曲前列环素前药1.优先权2.本技术要求2019年8月23日提交的美国临时申请no.62/890,839和2020年2月13日提交的美国临时申请no.62/976,183的优先权，其各自通过引用以其全文并入本文。
技术领域：
：3.本技术一般涉及前列环素，并且更特别地涉及曲前列环素(treprostinil)的前药和制造这样的前药的方法和使用这样的前药的方法。
背景技术：
：：4.肺高压(pulmonaryhypertension)是一种进行性且威胁生命的疾病，其特征在于肺脉管系统中的压力增加，这尤其可能导致心力衰竭。5.肺高压(ph)以前已经被分类为原发性(自发性)或继发性。世界卫生组织(who)将肺高压分类为五组：6.第1组：肺动脉高压(pah)；7.第1′组：肺静脉阻塞性疾病(pvod)和/或肺毛细管血管瘤病(haemangiomatosis)(pch)8.第2组：伴有左心病的ph；9.第3组：伴有肺病和/或低血氧症的ph；10.第4组：由于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病引起的ph；和11.第5组：杂项病况；不清楚的多因素机制(例如结节病、组织细胞增多病x、淋巴管瘤病(lymphangiomatosis)和肺血管的压缩)。12.目前有许多批准的产品用于某些类型的肺高压，包括第1组(pah)。这些产品包括包含曲前列环素作为活性成分的产品，例如(曲前列环素)注射剂。然而，当皮下施用时，曲前列环素通常与部位疼痛有关。在一些情况下，患者必须停止使用皮下曲前列环素，因为部位疼痛太严重。因此，存在施用曲前列环素而不引起部位疼痛的需求。13.一旦曲前列环素被吸收，不管施用途径如何，其半衰期短，约1小时。因此，存在延长曲前列环素半衰期的需求。14.与曲前列环素的口服递送相关的另一个挑战是曲前列环素的高首过效应。在动物研究中已经测量到其为大约60％。因此，需要增加曲前列环素的生物利用度，例如通过改变首过效应。技术实现要素：15.在一个方面中，提供了具有下式的化合物：[0016][0017]或其药学上可接受的盐，其中：[0018]x是or14，-nr1so2r1，-nr1co2h，其中：[0019]各个r1独立地是h或c1-c4烷基和r8是任选地被取代的c1-c6烷基或氨基酸的侧基，或r1和r8共同形成4-7元杂环；[0020]r14是h，任选地被取代的c1-c6烷基，第一药物部分，或：其中r11是不存在的，任选地被取代的c1-c6亚烷基，或-q1-o-，其中q1是任选地被取代的c1-c6亚烷基；和r12和r13中的每一个独立地选自h，oh，任选地被取代的c1-c6烷氧基，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的c1-c8环烷基，任选地被取代的c1-c10芳基；[0021]r2和r3中的每一个独立地是第二药物部分或第三药物部分，h，含磷的基团，-c(o)r6，或a-b-c取代基，其中：[0022]a是任选地被取代的c1-c6亚烷基，-nr6-，-c(o)-，-c(o)o-，或-c(o)nr6-；[0023]b是键，任选地被取代的c1-c6亚烷基，-c(o)-，-o-，-s-，杂环基；和[0024]c是任选地被取代的杂环基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的环烷基，-(och2ch2)q-or6，-c(o)n(r6)2，-c(o)n(r18)2，-c(o)r6，-co2h，-or6，-n(r18)2，-n(r6)2，或[0025]其中：[0026]两个r18共同形成任选地被取代的3-8元杂环基；[0027]各个r6独立地是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，或两个r6共同形成4至8元任选地被取代的杂环基或5元任选地被取代的杂芳基；[0028]或r2和r3连接在一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，其中各个r10是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的杂芳基，或任选地被取代的芳基；和[0029]q是0，1，2，3，4，5或6；[0030]条件是：[0031]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-n(r6)2；[0032]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-or6；[0033]r14，r2和r3不是h；[0034]当x是oh时，r2和r3不是h；[0035]当r8是h时，那么r2和r3中的至少一个不是h。[0036]在另一个方面中，提供了治疗疾病或病况的方法，该方法包括将本文中公开的化合物施用于受试者。在一些实施方案中，疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。附图说明[0037]图1a-y显示了所选择的前药。[0038]图2：在对狗(左图)和大鼠(右图)单次口服管饲法施用1、10和30mg/kg(狗)/50mg/kg(大鼠)前药iv后的平均(±sd)前药iv(底部两图)和曲前列环素(顶部两图)血浆浓度-时间曲线。[0039]图3：在单次口服管饲法对大鼠施用1、10和50mg/kg前药xvii或对狗施用10或30mg/kg前药xvii后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0040]图4：在单次口服管饲法对大鼠施用1、10和50mg/kg前药vi或对狗施用10mg/kg前药vi后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0041]图5a-b：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药iv或单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv后的平均(±sd)前药iv(5a)和曲前列环素(5b)血浆浓度-时间曲线。[0042]图6：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药xvi或单次iv弹丸注射1mg/kg前药xvi后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0043]图7：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药xvii或单次iv弹丸注射1mg/kg前药xvii后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0044]图8a-b：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药vi或单次iv弹丸注射1mg/kg前药vi后的平均(±sd)前药vi(8a)和曲前列环素(8b)血浆浓度-时间曲线。[0045]图9是呈现对于所选择的曲前列环素前药在肝细胞中转化为曲前列环素的数据的曲线。[0046]图10是呈现对于所选择的曲前列环素前药在肝微粒体中转化为曲前列环素的数据的曲线。[0047]图11呈现比较所选择的曲前列环素前药抗ip1受体的活性与曲前列环素抗ip1受体的活性的曲线。[0048]图12呈现比较所选择的曲前列环素前药抗ip1、ep2和dp1受体的活性与曲前列环素抗ip1、ep2和dp1受体的活性的曲线。[0049]详细说明[0050]如本文中和权利要求中所使用的，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数指代，除非上下文另外清楚指出。在整个说明书中，除非另外指出，"包括(comprise)"、"包括(comprises)"和"包括(comprising)"是包含性而非排他性地使用，使得所陈述的整数或整数组可以包括一个或多个其它未陈述的整数或整数组。术语"或(or)"是包括性的，除非例如被"任一(either)"所修饰。因此，除非上下文另外指出，单词"或"意指特定列表的任一成员，且还包括所述列表的成员的任何组合。除了在工作实施例中，或在另外指出的情况下，本文中所用的表示成分或反应条件的量的所有数字应理解为在所有情况下都用术语"约"修饰。[0051]标题仅为方便而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。除非另外定义，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文中所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是要限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。在整个详细说明中阐述了另外的定义。[0052]所有的数值名称，例如ph、温度、时间、浓度和分子量，包括范围在内，都是近似值，其以0.05％、1％、2％、5％、10％或20％的余差变化( )或(-)。应该理解，尽管不总是明确地陈述，所有的数值名称前面都有术语"约"。还应理解，尽管不总是明确地陈述，但本文中所述的试剂仅是示例性的，并且其等同物是本领域中已知的。[0053]"hplc"是指高效液相色谱。[0054]"nmr"是指核磁共振。[0055]如本文中所用的，当在基团之前使用时的cm-cn，如c1-c12、c1-c8或c1-c6是指包含m-n个碳原子的基团。[0056]"任选地被取代的"是指选自该基团和该基团的取代形式的基团。取代基可以包括如下定义的基团中的任意者。在一个实施方案中，取代基选自c1-c10或c1-c6烷基，被取代的c1-c10或c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c6-c10芳基，c3-c8环烷基，c2-c10杂环基，c1-c10杂芳基，被取代的c2-c6烯基，被取代的c2-c6炔基，被取代的c6-c10芳基，被取代的c3-c8环烷基，被取代的c2-c10杂环基，被取代的c1-c10杂芳基，卤代，硝基，氰基，-co2h或其c1-c6烷基酯。[0057]"烷基"是指单价的饱和的脂肪族烃基基团，其具有1-10个碳原子和优选地1-6个碳原子。该术语包括例如线性的和支链的烃基基团如甲基(ch3-)，乙基(ch3ch2-)，正丙基(ch3ch2ch2-)，异丙基((ch3)2ch-)，正丁基(ch3ch2ch2ch2-)，异丁基((ch3)2chch2-)，仲丁基((ch3)(ch3ch2)ch-)，叔丁基((ch3)3c-)，正戊基(ch3ch2ch2ch2ch2)，和新戊基((ch3)3cch2-)。[0058]"烯基"是指单价的直链的或支链的烃基基团，其具有2-10个碳原子和优选地2-6个碳原子或优选地2-4个碳原子并且具有至少1个和优选地1-2个烯属(vinyl)(》c＝c《)不饱和的位置。这样的基团例如由乙烯基、烯丙基、和丁-3-烯-1-基例证。在这个术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。[0059]"炔基"是指直链的或支链的单价的烃基基团，其具有2-10个碳原子和优选地2-6个碳原子或优选地2-3个碳原子并且具有至少1个和优选地1-2个炔属(acetylenic)不饱和的位置。这样的炔基基团的实例包括乙炔基和炔丙基[0060]"被取代的烷基"是指这样的烷基，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0061]"杂烷基"是指这样的烷基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。被取代的杂烷基是指这样的杂烷基基团，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0062]"被取代的烯基"是指这样的烯基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的并且条件是任何羟基或硫醇取代没有连接到烯属(vinyl)(不饱和)碳原子。[0063]"杂烯基"是指这样的烯基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。被取代的杂烯基是指这样的杂烯基基团，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0064]"被取代的炔基"是指这样的炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的并且条件是任何羟基或硫醇取代没有连接到炔属(acetylenic)碳原子。[0065]"杂炔基"是指这样的炔基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。被取代的杂炔基是指这样的杂炔基基团，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0066]"亚烷基"是指二价的饱和的脂肪族烃基基团，其具有1-10个碳原子，优选地具有1-6个并且更优选地1-3个碳原子，其或者是直链的或者是支链的。这个术语由基团如亚甲基(-ch2-)，亚乙基(-ch2ch2-)，正亚丙基(-ch2ch2ch2-)，异亚丙基(-ch2ch(ch3)-或-ch(ch3)ch2-)，亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)，异亚丁基(-ch2ch(ch3-)ch2-)，仲亚丁基(-ch2ch2(ch3-)ch-)等例示。类似地，"亚烯基"和"亚炔基"是指各自包含1或2个碳碳双键或碳碳三键的亚烷基部分。[0067]"被取代的亚烷基"是指这样的亚烷基基团，其中的1-3个氢被替换为取代基，所述取代基选自烷基，被取代的烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基酰基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基酯，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，和氧代，其中所述取代基是本文中定义的。在一些实施方案中，亚烷基具有1-2个上述的基团，或其中的1-3个碳原子被替换为-o-，-s-，或-nrq-部分，其中rq是h或c1-c6烷基。应当注意的是，当亚烷基被氧代基团取代时，连接到亚烷基基团的同一碳的2个氢被"＝o"替换。"被取代的亚烯基"和"被取代的亚炔基"是指被如对于被取代的亚烷基所描述的取代基所取代的亚烯基和被取代的亚炔基部分。[0068]"亚炔基"是指直链的或支链的二价的烃基基团，其具有2-10个碳原子和优选地2-6个碳原子或优选地2-3个碳原子并且具有至少1个和优选地1-2个炔属不饱和的位置。这样的亚炔基基团的实例包括和[0069]"被取代的亚炔基"是指这样的亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的并且条件是任何羟基或硫醇取代没有连接到炔属(acetylenic)碳原子。[0070]"杂亚烷基"是指这样的亚烷基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。"被取代的杂亚烷基"是指这样的杂亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自对于被取代的亚烷基所公开的取代基。[0071]"杂亚烯基"是指这样的亚烯基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。"被取代的杂亚烯基"是指这样的杂亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自对于被取代的亚烯基所公开的取代基。[0072]"杂亚炔基"是指这样的亚炔基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。"被取代的杂亚炔基"是指这样的杂亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自对于被取代的亚炔基所公开的取代基。[0073]"烷氧基"是指基团o烷基，其中烷基是本文中所定义的。烷氧基包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，和正戊氧基。[0074]"被取代的烷氧基"是指基团o(被取代的烷基)，其中被取代的烷基是本文中所定义的。[0075]"酰基"是指基团h-c(o)-，烷基-c(o)-，被取代的烷基-c(o)-，烯基-c(o)-，被取代的烯基-c(o)-，炔基-c(o)-，被取代的炔基-c(o)-，环烷基-c(o)-，被取代的环烷基-c(o)-，环烯基-c(o)-，被取代的环烯基-c(o)-，芳基-c(o)-，被取代的芳基-c(o)-，杂芳基-c(o)-，被取代的杂芳基-c(o)-，杂环-c(o)-，和被取代的杂环-c(o)-，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。酰基包括"乙酰基"基团ch3c(o)-。[0076]"酰基氨基"是指基团-nr47c(o)烷基，-nr47c(o)被取代的烷基，-nr47c(o)环烷基，-nr47c(o)被取代的环烷基，-nr47c(o)环烯基，-nr47c(o)被取代的环烯基，-nr47c(o)烯基，-nr47c(o)被取代的烯基，-nr47c(o)炔基，-nr47c(o)被取代的炔基，-nr47c(o)芳基，-nr47c(o)被取代的芳基，-nr47c(o)杂芳基，-nr47c(o)被取代的杂芳基，-nr47c(o)杂环，和nr47c(o)被取代的杂环，其中r47是氢或烷基并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0077]"酰氧基"是指基团烷基-c(o)o-，被取代的烷基-c(o)o-，烯基-c(o)o-，被取代的烯基-c(o)o-，炔基-c(o)o-，被取代的炔基-c(o)o-，芳基-c(o)o-，被取代的芳基-c(o)o-，环烷基-c(o)o-，被取代的环烷基-c(o)o-，环烯基-c(o)o-，被取代的环烯基-c(o)o-，杂芳基-c(o)o-，被取代的杂芳基-c(o)o，杂环-c(o)o-，和被取代的杂环-c(o)o-，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0078]"氨基"是指基团nh2。[0079]"被取代的氨基"是指基团-nr48r49，其中r48和r49独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，-so2-烷基，-so2-被取代的烷基，-so2-烯基，-so2-被取代的烯基，-so2-环烷基，-so2-被取代的环烷基，-so2-环烯基，-so2-被取代的环烯基，-so2-芳基，-so2-被取代的芳基，-so2-杂芳基，-so2-被取代的杂芳基，-so2-杂环，和-so2-被取代的杂环并且其中r48和r49任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，条件是r48和r49两个都非氢，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。当r48是氢并且r49是烷基时，被取代的氨基有时在本文中称为烷基氨基。当r48和r49是烷基时，被取代的氨基有时在本文中称为二烷基氨基。当谈及单取代的氨基时，意味着或者r48或r49是氢，然而并非两者都是氢。当谈及二取代的氨基时，意味着r48和r49都不是氢。[0080]"氨基羰基"是指基团-c(o)nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环，并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0081]"氨基硫代羰基"是指基团-c(s)nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环，并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0082]"氨基羰基氨基"是指基团-nr47c(o)nr50r51，其中r47是氢或烷基并且r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环，并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0083]"氨基硫代羰基氨基"是指基团-nr47c(s)nr50r51，其中r47是氢或烷基并且r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0084]"氨基羰基氧基"是指基团-o-c(o)nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0085]"氨基磺酰基"是指基团-so2nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0086]"氨基磺酰基氧基"是指基团-o-so2nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0087]"氨基磺酰基氨基"是指基团-nr47so2nr50r51，其中r47是氢或烷基并且r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0088]"脒基"是指基团-c(＝nr52)nr50r51，其中r50，r51，和r52独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0089]"芳基"或"ar"是指6-14个碳原子的单价的芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)，该稠环可能是或可能不是芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮，2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮-7-基等)，条件是连结点在芳碳原子。优选的芳基基团包括苯基和萘基。[0090]"被取代的芳基"是指这样的芳基基团，其被1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基取代，所述取代基选自烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0091]"亚芳基"是指具有单环或多个稠环的6-14个碳原子的二价芳族碳环基团。"被取代的亚芳基"是指具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基的亚芳基，所述取代基是如对于芳基基团所定义的。[0092]"杂亚芳基"是指在环中具有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的二价的芳族基团。"被取代的杂亚芳基"是指被1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基取代的杂亚芳基基团，所述取代基选自对于被取代的芳基所定义的取代基的相同基团。[0093]"芳氧基"是指基团-o-芳基，其中芳基是如本文中所定义的，举例来说，其包括苯氧基和萘氧基。[0094]"被取代的芳氧基"是指基团-o-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基是如本文中所定义的。[0095]"芳基硫基"是指基团-s-芳基，其中芳基是如本文中所定义的。[0096]"被取代的芳基硫基"是指基团s-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基是如本文中所定义的。[0097]"羰基"是指二价的基团-c(o)-，其相当于-c(＝o)-。[0098]"羧基(carboxyl)"或"羧基(carboxy)"是指cooh或其盐。[0099]"羧基(carboxyl)酯"或"羧基(carboxy)酯"是指基团-c(o)(o)-烷基，-c(o)(o)-被取代的烷基，-c(o)o-烯基，-c(o)(o)-被取代的烯基，-c(o)(o)-炔基，-c(o)(o)-被取代的炔基，-c(o)(o)-芳基，-c(o)(o)-被取代的芳基，-c(o)(o)-环烷基，-c(o)(o)-被取代的环烷基，-c(o)(o)-环烯基，-c(o)(o)-被取代的环烯基，-c(o)(o)-杂芳基，-c(o)(o)-被取代的杂芳基，-c(o)(o)-杂环，和-c(o)(o)-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0100]"(羧基酯)氨基"是指基团-nr47c(o)(o)-烷基，-nr47c(o)(o)-被取代的烷基，-nr47c(o)o-烯基，-nr47c(o)(o)-被取代的烯基，-nr47c(o)(o)-炔基，-nr47c(o)(o)-被取代的炔基，-nr47c(o)(o)-芳基，-nr47c(o)(o)-被取代的芳基，-nr47c(o)(o)-环烷基，-nr47c(o)(o)-被取代的环烷基，-nr47c(o)(o)-环烯基，-nr47c(o)(o)-被取代的环烯基，-nr47c(o)(o)-杂芳基，-nr47c(o)(o)-被取代的杂芳基，-nr47c(o)(o)-杂环，和-nr47c(o)(o)-被取代的杂环，其中r47是烷基或氢，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0101]"(羧基酯)氧基"是指基团-o-c(o)o-烷基，-o-c(o)o-被取代的烷基，-o-c(o)o-烯基，-o-c(o)o-被取代的烯基，-o-c(o)o-炔基，-o-c(o)(o)-被取代的炔基，-o-c(o)o-芳基，-o-c(o)o-被取代的芳基，-o-c(o)o-环烷基，-o-c(o)o-被取代的环烷基，-o-c(o)o-环烯基，-o-c(o)o-被取代的环烯基，-o-c(o)o-杂芳基，-o-c(o)o-被取代的杂芳基，-o-c(o)o-杂环，和-o-c(o)o-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0102]"氰基"是指基团cn。[0103]"环烷基"是指3-10个碳原子的环状烷基基团，其具有单个或多个环状的环，包括稠合、桥接、和螺环系统。稠环可以是芳基环，条件是非芳基部分连接到分子的其余部分。适当的环烷基基团的实例包括例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，和环辛基。[0104]"环烯基"是指3-10个碳原子的非芳族环状烃基(alkyl)基团，其具有单个或多个环状的环并且具有至少一个》c＝c《环不饱和度并且优选地1-2个》c＝c《环不饱和度的位置。[0105]"被取代的环烷基"和"被取代的环烯基"是指具有1-5个或优选地1-3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自氧代，硫代，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0106]"环丙叉基(cyclopropano)"是指：[0107]"环丁叉基(cyclobutano)"是指：[0108]"环烷基氧基"是指-o-环烷基。[0109]"被取代的环烷基氧基是指-o-(被取代的环烷基)。[0110]"环烷基硫基"是指-s-环烷基。[0111]"被取代的环烷基硫基"是指-s-(被取代的环烷基)。[0112]"环烯基氧基"是指-o-环烯基。[0113]"被取代的环烯基氧基"是指-o-(被取代的环烯基)。[0114]"环烯基硫基"是指-s-环烯基。[0115]"被取代的环烯基硫基"是指-s-(被取代的环烯基)。[0116]"胍基"是指基团-nhc(＝nh)nh2。[0117]"被取代的胍基"是指-nr53c(＝nr53)n(r53)2，其中各个r53独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂环，和被取代的杂环并且连接到公用的胍基氮原子的两个r53基团任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，条件是至少一个r53不是氢，并且其中所述取代基如本文中所定义的。[0118]"卤"或"卤素"是指氟代，氯代，溴代和碘代。[0119]"羟基(hydroxy)"或"羟基(hydroxyl)"是指基团-oh。[0120]"杂芳基"是指在环中具有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中稠环可能是或可能不是芳族的和/或包含杂原子，条件是连结点通过芳族杂芳基基团的原子。在一个实施方案中，杂芳基基团的氮和/或硫环原子(一个或多个)任选地被氧化而提供n氧化物(n→o)，亚磺酰，或磺酰基部分。某些非限制性实例包括吡啶基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，噁唑基，噻唑基(thizolyl)，和呋喃基。[0121]"被取代的杂芳基"是指被1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自对于被取代的芳基所定义的取代基的相同基团。[0122]"杂芳基氧基"是指-o-杂芳基。[0123]"被取代的杂芳基氧基"是指基团-o-(被取代的杂芳基)。[0124]"杂芳基硫基"是指基团-s-杂芳基。[0125]"被取代的杂芳基硫基"是指基团-s-(被取代的杂芳基)。[0126]"杂环(heterocycle)"或"杂环(heterocyclic)"或"杂环烷基(heterocycloalkyl)"或"杂环基(heterocyclyl)"是指饱和或部分饱和的、但非芳族的基团，其具有1-10个环碳原子和1-4个选自氮，硫，或氧的环杂原子。杂环涵盖单环或多个稠环，包括稠合、桥接、和螺环系统。在稠环系统中，环中的一个或多个可以是环烷基，芳基，或芳基，-so2-被取代的芳基，-so2-杂芳基，-so2-被取代的杂芳基，-so2-杂环，-so2-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。被取代的磺酰基包括基团如甲基-so2-，苯基-so2-，和4-甲基苯基-so2-。[0141]"被取代的磺酰基氧基"是指基团-oso2-烷基，-oso2-被取代的烷基，-oso2-烯基，-oso2-被取代的烯基，-oso2-环烷基，-oso2-被取代的环烷基，-oso2-环烯基，-oso2-被取代的环烯基，-oso2-芳基，-oso2-被取代的芳基，-oso2-杂芳基，-oso2-被取代的杂芳基，-oso2-杂环，-oso2-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0142]"硫代酰基"是指基团h-c(s)-，烷基-c(s)-，被取代的烷基-c(s)-，烯基-c(s)-，被取代的烯基-c(s)-，炔基-c(s)-，被取代的炔基-c(s)-，环烷基-c(s)-，被取代的环烷基-c(s)-，环烯基-c(s)-，被取代的环烯基-c(s)-，芳基-c(s)-，被取代的芳基-c(s)-，杂芳基-c(s)-，被取代的杂芳基-c(s)-，杂环-c(s)-，和被取代的杂环-c(s)-，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0143]"硫醇"是指基团sh。[0144]"硫代羰基"是指二价基团-c(s)-，其相当于-c(＝s)-。[0145]"硫代"是指原子(＝s)。[0146]"烷基硫基"是指基团s-烷基，其中烷基是如本文中所定义的。[0147]"被取代的烷基硫基"是指基团-s-(被取代的烷基)，其中被取代的烷基是如本文中所定义的。[0148]被取代的环可以是被一个或多个稠环和/或螺环取代的。这样的稠环包括稠合的环烷基，稠合的杂环基，稠合的芳基，稠合的杂芳基环，其中的每一个环可以是未被取代的或被取代的。这样的螺环包括稠合的环烷基和稠合的杂环基，其中的每一个环可以是未被取代的或被取代的。[0149]应当理解，上述定义不意欲包括不允许的取代模式(例如被5个氟代基团取代的甲基)。这样的不允许的取代模式是技术人员众所周知的。[0150]应当理解，上述定义不意欲包括不允许的取代模式(例如被5个氟代基团取代的甲基)。这样的不允许的取代模式是技术人员众所周知的。[0151]"药学上可接受的盐"是指化合物的盐，该盐适用于药学用途并且衍生自本领域众所周知的各种有机和无机抗衡离子，并且就讨论药学盐，它们的选择、制备和用途来说，仅举例来说包括，当化合物包含酸性官能团时，钠，钾，钙，镁，铵，和四烷基铵；并且当分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，和草酸盐(参见stahl和wermuth,编著,"handbookofpharmaceuticallyacceptablesalts,"(2002),verlaghelveticachimicaacta,zürich,switzerland)。