图3b)。其中，5mm的磺酸新制剂溶液在2天中以近乎恒定的速度完全释放。与此同时，我们还用不同比例的甲醇与水混合溶剂来模拟在实际的应用中处在不同湿度环境下的磺酸新制剂的释放情况(图3c)，发现磺酸新制剂在100％水溶液中的释放速率最快，其t
50
(释放50％所需的时间)约为18.3h。随着溶液中水分含量下降到60％和10％时，t
50
分别上升至约26.9h与15天，显示出了敏感地湿度响应性释放。基于此，喷洒在叶面的磺酸新制剂液滴在蒸发后(低湿度)转变为非活性的形式，并可以在被靶标生物摄入后灵敏的释放回氟虫腈发挥药效。此外，磺酸新制剂在无水粉末状态下可以维持优异的稳定性，在长期贮存过程中(1年)没有发生明显的分解。通过核磁氢谱我们继续研究了ph值从3到10条件下的磺酸新制剂释放行为(图3d)。这些发现表明：1.磺酸新制剂在ph＝3，9，10的极端条件下非常的不稳定，释放速度极快；2.随着溶液ph值的增加，释放速率呈现先减慢后加速的现象，在温和的ph＝6时释放速率最低(t50＝41.4h)；3.磺酸新制剂在碱性环境中释放速度比在酸性环境中更快。综上所述，磺酸新制剂不仅可以保持良好的贮存与田间适用性，而且可以在外部刺激下敏感地释放回到活性成分，来智能地、精确地发挥药效。
[0054]
蜜蜂在生产蜂蜜和为作物授粉方面发挥了重要作用，是现代农业不可或缺的一部分。受限于对蜜蜂的高毒性，在世界范围内氟虫腈的使用受到了极大的限制。因此，我们进一步研究了磺酸新制剂的环境与靶标毒理，发现归因于蜜蜂与二化螟所处环境、生物特性的不同，磺酸新制剂可以完成智能地定向释放，与氟虫腈原药相比对蜜蜂的暴露毒性降低了20倍(图4a)、经口毒性降低了30-40％(图4b)，并且保持了对于二化螟的防效几乎没有下降(图4c)。
[0055]
作为难溶于水的原药，水悬浮剂是氟虫腈最主要的市售配方，悬浮剂相对传统的乳油拥有良好的环境相容性，但是也受到了高能耗与储存稳定性的限制。我们在这里也对比了磺酸新制剂与四种常规悬浮剂的对靶黏附与沉积能力，首先，不同于悬浮剂的固液混合态，分散在水中的磺酸新制剂可以田间兑水快速溶解并最终可以呈现出澄清透明的状态(2.19g/l，图5a)，因而不存在有贮存稳定性的相关问题。随后，我们发现超疏水水稻叶面上液滴接触角的变化趋势与制剂溶液的表面张力相似，该过程主要是通过悬浮剂中的润湿剂来进行调节。如图5b所示，33.7mn/m表面张力的磺酸新制剂液滴接触角最小为94.2
°
，该数值和悬浮剂4的34.7mn/m和101.7
°
比较相近，而远优于润湿性较差的悬浮剂1，2，3。同时，对于上述制剂的固液相互作用进行了分析(图5c)，发现经历了接近、接触、延长、变形与分离过程后，磺酸新制剂液滴在水稻叶面表现出了最大的拉伸强度与沉积量，相比起其他常规
悬浮剂而言，磺酸新制剂进一步提高了氟虫腈与靶标叶面的相互作用、持留与沉积能力。
[0056]
此外，我们通过扫描电子显微镜进一步研究了磺酸新制剂的水稻叶面分散性。如图6a，b所示，水稻叶面的水接触角达到了150
°
以上，表面同时有密集排布的叶蜡晶体与微米级的乳突结构，表现出了明显的超疏水性。当将制剂液滴喷洒在水稻叶面时，我们发现润湿性较差的悬浮剂1液滴在表面能的驱动下，在蒸发时氟虫腈颗粒都聚集在了滴液中央，导致了药物颗粒的严重分布不均的情况(图6c)。而润湿性稍好的悬浮剂4受到颗粒的影响，在蒸发过程中留下了明显的外多内少的咖啡环(图6d，e，f)。其中，咖啡环效应导致的分布不均已经成为悬浮剂难以解决的共性问题。如图6g，h，i所示，润湿性良好的磺酸新制剂可以同时与纳米蜡质晶体和微米乳突相结合，并且在没有颗粒的干扰下，完成了在超疏水水稻叶面的均匀分散而没有产生咖啡环效应。