[0152]"肺高压"是指所有形式的肺高压，who第1-5组。肺动脉高压，还称为pah，是指who第1组肺高压。pah包括特发性、遗传性、药物或毒素引起的和持续性新生儿肺高压(pphn)。[0153]通常，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种所需的药理学活性并且适合体内施用的那些盐。药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，例如且不受限制，氢卤酸(例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等。[0154]适合于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括，例如且不受限制，乙酸，三氟乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，草酸，丙酮酸，乳酸，胡萝卜酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，棕榈酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，烷基磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸等)，芳基磺酸(例如苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸等)，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等。[0155]药学上可接受的盐还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子)或者被铵离子(例如衍生自有机碱，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，吗啉，哌啶，二甲胺，二乙胺，三乙胺，和氨的铵离子)替换时所形成的盐。[0156]曲前列环素，(曲前列环素)注射剂，(曲前列环素)吸入溶液，和(曲前列环素)延长释放片剂中的活性成分，描述于美国专利no.4,306,075中。制备曲前列环素和其它前列环素衍生物的方法例如描述于moriarty等,j.org.chem.2004,69,1890-1902,drugofthefuture,2001,26(4),364-374,美国专利(公告号)6,441,245,6,528,688,6,700,025,6,809,223,6,756,117,8,461,393,8,481,782；8,242,305,8,497,393,8,940,930,9,029,607,9,156,786和9,388,154,9,346,738；美国专利申请(公开号)2012-0197041,2013-0331593,2014-0024856,2015-0299091,2015-0376106,2016-0107973,2015-0315114,2016-0152548和2016-0175319；pct申请(公开号)wo2016/0055819和wo2016/081658。[0157]曲前列环素的各种用途和/或各种形式例如公开于：美国专利(公告号)5,153,222,5,234,953,6,521,212,6,756,033,6,803,386,7,199,157,6,054,486,7,417,070,7,384,978,7,879,909,8,563,614,8,252,839,8,536,363,8,410,169,8,232,316,8,609,728,8,350,079,8,349,892,7,999,007,8,658,694,8,653,137,9,029,607,8,765,813,9,050,311,9,199,908,9,278,901,8,747,897,9,358,240,9,339,507,9,255,064,9,278,902,9,278,903,9,758,465；9,422,223；9,878,972；9,624,156；美国专利申请(公开号)2009-0036465,2008-0200449,2008-0280986,2009-0124697,2014-0275616,2014-0275262,2013-0184295,2014-0323567,2016-0030371,2016-0051505,2016-0030355,2016-0143868,2015-0328232,2015-0148414,2016-0045470,2016-0129087,2017-0095432；2018-0153847和pct申请(公开号)wo00/57701,wo20160105538,wo2016038532,wo2018/058124。[0158]曲前列环素具有以下化学式：[0159][0160]术语"有效量"可以是指曲前列环素前药的量，其可能是治疗疾病或病况所必需的。在一些实施方案中，曲前列环素前药的有效量可以是与用于治疗相同疾病或病况的曲前列环素的有效量相同的或相似的。在一些实施方案中，曲前列环素前药的有效量可以不同于用于治疗相同疾病或病况的曲前列环素的有效量。本领域普通技术人员将能够例如基于相关的疾病或病况，已知治疗、改善或预防疾病或病况的曲前列环素的量，以及前药在体内转化为曲前列环素的速率，来确定曲前列环素前药的“有效量”。[0161]在一些实施方案中，前药可以是以下美国专利(公告号)中公开的前药：7,384,978,7,417,070,7,544,713,8,252,839,8,410,169,8,536,363,9,050,311,9,199,908,9,278,901,9,422,223和9,624,156，其通过引用以其全部内容合并在本文中。[0162]在一些实施方案中，前药可以是以下美国专利(公告号)中公开的前药：9,371,264,9,394,227,9,505,737和9,643,911，其通过引用以其全部内容合并在本文中。[0163]在一些实施方案中，前药可以是美国专利申请(公开号)2018-0153847中公开的前药。[0164]在一些实施方案中，前药可以是以下讨论的前药之一。[0165]前药化合物[0166]在一个方面中，提供了具有下式的化合物：[0167][0168]或其药学上可接受的盐，其中：[0169]x是or14，-nr1so2r1，-nr1co2h，其中：[0170]各个r1独立地是h或c1-c4烷基和r8是任选地被取代的c1-c6烷基或氨基酸的侧基，或r1和r8共同形成4-7元杂环；[0171]r14是h，任选地被取代的c1-c6烷基，第一药物部分，或：其中r11是不存在的，任选地被取代的c1-c6亚烷基，或-q1-o-，其中q1是任选地被取代的c1-c6亚烷基；和r12和r13中的每一个独立地选自h，oh，任选地被取代的c1-c6烷氧基，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的c1-c8环烷基，任选地被取代的c1-c10芳基；[0172]r2和r3中的每一个独立地是第二药物部分或第三药物部分，h，含磷的基团，-c(o)r6，或a-b-c取代基，其中：[0173]a是任选地被取代的c1-c6亚烷基，-nr6-，-c(o)-，-c(o)o-，或-c(o)nr6-；[0174]b是键，任选地被取代的c1-c6亚烷基，-c(o)-，-o-，-s-，杂环基；和[0175]c是任选地被取代的杂环基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的环烷基，-(och2ch2)q-or6，-c(o)n(r6)2，-c(o)n(r18)2，-c(o)r6，-co2h，-or6，-n(r18)2，-n(r6)2，或[0176]其中：[0177]两个r18共同形成任选地被取代的3-8元杂环基；[0178]各个r6独立地是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，或两个r6共同形成4至8元任选地被取代的杂环基或5元任选地被取代的杂芳基；[0179]或r2和r3连接一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，其中[0180]各个r10是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的杂芳基，或任选地被取代的芳基；和[0181]q是0，1，2，3，4，5或6；[0182]条件是：[0183]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-n(r6)2；[0184]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-or6；[0185]r14，r2和r3不是h；[0186]当x是oh时，r2和r3不是h；[0187]当r8是h时，那么r2和r3中的至少一个不是h。[0188]在一个方面中，提供了具有下式的化合物：[0189][0190]或其药学上可接受的盐，其中：[0191]x是or14，-nr1so2r1，-nr1co2h，其中：[0192]各个r1独立地是h或c1-c4烷基和r8是c1-c6烷基或氨基酸的侧基，或r1和r8共同形成4-7元杂环；[0193]r14是h，c1-c6烷基，第一药物部分，或：其中r11是不存在的，c1-c6亚烷基，或-q1-o-，其中q1是c1-c6亚烷基；和r12和r13中的每一个独立地选自h，oh，c1-c6烷氧基，c1-c6烷基，c1-c6烯基，c1-c8环烷基，c1-c10芳基；[0194]r2和r3中的每一个独立地是第二药物部分或第三药物部分，h，含磷的基团，-c(o)r6，或a-b-c取代基，其中：[0195]a是c1-c6亚烷基，-nr6-，-c(o)-，-c(o)o-，或-c(o)nr6-；[0196]b是键，c1-c6亚烷基，-c(o)-，-o-，-s-，杂环基；和[0197]c是杂环基，杂芳基，芳基，环烷基，-(och2ch2)q-or6，-c(o)n(r6)2，-c(o)n(r18)2，-c(o)r6，-co2h，-or6，-n(r18)2，-n(r6)2，或[0198]其中：[0199]两个r18共同形成3-8元杂环基；[0200]各个r6独立地是h，c1-c6烷基，杂芳基，芳基，或两个r6共同形成4至8元杂环基或5元杂芳基；[0201]或r2和r3连接一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，其中[0202]各个r10是h，c1-c6烷基，c1-c6烯基，环烷基，杂芳基，或芳基；和[0203]q是0，1，2，3，4，5或6；[0204]条件是：[0205]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-n(r6)2；[0206]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-or6；[0207]r14，r2和r3不是h；[0208]当x是oh时，r2和r3不是h；[0209]当r8是h时，那么r2和r3中的至少一个不是h。[0210]在一些实施方案中，x是or14，r14是h或第一药物部分，r2是h或第二药物部分，并且r3是h或第三药物部分，条件是r14，r2和r3中的每一个不是h。在一些实施方案中，r14是h，r2和r3中的一个是h并且r2和r3的另一个是药物部分。在一些实施方案中，r2是h并且r3是第三药物部分。在一些实施方案中，r2是第二药物部分并且r3是第三药物部分。在一些实施方案中，r12，r13，r2和r3中的每一个各个是h，并且r11是c1-c4亚烷基。[0211]在一些实施方案中，r14是c1-c4烷基，其可以任选地被末端羟基或羧基取代。当r14是被末端羧基取代的c1-c4烷基时，r14可以是羧基甲基，羧基乙基，羧基丙基，4-羧基丁基，2-甲基-3-羧基丙基。[0212]各个药物部分(第一，第二，和第三)可以独立地进行选择。在一些实施方案中，药物部分是疼痛减轻药物部分。在一些实施方案中，药物部分是非类固醇抗炎药物(nsaid)部分。药物部分可以选自与化合物缀合的本领域已知的任何疼痛减轻或nsaid药物。缀合可以包括直接共价连接或通过接头基团的连接。接头可以包括任选地被取代的亚烷基基团、任选地被取代的亚芳基或杂亚芳基基团，肽，或药物缀合领域已知的其它接头。示范性的疼痛减轻药物包括但不限于阿片样物质(例如吗啡，氢可酮，羟考酮，羟吗啡酮，氢吗啡酮，芬太尼，硫代芬太尼，他喷他多(tapentadol)，美沙酮或哌替啶)；局部麻醉药(例如利多卡因，丙胺卡因，丁卡因，阿替卡因，苯佐卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环美卡因，二甲卡因，哌罗卡因，丙氧卡因，丙美卡因，石房蛤毒素，新石房哈毒素，河豚毒素，薄荷醇(menthol)，丁香油酚(eugenol)，和花菊醇(spilanthol))；和对乙酰氨基酚。非类固醇抗炎药物(nsaid)的非限制性实例包括乙酰水杨酸，异丁苯丙酸，塞来考昔或任何cox1或cox2抑制剂，或萘普生。[0213]第二药物部分可以与曲前列环素的羧基和/或曲前列环素的一个或两个羟基(例如r2或r3是h)形成酯键。例如，当第二药物部分包含羟基时，其可以与曲前列环素的羧基形成酯键。当第二药物部分包含羧基时，其可以与曲前列环素的羟基中的一个形成酯键。[0214]在一些实施方案中，r2和r3中的仅仅一个是含磷的基团。在一些实施方案中，r2和r3两者都是含磷的基团。在一些实施方案中，各个含磷的基团独立地具有下式：[0215][0216]其中r31是不存在的，任选地被取代的c1-c6亚烷基，或-q-o-，其中q是任选地被取代的c1-c6亚烷基；和[0217]r32和r33中的每一个独立地选自h，任选地被取代的c1-c6烷氧基，任选地被取代的c1-c6烯氧基，任选地被取代的c1-c6环烷氧基，和任选地被取代的芳氧基。在一些实施方案中，含磷的基团具有式在一些实施方案中，r31是c1-c6亚烷基并且r32和r33中的每一个是h。[0218]在一些实施方案中，x是oh，-och2opo3h2，或-nhso2ch3；其中r8是任选地被oh或-co2h取代的c1-c2烷基。在一些实施方案中，x是其中r8是甲基。在一些实施方案中，r8是被oh取代的甲基。在一些实施方案中，r8是被-co2h取代的甲基。在一些实施方案中，r8是如本文中所定义的氨基酸的侧基。在一些实施方案中，r1和r8共同形成吡咯烷，哌啶，氮杂环丙烷，氮杂环庚烷，或氮杂环丁烷。在一些实施方案中，r1和r8共同形成吡咯烷。[0219]在一些实施方案中，r2是-c(o)r17，-opo3h2或-a-b-c，其中：[0220]a是-c(o)-，-c(o)o-，ch2，或-c(o)nr6-；[0221]b是-chr16-或-(ch2)q-；和[0222]c是c1-c3烷氧基，杂环基，or6，opo3h2，co2h，oh，nh2，-c(o)r6，-c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2；其中：[0223]r16是h或c1-c3烷基；[0224]r17是c1-c3烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；和[0225]q是0，1，或2。[0226]在一些实施方案中，r3是-c(o)r17，-opo3h2或-a-b-c，其中：[0227]a是-c(o)-，-c(o)o-，ch2，或-c(o)nr6-；[0228]b是-chr16-或-(ch2)q-；和[0229]c是杂环基，or6，opo3h2，co2h，oh，nh2，-c(o)r6，-c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2；其中：[0230]r16是h或c1-c3烷基；[0231]r17是c1-c3烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；和[0232]q是0，1，或2。[0233]在一些实施方案中，r2和/或r3是-c(o)-chr19-n(r6)2，其中各个r19和r6独立地选择，且r19是氨基酸或其对映体的侧基，例如甲基(在丙氨酸的情况下)，异丙基(在缬氨酸的情况下)等。示范性的其侧基可以被使用的氨基酸包括精氨酸，组氨酸，赖氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，甘氨酸，脯氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是丙氨酸，缬氨酸或甘氨酸。在一些实施方案中，r2和r3中的仅仅一个是-c(o)-chr19-n(r6)2，而r2和r3中的另一个是h。在一些实施方案中，r19不是h。[0234]在一些实施方案中，r8是氨基酸或其对映体的侧基，例如甲基(在丙氨酸的情况下)，异丙基(在缬氨酸的情况下)等。示范性的其侧基可以被使用的氨基酸包括精氨酸，组氨酸，赖氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，甘氨酸，脯氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是丙氨酸，缬氨酸或甘氨酸。在一些实施方案中，r8不是h。[0235]"氨基酸"可以是指d-异构体氨基酸或l-异构体氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸可以是天然存在的氨基酸。然而，在一些实施方案中，氨基酸可以是人造的氨基酸。上述的氨基酸的具体侧基包括-ch3(丙氨酸)，-(ch2)3hcnh2nh(精氨酸)，-ch2conh2(天门冬酰胺)，-ch2cooh(天门冬氨酸)，-ch3sh(半胱氨酸)，-(ch2)2conh2(谷氨酰胺)，-(ch2)2cooh(谷氨酸)，-h(甘氨酸)，-chch3ch2ch3(异亮氨酸)，-ch2ch(ch3)2(亮氨酸)，-(ch2)4nh2(赖氨酸)，-(ch2)2sch3(蛋氨酸)，-ch2ph(苯基丙氨酸)，-ch2oh(丝氨酸)，-chohch3(苏氨酸)，-ch(ch3)2(缬氨酸)，[0236][0237]-(ch2)3nhconh2(瓜氨酸)或-(ch2)3nh2(鸟氨酸)。ph是指苯基。[0238]在一些实施方案中，r2是a-b-c部分，其中：[0239]a和b各自是ch2；和[0240]c是co2h，氨基，c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2。[0241]在一些实施方案中，r3是a-b-c部分，其中：[0242]a和b各自是ch2；和[0243]c是co2h，氨基，c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2。[0244]在一些实施方案中，r2是式-c(o)-c的a-b-c部分，其中：c是任选地被取代的芳基，或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基，任选地被取代的哌啶基，任选地被取代的吗啉代，任选地被取代的氮杂环庚基，任选地被取代的氮杂环丙基，任选地被取代的氮杂环丁基，任选地被取代的吡咯烷基，或任选地被取代的哌嗪基。在一些实施方案中，c是苯基，哌啶基，吗啉代，氮杂环庚基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，或哌嗪基。[0245]在一些实施方案中，r3是式-c(o)-c的a-b-c部分，其中：c是任选地被取代的芳基，或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基，任选地被取代的哌啶基，任选地被取代的吗啉代，任选地被取代的氮杂环庚基，任选地被取代的氮杂环丙基，任选地被取代的氮杂环丁基，任选地被取代的吡咯烷基，或任选地被取代的哌嗪基。在一些实施方案中，c是苯基，哌啶基，吗啉代，氮杂环庚基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，或哌嗪基。[0246]在一些实施方案中，r2是式-c(o)-chch3-c的a-b-c部分，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基(napthyl)。在一些实施方案中，c是任选地被c1-c4烷基取代的苯基或任选地被甲氧基取代的萘基(napthyl)。[0247]在一些实施方案中，r3是式-c(o)-chch3-c的a-b-c部分，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基(napthyl)。在一些实施方案中，c是任选地被c1-c4烷基取代的苯基或任选地被甲氧基取代的萘基(napthyl)。[0248]在一些实施方案中，r2是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r3是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r2是-c(o)-(och2ch2)q-or6，其中r6是c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6是甲基。在一些实施方案中，q是1。[0249]在一些实施方案中，r3是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r3是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r3是-c(o)-(och2ch2)q-or6，其中r6是c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6是甲基。在一些实施方案中，q是1。[0250]在一些实施方案中，r2是-c(o)-(ch2)2co2h或-c(o)-(chch3)-c，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，r3是-c(o)-(ch2)2co2h或c(o)-(chch3)-c，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，任选地被取代的芳基是苯基或萘基(napthyl)。在一些实施方案中，任选地被取代的苯基或萘基(napthyl)是被c1-c6烷基或c1-c6烷氧基取代的。在一些实施方案中，任选地被取代的苯基或萘基(napthyl)是被甲氧基取代的。[0251]在一些实施方案中，x是oh，和r2和r3一起形成含羰基的基团或含磷的基团。在一些实施方案中，r2和r3连接一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，在一些实施方案中，化合物是下式的：[0252][0253]或其药学上可接受的盐。[0254]在另一个方面中，提供了下式中的一个的化合物：[0255][0256][0257][0258][0259][0260][0261]或其药学上可接受的盐。[0262]除了与施用曲前列环素或其盐相比减少部位疼痛之外，或作为其替代，与曲前列环素相比，这些前药还可具有一个或多个优点。例如，这些前药中的一些在至少一些患者群体中可具有改善的稳定性或更大的耐受性。[0263]这些前药中的至少一些可以具有小于150分钟或小于120分钟或小于90分钟或小于60分钟或小于50分钟或小于45分钟或小于40分钟或小于30分钟或小于20分钟或小于15分钟或小于12分钟或约10分钟在人血浆中的半衰期。[0264]这些前药中的至少一些可以具有至少3小时或至少3.5小时或至少4小时或至少4.5小时或至少5小时或至少6小时或至少7小时或至少8小时或至少9小时或至少10小时或至少11小时或至少12小时或至少13小时或至少14小时或至少15小时或至少16小时或至少17小时或至少18小时或至少19小时或至少20小时或至少21小时或至少22小时或至少23小时或至少24小时的在口服施用后的血浆半衰期。[0265]这些前药中的至少一些可以具有至少15％或至少15％或至少20％或至少22％或至少24％或至少30％或至少35％或至少40％或至少45％或至少50％或至少55％或至少60％或至少65％或至少70％或至少75％或至少80％的口服生物利用度。[0266]至少对于一些前药，口服施用后的cmax和auc0-24小时可以以剂量比例的方式增加。[0267]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得其在施用于受试者例如人之前不转化为曲前列环素。例如，前药可以是这样的，使得在其存储期间，其不转化为曲前列环素。此外，前药可以是这样的，使得在将制剂施用于受试者之前，其在药学制剂，如注射制剂，例如皮下制剂中不转化为曲前列环素。前药可以是这样的，使得当其在向受试者注射(如皮下注射)包含前药的药学制剂后接触受试者的皮下组织时，其不转化为曲前列环素。前药可以是这样的，使得仅当其到达受试者的血液和/或肝脏时，其转化为曲前列环素。例如，前药制剂，如皮下前药制剂，在施用前可以基本上不含曲前列环素本身。换句话说，在施用前，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度可以小于0.5％或小于0.3％或小于0.2％或小于0.1％或小于0.05％或小于0.03％或小于0.02％或小于0.01％或小于0.005％或小于0.003％或小于0.002％或小于0.001％。优选地，在施用前，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度是通过高效液相色谱(hplc)不可检测到的。[0268]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得当在30℃至45℃或35℃至45℃或37℃至43℃或约40℃的温度，在5至9或5.5至8.5或6至8的ph存储至少1周或至少2周或至少3周或至少4周时，其不转化为曲前列环素。例如，前药制剂，如皮下前药制剂，在所述存储后可以基本上不含曲前列环素本身。换句话说，在存储后，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度可以小于0.5％或小于0.3％或小于0.2％或小于0.1％或小于0.05％或小于0.03％或小于0.02％或小于0.01％或小于0.005％或小于0.003％或小于0.002％或小于0.001％。优选地，在存储后，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度是通过高效液相色谱(hplc)不可检测到的。[0269]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得在将前药施用于受试者(其可以是例如口服施用或注射，如静脉内或皮下注射)后，在受试者的血液或血浆中可以检测不到前药。例如，在施用前药后的任何时间，前药的血浆浓度可以低于2ng/ml或低于1ng/ml或低于0.7ng/ml或低于0.5ng/ml或低于0.3ng/ml或低于0.2ng/ml或低于0.1ng/ml。[0270]在某些实施方案中，前药可以是这样的，使得前药的体内转化的代谢产物基本上由曲前列环素组成，其可以意味着曲前列环素构成代谢产物的至少90％或至少95％或至少98％或至少99％或至少99.5％或至少99.8％或至少99.9％。在某些实施方案中，前药可以是这样的，使得在受试者的血液或血浆中，除了曲前列环素外，可以检测不到前药的体内转化的代谢产物。例如，在施用前药后的任何时间，前药体内转化的非曲前列环素产物的血浆浓度可低于2ng/ml或低于1ng/ml或低于0.7ng/ml或低于0.5ng/ml或低于0.3ng/ml或低于0.2ng/ml或低于0.1ng/ml。[0271]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得在口服施用前药后至少24小时，曲前列环素的血浆浓度可以是可检测的。例如，口服施用前药后24小时曲前列环素的血浆浓度可以是1ng/ml或至少1.5ng/ml或至少2ng/ml或至少3ng/ml或至少4ng/ml或至少5ng/ml或至少6ng/ml或至少7ng/ml或至少8ng/ml或至少9ng/ml或至少10ng/ml。[0272]在某些实施方案中，曲前列环素的前药可以具有至少1mg/ml，或至少2mg/ml或至少3mg/ml，或至少4mg/ml，或至少5mg/ml，或至少6mg/ml的平衡水溶解度。在某些实施方案中，曲前列环素的前药可以具有3-40mg/ml或3-35mg/ml或5-15mg/ml或在这些范围中的任何值或子范围的平衡水溶解度。如果在用于溶解度测量的媒介物(vehicle)中ph增加和/或如果从媒介物(vehicle)中除去一种或多种盐，前药的溶解度可以更大。[0273]在某些实施方案中，前药可以具有至少7mg/ml，或至少8mg/ml，或至少9mg/ml，或至少10mg/ml，或至少20mg/ml，或至少30mg/ml，或至少50mg/ml，或至少70mg/ml，或至少100mg/ml，或至少200mg/ml，或至少300mg/ml的平衡水溶解度。对于口服施用来说，较高溶解度的前药可以是被优选的。[0274]在一些实施方案中，前药可以包括具有不高于1mg/ml或不高于0.5mg/ml或不高于0.2mg/ml或不高于0.1mg/ml或不高于0.05mg/ml或不高于0.02mg/ml或不高于0.01mg/ml或不高于0.005mg/ml或不高于0.002mg/ml或不高于0.001mg/ml的平衡水溶解度的低水溶解度前药。在一些实施方案中，低水溶解度前药可以通过制备固体分散体，如无定形固体分散体来配制。制备低水溶解度化合物的固体分散体，如无定形固体分散体的方法公开于例如newman,developingsolidoraldosageforms(第2版),pharmaceuticaltheoryandpractice,2017,第497-518页和paudel等,internationaljournalofpharmaceutics453(2013)253-284，其各自通过引用以其全文并入本文。在一些实施方案中，低水溶解度前药可以以盐形式使用，这可以允许增加水溶解度。[0275]药物组合物[0276]曲前列环素前药可以以药物组合物的形式提供，其还可以包含药学上可接受的载体，赋形剂，粘合剂，稀释剂等。这样的药物组合物可以通过本领域已知的方法(例如尤其制粒、混合、溶解、封装、冻干、乳化或研磨工艺)制备。该组合物可以是例如颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂(和溶液剂的形式。组合物可以配制成用于许多不同的施用途径，例如用于口服施用，经粘膜施用，直肠施用，经皮或皮下施用，以及鞘内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射。曲前列环素前药可通过任何上述途径施用，例如以局部而非全身施用的方式，包括以注射剂的形式或以持续释放制剂的形式。[0277]在一种实施方案中，药物组合物可以包含(compromise)曲前列环素的前药和载体，如无菌水。在一些实施方案中，曲前列环素的前药被配制用于皮下施用，并且这样的制剂可以包括或可以不包括间甲酚或另一种防腐剂。[0278]本文所述的曲前列环素前药可用于治疗肺高压。在一些实施方案中，曲前列环素前药可用于治疗pah。在一些实施方案中，曲前列环素前药可用于治疗who第1-5组肺高压中的一种或多种。同样，本文所述的曲前列环素前药可用于治疗任何其中曲前列环素是被指征的或是有用的疾病或病况。作为唯一的治疗剂或者除其它活性剂(包括曲前列环素)之外，可以施用曲前列环素前药。[0279]对于口服、含服(buccal)和舌下施用，作为固体剂型，粉末、混悬剂(、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊(gelcaps)和锭剂(caplets)可以是可接受的。这些可以例如通过将一种或多种曲前列环素前药或其药学上可接受的盐与至少一种添加剂或赋形剂如淀粉或其它添加剂混合来制备。合适的添加剂或赋形剂可以是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任选地，口服剂型可以包含其它有助于施用的成分，如非活性稀释剂，或润滑剂如硬脂酸镁，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯(paraben)或山梨酸，或抗氧化剂如抗坏血酸，生育酚或半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，矫臭剂或芳香剂。另外，可以加入染料或颜料用于识别。片剂可以用本领域已知的合适的包衣材料进一步处理。[0280]用于口服施用的液体剂型可以是药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、膏剂(slurry)和溶液的形式，其可以包含无活性的稀释剂，如水。药学制剂可以使用无菌液体，如但不限于油，水，醇及这些的组合，制备成液体混悬剂(或溶液。药学上合适的表面活性剂，悬浮剂，乳化剂可以被加入用于口服或肠胃外施用。[0281]如上所述，混悬剂可以包括油。这样的油包括但不限于花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油和橄榄油。混悬剂制剂也可以包含脂肪酸的酯如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬剂制剂可以包括醇，如但不限于乙醇，异丙醇，十六烷醇，甘油和丙二醇。醚，如但不限于聚(乙二醇)，石油烃类如矿物油和矿脂；并且水也可以用于混悬剂制剂。[0282]可注射剂型通常包括水混悬剂或油混悬剂，其可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。可注射形式可以是以溶液相的形式或以混悬剂的形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒介物(vehicle)包括无菌水，林格氏溶液或等渗压盐水溶液。备选地，可以使用无菌油作为溶剂或悬浮剂。优选地，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然油或合成油，脂肪酸，甘油单酯，甘油二酯或甘油三酯。[0283]对于注射剂，药学制剂可以是适合于用如上所述的适当的溶液重构的粉末。这些的实例包括但不限于冷冻干燥，旋转干燥或喷雾干燥的粉末，无定形粉末，颗粒，沉淀物或微粒(particulates)。对于注射剂，制剂可以任选地包含稳定剂，ph调节剂，表面活性剂，生物利用度调节剂和这些的组合。所述化合物可以被配制用于通过注射例如通过弹丸注射或连续输注的肠胃外施用。注射用单位剂型可以在安瓿中或在多剂量容器中。除了上述那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的并且可以被使用。这样的赋形剂和载体描述于例如"remingtonspharmaceuticalsciences"mackpub.co.,newjersey(1991)，其通过引用合并在本文中。[0284]曲前列环素前药可配制在适合于肠胃外施用的制剂中，所述制剂可包含曲前列环素前药或其药学上可接受的盐的无菌水性制剂，其中所述制剂可以是与预期接受者的血液等渗的。这些制剂可以通过皮下注射施用，尽管施用也可以静脉内或通过肌内或皮内注射来实现。这样的制剂可以方便地通过将化合物与水或甘氨酸或柠檬酸盐缓冲液混合并使所得溶液无菌并与血液等渗来制备。基于前药中曲前列环素的重量，可注射制剂可包含0.1-5％w/v，并可以以0.1ml/min/kg的速率施用。备选地，基于前药中曲前列环素的重量，前药可以以0.625-50ng/kg/min的速率施用。备选地，基于前药中曲前列环素的重量，前药可以以10-15ng/kg/min的速率施用。[0285]在一些实施方案中，在用于肠胃外施用如静脉内输注或皮下输注(包括连续皮下输注)的制剂中的曲前列环素前药的浓度可以为0.0005-30mg/ml或0.0007-50mg/ml或0.001-15mg/ml或在这些范围中的任何值或子范围。示范性的浓度可以包括0.1mg/ml，1mg/ml，2.5mg/ml，5mg/ml或10mg/ml。[0286]在一些实施方案中，用于肠胃外施用如静脉内输注或皮下输注(包括连续皮下输注)的曲前列环素前药的制剂可通过将前药与媒介物(vehicle)，如缓冲液混合来制备。在某些实施方案中，媒介物(vehicle)可以是含磷酸盐的媒介物(vehicle)，即至少一种磷酸盐，其可以是例如磷酸氢盐，如磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，或磷酸盐，如磷酸三钠或磷酸钾。在某些实施方案中，所述媒介物(vehicle)还可以包含卤盐，例如氯化物盐，其可以是例如氯化钠或氯化钾。卤盐如氯化钠可用于调节媒介物(vehicle)的张力(tonicity)。在某些实施方案中，可以优选的是磷酸盐和卤盐具有相同的阳离子。例如，当磷酸盐是磷酸钠，如磷酸三钠或磷酸三钠时，卤盐可以是钠卤盐，如氯化钠。类似地，当磷酸盐是磷酸钾，如磷酸三钾或磷酸三钾时，卤盐可以是钾卤盐，如氯化钾。媒介物(vehicle)中的溶剂可以包含水。在某些实施方案中，水可以是媒介物(vehicle)中的唯一溶剂。然而在某些实施方案中，媒介物(vehicle)还可以包含除水之外的一种或多种另外的溶剂。在一些实施方案中，另外的溶剂可以是防腐剂，如间甲酚。[0287]优选地，媒介物(vehicle)与患者如人的血液等渗。术语等渗可以是指媒介物(vehicle)的克分子渗透压浓度(osmolarity)和离子浓度匹配患者如人的那些。媒介物(vehicle)的非限制性实例包括磷酸盐缓冲盐水，其是水基盐溶液，其包含磷酸氢二钠，氯化钠，和在一些制剂中，氯化钾和磷酸二氢钾。其它实例可以包括包含20mm磷酸氢二钠与125mm氯化钠的媒介物(vehicle)，和包含15mm磷酸三钠，125mm氯化钠和0.3％w/w间甲酚的媒介物(vehicle)。[0288]治疗方法[0289]在一些实施方案中，提供了治疗疾病或病况的方法，该方法包括将本文中公开的化合物(例如前药)或组合物施用于受试者。在一些实施方案中，疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。在一些实施方案中，该疾病是肺高压。[0290]在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少24小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少30小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少36小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少42小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少48小时。[0291]施用可以通过上述途径，或例如口服，静脉内，动脉内，肌内，鼻内，直肠，阴道或皮下进行。在一些实施方案中，通过注射施用组合物。在一些实施方案中，口服进行施用。在一些实施方案中，皮下进行施用。[0292]在一些实施方案中，与施用曲前列环素相比，所述施用在注射位置导致没有疼痛或较少疼痛。疼痛，或其降低，可通过本领域已知的任何医学认可的方法来评定，例如，数值评级量表(nrs)，视觉类似物量表(vas，即wong-baker疼痛量表)，flacc量表，cries量表，comfort量表，mcgill疼痛量表，manoski量表，或其它分类量表。与曲前列环素的注射相比，如通过医学上认可的方法所测量的，前药注射后的疼痛导致疼痛减少大约5％，大约10％，大约15％，大约20％，大约25％，大约30％，大约35％，大约40％，大约45％，大约50％，大约55％，大约60％，大约65％，大约70％，大约75％，大约80％，大约85％，大约90％，大约95％，或大约100％。[0293]所治疗的受试者可以是人，犬，猫，家禽，非人灵长类动物，牛或马。在一些实施方案中，该受试者是人。在一些实施方案中，该受试者是不配合或害怕注射的人，例如小儿科受试者或痴呆老年受试者。[0294]在一些实施方案中，提供了治疗疾病或病况的方法，所述方法包括将曲前列环素的前药施用于受试者，其中在所述施用后，所述前药转化为代谢产物，其基本上由曲前列环素组成。前药可以是本文公开的化合物中的任意者。[0295]本文所述的实施方案通过以下工作实施例进一步举例说明，但决不限于以下工作实施例。实施例[0296]实施例1：前药xxi(10)的合成[0297]合成曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药以便研究这种前药的稳定性和化学可行性。该前药是从侧链thp苯并茚三醇(1)在如方案1中所示的9步中合成的。[0298]在2,6-二甲基吡啶的存在下，将侧链thp苯并茚三醇(1)用三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯甲硅烷基化而获得二tbdmsthp苯并茚三醇(2)，收率为97.6％。受保护的三醇(2)用溴化镁处理以除去thp基团而获得二tbdms苯并茚三醇(3)，收率为89.6％。在双(三甲基甲硅烷)氨基化钠的存在下将二tbdms三醇(3)与三氟甲基磺酸2-苄基氧基乙基酯偶联而获得二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)，收率为49.1％。在70℃使用乙酸锂二水合物将醚(4)的酚tbdms选择性地去保护而获得tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)，收率为74.6％。使用钯/碳和氢气将tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)的苄基醚加氢化(hydrogenolyzed)而得到tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)，收率为88.4％。在碳酸钾的存在下，使用溴乙酸苄基酯，将二醇醚(6)的酚基o-烷基化而得到tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)，收率为87.7％。在1h-四唑的存在下，使用二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺，将苄基酯(7)的伯醇基团亚磷酰化(phosphitylated)，并随后使用3-氯过苯甲酸在同一锅中进行氧化而获得tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)，收率为92.5％。使用氟化氢吡啶复合物，将磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)去甲硅烷基化而得到侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)，收率为88.9％。在氢气的存在下，使用钯/碳，将侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)加氢化(hydrogenolyzed)而得到曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药(10)，收率为97.8％。[0299]方案1：曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药的合成[0300][0301]实验：[0302]二tbdmsthp苯并茚三醇(2)的合成：[0303]反应方案：[0304][0305]a.材料表[0306]名称mw量mmoleq.侧链thp苯并茚三醇(1)416.573.0g7.201.02,6-二甲基吡啶107.153.7ml31.694.4三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯264.343.6ml15.842.2二氯甲烷(无水)na40mlnana[0307]实验程序：[0308]在冰浴中在氩气下将侧链thp苯并茚三醇(1)(3.0g,7.20mmol)和2,6-二甲基吡啶(3.7ml,31.69mmol)/二氯甲烷(30ml)的溶液冷却至0℃。在30分钟的时间内，向此混合物中滴加三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.6ml,15.84mmol)/二氯甲烷(10ml)。搅拌此混合物，同时允许温度升高至环境温度。在3小时后，基于tlc(etoac/己烷1:9)，发现反应是完成的。反应用水(30ml)淬灭并且分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(2)。使用乙酸乙酯和己烷(0至3％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的二tbdmsthp苯并茚三醇(2)(4.53g)，收率为97.6％。此产物由1hnmr和13cnmr表征。[0309]二tbdms苯并茚三醇(3)的合成：[0310]反应方案：[0311][0312]b.材料表[0313]名称mw量mmoleq.二tbdmsthp苯并茚三醇(2)645.094.43g6.871.0溴化镁184.137.6g41.206.0二乙基醚(无水)na50mlnana[0314]实验程序：[0315]向二tbdmsthp苯并茚三醇(2)(4.43g,6.87mmol)的溶液中添加溴化镁(7.6g,41.20mmol)并且在氩气下在环境温度搅拌。在7小时后，基于tlc(etoac/己烷1.5:8.5)，发现反应是完成的。将反应小心地用水淬灭(放热)并且分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚(100ml)萃取并且分离。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(3)。使用乙酸乙酯和己烷(0至5％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的二tbdms苯并茚三醇(3)(3.45g)，收率为89.6％。此产物由1hnmr和13cnmr表征。[0316]二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)的合成：[0317]反应方案：[0318][0319]c.材料表：[0320][0321]实验程序：[0322]在氩气下在-30℃在5分钟内，向二tbdms苯并茚三醇(3)(0.94g,1.68mmol)/无水四氢呋喃(15ml)的溶液中添加双(三甲基甲硅烷)氨基化钠溶液(1.0m，thf溶液)(2.0ml,2.01mmol)。在30℃搅拌该溶液1小时并且然后在10分钟的时间内滴加三氟甲基磺酸2-苄基氧基乙基酯溶液(1.43g/1.43ml)。在2小时内使反应混合物升温至环境温度并且搅拌过夜。通过tlc(etoac/己烷1:9)监控反应的进展。在18小时后，在真空中蒸发该反应混合物并且将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(3)。使用乙酸乙酯和己烷(0至6％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)(570mg)，收率为49.1％。此产物由1hnmr和lc-ms表征。[0323]tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)的合成：[0324]反应方案：[0325][0326]d.材料表：[0327]名称mw量mmoleq.二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)695.210.5g0.7191.0乙酸锂二水合物102.0222mg0.2160.3n,n-二甲基甲酰胺na10mlnana水na0.2mlnana[0328]实验程序：[0329]向二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)(0.5g,0.719mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(10ml)和水(0.2ml)的溶液中添加乙酸锂二水合物(22mg,0.216mmol)。将反应混合物加热至70℃并且在氩气下搅拌。通过tlc(etoac/己烷1:9)监控反应的进展并且在7小时后发现反应是完成的。用饱和氯化铵溶液(10ml)将反应混合物淬灭。将此用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(5)。使用乙酸乙酯和己烷(0至8％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)(311mg)，收率为74.6％。此产物由1hnmr表征。[0330]tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)的合成：[0331]反应方案：[0332][0333]e.材料表：[0334]名称mw量mmoleq.tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)580.920.25g0.430na钯/碳，5wt％，湿，degussa类型na50mgnana乙酸乙酯na5mlnanah2气体(气球压力)nananana[0335]实验程序：[0336]向tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)(0.25g,0.430mmol)/乙酸乙酯(5ml)的溶液中添加钯/碳(50mg)。将此排空并且用氢气替换(三次)。在氢气气氛下在环境温度搅拌该混合物。通过tlc(etoac/己烷2:8)监控反应的进展并且在4小时后发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite而除去钯/碳并且在真空中蒸发所得的滤液而获得粗产物(6)。将此与另一批合并并且使用乙酸乙酯和己烷(0至18％)，通过硅胶柱色谱法提纯而得到纯的tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)(221mg)，收率为88.4％。此产物由1hnmr表征。[0337]tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)的合成：[0338]反应方案：[0339][0340]f.材料表：[0341]名称mw量mmoleq.tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)490.80206mg0.4191.0碳酸钾(粉末)138.21145mg1.0492.5溴乙酸苄基酯229.0886μl0.5451.3丙酮na4mlnana[0342]实验程序：[0343]向tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)(206mg,0.419mmol)/丙酮(4ml)的溶液中添加粉末化的碳酸钾(145mg,1.049mmol)和溴乙酸苄基酯(86μl,0.545mmol)。在氩气下在环境温度将反应混合物搅拌。通过tlc(etoac/己烷2:3)监控反应的进展。在48小时后，基于tlc，发现反应是完成的。将反应混合物过滤而除去碳酸钾并且在真空中将滤液蒸发而获得粗产物(7)。使用乙酸乙酯和己烷(0至13％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而获得纯的tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)(235mg)，收率为87.7％。纯产物由1hnmr表征。[0344]tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)的合成：[0345]反应方案：[0346][0347]g.材料表：[0348]名称mw量mmoleq.tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)638.91200mg0.3131.0四唑溶液，约0.45m，在乙腈中70.053.1ml1.4084.5二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺345.43315μl0.9393.03-氯过苯甲酸，≤77％172.57217mg0.9703.1二氯甲烷na4mlnana[0349]实验程序：[0350]向tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)(0.2g,0.313mmol)/二氯甲烷(3ml)的溶液中添加四唑溶液(约0.45m，在乙腈中)(2.1ml,0.939mmol)和二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺(210μl,0.626mmol)。在环境温度将反应混合物搅拌2小时。通过tlc(etoac/己烷3:7)监控反应的进展并且反应显示一些起始材料。添加另外的四唑溶液(1.0ml,0.469mmol)和二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺(105μl,0.313mmol)并且将反应搅拌1小时。在此阶段，起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至-78℃并且添加3-氯过苯甲酸(217mg,0.970mmol)/二氯甲烷(1ml)的溶液。搅拌该混合物1.5小时，同时允许温度升高。基于tlc(etoac/己烷3:7)，发现反应是完成的。用10％亚硫酸钠水溶液(6ml)将反应混合物淬灭并且搅拌15分钟。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(8)。使用乙酸乙酯和己烷(0至22％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)(260mg)，收率为92.5％。纯产物由1hnmr和31pnmr表征。[0351]侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)的合成：[0352]反应方案：[0353][0354]h.材料表：[0355][0356]实验程序：[0357]向tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)(120mg,0.133mmol)/无水四氢呋喃(6ml)(在特氟龙管中)的溶液中添加氟化氢吡啶(0.9ml)。在环境温度将反应混合物搅拌。通过tlc(etoac/己烷4:1)监控反应的进展。在3小时后，基于tlc，发现反应是完成的。通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)将反应混合物淬灭并且搅拌15分钟。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取此混合物并且分离有机层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(9)。将此与120mg的另一批合并并且使用乙酸乙酯和己烷(0至52％)，通过硅胶柱色谱法提纯而获得纯的侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)(186mg)，收率为88.9％。纯产物由1hnmr，13cnmr和31pnmr表征。[0358]曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药(10)的合成：[0359]反应方案：[0360][0361]i.材料表：[0362][0363]实验程序：[0364]向侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)(167mg,0.213mmol)/乙酸乙酯(8ml)的溶液中添加钯/碳(50mg)和水(2ml)。将混合物排空并且用氢气替换(三次)。在氢气气氛下在环境温度将此搅拌。通过tlc(etoac/己烷3:7)监控反应的进展并且在6小时后发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite(在过滤期间使用乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)进行洗涤)并且在真空中蒸发所得的滤液而获得粗产物(6)。将此溶于四氢呋喃(5ml)并且滤过棉(cotton)而除去浑浊度并且获得纯的曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药(10)(106mg)，收率为97.2％。纯产物由1hnmr，13cnmr，31pnmr，lc-ms和ir表征。发现化合物的hplc纯度为97.48％。[0365]j.曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药的分析数据的总结[0366][0367][0368]实施例2：曲前列环素侧链碳酸乙酯(前药xvi)的合成[0369]方案2：曲前列环素侧链碳酸乙酯(前药xvi)的合成[0370][0371]实验：[0372]tes-曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(2)的合成[0373]反应方案：[0374][0375]k.材料表[0376][0377][0378]实验程序：[0379]向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(2.4g,4.03mmol)/无水二氯甲烷(35ml)的溶液中添加n,n,n′,n′‑四甲基乙二胺(0.73ml,4.84mmol)。将澄清溶液冷却至-78至-70℃并且然后在5分钟的时间内在氩气下滴加氯甲酸乙酯(0.77ml,8.07mmol)。在完全添加后，将反应混合物搅拌同时允许温度升高到rt(室温)。在4小时后，基于tlc(乙酸乙酯/己烷，1:4)，反应完成。用水(15ml)将反应混合物淬灭。分离有机层并且用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(3.1g)。通过柱色谱法，在硅胶上使用0至7％etoac/己烷作为流动相，将粗化合物提纯而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(2)(2.79g,收率103％，含剩余溶剂)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0380]曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(3)的合成[0381]反应方案：[0382][0383]l.材料表[0384][0385]实验程序：[0386]向tes-曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(2)(2.6g,3.89mmol)/四氢呋喃(30ml)的溶液中添加盐酸溶液(2n)(3.9ml,3.89mmol)(水(1.1ml)，用于漂洗)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷，2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(1.1ml,7.79mmol)中和。在真空中蒸发有机挥发物并且将残余物在mtbe(20ml)和水(10ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩而得到粗产物(2.4g)。使用0-25％etoac/己烷作为流动相，通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得纯的曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(3)(2.24g,收率104％，含有剩余溶剂)。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0387]曲前列环素侧链碳酸乙酯(4)的合成[0388]反应方案：[0389][0390]m.材料表[0391][0392]实验程序：[0393]向曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(3)(2.0g,3.62mmol)/乙酸乙酯(20ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.4g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。该过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物3小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷，2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫。将滤液在真空中浓缩而获得曲前列环素侧链碳酸乙酯(前药xvi)(4)(1.58g,收率为94.6％)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lc-ms)和99.63％的纯度(通过hplc)充分表征。[0394]方案3：曲前列环素侧链碳酸异丙酯(前药xvii)的合成[0395][0396]实验：[0397]tes-曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(2)的合成[0398]反应方案：[0399][0400]n.材料表[0401][0402]实验程序：[0403]向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(3.57g,6.00mmol)/无水二氯甲烷(40ml)的溶液中添加n,n,n′,n′‑四甲基乙二胺(1.07ml,7.20mmol)。将澄清溶液冷却至-78至-70℃并且然后在10分钟的时间内在氩气下滴加氯甲酸异丙酯溶液(1.0m，在甲苯中)(12ml,12.00mmol)。在完全添加后，将反应混合物搅拌同时允许温度升高到rt(室温)。在4小时后，基于tlc，反应完全。用水(20ml)将反应混合物淬灭。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(4.86g)。通过柱色谱法，在硅胶上使用0至8％etoac/己烷作为流动相，将粗化合物提纯而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(2)(3.88g,收率95.1％)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0404]曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(3)的合成[0405]反应方案：[0406][0407]o.材料表[0408][0409]实验程序：[0410]向tes-曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(2)(3.77g,5.54mmol)/四氢呋喃(40ml)的溶液中添加盐酸溶液(2n)(5.6ml,5.54mmol)(水(1.5ml)，用于漂洗)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(1.6ml,11.08mmol)中和。在真空中蒸发有机挥发物并且将残余物在mtbe(30ml)和水(15ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物(3.88g)。使用0-26％etoac/己烷，通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得纯的曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(3)(3.0g,收率为95.5％)。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0411]曲前列环素侧链碳酸异丙酯(4)的合成[0412]反应方案：[0413][0414]p.材料表[0415][0416]实验程序：[0417]向曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(3)(2.9g,5.12mmol)/乙酸乙酯(30ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.58g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。该过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物3小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷，2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫。将滤液在真空中浓缩而获得曲前列环素侧链碳酸异丙酯(前药xvii)(4)(2.38g,收率为97.5％)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lc-ms)和96.53％的纯度(通过hplc)充分表征。[0418]方案4：曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的合成[0419][0420]实验：[0421]曲前列环素苄基酯(3)的合成：[0422]反应方案：[0423][0424]q.材料表[0425]名称分子量eq.量mmol苯并茚三醇(1)332.481.0150.0g451.1溴乙酸苄基酯(2)229.081.2124.0g541.3碳酸钾138.212.2137.3g992.4丙酮58.08na1200mlna[0426]实验程序：[0427]向装备有气动机械搅拌器的2升三颈圆底烧瓶中添加三醇(1)(150g)/丙酮(800ml)，随后溴乙酸苄基酯(2)(124g)/丙酮(200ml)。