[0057]
实施例2 47.1％-聚乙二醇新制剂
[0058][0059]
按照实施例2的投料比对47.1％-聚乙二醇新制剂进行制备，各药剂均购自麦克林生化科技有限公司。制备方案如下：
[0060]
a.将4.39g的氟虫腈、5.42g的苯甲醛单封端聚乙二醇-350、1.72g的对甲苯磺酸催化剂、2.00g的分子筛加入40ml的甲苯中，随后将混合物置于100ml带分水器的烧瓶中，在200-300转/分钟的磁力搅拌下加热回流；
[0061]
b.对反应体系进行tlc点板实时监测，直至农药分子反应完全停止加热(36小时)，待溶液冷却至室温，减压除去所有溶剂；
[0062]
c.将得到的固体通过柱色谱进行提纯，以去除亲水配体和催化剂，最终得到的白色固体即为聚乙二醇新制剂，产率为72％。
[0063]
核磁氢谱表征如图7所示，新制剂在8.78ppm处的新质子峰归属于新生成的亚氨键质子(-hc＝n)，与氟虫腈的氢谱相比7.54ppm(-nh2)处的质子峰消失，证明了聚乙二醇新制剂的成功制备。
[0064]
对最终得到的聚乙二醇新制剂进行了表面张力、溶解度、叶面沉积等方面的表征，结果如下：
[0065]
表1.聚乙二醇新制剂的性质表征
[0066][0067]
实施例3 76.9％苯甲酸新制剂
[0068][0069]
按照实施例1的投料比对76.9％苯甲酸新制剂进行制备，各药剂均购自麦克林生化科技有限公司。制备方案如下：
[0070]
a.将4.39g的氟虫腈、1.65g的2-甲酰苯甲酸、1.72g的对甲苯磺酸、加入40ml带有2.00g的分子筛的甲苯中，随后将混合物置于100ml带分水器的烧瓶中，在200-300转/分钟的磁力搅拌下加热回流；
[0071]
b.对反应体系进行tlc点板实时监测，直至农药分子反应完全停止加热(36小时)，待溶液冷却至室温，减压除去所有溶剂；
[0072]
c.将得到的固体通过柱色谱进行提纯，以去除亲水配体和催化剂，最终得到的白色固体即为苯甲酸新制剂，产率为87％。
[0073]
核磁氢谱表征如图8所示，新制剂在8.84ppm处的新质子峰归属于新生成的亚氨键质子(-hc＝n)，与氟虫腈的氢谱相比7.54ppm(-nh2)处的质子峰消失，证明了苯甲酸新制剂的成功制备。
[0074]
对最终得到的苯甲酸新制剂进行了表面张力、溶解度、叶面沉积等方面的表征，结果如下：
[0075]
表2.苯甲酸新制剂的性质表征
[0076][0077]
上述实施例1-3中农药氟虫腈可替换为含有伯氨基的多种杀虫剂、杀菌剂、除草剂如：杀螟丹、草铵膦、酰胺磷、灭蚜松、水胺硫磷、灭螨胺、灭蝇胺等，具有广泛的普适性。
[0078]
综上，本发明所述新型农药制剂活性成分含量高(50％-80％)；水溶性良好(》100mmol/l)；表面活性良好(临界胶束浓度下小于40mn/m)；对靶沉积性良好(对靶叶面沉积量大于25mg/cm2)；拥有多重刺激响应性(ph响应与湿度响应释放)；环境友好性优秀(制剂中不含有机溶剂，并且对蜜蜂毒性降低超过20％)。
[0079]
本发明提供的各种实施例可根据需要以任意方式相互组合，通过这种组合得到的技术方案，也在本发明的范围内。显然，本领域技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若对本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也包含这些改动和变型在内。
[0080]
本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。