向此搅拌溶液中添加粉末化的碳酸钾(137.3g)并且在室温下搅拌混合物。用tlc(meoh/dcm，1:10)检查反应。在反应完成后，过滤混合物，并且用丙酮(2×100ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩而得到粗产物(260.7g)。将该产物溶于乙酸乙酯(35ml)并且转移到装备有气动机械搅拌器的5升三颈烧瓶中。在50℃在水浴中搅拌该混合物。将己烷(1l)添加到溶液中，同时搅拌。在室温下停止混合物搅拌达30分钟，并且倒出上清液。添加乙酸乙酯(25ml)并且在50℃在水浴中搅拌并且添加己烷(慢慢地，750ml)。在搅拌40分钟后，在室温下停止其搅拌达30分钟并且倒出上清液。将此过程再重复一次而得到白色固体。将其过滤并且将固体用己烷(2×100ml)洗涤。将固体风干过夜并且称重为209.7g(收率为96.7％)(hplc纯度为96.70％)。化合物由1hnmr和ms表征。[0428]曲前列环素单-tes苄基酯(4)的合成：[0429]反应方案：[0430][0431]r.材料表[0432]名称分子量eq.量mmol曲前列环素苄基酯(3)480.621.010.0g20.8三乙基甲硅烷基氯化物(tes-cl)150.721.03.5ml20.8咪唑68.081.01.41g20.84-(二甲基氨基)-吡啶(dmap)122.170.10.25g2.08二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na200mlna硅胶(230-400目)(merck)nana300gna[0433]实验程序：[0434]向装备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中装入曲前列环素苄基酯(3)(10.0g)，咪唑(1.41g)，dmap(0.25g)和无水dcm(200ml)。在氩气下在室温下搅拌混合物并且添加tes-cl(3.5ml)。在搅拌1小时后并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查反应。反应用水(150ml)淬灭。有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用0-11％乙酸乙酯/己烷，将其提纯而得到所要求的纯的曲前列环素单-tes苄基酯(4)(6.68g,54％收率)。它由1hnmr表征。[0435]单-tes曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(6)的合成：[0436]反应方案：[0437][0438]s.材料表[0439]名称分子量eq.量mmol曲前列环素单-tes苄基酯(4)594.911.01.08g1.82二苄基二异丙基-亚磷酰胺(5)345.432.01.26g3.641h-四唑(0.45m，在乙腈中)70.053.012.1ml5.46间氯过苯甲酸(《77％)(m-cpba)172.573.10.97g5.64二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na50mlna硅胶(230-400目)(merck)nana40gna亚硫酸钠126.04na20mlna[0440]实验程序：[0441]向装备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中装入单-tes曲前列环素苄基酯(4)(1.08g)，二苄基二异丙基亚磷酰胺(5)(1.26g)和1h-四唑(12.1ml,0.45m,在乙腈中)/无水dcm(50ml)。在氩气下在室温下搅拌混合物2小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。将其冷却至-78℃并且然后以一个部分添加m-cpba(0.94g,《77％纯度)。在那个温度搅拌所得的悬浮液2小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。在反应完成后，添加10％na2so3溶液(20ml)和dcm(20ml)并且搅拌10分钟。dcm层用过氧化物100测试纸测试，确保溶液中不存在过氧化物(如果存在过氧化物，用na2so3溶液更进一步洗涤)。将dcm层用水(20ml)，饱和碳酸氢钠(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠干燥。将其过滤并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(6)(2.32g)。使用5-45％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到纯的曲前列环素单-tes苄基酯磷酸二苄基酯(6)(1.42g,92％收率)。它由1hnmr和ms表征。[0442]曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(7)的合成：[0443]反应方案：[0444][0445]t.材料表[0446][0447]实验程序：[0448]向装备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中装入曲前列环素单-tes苄基酯磷酸二苄基酯(6)(1.40g)/thf(20ml)和水(4ml)。向此搅拌溶液中添加盐酸(2m)(1.22ml)并且在室温下搅拌该反应混合物1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。在反应完成后，添加水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并且搅拌10分钟并且分离有机层。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，碳酸氢钠(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(20g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.53g)，使用5-70％乙酸乙酯/己烷，通过硅胶柱色谱法将其提纯而获得纯的曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(7)(1.12g,92％收率)(hplc纯度：96.16％)。它由1hnmr和ms表征。[0449]曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的合成[0450]反应方案：[0451][0452]u.材料表[0453][0454]实验程序：[0455]向装备有磁性搅拌棒的、装备有通向氢气气球的三通连接器的2颈圆底烧瓶中装入曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(7)(1.00g)/乙酸乙酯(50ml)和水(2.5ml)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(5wt％)(300mg)。将系统排空并被氢气替换(再重复两次)，然后将烧瓶连接到氢气气球并在室温下搅拌4小时并通过tlc(meoh/dcm，1:4)检查。在反应完成后，将混合物排空并被空气替换，然后将它滤过celite(约2g)垫。使用乙酸乙酯(3×10ml)洗涤过滤器。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)，为白色固体(0.57g,90％收率)(hplc纯度：99.93％)。它由1h，13c，31pnmr，ir和ms表征。[0456]曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的大规模合成[0457]方案4′：曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的大规模合成[0458][0459]在如方案4′所示的三个步骤中由单-tes-曲前列环素苄基酯(1)合成曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)。在1h-四唑的存在下，用二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺将1亚磷酰化(phosphitylation)，随后用3-氯过苯甲酸氧化而得到tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)。用2n盐酸/含水的四氢呋喃进行2的去甲硅烷基化，得到曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)。使用5％钯/碳和氢气，对纯化合物(3)加氢化(hydrogenolyzed)而得到曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)(4)，为白色固体。ut-30由光谱数据表征，并且通过hplc表征纯度。[0460]实验：[0461]tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)的合成：[0462]实验程序：[0463]在15分钟的时间内在氩气下在室温下，向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(46.33g,77.88mmol)/无水二氯甲烷(800ml)的溶液中添加1h-四唑(0.45m，在乙腈中)(519ml,233.69mmol)的溶液。在室温搅拌该混合物1小时并且然后添加二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺(53.80g,155.75mmol)/无水二氯甲烷(120ml)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且然后冷却至-60±3℃。向此冷混合物中，分几部分添加3-氯过苯甲酸(约77％)(54.11g,247.2mmol)。在此温度将反应混合物搅拌1小时并且反应完成(tlc，etoac/己烷，1:4)。将反应混合物用10％亚硫酸钠/水(1250ml)处理并且在室温下搅拌过夜。从混合物中分离有机层并且将水层用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(400ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷，对在硅胶上的粗产物采用色谱法得到tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)，为粘性液体(54.1g)。该产物由1hnmr和97.43％的纯度(通过hplc)表征。[0464]曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)的合成：[0465]实验程序：[0466]在室温下向tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)(53.8g,62.91mmol)/四氢呋喃(540ml)和水(108ml)的混合物的溶液中添加2n盐酸的溶液(48ml)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟并且反应完成(tlc，etoac/己烷，1:1)。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)处理并且分离水层。将水层用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(1×350ml)，饱和碳酸氢钠(1×200ml)，盐水(1×70ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷，对在硅胶上的粗产物采用色谱法得到曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)，为粘性液体(34.1g)，并且通过hplc的纯度为99.47％。[0467]曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)(4)的合成：[0468]实验程序：[0469]向曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)(34.0g,45.89mmol)/乙酸乙酯(1500ml)和水(75ml)的混合物的溶液中添加5％钯/碳(50％水)(8.5g)。将混合物在室内真空下(underhousevacuum)在室温下排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。将此过程再重复两次。然后在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌4小时。反应完成(tlc，etoac/己烷，6:4)。将反应混合物滤过celite垫并且用乙酸乙酯和水洗涤该垫。在真空中将滤液蒸发而得到白色固体。将固体用乙酸乙酯(500ml)处理并且滤过布氏(buchner)漏斗。将固体，曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)(4)风干过夜。干燥的前药vi的重量是19.22g并且通过hplc的纯度为99.93％。[0470]在相似的反应条件下，还合成40.79g和25.15g的前药vi。将这三批合并而得到85.15g的前药vi。前药vi由光谱数据(ir，1h，13c&31pnmr)，熔点和99.95％的纯度(通过hplc)充分表征。[0471]通过烷基化，随后甲硅烷基化和色谱法，如上所述，由苯并茚三醇制备单-tes-曲前列环素苄基酯(1)。[0472]用于制备前药vi的合成方法可用于以大量批次制备前药vi，同时在这样的批次中保持前药vi的高纯度。例如，前药vi可以以至少20g或至少30g或至少40g或至少50g或至少60g或至少70g或至少80g或至少90g或至少100g或至少110g或至少120g或至少130g或至少140g或至少150g或至少160g或至少170g或至少180g或至少190g或至少200g或至少300g或至少500g或至少1000g或至少2000g的批次大小来制备。这样的批次可以具有至少98.0％；至少98.5％；至少98.8％；至少99％；至少99.1％；至少99.2％；至少99.3％；至少99.4％；至少99.5％；至少99.6％；至少99.7％；至少99.8％；或至少99.9％或至少99.95％的纯度。[0473]在用于前药vi的合成过程中以及在合成其它前药的过程中，tes可以例如替换为另一个甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，而苄基可以例如替换为被取代的苄基，即在一个或多个间，邻或对位被一个或多个取代基取代的苄基基团，所述取代基可以独立地选自-no2，‑‑cn，卤素(例如‑‑f，‑‑cl，‑‑br或‑‑i)，(c1-c3)烷基，卤代(c1-c3)烷基，(c1-c3)烷氧基和卤代(c1-c3)烷氧基。[0474]方案5：曲前列环素侧链哌啶氨基甲酸酯(前药xix)的合成[0475][0476]实验：[0477]tes-曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(2)的合成[0478]反应方案：[0479][0480]v.材料表[0481]名称分子量量mmoleq.单-tes-曲前列环素苄基酯(1)594.881.5g2.521.00吡啶79.160.62ml7.563.0氯甲酸4-硝基苯基酯201.570.76g3.781.5哌啶85.150.75ml7.563.0四氢呋喃(无水)na25mlnana[0482]实验程序：[0483]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(1.5g,2.52mmol)/无水四氢呋喃(15ml)的溶液中添加吡啶(0.62ml,7.56mmol)。将澄清溶液冷却至0℃(冰/水浴)并且然后在氩气下在15分钟的时间内滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(0.76g,3.78mmol)/无水四氢呋喃(5ml)的溶液，同时保持温度低于5℃。在完全添加后，在0℃至室温搅拌该反应混合物(白色混浊的)达5小时。基于tlc(etoac/己烷，1:4)，反应部分完成，并将此存储在2-8℃过夜。次日，在0℃在10分钟内滴加哌啶(0.75ml,7.56mmol)/四氢呋喃(5ml)的溶液。在6小时后，将反应混合物通过tlc(etoac/己烷，1:4)检查并且反应完成。将反应混合物过滤而除去沉淀物并且所得的滤液在真空中浓缩而得到粗产物(2.3g)。使用0-9％etoac/己烷，通过硅胶柱色谱法，将粗化合物提纯，得到纯的tes-曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(2)(1.49g,84.6％收率)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0484]曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(3)的合成[0485]反应方案：[0486][0487]w.材料表[0488][0489]实验程序：[0490]在室温下向tes-曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(2)(1.45g,2.07mmol)/四氢呋喃(12ml)和水(1ml)的混合物的溶液中添加盐酸溶液(2n)(1.0ml,2.07mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:1)检查。发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(0.58ml,0.58mmol)中和并且然后将有机挥发物蒸发。将残余物溶于etoac(30ml)并且用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物(1.28g)。使用0-20％etoac/己烷，将粗产物在硅胶柱上色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(3)(1.15g,94.3％收率)。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0491]曲前列环素侧链哌啶氨基甲酸酯(4)的合成[0492]反应方案：[0493][0494]x.材料表[0495][0496]实验程序：[0497]向曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(3)(1.1g,1.86mmol)/乙酸乙酯(15ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.22g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且用氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物4小时并且进行tlc(etoac/己烷，2:3)检查。发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫并且将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链哌啶氨基甲酸酯(4)(0.86g,92.3％收率)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和ms)和99.06％的纯度(通过hplc)充分表征。[0498]方案6：曲前列环素侧链琥珀酸酯(前药xx)的合成[0499][0500]曲前列环素单-tes苄基酯侧链琥珀酸酯苄基酯(3)的合成：[0501]反应方案：[0502][0503]y.材料表[0504]名称分子量eq.量mmol曲前列环素单-tes苄基酯(1)594.911.02.33g3.92琥珀酸单苄基酯(2)208.211.10.90g4.31edci.hcl191.751.10.82g4.31三乙胺101.291.2655μl4.70dmap122.170.148mg0.39二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na50mlna硅胶(230-400目)(merck)nana60gna[0505]实验程序：[0506]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入无水dcm(50ml)和曲前列环素单-tes苄基酯(1)(2.33g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加琥珀酸单苄基酯(2)(0.90g)，三乙胺(655μl)和dmap(48mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.82g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(20ml)并且将水层用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(3.78g)。使用1-10％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到所期望的纯的曲前列环素单-tes苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(3)(2.13g,69％收率)(hplc纯度：96.94％)。化合物由1hnmr表征。[0507]曲前列环素苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(4)的合成：[0508]反应方案：[0509][0510]z.材料表[0511][0512]实验程序：[0513]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入曲前列环素单-tes苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(3)(1.79g)/thf(40ml)和水(8ml)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(2m)(1.14ml)并且在室温下搅拌混合物30分钟并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加三乙胺(0.5ml)并且搅拌10分钟。添加水(20ml)和etoac(20ml)。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(约10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(2.29g)。使用1-25％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的纯的曲前列环素苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(4)(1.54g，92％收率)(hplc纯度：99.60％)。化合物由1hnmr表征。[0514]曲前列环素侧链琥珀酸酯(前药xx)的合成：[0515]反应方案：[0516][0517]aa.材料表[0518][0519]实验程序：[0520]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(50ml)和曲前列环素苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(4)(1.25g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水，0.25g)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite垫(约5g)并且用乙酸乙酯(20ml)洗涤过滤器。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素侧链琥珀酸酯(ut-33)(0.77g，84％收率)(hplc纯度：96.74％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0521]方案7：曲前列环素环戊基琥珀酸酯(前药xxii)的合成[0522][0523]曲前列环素侧链tbdms苄基酯琥珀酸苄基酯(3)的合成：[0524]反应方案：[0525][0526]bb.材料表[0527]名称分子量eq.量mmol曲前列环素侧链tbdms苄基酯(1)594.911.00.82g1.38琥珀酸单苄基酯(2)208.211.10.32g1.52edci.hcl191.751.10.30g1.52三乙胺101.292.0385μl2.76dmap122.170.234mg0.39二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na30mlna硅胶(230-400目)(merck)na30gnana[0528]实验程序：[0529]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入无水dcm(30ml)和曲前列环素侧链tbdms苄基酯(1)(0.82g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加琥珀酸单苄基酯(2)(0.32g)，三乙胺(385μl)和dmap(34mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.30g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。添加水(20ml)并且将水层用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.56g)。使用1-15％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素侧链tbdms苄基酯琥珀酸苄基酯(3)(0.81g,75％收率)(hplc纯度：99.01％)。化合物由1hnmr表征。[0530]曲前列环素苄基酯环戊基琥珀酸苄基酯(4)的合成：[0531]反应方案：[0532][0533]cc.材料表[0534][0535]实验程序：[0536]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入ipa(20ml)和曲前列环素苄基酯侧链tbdms琥珀酸苄基酯(3)(0.77g)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(2m)(1.25ml)并且在室温下搅拌混合物7小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。添加三乙胺(1ml)并且搅拌10分钟。添加水(10ml)和etoac(20ml)。将水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(约10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.05g)。使用1-40％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得曲前列环素苄基酯环戊基琥珀酸苄基酯(4)(0.52g，79％收率)(hplc纯度：99.51％)。化合物由1hnmr表征。[0537]曲前列环素环戊基琥珀酸酯(前药xxii)的合成：[0538]反应方案：[0539][0540]dd.材料表[0541][0542]实验程序：[0543]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(20ml)和曲前列环素苄基酯环戊基琥珀酸苄基酯(4)(0.49g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(100mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将烧瓶连通到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite垫(约2g)并且用乙酸乙酯(10ml)洗涤过滤器。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素环戊基琥珀酸酯(前药xxii)(0.35g,97％收率)(hplc纯度：98.15％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0544]方案8：曲前列环素侧链联哌啶氨基甲酸酯(前药xxiii)的合成[0545][0546]实验：[0547]tes-曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(2)的合成[0548]反应方案：[0549][0550]ee.材料表[0551]名称分子量量mmoleq.单-tes-曲前列环素苄基酯(1)594.881.46g2.461.00吡啶79.160.6ml7.373.0三光气296.751.1g3.681.54-哌啶基哌啶168.280.62g3.681.5甲苯(无水)na35mlnana二氯甲烷(无水)na18mlnana[0552]实验程序：[0553]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(1.46g,2.46mmol)/无水甲苯(20ml)的溶液中添加吡啶(0.6ml,7.37mmol)。向该溶液中滴加三光气(1.1g,3.68mmol)/甲苯(10ml)的冰冷溶液。在完全添加后，在室温下搅拌该反应混合物(白色混浊的)1小时。基于tlc(etoac/己烷，1:4)，中间产物形成完成。向此中添加4-哌啶基哌啶(0.62g,3.68mmol)/甲苯(5ml)的悬浮液并且使用二氯甲烷(18ml)进行洗涤。在3小时后，tlc(meoh/dcm1:9)指示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(1.8g)。使用0-100％etoac/己烷和1-4％meoh/dcm，通过硅胶色谱法，将粗化合物提纯，而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(2)(1.32g,68.0％收率)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0554]曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(3)的合成[0555]反应方案：[0556][0557]ff.材料表[0558][0559]实验程序：[0560]在室温下向tes-曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(2)(1.26g,1.6mmol)/四氢呋喃(15ml)和水(1ml)的混合物的溶液中添加盐酸溶液(2n)(1.7ml,3.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:1)检查。发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(0.94ml,6.72mmol)中和并且然后使有机挥发物蒸发。将残余物溶于etoac(20ml)并且用水(10ml)，盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物(1.34g)。使用0-11％meoh/dcm，将粗产物在硅胶柱色谱上进行色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(3)(0.61g)和一些不纯的化合物(3)(0.34g)，总收率为88.0％。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0561]曲前列环素侧链联哌啶氨基甲酸酯(4)的合成[0562]反应方案：[0563][0564]gg.材料表[0565][0566]实验程序：[0567]向曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(3)(0.49g,0.73mmol)/甲醇(15ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.1g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且用氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物2小时并且进行tlc(meoh/etoac，1:1)检查。发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫并且将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链联哌啶氨基甲酸酯(4)(0.43g,102％收率，含有剩余溶剂)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和ms)和98.01％的纯度(通过hplc)充分表征。[0568]方案9：曲前列环素环状碳酸酯(前药xxiv)的合成[0569][0570]实验：[0571]曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)的合成：[0572]反应方案：[0573][0574]hh.材料表[0575][0576]实验程序：[0577]在室温下在氩气下向单-tes曲前列环素苄基酯(1.15g,1.93mmol)/无水甲苯(15ml)的溶液中添加吡啶(0.167g,0.17ml)。在室温下向此澄清溶液中添加三光气(0.39g,1.31g)/无水甲苯(15ml)的冷溶液(在添加前在0℃预冷却)。该反应混合物变混浊，具有白色沉淀物，并且在室温将其搅拌6小时并且通过tlc(etoac/己烷，1:4)检查。反应没有完成，因此，将另外的三光气(0.21g,0.71mmol)(总计，0.60g)添加到混合物并且在室温下搅拌过夜。在17小时后，反应完成(tlc，etoac，1:4)，指示tes-曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(2)与一些曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)一起形成。将反应混合物用己烷(60ml)处理并且搅拌10分钟并且然后通过硅胶(30.8g)柱并且使用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱化合物而得到纯的曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)，为澄清粘性液体(1.06g,100％)。纯的氯甲酸酯(3)由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept，ms)和95.28％的纯度(通过hplc)充分表征。[0578]曲前列环素苄基酯环状碳酸酯(4)的合成：[0579]反应方案：[0580][0581]ii.材料表[0582][0583]实验程序：[0584]在室温下在氩气下，向曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)(0.86g,1.58mmol)/无水二氯甲烷(10ml)的澄清溶液中添加无水吡啶(10ml)。在室温下搅拌澄清反应混合物45分钟并且通过tlc(etoac/己烷，3:7)检查并且反应完成。将混合物在真空中蒸发而除去有机挥发物(dcm和吡啶)而得到粗环状碳酸酯(4)以及吡啶盐酸盐，为白色固体(0.97g)。使用5-10％乙酸乙酯/己烷，将粗产物在硅胶(35.4g)上色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯环状碳酸酯(4)，为白色固体(0.59g,73.7％)。纯的环状碳酸酯(4)由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept，ms)和99.54％的纯度(通过hplc)充分表征。[0585]曲前列环素环状碳酸酯(前药xxiv)(5)的合成：[0586]反应方案：[0587][0588]jj.材料表[0589][0590]实验程序：[0591]向曲前列环素苄基酯环状碳酸酯(4)(0.51g,1.01mmol)/乙酸乙酯(30ml)的溶液中添加钯/碳，5wt％，约50％水(0.21g)。将混合物在室内真空下(underhousevacuum)排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。然后在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌2小时并且进行tlc(etoac/己烷，3:7和7:3)检查。反应完成。使混合物通过在一次性过滤漏斗中的celite垫(4.25g)并且将固体用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩而得到胶冻产物，将其溶于四氢呋喃(10ml)并且过滤(注：相比于在丙酮，乙腈和乙酸乙酯中，该产物更可溶于四氢呋喃中)。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素环状碳酸酯(5)，为白色固体(0.43g,100％)。曲前列环素环状碳酸酯(前药xxiv)(5)由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept，ms)，熔点184-186℃，和99.05％纯度(通过hplc)充分表征。[0592]方案10：曲前列环素环戊基萘普生(naproxen)酯(前药xxv)的合成[0593]曲前列环素侧链cbz苄基酯环戊基萘普生(naproxen)酯(3)的合成：[0594]反应方案：[0595][0596]kk.材料表[0597]名称分子量eq.量mmol曲前列环素侧链cbz苄基酯(1)614.781.00.53g0.86萘普生(naproxen)(2)230.261.20.24g1.03edci.hcl191.751.20.20g1.52三乙胺101.192.0230μl1.72dmap122.170.217mg0.14二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na20mlna硅胶(230-400目)(merck)na30gnana[0598]实验程序：[0599]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入无水dcm(20ml)和曲前列环素侧链cbz苄基酯(1)(0.53g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加萘普生(naproxen)(2)(0.24g)，三乙胺(230μl)和dmap(17mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.20g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(10ml)并且将水层用dcm(10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.18g)。使用1-30％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素侧链cbz苄基酯环戊基萘普生(naproxen)酯(3)(0.33g,46％收率)(hplc纯度：98.15％)。化合物由1hnmr表征。[0600]曲前列环素环戊基萘普生(naproxen)酯(前药xxv)的合成：[0601]反应方案：[0602][0603]ll.材料表[0604][0605]实验程序：[0606]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(10ml)和曲前列环素苄基酯侧链cbz环戊基萘普生(naproxen)酯(3)(0.31g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(50mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。然后，将烧瓶连通到氢气气球并且在室温下搅拌1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约2g)垫并且用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素环戊基萘普生(naproxen)酯(前药xxv)(0.23g,99％收率)(hplc纯度：97.08％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0607]方案11：曲前列环素侧链异丁苯丙酸酯(前药xxvi)的合成[0608][0609]曲前列环素单-tes苄基酯侧链异丁苯丙酸苄基酯(3)的合成：[0610]反应方案：[0611][0612]mm.材料表[0613]名称分子量量eq.mmol曲前列环素单-tes苄基酯(1)594.913.60g1.06.05异丁苯丙酸(2)206.291.50g1.27.26edci.hcl191.751.40g1.27.26三乙胺101.291.7ml2.012.1dmap122.17150mg0.21.21二氯甲烷(dcm)(无水)84.9350mlnana硅胶(230-400目)(merck)nana80gna[0614]实验程序：[0615]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入无水dcm(50ml)和曲前列环素单-tes苄基酯(1)(3.60g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加异丁苯丙酸(2)(1.50g)，三乙胺(1.7ml)和dmap(150mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(1.40g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物6小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(50ml)并且将水层用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(6.04g)。使用1-10％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到所期望的纯的曲前列环素单-tes苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(3)(4.06g,85％收率)(hplc纯度：97.65％)。化合物由1hnmr表征。[0616]曲前列环素苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(4)的合成：[0617]反应方案：[0618][0619]nn.材料表[0620][0621][0622]实验程序：[0623]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入thf(80ml)，水(16ml)和曲前列环素单-tes苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(3)(4.06g)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(2.60ml)(2m)并且在室温下搅拌该混合物1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加三乙胺(2.0ml)并且搅拌10分钟。添加水(20ml)和etoac(20ml)。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠干燥(约30g)。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(5.07g)。使用1-25％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的纯的曲前列环素苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(4)(3.43g，98％收率)(hplc纯度：99.76％)。化合物由1hnmr表征。[0624]曲前列环素侧链异丁苯丙酸酯(前药xxvi)的合成：[0625]反应方案：[0626][0627]oo.材料表[0628][0629]实验程序：[0630]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(100ml)和曲前列环素苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(4)(2.48g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(0.50g)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约5g)垫并且用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素侧链异丁苯丙酸酯(前药xxvi)(2.01g，95％收率)(hplc纯度：99.23％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0631]方案12：曲前列环素侧链萘普生(naproxen)酯(前药xxvii)的合成[0632][0633]曲前列环素单-tes苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(3)的合成：[0634]反应方案：[0635][0636]pp.材料表[0637]名称分子量eq.量mmol曲前列环素单-tes苄基酯(1)594.911.02.31g3.88萘普生(naproxen)(2)230.261.21.07g4.66edci.hcl191.751.20.89g4.66三乙胺101.292.01.1ml7.76dmap122.170.295mg0.78二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na30mlna硅胶(230-400目)(merck)na80gnana[0638]实验程序：[0639]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入无水dcm(30ml)和曲前列环素单-tes苄基酯(1)(2.31g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加萘普生(naproxen)(2)(1.07g)，三乙胺(1.1ml)和dmap(95mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.89g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(30ml)并且将水层用dcm(2×15ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(20g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(4.93g)。使用1-20％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到所期望的纯的曲前列环素单-tes苄基(bezyl)酯侧链萘普生(naproxen)酯(3)(2.63g,84％收率)(hplc纯度：96.89％)。化合物由1hnmr表征。[0640]曲前列环素苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(4)的合成：[0641]反应方案：[0642][0643]qq.材料表[0644][0645]实验程序：[0646]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入thf(80ml)，水(16ml)和曲前列环素单-tes苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(3)(2.50g)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(1.60ml)(2m)并且在室温下搅拌该混合物1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加三乙胺(1.5ml)并且搅拌10分钟。添加水(50ml)和etoac(50ml)。将水层用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(20g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(4.51g)。使用1-25％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的纯的曲前列环素苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(4)(2.09g，97％收率)(hplc纯度：99.44％)。化合物由1hnmr表征。[0647]曲前列环素侧链萘普生(naproxen)酯(前药xxvii)的合成：[0648]反应方案：[0649][0650]rr.材料表[0651][0652]实验程序：[0653]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(10ml)和曲前列环素苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(4)(0.55g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(100mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约2g)垫并且用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素侧链萘普生(naproxen)酯(前药xxvii)(0.44g,93％收率)(hplc纯度：97.75％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0654]方案13：曲前列环素环状磷酸苯酯(前药xxviii)的合成[0655][0656]曲前列环素苄基酯环状磷酸苯酯i(3)的合成：[0657]反应方案：[0658][0659]ss.材料表[0660]名称分子量eq.量mmol曲前列环素苄基酯(1)480.621.02.40g5.0二氯磷酸苯酯(2)210.981.0750μl5.0dmap122.172.01.22g10.0四氢呋喃(thf)72.11na50mlna硅胶(230-400目)(merck)nana80gna[0661]实验程序：[0662]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入thf(50ml)和曲前列环素苄基酯(1)(2.4g)。在室温下在氩气下向此搅拌溶液中添加dmap(1.22g)和二氯磷酸苯酯(2)(750μl)并且搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将其过滤并且用thf(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到粗产物3.78g。使用1-30％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素苄基酯环状磷酸酯i(3)，白色固体，(1.02g,33％收率)(hplc纯度：99.69％)，曲前列环素苄基酯环状磷酸酯ii(4)，液体，(0.45g,15％收率)(hplc纯度：96.02％)(i:ii约1:6)。化合物由1hnmr表征。[0663]曲前列环素环状磷酸苯酯i(前药xxviii)的合成：[0664]反应方案：[0665][0666]tt.材料表[0667][0668][0669]实验程序：[0670]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(10ml)和曲前列环素苄基酯环状磷酸苯酯i(3)(0.31g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(50mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。然后，将烧瓶连通到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约2g)垫并且用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素环状磷酸苯酯i(前药xxviii)(0.25g,96％收率)(hplc纯度：99.47％)。化合物由1h，13c，31pnmr，ir和lc-ms表征。[0671]曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)和羟基乙酸酯(前药xliv)的合成[0672]分别地如方案14和方案15所示，合成曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)和羟基乙酸酯(前药xliv)。在三步中，由单-tes曲前列环素苄基酯(1)合成曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)(方案14)。在4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)的存在下用乙酸酐将单-tes曲前列环素苄基酯(1)乙酰化而得到乙酸酯衍生物(2)。[0673]方案14：曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)的合成[0674][0675]用2n盐酸/含水的四氢呋喃将化合物(2)去甲硅烷基化，在色谱法后，提供纯的曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)(纯度(通过hplc)：98.68％)。用5％钯/碳(50％水)/乙酸乙酯，将纯的苄基酯(3)去苄基化而提供产物，为泡沫状固体。将泡沫状固体用庚烷研磨而得到白色固体曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)(纯度(通过hplc)：99.74％)并且没有游离的曲前列环素。[0676]类似地，在三步中，由单-tes曲前列环素苄基酯(1)合成曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)(方案15)。在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci.hcl)，n-乙基二异丙胺(n,n-二异丙基乙胺)(diea)和4-(二甲基-氨基)吡啶(dmap)的存在下将1用苄基氧基乙酸酰化而在色谱法后提供tes-曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(5)。将化合物(5)用2n盐酸/含水的四氢呋喃去甲硅烷基化而在色谱法后提供纯的曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)(纯度(通过hplc)：99.33％)。将纯的苄基酯(6)用5％钯/碳(50％水)/乙酸乙酯和水去苄基化而提供曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)，为泡沫状固体(纯度(通过hplc)：97.57％)并且没有游离的曲前列环素。[0677]方案15：曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)的合成[0678][0679]实验：[0680]tes-曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(2)的合成[0681]材料表：[0682][0683]实验程序：[0684]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(2.58g,4.34mmol)/无水二氯甲烷(20ml)的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)(1.06g,8.68mmol)。向此澄清溶液中添加乙酸酐(0.89g,0.82ml,8.72mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:4)检查。反应完成。将混合物用己烷(40ml)处理并且然后通过硅胶(33g)柱并且用乙酸乙酯/己烷(5-15％)洗脱化合物而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(2)，为澄清粘性液体(2.64g,95.6％)，纯度(通过hplc)：98.68％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept-nmr和lcms)表征。[0685]曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)的合成：[0686]反应方案：[0687][0688]材料表[0689][0690]实验程序：[0691]向tes-曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(2)(1.40g,2.20mmol)/四氢呋喃(10ml)和水(2ml)(5:1)的混合物的溶液中添加盐酸(2n)(1.10ml,2.20mmol)。在室温下搅拌该反应混合物(混浊的)30分钟并且进行tlc(etoac/己烷，1:4)检查。反应完成。将混合物用三乙胺(0.5ml)处理并且然后在真空中在30℃除去全部的有机挥发物。将残余物用水(20ml)处理并且然后用mtbe(2×30ml)萃取。将合并的mtbe萃取物用水(1×20ml)，盐水(1×10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粘性液体(1.36g)。使用乙酸乙酯/己烷(5-35％)，将粗产物在硅胶(32g)上进行色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)，为澄清粘性液体(0.18g)和(0.95g)(总计1.13g,98.3％)，纯度(通过hplc)：99.46％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept-nmr和lcms)表征。[0692]曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)的合成：[0693]反应方案：[0694][0695]材料表[0696][0697]实验程序：[0698]在室温下，向曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)(0.91g,1.74mmol)/乙酸乙酯(30ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，约50％水)(0.24g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且然后被氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌3小时并且进行tlc(etoac/己烷，4:6)检查。反应完成。将混合物滤过celite垫(4.19g)并且用乙酸乙酯(3×15ml)洗涤固体。将滤液在真空中浓缩而得到泡沫状固体(0.74g)。将泡沫状固体用庚烷(15ml)研磨并且在室温下搅拌过夜。在布氏漏斗中收集白色固体并且用己烷(3×20ml)洗涤固体。在室内真空下(underhousevacuum)将固体风干并且转移到小瓶中并且进一步在高真空下干燥而得到干燥的纯的曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)，为白色固体(0.65g,86.3％)，纯度(通过hplc)：99.74％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept-nmr和lcms)，熔点：81-84℃表征。[0699]tes-曲前列环素苄基酯侧(链)的合成[0700]反应方案：[0701][0702]材料表[0703][0704]实验程序：[0705]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(1.83g,3.08mmol)/无水二氯甲烷(30ml)的溶液中添加苄基氧基乙酸(0.49ml,3.39mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci.hcl)(1.48g,7.70mmol)，n-乙基二异丙胺(n,n-二异丙基乙胺)(diea)(1.34ml,7.70mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)(75mg,0.62mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:4)检查，反应几乎完成。将混合物用水(10ml)处理并且用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物用盐水(1×20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物(3.69g)。使用乙酸乙酯/己烷(1-10％)，在硅胶(70g)柱上将粗产物色谱分离而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(5)(1.87g,82％)，纯度(通过hplc)：97.75％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lcms)表征。[0706]曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)的合成：[0707]反应方案：[0708][0709]材料表[0710][0711]实验程序：[0712]向tes-曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(5)(1.65g,2.22mmol)/四氢呋喃(40ml)和水(8ml)(5:1)的混合物的溶液中添加盐酸(2n)(1.10ml,2.20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:2)检查。反应完成。将混合物用三乙胺(1ml)，水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)处理并且然后分层。将水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(1×20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物(2.30g)。使用乙酸乙酯/己烷(2-30％)，在硅胶(50g)柱上，将粗产物色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)(1.42g,100％)，纯度(通过hplc)：99.33％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lcms)表征。[0713]曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)的合成：[0714]反应方案：[0715][0716]材料表[0717][0718][0719]实验程序：[0720]在室温下，向曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)(1.25g,1.99mmol)/乙酸乙酯(40ml)和水(2ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，约50％水)(0.30g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且然后被氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌3小时并且进行tlc(etoac，100％)检查。反应完成。将混合物滤过celite垫(2.0g)并且用乙酸乙酯(2×10ml)及乙酸乙酯(8ml)和水(2ml)的混合物洗涤固体。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)，为白色固体(0.81g,92％)，纯度(通过hplc)：97.57％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lcms)表征。[0721]对于曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)的分析数据表[0722][0723]对于曲前列环素侧链羟基乙酸酯(xliv)(7)的分析数据表[0724][0725]实施例3：药物代谢动力学研究[0726]前药iv，xvi，xvii和vi：在斯普拉-道来氏(spraguedawley)大鼠中在单次口服强饲或静脉内施用后的药物代谢动力学评价[0727]概要[0728]这个研究的目的在于评价当在雄性斯普拉-道来氏大鼠中以单次口服(强饲)或静脉内注射(iv弹丸)的形式施用时前药iv，xvi，xvii和vi的药物代谢动力学曲线(pharmacokineticprofile)。[0729]研究设计如下：[0730]uu.实验设计[0731][0732][0733]a)由体重计算的剂量。[0734]b)对盐、纯度和水含量进行修正。前药iv的校正因子：1.016[0735]c)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvi的校正因子：1.009[0736]d)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvii的校正因子：1.013[0737]e)对盐、纯度和水含量进行修正。前药vi的校正因子：1.002。[0738]通过口服强饲或静脉内(弹丸)注射，动物接收单次剂量。在这个研究中评价以下参数和末端点：临床征象和药物代谢动力学参数。在第2天发现在口服50mg/kg前药xvii和vi组中的单个雄性动物死亡。没有记录到肉眼可见的发现。全部其它的动物都幸存下来，直到预定的安乐死。[0739]对于全部的口服50mg/kg组(第3、6、9和12组)和全部的iv弹丸1mg/kg组(第13、14、15和16组)，记录活动减少、摸起来冷、头盖骨/前肢/前爪/后肢/后爪皮肤发红、毛皮未修饰、侧卧和/或眼睛分泌物的与测试物相关的临床观察。[0740]根据这个研究的结果，前药iv，xvi，xvii和vi以1、10和50mg/kg的剂量水平向crl:cd(sd)大鼠单次口服或iv弹丸施用导致在口服50mg/kg前药xvii和口服50mg/kg前药vi时的致命性和对全部的4个测试物在iv弹丸1mg/kg和口服50mg/kg时的不利的临床观察。[0741]材料和方法[0742]测试物[0743]前药iv(曲前列环素的侧链碳酸酯前药)。[0744]物理描述：白色粉末。[0745]纯度：99.4％[0746]水含量：0.97％[0747]校正因子：1.016[0748]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0749]前药xvi(曲前列环素的侧链碳酸乙酯)[0750]物理描述：白色粉末[0751]纯度：99.1％[0752]校正因子：1.009[0753]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0754]前药xvii(曲前列环素的侧链碳酸异丙酯)[0755]物理描述：白色粉末[0756]纯度：98.7％[0757]校正因子：1.013[0758]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0759]前药vi(曲前列环素侧链磷酸酯)[0760]物理描述：白色粉末[0761]纯度：99.8％[0762]校正因子：1.002[0763]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0764]第1-9和13-15组的媒介物(vehicle)[0765]20mm组氨酸，125mmnacl[0766]媒介物(vehicle)组分[0767]灭菌注射水[0768]物理描述：澄清无色液体[0769]保持在被设置以维持18℃-24℃的温度受控区域中[0770]l-组氨酸，美国药典(usp)[0771]存储条件：保持在被设置以维持18℃-24℃的温度受控区域中[0772]氯化钠，美国药典(usp)[0773]物理描述：白色晶体粉末[0774]存储条件：保持在被设置以维持18℃-24℃的温度受控区域中[0775]第10-12和16组的媒介物(vehicle)[0776]20mm磷酸三盐，125mmnacl[0777]媒介物(vehicle)组分anduseoflaboratoryanimals,instituteforlaboratoryanimalresearch,divisiononearthandlifesciences；thenationalacademiespress:washington,dc,2011)。charlesriverashland处的动物设施已获得aaalacinternational的认可。[0801]环境条件[0802]维持68°f至78°f(20℃至26℃)的目标温度以及30％至70％的相对目标湿度。维持12小时光照/12小时黑暗循环，除非为指定程序而中断时。使用100％新鲜空气(无空气再循环)在动物房中维持每小时10次或更多次的空气变化。[0803]食物[0804]pminutritioninternational,llc认证的啮齿动物食物5cr4(膳食)在整个研究过程中随意提供。供应商分析饲料的营养成分和环境污染物。分析结果由供应商提供并在测试机构存档。认为饲料中不存在会干扰研究目标的已知污染物。[0805]水[0806]通过反渗透处理后的市政自来水可通过自动给水系统自由地提供给每只动物。对水进行定期分析，并且这些分析的结果在测试机构存档。认为水中不存在可能干扰研究结果的已知污染物。[0807]动物丰富化[0808]将动物群居地安置以便心理/环境丰富化并且酌情提供环境丰富化以帮助维持动物的口腔健康。[0809]兽医照管[0810]在整个研究过程中提供兽医照管；但是不需要检查或治疗。[0811]vv.实验设计[0812][0813][0814]a)由体重计算的剂量。[0815]b)对盐、纯度和水含量进行修正。前药iv的校正因子：1.016[0816]c)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvi的校正因子：1.009[0817]d)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvii的校正因子：1.013[0818]e)对盐、纯度和水含量进行修正。前药vi的校正因子：1.002。[0819]通过口服强饲或静脉内弹丸注射以单次剂量施用测试物制剂。施用途径是口服(强饲)或静脉内注射(iv弹丸)，以评定每个测试物的生物利用度。[0820]这个研究的剂量水平是探索性的。前药xvi、xvii和vi尚未施用于动物。前药iv尚未通过口服或iv施用途径施用于大鼠。这些测试物是活性代谢物曲前列环素的前药。曲前列环素是天然存在的前列环素的三环苯并茚类似物。前列环素由血管内皮内源性产生，并且具有有效的血管扩张、抗血小板和抗增殖活性，尤其是对心血管系统和平滑肌。基于来自曲前列环素的先前浓度选择剂量水平以提供每组中母体化合物和活性代谢物曲前列环素的可量化的血浆浓度，而不会对动物造成解除胁迫。[0821]在整个研究过程中，每天两次观察动物的一般健康/死亡率和濒死状态，一次在早上，一次在下午。在观察期间不将动物从笼中取出，除非有必要识别或确认可能的发现。[0822]观察[0823]将动物从笼中取出，并在动物选择当天进行详细的临床观察。在定量给药后1-2小时进行笼侧观察。在收到后、随机化当天和定量给药的每一天(定量给药前)分别对动物进行称重。个人体重如下所示。[0824]生物分析和药物代谢动力学评价[0825]通过颈静脉将血液收集到含有naf/kox的冷冻管中。[0826]根据下表ww收集样品。[0827]ww.药物代谢动力学样品收集时间表[0828][0829]x＝收集的样品；-＝不适用的。[0830]a＝见附录1-研究协议和偏差[0831]在收集和处理期间，血液样品保持在湿冰上。在冷冻离心机中分离血浆并储存在设置以维持-70℃的冷冻机中。待分析的血浆样品通过隔夜快递在干冰上运输。[0832]使用合格的分析程序对血浆样品进行生物分析以确定前药(母体)和曲前列环素(代谢物)浓度。watson实验室信息管理系统(watsonlaboratoryinformationmanagementsystem(lims))和microsoftexcel用于收集和分析数据。[0833]使用phoenix药物代谢动力学软件(certara，usa)，使用与施用途径一致的非隔室方法估计药物代谢动力学参数。全部的参数都是由从全部的样品日的血浆中的个体浓度产生的。除非另外规定，否则使用相对于每个剂量施用的标称采样时间和标称剂量估计参数。任何可能的情况下，使用在定量给药前的时间点获得的血浆浓度值来估计在时间零点的浓度。报告为不可量化的(bql)的浓度值被指定为零值。[0834]使用具有线性插值的线性梯形法计算浓度对时间曲线下的面积(auc)。对于在不同时间点具有少于3个可量化的测试物的浓度的药物代谢动力学曲线，未计算auc。当实际时，使用至少最后三个观察到的浓度值(不包括cmax)来识别每个浓度对时间的曲线的末端消除阶段。使用未加权浓度数据的对数线性回归确定末端消除阶段的斜率。如果决定系数小于0.800，或者如果auc外推至无穷大代表超过总面积的20％，则不报告依赖于确定末端消除阶段的参数。[0835]xx.估计的药物代谢动力学参数[0836][0837]末端程序[0838]全部的幸存的动物都被安乐死并丢弃。对在研究中死亡的动物进行尸检，并保存指定的组织。[0839]结果[0840]在第2天发现50mg/kg前药xvi组中的雄性编号9004和50mg/kg前药xvii组中的雄性编号12003死亡。没有记录到肉眼可见的发现物。全部其它的动物都幸存下来，直到预定的安乐死。[0841]对于全部的口服50mg/kg组(第3、6、9和12组)和全部的iv弹丸1mg/kg组(第13、14、15和16组)，记录活动减少、摸起来冷、头盖骨/前肢/前爪/后肢/后爪皮肤发红、毛皮未修饰、侧卧和/或眼睛分泌物的与测试物相关的临床观察。这些发现被认为是夸大的药理学并且与测试物的药效学反应(血管舒张)一致。[0842]药物代谢动力学评价[0843]yy.药物代谢动力学参数的总结[0844][0845]前药iv-po施用(第1、2和3组)[0846]全部的前药iv血浆浓度均为1mg/kg前药iv的blq；因此，前药iv的以下讨论仅基于10和50mg/kg剂量组的数据。[0847]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，如通过cv值测量的，平均前药iv血浆浓度的变化率为40.1％至200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，平均前药iv血浆浓度的变化率，在没有这些值的情况下，为40.1％-51.3％。以10mg/kg定量给药后至多1小时和以50mg/kg定量给药后至多1，2，8，或12小时，前药iv是可量化的。以10mg/kg定量给药后0.5小时，并且以50mg/kg定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0848]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，前药iv的平均cmax值随着剂量从10增加到50mg/kg而增加。前药iv剂量(10至50mg/kg)提高5倍导致平均前药ivcmax值提高约4.6倍。前药iv的auc0-24hr只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3003)报告，并且为49.2hr*ng/ml。[0849]前药iv的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3001)报告并且分别是65.4hr*ng/ml、4.27小时、764000ml/hr/kg、和4710000ml/kg。[0850]前药iv-iv弹丸注射(第13组)[0851]在将前药iv单次iv弹丸注射到第13组的动物后，如通过cv值测量的平均前药iv血浆浓度的变化率为53.0％至120％。在定量给药后至多1或2小时，前药iv是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的前药iv浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0852]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，前药iv的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是324ng/ml、179ng/ml、和94.4hr*ng/ml。个体c0值为65.6-759ng/ml，个体cmax值为150-209ng/ml，并且个体auc0-12hr值为42.3-155hr*ng/ml。[0853]在单次iv弹丸注射前药iv后，前药iv的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是98.7hr*ng/ml，0.212小时，13400ml/hr/kg，和3150ml/kg。个体aucinf值为41.5-144hr*ng/ml，个体t1/2值为0.0910-0.276小时，个体cl值为6940-24100ml/hr/kg，和个体vz值为2690-3610ml/kg。[0854]前药iv生物利用度[0855]当与单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv相比时，在以50mg/kg单次po施用前药iv后，前药iv的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值是1.04％。[0856]曲前列环素-po施用前药iv(第1、2和3组)[0857]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为25.4％-89.9％。以1mg/kg前药iv定量给药后至多4或8小时，并且以10和50mg/kg前药iv定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药iv定量给药后0.5或2小时，并且以10和50mg/kg前药iv定量给药后0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0858]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药iv剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:8.4:23.3倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:6.9:22.0倍提高。[0859]在将50mg/kg前药iv单次po施用于动物编号3003后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药iv的全身暴露量，并且个体m:pauc0-24hr比值是7.60(由于对于前药iv可获得的有限的数据，仅仅报告了单个m:pauc0-24hr比值)。[0860]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第1-3组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0861]曲前列环素-iv弹丸注射前药iv(第13组)[0862]在向第13组的动物单次iv弹丸注射前药iv后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为27.4％-102％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0863]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是538ng/ml，363ng/ml，和240hr*ng/ml。个体c0值为208-1000ng/ml，个体cmax值为199-581ng/ml，并且个体auc0-12hr值为153-367hr*ng/ml。[0864]在单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-12hr)大于前药iv的全身暴露量。平均m:pauc0-12hr比值是2.94并且个体m:pauc0-12hr比值为1.40-3.64。[0865]在单次iv弹丸注射前药iv后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是217hr*ng/ml，0.332小时，4980ml/hr/kg，和2350ml/kg。个体aucinf值为144-312hr*ng/ml，个体t1/2值为0.234-0.408小时，个体cl值为3200-6930ml/hr/kg，和个体vz值为1530-3300ml/kg。[0866]在施用前药iv后曲前列环素生物利用度[0867]当与单次iv弹丸注射前药iv相比时，在单次po施用iv后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是6.75％，4.63％，和2.98％。[0868]曲前列环素-po施用前药xvi(第4、5和6组)[0869]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-120％。以1mg/kg前药xvi定量给药后至多1，8，或12小时，和以10和50mg/kg前药xv定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药xvi定量给药后0.5或4小时，以10mg/kg前药xv定量给药后0.5，1，或4小时，以及以50mg/kg前药xvi定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0870]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xv剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:7.9:25.4倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:10.7:34.7倍提高。由于对于前药xvi可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第4-6组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0871]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvi(第14组)[0872]在向第14组的动物单次iv弹丸注射前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.2％-92.8％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号14003)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0873]在将前药xvi单次iv弹丸注射给第14组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是549ng/ml，263ng/ml，和192hr*ng/ml。个体c0值为21.4-1170ng/ml，个体cmax值为63.7-504ng/ml，并且个体auc0-12hr值是171和214hr*ng/ml。由于对于前药xvi可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。对于在单次po施用前药xvi后的单只动物(动物编号14001)，只能估算曲前列环素的aucinf，cl，和vz值并且分别地是183hr*ng/ml，5470ml/hr/kg，和5700ml/kg。曲前列环素的平均t1/2值是数小时(个体t1/2值是0.722和1.10小时)。.[0874]在施用前药xvi后曲前列环素生物利用度[0875]当与单次iv弹丸注射前药xvi相比时，在单次po施用前药xvi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是5.94％，6.35％，和4.13％。[0876]曲前列环素-po施用前药xvii(第7、8和9组)[0877]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为4.98％-174％。以1mg/kg前药xvi定量给药后至多8小时，以10mg/kg前药xvi定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药xvii定量给药后至多12或24小时，曲前列环素是可量化的。以mg/kg前药xvii定量给药后0.5或2小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后0.5或24小时，和以50mg/kg前药xvi定量给药后0.5或8小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0878]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xvii剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:2.5:21.6倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:4.1:24.0倍提高。由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第7-9组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0879]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvii(第15组)[0880]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为42.1％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素(treprostnil)血浆浓度的变化率为42.1％-81.1％。在定量给药后至多2或8小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号15002)在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0881]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是1350ng/ml，466ng/ml，和274hr*ng/ml。个体c0值为227-3320ng/ml，个体cmax值为254-917ng/ml，和个体auc0-12hr值为167-413hr*ng/ml。由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。由于小于0.9的调节过的r2值，对于任何第15组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl，和vz)。[0882]在施用前药xvii后曲前列环素生物利用度[0883]当与单次iv弹丸注射前药xvii相比时，在单次po施用前药xvii后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvi，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是7.74％，3.17％，和3.72％。[0884]前药vi-po施用(第10、11和12组)[0885]全部的前药vi血浆浓度均为1和10mg/kg前药vi的blq；因此，前药vi的以下讨论仅基于50mg/kg前药vi剂量组的数据。在向第12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-173％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第12组的动物单次po施用前药xvii后，在没有这些值的情况下，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-69.8％。以50mg/kg前药vi定量给药后至多2，4，8，或24小时，前药vi是可量化的。以50mg/kg前药vi定量给药后0.5，8，或24小时，观察个体峰值前药vi血浆浓度。[0886]在向第12组的动物单次po施用50mg/kg前药vi后，前药vi的平均cmax和auc0-24hr值分别地是12.4ng/ml和242hr*ng/ml。以50mg/kg前药vi，个体cmax值为4.14-32.8ng/ml，并且以50mg/kg前药vi，个体auc0-24hr值是26.5和457hr*ng/ml。[0887]只能为50mg/kg的单只动物(动物编号12004)报告前药vi的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值，并且分别地是28.2hr*ng/ml，1.76小时，1780000ml/hr/kg，和4520000ml/kg。[0888]曲前列环素-po施用前药vi(第10、11和12组)[0889]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为13.8％-150％。以1和10mg/kg前药vi定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后至多8或24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药vi定量给药后1，2或4小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后1或2小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后2，8，或12小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0890]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药vi剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:9.8:64.2倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:8.5:60.8倍提高。[0891]在向动物编号12002和12004单次po施用50mg/kg前药vi后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药vi的全身暴露量并且m:p比值分别地是12.1和30.0(由于前药vi可获得的有限的数据，仅仅可以报告两个m:pauc0-24hr比值)。平均m:p比值是21.0。[0892]由于小于0.9的调节过的r2值，不足的血浆浓度-时间数据，或aucinf的％aucextrap值大于25％，不能以10或50mg/kg前药vi报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。以1mg/kg前药vi，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值分别地是38.4hr*ng/ml，14.0小时，26900ml/hr/kg，和243000ml/kg。个体aucinf值为31.7-48.4hr*ng/ml，个体t1/2值为4.71-36.9小时(从小于三个半衰期的数据估计36.9小时的t1/2值并且应该谨慎看待，否则个体t1/2值为4.71-7.35小时)，个体cl/f值为20700-31600ml/hr/kg，和个体vz/f值为194000-316000ml/kg。[0893]曲前列环素-iv弹丸注射前药vi(第16组)[0894]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-71.2％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-48.4％。定量给药后至多8或12小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)。[0895]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，曲前列环素的平均c0和auc0-12hr值分别地是277ng/ml和129hr*ng/ml。个体c0值为207-454ng/ml并且个体auc0-12hr值为97.4-158hr*ng/ml。由于对于...可获得的数据不足(全部的前药vi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[0896]在单次iv弹丸注射施用前药vi后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是130hr*ng/ml，1.90小时，7920ml/hr/kg，和22000ml/kg。个体aucinf值为99.0-159hr*ng/ml，个体t1/2值为1.60-2.28小时，个体cl值为6290-10100ml/hr/kg，和个体vz值为16800-33200ml/kg。[0897]在施用前药vi后曲前列环素生物利用度[0898]当与单次iv弹丸注射前药vi相比时，在单次po施用前药vi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvii，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是28.4％，24.3％，和34.7％。[0899]结论[0900]根据这个研究的结果，前药iv，xvi，xvii和vi以1、10和50mg/kg的剂量水平向crl:cd(sd)大鼠单次口服或iv弹丸施用导致在口服50mg/kg前药xvii和口服50mg/kg前药vi时的致命性和对全部的4个测试物在iv弹丸1mg/kg和口服50mg/kg时的不利的临床观察。[0901]实施例4：前药iv，xvi，xvii和vi：在斯普拉-道来氏大鼠中在单次口服强饲或静脉内施用后的药物代谢动力学评价[0902]缩写列表[0903]调节过的rsq(r2)：末端消除阶段的拟合优度统计[0904]％aucextrap：从tlast外推到12和/或24小时的auc0-24hr的百分比，和/或从tlast外推到无穷大的aucinf的百分比[0905]aucall：从时间零点到12小时(仅iv弹丸注射)或24小时(仅口服施用)的血浆浓度-时间曲线下的面积[0906]aucall/剂量：对于剂量归一化的从时间零点到12小时(仅iv弹丸注射)或24小时(仅口服施用)的血浆浓度-时间曲线下的面积[0907]auc0-12hr：从时间零点到12小时的血浆浓度-时间曲线下的面积[0908]auc0-24hr：从时间零点到24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积[0909]aucinf：从时间零点外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积[0910]aucinf/剂量：对于剂量归一化的基于上一次预测的浓度从时间零点外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积[0911]auctlast：从时间零点到最后的可量化的样品的时间的血浆浓度-时间曲线下的面积[0912]blq,bql：低于量化的限度[0913]c0：在时间零点的所估计的浓度[0914]c0/剂量：对于剂量归一化的在时间零点的所估计的浓度[0915]cmax：最大所观察的血浆浓度[0916]cmax/剂量：对于剂量归一化的最大所观察的血浆浓度[0917]cl：总体清除率[0918]cl/f：总体清除率除以所吸收的剂量的分数[0919]cv：变异系数，以百分数的形式表示[0920]f：生物利用度，相对于iv定量给药所吸收的剂量的分数，以百分数的形式表示[0921]hr：收集的间隔，定量给药后的小时数[0922]iv：静脉内[0923]lloq：定量下限[0924]m:p：代谢物与母体化合物的暴露比[0925]n：用于计算统计量的值的数量[0926]na：不适用[0927]po：口服[0928]sd：标准偏差[0929]t1/2：末端半衰期＝ln(2)/λz[0930]tlast：最后的可量化的样品的时间[0931]tmax：最大所观察的血浆浓度的时间[0932]vz：基于末端消除阶段的分布体积[0933]vz/f：基于末端消除阶段的分布体积除以所吸收的剂量的分数[0934]λz：末端消除率常数[0935][0936][0937][0938]研究方法[0939]使用模型独立性方法，分析来自前药iv，xvi，xvii或vi-处理的动物的个体前药iv，xvi，xvii和vi及曲前列环素血浆浓度-时间曲线。由于前药快速转化为曲前列环素，使用iv弹丸模型进行前药和曲前列环素两者的iv弹丸剂量组的药物代谢动力学数据分析。在单次po或iv弹丸剂量的前药iv，xvi，xvii或vi后，对于各个动物，获得药物代谢动力学参数。对于药物代谢动力学分析，将小于量化的下限的浓度(对于前药iv和vi，lloq《2ng/ml，并且对于前药xvi和xvii，《1.00ng/ml，并且对于曲前列环素，《0.2ng/ml或《1.00ng/ml)设置为0。[0940]对于各个动物，确定以下药物代谢动力学参数：在时间零点的预估浓度。[0941](c0，仅仅iv弹丸剂量组)，最大所观察的血浆浓度(cmax)，最大所观察的血浆浓度的时间(tmax)，和血浆浓度-时间曲线下的面积(auc)。通过线性梯形法对于全部动物用至少3个连续可量化的浓度计算时间0-12小时的auc(auc0-12hr，仅仅iv弹丸剂量组)，时间0-24小时的auc(auc0-24hr，仅仅po剂量组)，时间0至最后的可量化的样品的时间的auc(auctlast)，和时间0到无穷大的auc(aucinf)。对于第1天，0用作po剂量组0-小时浓度的估计值。对在末端消除阶段具有足够血浆浓度(至少3个样品不包括tmax)且调节后的r2≥0.9的每个血浆浓度-时间曲线，报告了半衰期值(t1/2)。计算的另外的药物代谢动力学参数是清除率(cl，仅仅iv弹丸剂量组)、清除率除以所吸收的剂量的分数(cl/f，仅仅po剂量组)、分布体积(vz，仅仅iv弹丸剂量组)和分布体积除以所吸收的剂量的分数(vz/f，仅仅po剂量组)。po剂量组的二次参数(vz/f或cl/f)未针对所吸收的剂量的分数进行归一化。[0942]如果合适的话，使用以下公式计算每只动物的代谢物与母体化合物比值(m:p)：[0943]iv弹丸组：m:p＝auc0-12hr曲前列环素÷auc0-12hr前药iv，xvi，xvii或vi[0944]po组：m:p＝auc0-24hr曲前列环素÷auc0-24hr前药iv，xvi，xvii或vi[0945]当tlast不等于上一次收集间隔时，对于auc0-12hr(iv弹丸剂量组)或auc0-24hr(po剂量组)的auc外推的百分比(％aucextrap)计算如下：[0946]auc0-12hr的％aucextrap＝[(auc0-12hr-auctlast)/auc0-12hr]x100[0947]auc0-24hr的％aucextrap＝[(auc0-24hr-auctlast)/auc0-24hr]x100[0948]对于aucinf的auc外推的百分比(％aucextrap)计算如下：[0949]％aucextrap＝[(aucinf-auctlast)/aucinf]x100[0950]未报告以大于25％外推计算的auc值和％aucextrap值，但保留在研究文件中。[0951]数据排除[0952]没有对药物代谢动力学数据分析进行数据排除。[0953]信息[0954]在单次iv弹丸注射前药xvi，xvii和vi后，全部的前药xvi，xvii或vi血浆浓度均为bql(《1.00ng/ml)；因此，对于第14、15和16组，没有报告或讨论前药xvi、xvii和vi的平均血浆浓度和药物代谢动力学参数。[0955]在单次口服施用前药xvi或xvii后，全部的前药xvi或xvii血浆浓度均为bql(《1.00ng/ml)；因此，对于第4-9组，没有报告或讨论前药xvi和xvii的平均血浆浓度和药物代谢动力学参数。[0956]在单次iv弹丸注射前药iv或口服施用前药iv或vi后，大多数前药iv或vi血浆浓度是bql(《2.00ng/ml)；因此报告平均血浆浓度和药物代谢动力学参数，在适用的情况下，出于信息的目的并且以下对于第1-3组(前药iv)，第10-12组(前药vi)，和第13组(前药iv)的讨论局限于可得的数据和所观察到的一般趋势。[0957]对于以1mg/kg前药iv的两只雄性动物(动物编号13002和13004)的前药iv和曲前列环素(trepronstinil)血浆浓度-时间曲线和对于以1mg/kg前药xv的一只雄性动物(动物编号14003)和以1mg/kg前药xvii的一只雄性动物(动物编号15002)的曲前列环素(trepronstinil)血浆浓度-时间曲线具有在0.083-和0.5-小时收集间隔之间的增加的前药iv或曲前列环素血浆浓度。由于在上述动物中所观察的增加，报告了c0cmax和tmax两者。[0958]在24小时收集前发现以50mg/kg前药xvii的一只雄性动物(动物编号9003)已死亡；因此，没有收集样品。[0959]由于动物在血液收集期间的挣扎，在定量给药后4小时没有获得以50mg/kg前药xvii的一只雄性动物(动物编号12003)的样品。在12小时收集前发现动物编号12003已死亡；因此，在定量给药后的12或24小时没有收集样品。[0960]由于样品凝结(clotting)，未分析在定量给药后12小时收集的以下样品：[0961]第3组(50mg/kg前药iv)：雄性，动物编号3001[0962]第5组(10mg/kg前药xvi)：雄性，动物编号5002[0963]第10组(1mg/kg前药xvii)：雄性，动物编号10003[0964]第11组(10mg/kg前药vi)：雄性，动物编号11004[0965]结果[0966]平均前药iv和曲前列环素血浆浓度-时间曲线示于图2和5a-b中。平均曲前列环素血浆浓度-时间曲线示于图6(前药xvi)和3/7(前药xvii)中。平均前药vi和曲前列环素血浆浓度-时间曲线示于图8a-b以及图4中。[0967]讨论[0968]前药iv-po施用(第1、2和3组)[0969]全部的前药iv血浆浓度均为1mg/kg前药iv的blq；因此，前药iv的以下讨论仅基于10和50mg/kg剂量组的数据。[0970]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，如通过cv值测量的，平均前药iv血浆浓度的变化率为40.1％至200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，在没有这些值的情况下，平均前药iv血浆浓度的变化率为40.1％-51.3％。以10mg/kg定量给药后至多1小时和以50mg/kg定量给药后至多1，2，8，或12小时，前药iv是可量化的。以10mg/kg定量给药后0.5小时，并且以50mg/kg定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0971]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，前药iv的平均cmax值随着剂量从10增加到50mg/kg而增加。前药iv剂量提高5倍(10至50mg/kg)导致平均前药ivcmax值提高约4.6倍。前药iv的auc0-24hr只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3003)报告，并且为49.2hr*ng/ml。[0972]前药iv的的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3001)报告并且分别是65.4hr*ng/ml、4.27小时、764000ml/hr/kg、和4710000ml/kg。[0973]前药iv-iv弹丸注射(第13组)[0974]在将前药iv单次iv弹丸注射到第13组的动物后，如通过cv值测量的，平均前药iv血浆浓度的变化率为53.0％至120％。在定量给药后至多1或2小时，前药iv是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的前药iv浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0975]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，前药iv的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是324ng/ml、179ng/ml、和94.4hr*ng/ml。个体c0值为65.6-759ng/ml，个体cmax值为150-209ng/ml，并且个体auc0-12hr值为42.3-155hr*ng/ml。[0976]在单次iv弹丸注射前药iv后，前药iv的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是98.7hr*ng/ml，0.212小时，13400ml/hr/kg，和3150ml/kg。个体aucinf值为41.5-144hr*ng/ml，个体t1/2值为0.0910-0.276小时，个体cl值为6940-24100ml/hr/kg，和个体vz值为2690-3610ml/kg。[0977]前药iv生物利用度[0978]当与单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv相比时，在以50mg/kg单次po施用前药iv后，前药iv的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。在50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值是1.04％。[0979]曲前列环素-po施用前药iv(第1、2和3组)[0980]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为25.4％-89.9％。以1mg/kg前药iv定量给药后至多4或8小时，并且以10和50mg/kg前药iv定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药iv定量给药后0.5或2小时，和以10和50mg/kg前药iv定量给药后0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0981]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药iv剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:8.4:23.3倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:6.9:22.0倍提高。[0982]在将50mg/kg前药iv单次po施用于动物编号3003后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药iv的全身暴露量，并且个体m:pauc0-24hr比值是7.60(由于对于前药iv可获得的有限的数据，仅仅报告了单个m:pauc0-24hr比值)。[0983]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第1-3组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0984]曲前列环素-iv弹丸注射前药iv(第13组)[0985]在向第13组的动物单次iv弹丸注射前药iv后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为27.4％-102％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0986]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是538ng/ml，363ng/ml，和240hr*ng/ml。个体c0值为208-1000ng/ml，个体cmax值为199-581ng/ml，并且个体auc0-12hr值为153-367hr*ng/ml。[0987]在单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-12hr)大于前药iv的全身暴露量。平均m:pauc0-12hr比值是2.94并且个体m:pauc0-12hr比值为1.40-3.64。[0988]在单次iv弹丸注射前药iv后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是217hr*ng/ml，0.332小时，4980ml/hr/kg，和2350ml/kg。个体aucinf值为144-312hr*ng/ml，个体t1/2值为0.234-0.408小时，个体cl值为3200-6930ml/hr/kg，和个体vz值为1530-3300ml/kg。[0989]在施用前药iv后曲前列环素生物利用度[0990]当与单次iv弹丸注射前药iv相比时，在单次po施用前药iv后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是6.75％，4.63％，和2.98％。[0991]曲前列环素-po施用前药xvi(第4、5和6组)[0992]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-120％。以1mg/kg前药xvi定量给药后至多1，8，或12小时，并且以10和50mg/kg前药xvi定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药vi定量给药后0.5或4小时，以10mg/kg前药xvi定量给药后0.5，1，或4小时，以及以50mg/kg前药xvi定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0993]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xvi剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:7.9:25.4倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:10.7:34.7倍提高。[0994]由于对于前药xvi可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[0995]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第4-6组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0996]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvi(第14组)[0997]在向第14组的动物单次iv弹丸注射前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.2％-92.8％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号14003)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0998]在将前药xvi单次iv弹丸注射给第14组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是549ng/ml，263ng/ml，和192hr*ng/ml。个体c0值为21.4-1170ng/ml，个体cmax值为63.7-504ng/ml，并且个体auc0-12hr值是171和214hr*ng/ml。[0999]由于对于前药xv可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1000]对于在单次po施用前药xvi后的单只动物(动物编号14001)，只能估算曲前列环素的aucinf，cl，和vz值并且分别地是183hr*ng/ml，5470ml/hr/kg，和5700ml/kg。曲前列环素的平均t1/2值是0.912小时(个体t1/2值是0.722和1.10小时)。[1001]在施用前药xvi后曲前列环素生物利用度[1002]当与单次iv弹丸注射前药xvi相比时，在单次po施用前药xvi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvi，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是5.94％，6.35％，和4.13％。[1003]曲前列环素-po施用前药xvii(第7、8和9组)[1004]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为4.98％-174％。以1mg/kg前药xvii定量给药后至多8小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药xvii定量给药后至多12或24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药xvii定量给药后0.5或2小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后0.5或24小时，和以50mg/前药xvii定量给药后0.5或8小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[1005]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xvii剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:2.5:21.6倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:4.1:24.0倍提高。[1006]由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1007]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第7-9组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[1008]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvii(第15组)[1009]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为42.1％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素(treprostnil)血浆浓度的变化率为42.1％-81.1％。在定量给药后至多2或8小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号15002)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[1010]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是1350ng/ml，466ng/ml，和274hr*ng/ml。个体c0值为227-3320ng/ml，个体cmax值为254-917ng/ml，和个体auc0-12hr值为167-413hr*ng/ml。[1011]由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1012]由于小于0.9的调节过的r2值，对于任何第15组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl，和vz)。[1013]在施用前药xvii后曲前列环素生物利用度[1014]当与单次iv弹丸注射前药xvi相比时，在单次po施用前药xvii后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvii，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是7.74％，3.17％，和3.72％。[1015]前药vi-po施用(第10、11和12组)[1016]全部的前药vi血浆浓度均为1和10mg/kg前药xvii的blq；因此，前药vi的以下讨论仅基于50mg/kg前药vi剂量组的数据。[1017]在向第12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-173％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第12组的动物单次po施用前药vi后，在没有这些值的情况下，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-69.8％。以50mg/kg前药vi定量给药后至多2，4，8，或24小时，前药vi是可量化的。以50mg/kg前药vi定量给药后0.5，8，或24小时，观察个体峰值前药vi血浆浓度。[1018]在向第12组的动物单次po施用50mg/kg前药vi后，前药vi的平均cmax和auc0-24hr值分别地是12.4ng/ml和242hr*ng/ml。以50mg/kg前药vi，个体cmax值为4.14-32.8ng/ml，并且以50mg/kg前药vi，个体auc0-24hr值是26.5和457hr*ng/ml。[1019]只能为50mg/kg的单只动物(动物编号12004)报告前药vi的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值，并且分别地是28.2hr*ng/ml，1.76小时，1780000ml/hr/kg，和4520000ml/kg。[1020]曲前列环素-po施用前药vi(第10、11和12组)[1021]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为13.8％-150％。以1和10mg/kg前药xvii定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后至多8或24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药xvii定量给药后1，2或4小时，以10mg/kg前药vi定量给药后1或2小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后2，8，或12小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[1022]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药vi剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:9.8:64.2倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:8.5:60.8倍提高。[1023]在向动物编号12002和12004单次po施用50mg/kg前药vi后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药vi的全身暴露量，并且m:p比值分别地是12.1和30.0(由于前药vi可获得的有限的数据，仅仅可以报告两个m:pauc0-24hr比值)。平均m:p比值是21.0。[1024]由于小于0.9的调节过的r2值，不足的血浆浓度-时间数据，或aucinf的％aucextrap值大于25％，不能以10或50mg/kg前药vi报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。以1mg/kg前药vi，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值分别地是38.4hr*ng/ml，14.0小时，26900ml/hr/kg，和243000ml/kg。个体aucinf值为31.7-48.4hr*ng/ml，个体t1/2值为4.71-36.9小时(从小于三个半衰期的数据估计36.9小时的t1/2值并且应该谨慎看待，否则个体t1/2值为4.71-7.35小时)，个体cl/f值为20700-31600ml/hr/kg，和个体vz/f值为194000-316000ml/kg。[1025]曲前列环素-iv弹丸注射前药vi(第16组)[1026]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-71.2％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。[1027]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-48.4％。定量给药后至多8或12小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)。[1028]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，曲前列环素的平均c0和auc0-12hr值分别地是277ng/ml和129hr*ng/ml。个体c0值为207-454ng/ml并且个体auc0-12hr值为97.4-158hr*ng/ml。[1029]由于对于前药vi可获得的数据不足(全部的前药vi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1030]在单次iv弹丸注射施用前药vi后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是130hr*ng/ml，1.90小时，7920ml/hr/kg，和22000ml/kg。个体aucinf值为99.0-159hr*ng/ml，个体t1/2值为1.60-2.28小时，个体cl值为6290-10100ml/hr/kg，和个体vz值为16800-33200ml/kg。[1031]在施用前药vi后曲前列环素生物利用度[1032]当与单次iv弹丸注射前药vi相比时，在单次po施用前药vi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药vi，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是28.4％，24.3％，和34.7％。[1033]结论[1034]前药iv(第1、2、3和13组)[1035]在单次po施用前药iv后，前药iv的平均cmax值看起来从10到50mg/kg以大致剂量成比例的方式随着剂量的增加而增加。以50mg/kg前药iv，对于前药iv来说，po生物利用度是1.04％。[1036]曲前列环素(第1、2、3和13组)[1037]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值看起来从1到50mg/kg以小于剂量成比例的方式随着剂量的增加而增加。在将50mg/kg前药iv单次po施用于动物编号3003后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)是前药iv的全身暴露量的大约8倍。在单次iv弹丸注射前药iv后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-12hr)是前药iv的全身暴露量的大约3倍。在施用前药iv后，曲前列环素的po生物利用度为2.98％-6.75％。[1038]前药xvi(第4、5、6和14组)[1039]在单次po或iv弹丸注射前药xvi后，全部的前药xvi血浆浓度是bql(《1.00ng/ml)。[1040]曲前列环素(第4、5、6和14组)[1041]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值，从1到50mg/kg前药xvi以小于剂量成比例的方式，随剂量增加而增加。在施用前药xvi后，曲前列环素的po生物利用度为4.13％-6.35％。[1042]前药xvii(第7、8、9和15组)[1043]在单次po或iv弹丸注射前药xvii后，全部的前药xvii血浆浓度是bql(《1.00ng/ml)。[1044]曲前列环素(第7、8、9和15组)[1045]在单次po施用前药xvii后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值以小于剂量成比例的方式随剂量增加而增加。在施用前药xvii后，曲前列环素的po生物利用度为3.17％-7.74％。[1046]前药vi(第10、11、12和16组)[1047]在单次iv弹丸注射前药vi后，全部的前药vi血浆浓度是bql(《1.00ng/ml)。[1048]曲前列环素(第10、11、12和16组)[1049]在单次po施用前药vi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值以大致剂量成比例的方式随剂量增加而增加。[1050]以50mg/kg前药xvii在单次po施用前药vi后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)是前药vi的全身暴露量的大约21倍。[1051]在单次施用前药vi后，曲前列环素的po生物利用度为24.3％-34.7％。[1052]实施例5：化合物的溶解度和pka的计算[1053]表2：所选化合物的计算的溶解度和pka[1054][1055][1056][1057][1058][1059]6.1.血浆稳定性[1060]6.1.1.实验程序[1061]在混合性别的人血浆、雄性斯普拉-道来氏大鼠血浆和雄性beagle狗血浆中进行研究。全部的血浆均获自bioreclamation并在k2edta上收集。在开始实验之前将血浆调节至ph7.4。首先为测试物准备dmso储备液。将dmso溶液的等分试样定量给予1.5ml的血浆中，该血浆已预热至37℃，最终测试物浓度为1μm。在实验期间，将小瓶保存在台式中。在每个时间点(0、15、30、60和120分钟)取出等分试样(200μl)，并添加到已预先填充400μl乙腈(acn)的96孔板中。样品在4℃下保存至实验结束。在对最后的时间点取样后，将板混合，然后以3000rpm离心10分钟。取出等分试样的上清液，将其1:1稀释到含有内标的蒸馏水中，并通过lc-ms/ms相对于被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期。[1062]6.1.2.试验结果[1063]表3：前药在血浆中的稳定性[1064][1065]a当计算出的半衰期大于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。类似地，当计算出的半衰期小于第一个非零时间点时，半衰期列为《15，如果适用，计算出的半衰期也列在括号中[1066]表4：曲前列环素在血浆中的形成[1067][1068][1069]6.2.在肝微粒体中的稳定性[1070]6.2.1.实验程序[1071]混合性别的人肝微粒体、雄性斯普拉-道来氏大鼠肝微粒体，和雄性beagle狗肝微粒体购自xenotech。如下所述，制备减去nadph的反应混合物。一式两份，将测试制以1μm的最终浓度添加到反应混合物中。对照化合物，睾酮，在单独的反应中与测试物同时运行。将等分试样的反应混合物(不含辅助因子)在37℃的振荡水浴中平衡5分钟。通过加入辅助因子引发反应，并将混合物在37℃的振荡水浴中孵育。在0、10、20、30和60分钟取出等分试样(200μl)。测试物样品立即与400μl冰冷的乙腈(acn)合并以终止反应。睾酮样品立即与400μl的含有0.1％甲酸和内标的冰冷的50/50acn/h2o合并以终止反应。然后将样品混合并离心以沉淀蛋白质。取出等分试样的上清液，将其1:1稀释到含有内标的蒸馏水中，并通过lc-ms/ms相对于在被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期和清除率。[1072]6.2.2反应组合物[1073]肝微粒体0.5mg/ml[1074]nadph(辅助因子)1mm[1075]磷酸钾,ph7.4100mm[1076]氯化镁5mm[1077]测试物1μm[1078]6.2.3.试验结果[1079]表5：前药在肝微粒体中的稳定性[1080][1081]a当计算出的半衰期长于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。类似地，当计算出的半衰期小于第一个非零时间点时，半衰期列为《10，如果适用，计算出的半衰期也列在括号中。[1082]b基于clint＝k/p计算固有清除率(clint)，其中k是消除速率常数，且p是孵育中的蛋白质浓度。[1083]*时间零点样品中存在很少至不存在前药。在5分钟预孵育期间，该测试物很可能经历了非cyp介导的降解。对于这些实验，应谨慎解释稳定性结果。[1084]表6：曲前列环素在肝微粒体中的形成[1085][1086]表7：睾酮在肝微粒体中的半衰期[1087][1088]6.3.在肝细胞中的稳定性[1089]6.3.1.实验程序[1090]混合性别的人冻存肝细胞、雄性斯普拉-道来氏大鼠冻存肝细胞，和雄性beagle狗冻存肝细胞购自xenotech。根据供应商的说明解冻和制备肝细胞，合并到krebshenseleit缓冲液(khb，ph7.4)中，并在实验前保持在冰上。将肝细胞悬浮液在37℃的振荡水浴中平衡3分钟，然后通过将测试物(一式两份)掺加到最终测试物浓度为1μm的肝细胞悬浮液(1.5×106个细胞/ml)中开始反应。孵育混合物中的最终dmso含量≤0.1％。将反应混合物在37℃的振荡水浴中孵育。平行进行阳性对照、睾酮(1μm)和7-羟基香豆素(7-hc)(100μm)以确认肝细胞的活性。在0、15、30、60和120分钟取出等分试样的测试物(n＝1)。在0、5、15、30、60和120分钟取出等分试样的睾酮(n＝1)。在0和15分钟取出等分试样的7-hc(n＝1)。通过将两体积的冰冷乙腈(acn)添加到测试物样品和将三体积的含有内标的acn添加到阳性对照样品中来立即终止反应。然后将样品混合并离心以沉淀蛋白质。然后用水稀释等分试样的上清液，并通过lc-ms/ms相对于在被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。睾酮样品在没有校准标准的情况下进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部测试物样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期和清除率值。[1091]6.3.2.试验结果[1092]表8：前药在冻存肝细胞中的稳定性[1093][1094][1095]a当计算出的半衰期长于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。类似地，当计算出的半衰期小于第一个非零时间点时，半衰期列为《15，如果适用，计算出的半衰期也列在括号中。[1096]b基于clint＝k/p计算固有清除率(clint)，其中k是消除速率常数，且p是孵育中的细胞浓度。[1097]表9：曲前列环素在冻存肝细胞中的形成[1098][1099]表10：睾酮在冻存肝细胞中的半衰期[1100]物种半衰期(min)clint(ml/min/106个细胞)半衰期接受判据人4.820.0959≤5.0大鼠1.030.448≤5.0狗6.500.0711≤10.0[1101]表11：冻存肝细胞中7-羟基香豆素的葡糖苷酸酯和硫酸酯的形成速率[1102][1103][1104]7-hc-g：7-羟基香豆素葡糖苷酸酯；7-hc-s：7-羟基香豆素硫酸酯[1105]6.4.模拟肠液中的稳定性[1106]6.4.1.实验程序[1107]在模拟肠液(sif)中进行研究。通过将6.8g的kh2po4溶解在250ml的水中，混合，然后添加77ml的0.2nnaoh和750ml的水，制备sif。添加胰酶(10g)，混合，并用10nnaoh将ph调节至ph6.8。首先为测试物准备dmso储备液。将dmso溶液的等分试样定量给予0.4ml的基质中，该基质已预热至37℃，最终测试物浓度为1μm。在实验期间，将小瓶保存在台式中。在每个基质中，为每个时间点，对单独的管进行定量给予。在适当的时间(0、15、30、60和120分钟)，将0.8ml的含有1％甲酸和内标的乙腈(acn)直接添加到单个管中。将样品混合，然后立即储存在4℃直到实验结束。在对最后的时间点取样后，将板混合，然后以3000rpm离心10分钟。取出等分试样的上清液，将其1:1稀释到含有内标的蒸馏水中，并通过lc-ms/ms相对于在被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期。[1108]表12：前药在模拟肠液中的稳定性[1109][1110]a当计算出的半衰期长于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。[1111]表13：曲前列环素在模拟肠液中的形成[1112][1113]6.5.人皮下皮肤匀浆中的稳定性[1114]这个研究的目的是确定七种测试物在人皮下皮肤匀浆中的稳定性。[1115]6.5.1.实验程序[1116]在皮下皮肤匀浆(bioivt，表14中的批次信息)中评定了钙黄绿素-am和测试物(前药iv、lxiv、lxvii、lxx、lxxi、lxxii和lxxiii)的稳定性。皮肤匀浆池是通过将在初始皮肤匀浆批次评定实验中测试的等体积的三个批次合并来制备的。[1117]首先在dmso中制备5mm的钙黄绿素-am储备溶液，然后以100μm的浓度连续稀释到甲醇中。将495μl皮肤匀浆解冻并温热至37℃。对于1μm的最终的钙黄绿素-am定量给予浓度，将5μl等分试样的100μm钙黄绿素-am溶液掺加到皮肤匀浆中。在简单混合后，一式三份取出150μl等分试样并转移到96孔falcon板。将板放置在thermomixer上并保持在37℃，在实验期间轻轻振荡。在每个时间点(0、15、30、60和120分钟)，将板从thermomixer中取出并转移到读板器，并通过荧光(490/515nm)监控钙黄绿素(sigma)的形成。通过在1μm至1nm范围内的最终浓度连续稀释钙黄绿素dmso储备液，在蒸馏水中制备钙黄绿素的校准标准。同时读取全部的样品和标准品(表15)。[1118]对于每个测试物，将495μl皮肤匀浆添加到一式三份的离心管中。对于1μm的最终测试物的定量给予浓度，向每个试管中添加5μl的100μm测试物溶液。将试管放置在thermomixer上并保持在37℃，在实验期间轻轻振荡。在每个时间点(0、30、60和120分钟)，从每个试管中取出100μl等分试样并与200μl的乙腈合并以停止稳定性反应。将试管混合并且以3000rpm离心10分钟。取出等分试样的上清液并且将其用含内标(2μm曲前列环素-d4)的蒸馏水1:1稀释。在替代基质(来自1:2人血浆:乙腈混合物的上清液)中，以1μm至1nm的浓度为每个测试物制备曲前列环素分析的校准标准。还用含有内标的蒸馏水1:1稀释校准标准。分析条件在附录1中列出。监测每个单独的测试物的消失，以及曲前列环素的形成(表16和表17)。[1119]表14：皮肤匀浆批次信息[1120]分组性别年龄人种皮下女性43拉丁美洲人皮下女性31非裔美洲人皮下女性37高加索人[1121]6.5.2.试验结果[1122]表15：在汇集的人皮肤匀浆中钙黄绿素的形成[1123][1124]表16：在汇集的人皮肤匀浆中测试物的稳定性[1125][1126]表17：在汇集的人皮肤匀浆中曲前列环素的实测浓度[1127][1128]6.6.二取代的曲前列环素前药lxx-lxxiii的药理学的体外评定[1129]6.6.1.发现总结：[1130]将二取代的前药与曲前列环素进行比较：[1131](a)在前列腺素i2(pgi2)受体(ip)，前药lxx、lxxi和lxxii是非活性的，并且前药lxxiii的活性是大约1/200倍。[1132](b)在前列腺素e2(pge2)受体2(ep2)，前药lxx、lxxi和lxxiii是非活性的，并且前药lxxii显示出非常规的剂量反应曲线；[1133](c)在前列腺素d2(pgd2)受体1(dp1)，前药lxx-lxxiii中的每一个显示出非常规的剂量反应曲线，而前药lxx、lxxii和lxxiii的活性是数百分之一倍，并且前药lxxi的活性是大约1/2000倍。[1134](d)在pge2受体1(ep1)，前药lxx-lxxiii中的每一个是非活性的。[1135]6.6.2.材料[1136]细胞和对照激动剂：研究中使用的细胞和对照激动剂总结在下表中。[1137]表18：研究中使用的细胞系和对照激动剂[1138][1139][1140]表19：化合物[1141]#化合物id模式1曲前列环素激动剂2前药lxx(曲前列环素二丙酸(diproprionic)酯)激动剂3前药lxxi(曲前列环素二碳酸酯)激动剂4前药lxxii(曲前列环素二乙酸酯)激动剂5前药lxxiii(曲前列环素二磷酸酯)激动剂[1142]环amp分析试剂盒：multiscreentmtr-fretcamp1.0免洗分析试剂盒(multispan,inc.,)[1143]钙分析试剂盒：multiscreentm钙1.0免洗试剂盒(multispan,inc.,cat#msca01-1)[1144]分析缓冲液：[1145]·ep1钙和dp1camp分析：hbss加20mmhepes[1146]·ep2和ip1camp分析：1mmibmx/hbss加20mmhepes[1147]仪器：flexstationiii(moleculardevices)和flipr384(moleculardevices)[1148]6.6.3方法[1149]从冷冻细胞中解冻细胞并以所需浓度重新悬浮在分析缓冲液中。根据制造商的方案，使用multiscreentmtr-fretcamp1.0免洗分析试剂盒(nowashassaykit)或multiscreentm钙1.0免洗试剂盒(nowashkit)进行camp或钙分析。[1150]气体环amp(camp)分析：在激动剂模式测试中，将细胞以适当的密度接种在384孔板中，然后用化合物处理并在37℃下孵育20分钟。通过在裂解缓冲液中依次添加trfluortmeu标记的camp和trfluortm650标记的抗camp抗体来终止反应。然后将板在室温下孵育30分钟，然后在flexstationiii(moleculardevices)上用在314nm的激发来读取620nm和665nm的荧光发射。在最终浓度中，全部的测试孔都包含0.1％dmso。[1151]钙分析：将细胞以适当的密度接种在384孔板中。根据制造商的方案(multiscreen钙1.0免洗分析试剂盒)进行钙分析。将钙染料加载缓冲液添加到细胞中并在37℃孵育1小时。对于激动剂模式，通过flipr向细胞注射伊洛前列环素(iloprost)对照激动剂或测试化合物，并监测钙活动180秒，在第19秒将化合物注入孔中。在flipr384仪器(moleculardevices)中用在490nm的激发来读取525nm的荧光发射。[1152]6.6.4.数据分析[1153]环amp(camp)分析：环amp分析结果显示为"665/620比×10,000"(在665nm和620nm的荧光比×10,000)。图表中的数据以均值±sd表示。使用graphpadprism版本6(graphpadprism)将剂量依赖性反应用允许可变斜率的s型剂量反应曲线拟合。[1154]钙分析：钙分析结果表示为"rfu"，如下图所定义的。数据以均值±sem表示。使用graphpadprism6中的"s形的剂量反应(可变斜率)"函数拟合剂量反应曲线。基于拟合曲线计算ec50值。[1155]6.6.5.结果[1156]已经对曲前列环素和曲前列环素类似物进行了前列腺素受体活性评定，并且还包括这些受体的历史阳性对照激动剂，伊洛前列环素(iloprost)(对于ip、ep2和ep1)或pgd2(对于dp1)。这些研究使用过表达人ip、ep2或dp1或ep1受体的细胞系，并在用不同浓度的化合物孵育后，使用荧光共振能量转移(fret)测量camp水平。665/620(受体/供体发射信号)比与camp浓度成反比。[1157]曲前列环素的结果及其与阳性对照(伊洛前列环素(iloprost)和pgd2)的相对差异与之前的评定一致。如下表20和24-25以及图11和12所示，与曲前列环素相比，二取代的类似物与曲前列环素相比具有较低的活性和非常不同的药理学特征。[1158]表20：ip、ep2、dp1和ep1受体camp分析中的ec50值[1159][1160]dp1，pgd2受体1；ec50，产生半数最大响应的浓度；ep2，pge2受体2；ep1，pge2受体1；ip，pgi2受体[1161]*部分激动剂或奇数剂量反应曲线；nc＝太钝性而无法实际计算。[1162]肝细胞中前药转化的数据也列于表21和图9中。[1163]表21：肝细胞中的前药转化[1164][1165][1166]肝微粒体中前药转化的数据也列于表22和图10中。[1167]表22：肝微粒体中的前药转化[1168][1169][1170]表23显示了对于所选择的曲前列环素前药的在皮肤匀浆中的转化数据。[1171]表23：皮肤匀浆中的前药转化[1172][1173]表24-25和图11-12显示了与曲前列环素的那些相比的所选择的曲前列环素前药对ip、ep1、ep2和dp受体的活性数据。[1174]表24：[1175][1176]相对于曲前列环素ec50值[1177]*部分激动剂或不明确的剂量反应曲线[1178]＝太高而无法实际计算[1179]表25：[1180][1181][1182]相对于曲前列环素ec50值[1183]*部分激动剂或不明确的剂量反应曲线[1184]＝太高而无法实际计算[1185]表26、27和28呈现了分别在ph6、7和8，以及在40℃，所选择的曲前列环素前药的水解的数据。[1186]表26：在ph6和40℃，所选择的曲前列环素前药水解为曲前列环素。[1187]前药％面积，t＝1周％面积，t＝2周％面积，t＝3周前药lxiv0.721.21.5前药lxv0.130.290.39前药lxvi0.471.21.9前药lxvii0.000.000.00前药lxviii0.000.000.00前药lxix0.000.000.00前药lxx0.000.000.00前药lxxi0.000.000.00前药lxxii0.000.000.00前药lxxiii0.000.000.00[1188]表27：在ph7和40℃，所选择的曲前列环素前药水解为曲前列环素。[1189][1190][1191]表28：在ph8和40℃，所选择的曲前列环素前药水解为曲前列环素。[1192]前药％面积，t＝1周％面积，t＝2周％面积，t＝3周前药lxiv1.83.95.8前药lxv6.011.416.9前药lxvi0.731.62.6前药lxvii0.000.230.27前药lxviii0.000.000.00前药lxix0.000.000.00前药lxx0.000.000.00前药lxxi0.000.000.38前药lxxii0.000.000.00前药lxxiii0.000.000.00[1193]实施例7[1194]7.1.曲前列环素单取代的前药的合成[1195]方案16.前药xxxii-xxxvii，xliii-xliv，xlviii，xlix，xlviii，xlix，liv和lv的合成[1196][1197]在方案16中，r72可以是三乙基甲硅烷基(tes)或另一个甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，而r71可以是苄基或被取代的苄基，即在一个或多个间，邻或对位被一个或多个取代基取代的苄基基团，所述取代基可以独立地选自-no2，‑‑cn，卤素(例如‑‑f，‑‑cl，‑‑br或‑‑i)，(c1-c3)烷基，卤代(c1-c3)烷基，(c1-c3)烷氧基和卤代(c1-c3)烷氧基。[1198]7.1.1.实验：[1199]用于曲前列环素侧链被取代的单-tes苄基酯(73)的合成的一般程序(偶联反应)：[1200]向曲前列环素单-tes苄基酯(71)(1.0当量)/二氯甲烷(dcm)(10v/wt))的搅拌溶液中添加酸(72)(1.2当量)，二异丙基乙胺(dipea)(2.5当量)或三乙胺(2.5当量)和4-n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)(0.2当量)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(2.5当量)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物3小时。添加水并且将水层用dcm萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将它通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素侧链被取代的单-tes苄基酯(73)。化合物73由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1201]用于曲前列环素侧链被取代的苄基酯(74)的合成的一般程序(第一去保护或去甲硅烷基化)：[1202]向曲前列环素侧链被取代的单-tes苄基酯(74)(1.0当量)/thf(15v/wt)和水(3v/wt)的搅拌溶液中添加hcl溶液(2n)(1.0当量)并且在室温下搅拌混合物1小时。添加水和etoac。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得曲前列环素侧链被取代的苄基酯(74)。化合物74由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1203]用于曲前列环素侧链酯(75)的合成的一般程序(第二去保护或去苄基化)：[1204]向曲前列环素侧链被取代的苄基酯(74)(1.0当量)/乙酸乙酯(20v/wt)的搅拌溶液中添加5％钯/碳(25wt％)。将系统在室内真空下(underhousevacuum)排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌1小时。将它滤过celite垫并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链酯(75)。化合物75由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1205]类似地按照上述的一般程序，合成前药xxxii，xxxiii，xxxiv，xxxv，xxxvi，xxxvii，xliii，xliv，xlviii，xlix，liv和lv。[1206]xxxii，曲前列环素侧链琥珀酸酯二甲基酰胺。[1207]xxxiii，曲前列环素侧链琥珀酸酯吗啉酰胺。[1208]xxxiv，曲前列环素侧链琥珀酸酯n-甲基哌嗪。[1209]xxxv，曲前列环素侧链赖氨酸酯。[1210]xxxvi，曲前列环素侧链脯氨酸酯。[1211]xxxvii，曲前列环素侧链β-丙氨酸酯。[1212]xliii，曲前列环素侧链乙酸酯。[1213]xliv，曲前列环素侧链羟基乙酸酯。[1214]xlviii，曲前列环素侧链对甲基苯甲酸酯。[1215]xlix，曲前列环素侧链三甲基乙酸酯。[1216]liv，曲前列环素侧链(4-羟基苯氧基)乙酸酯。[1217]lv，曲前列环素侧链丙酸酯。[1218]方案17：曲前列环素侧链单基取代的氨基甲酸酯的合成[1219](前药xxxxiii和xlii)[1220]在以下中：[1221][1222]在方案17中，r71和r72与方案16中的相同。[1223]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(77)的合成的程序[1224]在室温下在氩气下向曲前列环素单-tes苄基酯(71)(1.0当量)/thf(15v/wt)的搅拌溶液中添加吡啶(5.0当量)。将溶液冷却至0℃。然后，滴加氯甲酸4-硝基苯酚酯(76)(1.5当量)/thf(7v/wt)的溶液并且在室温下搅拌2小时。添加水并且水层用etoac萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(77)。化合物77由1hnmr和lcms表征。[1225]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链氨基甲酸酯(79a-b)的合成的一般程序：[1226]79a：向曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(7)(1.0当量)/thf(20v/wt)和水(1v/wt)的搅拌溶液中添加苄基甘氨酸盐酸盐(78a)(1.1当量)和碳酸钾(1.2当量)。在室温下搅拌混合物过夜。[1227]79b：向曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(7)(1.0当量)/thf(20v/wt)的搅拌溶液中添加氨溶液(7n，在甲醇中)(78b)(10当量)。在室温下搅拌混合物4小时。[1228]添加水和乙酸乙酯并且分层。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单-tes苄基酯侧链氨基甲酸酯(79a-b)。化合物79a-b由1hnmr和lcms表征。[1229]用于曲前列环素苄基酯侧链氨基甲酸酯(80a-b)的合成的一般程序(第一去保护或去甲硅烷基化)：[1230]使用对化合物74所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链氨基甲酸酯(80a-b)。[1231]用于曲前列环素侧链氨基甲酸酯(81a-b)的合成的一般程序(第二去保护或去苄基化)：[1232]类似地按照对化合物75所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链氨基甲酸酯(81a-b)。如此制备前药xxxviii和xlii。[1233]xxxviii，曲前列环素侧链甘氨酸氨基甲酸酯(81a)。xlii，曲前列环素侧链氨基甲酸酯(81b)。[1234]方案18：曲前列环素侧链单取代的碳酸酯(前药xxxix)的合成[1235][1236]在方案18中，r71和r72与方案16-17中的相同。[1237]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(84)的合成的程序：[1238]通过加料漏斗，在0℃在氩气下，向三光气(triphosgen)(82)(1.0当量)/甲苯(10v/wt)的搅拌溶液中添加曲前列环素单-tes苄基酯(71)(1.0当量)和吡啶(1.1当量)/甲苯(10v/wt)的溶液。搅拌该混合物3小时。向此中添加苄基乙醇酸酯(83)(10当量)和吡啶(10当量)/甲苯(5v/wt)的溶液。搅拌该混合物过夜。添加饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯并且搅拌10分钟。分层。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素(triprostinil)单-tes苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(84)。化合物84由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1239]用于曲前列环素苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(85)的合成的程序(第一去保护(deperotection)或去甲硅烷基化)：[1240]使用对化合物74所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(85)。[1241]用于曲前列环素侧链乙醇酸酯碳酸酯(16)(前药xxxix)的合成的程序(第二去保护或去苄基化)：[1242]使用对化合物75所述的一般程序，由此制备和表征曲前列环素侧链乙醇酸酯碳酸酯(86)(前药xxxix)。[1243]方案19：曲前列环素侧链醚(前药xlv，lii，lvi和lvii)的合成[1244][1245]方案19中的第一个反应可以是烷基化或mitsunobu或重氮基乙酸酯偶联(在碱存在下进行)。在方案19中，r71可以与方案16-18中的相同。sir74可以是甲硅烷基酯，如三乙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，r74可以是et3或t-bume2。[1246]用于曲前列环素单tbdms苄基酯侧链甲基醚(88a，r74＝t-bume2)的合成的程序：[1247]向曲前列环素单tbdms苄基酯(87，r74＝t-bume2)(1.0当量)和4-甲基-双(2,6-叔丁基)吡啶(15当量)/dcm(30v/wt)的搅拌溶液中添加三氟甲基磺酸甲基酯(10当量)。在35℃在油浴中搅拌该混合物6小时。添加水并且分层。将水层用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过柱色谱法提纯而得到曲前列环素单tbdms苄基酯侧链甲基醚(88a，r74＝t-bume2)。化合物(88a，r74＝t-bume2)由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1248]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(88b，r74＝et3)的合成的程序：[1249]在室温下向曲前列环素单-tes苄基酯(71)(＝87，r74＝et3)(1.0当量)/无水dmf(6.5v/wt)的搅拌溶液中添加碳酸铯(6.0当量)，碘化钠(5.0当量)和新戊酸氯甲基酯(5.0当量)。所得的混合物在室温下搅拌三天。将其过滤并且将滤液在真空中浓缩而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单-tes苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(88b，r74＝et3)。化合物(88b，r74＝et3)由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1250]用于曲前列环素单tbdms苄基酯侧链苯甲酸酯醚(88c，r74＝t-bume2)的合成的程序：[1251]向3′au90单tbdms(87′,r74＝t-bume2)(1.0当量)和溴化苄(2.0当量)/dmf(15v/wt)的搅拌溶液中添加碳酸钾(3.0当量)和碘化钠(3mol％)。在室温下搅拌溶液过夜。过滤混合物并且将滤液在真空中浓缩而得到粗产物，通过硅胶柱色谱法将其提纯而得到纯的产物3′au90单tbdms苄基酯，其由1hnmr和lcms表征。纯度由hplc检查。[1252]在0℃在氩气下，向3′au90单tbdms苄基酯(1.0当量)，水杨酸2-苄基酯(5.0当量)和三苯膦(2.0当量)/thf(25v/wt)的搅拌溶液中，通过加料漏斗，滴加diad(2.0当量)/thf(8v/wt)溶液。在那个温度在氩气下搅拌该反应混合物过夜(慢慢地温热至室温)。添加水和etoac并且分层。水层用etoac萃取。用盐水洗涤合并的etoac层，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单tbdms苄基酯侧链苯甲酸酯醚(88c，r74＝t-bume2)，其由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1253]用于曲前列环素单tbdms苄基酯侧链乙酸乙酯醚(88d，r74＝t-bume2)的合成的程序：[1254]在75分钟的时间内在80℃在氩气下向曲前列环素单tbdms苄基酯(87，r74＝t-bume2)(1.0当量)和乙酸铑(ii)二聚体(10mol％)/无水甲苯(10v/wt)的悬浮液中滴加重氮基乙酸乙酯(4.0当量)/甲苯(1v/v)的15wt％甲苯溶液的溶液。在6小时后，反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱法将此提纯而得到曲前列环素单tbdms苄基酯侧链乙酸乙酯醚(88d，r74＝t-bume2)。该化合物(88d，r74＝t-bume2)由1hnmr表征。[1255]用于曲前列环素苄基酯侧链醚(89a，89c，89d)的合成的一般程序：[1256]向在塑料管中的曲前列环素单tmdms苄基酯侧链醚(88a或88c或88d，r74＝t-bume2)(1.0当量)/thf(20v/wt)的搅拌溶液中添加hf.py(10当量)。在室温下搅拌溶液4小时。慢慢地添加饱和碳酸氢钠水溶液至ph约7，随后是乙酸乙酯，搅拌10分钟，分层。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将它通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素苄基酯侧链醚(89a，89c，89d)。这些化合物89a，89c，89d由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1257]用于曲前列环素苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(89b)的合成的程序(第一去保护或去甲硅烷基化)：[1258]使用对化合物74所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(89b)。[1259]用于曲前列环素侧链醚(90a-d)的合成的程序(第二去保护或去苄基化)：[1260]类似地使用对化合物75所述的一般程序，由此制备和表征曲前列环素侧链醚(90a-d)。[1261]方案20：曲前列环素侧链醚(前药xlvi和l)的合成[1262][1263]在方案20中，r71可以与方案16-19中的相同。r76可以是甲硅烷基酯，如三乙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，r76可以是叔丁基二甲基甲硅烷基。r77可以是羟基保护基，如乙酰基或苯甲酰基。r78可以是磺酸盐/酯基团如甲基磺酸根(甲磺酸根)或对甲苯磺酸根(甲苯磺酸根)。[1264]曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链tbdms醚(92)的合成：[1265]在氩气下在环境温度向曲前列环素苄基酯侧链tbdms醚(91)(1.0当量)和二甲基氨基吡啶(dmap)(2.6当量)/无水二氯甲烷(10v/wt)的溶液中添加乙酸酐(2.0当量)。在1小时后，反应完成。在真空中蒸发该反应混合物而获得粗产物。通过使用硅胶的柱色谱法将粗化合物提纯而得到曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链tbdms醚(92)。化合物92由1hnmr表征。[1266]用于曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链醚(94a-b)的合成的一般程序：[1267]向曲前列环素苄基酯侧链tbdms乙酸酯(92)(1.0当量)/乙腈(20v/wt)的溶液中添加三乙基硅烷(1.5当量)。在氩气下向此混合物中添加溴化铋(7mol％)/乙腈(2v/wt)的溶液。然后在5分钟的时间内慢慢地添加丙醛(1.5当量)。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将沉淀物过滤。将滤液用无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩而获得粗产物。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得纯的曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链醚(94a-b)。这些化合物94a-b由1hnmr和lcms表征。[1268]用于曲前列环素乙酸酯侧链醚(95a-b)的合成的一般程序(第一去保护或去苄基化)：[1269]类似地使用对化合物75所述的一般程序，由此制备和表征曲前列环素乙酸酯侧链醚乙酸酯(95a-b)。[1270]用于曲前列环素侧链丙基醚(96)(前药xlvi)的合成的程序：[1271]向曲前列环素乙酸酯侧链丙基醚(95a)(1.0当量)/甲醇(25v/wt)的溶液中添加氢氧化钾(4.0当量)/水(6v/wt)的溶液。将此在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发该反应混合物并且将残余物溶于水。用1nhcl将此溶液的ph调节至ph2-3并且然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得曲前列环素侧链丙基醚(96)(前药xlvi)。化合物96由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1272]用于曲前列环素苄基酯侧链甲磺酰氧基乙基醚(97)的合成的程序：[1273]向曲前列环素羟基乙基醚(95b)(1.0当量)和溴化苄(1.1当量)/丙酮(40v/wt)的搅拌溶液中添加k2co3(2.0当量)。在氩气下搅拌该混合物过夜并且发现反应没有完成。添加nai(25mol％)和另外的溴化苄(1.1当量)并且继续搅拌另外5小时。使混合物通过celite垫并且用丙酮洗涤。将滤液在真空中浓缩而提供粗产物。将此粗产物通过硅胶柱色谱法提纯而获得曲前列环素苄基酯侧链羟基乙基醚，其由1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1274]在0-5℃在氩气下向曲前列环素苄基酯侧链羟基乙基醚(1.0当量)和三乙胺(6.0当量)/dcm(40v/wt)的搅拌溶液中滴加甲基磺酰氯(6.0当量)/dcm(2v/wt)。在氩气下搅拌该混合物1小时并且发现反应是完成的。将混合物在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而得到曲前列环素苄基酯侧链甲磺酰氧基乙基醚(97)。化合物97由1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1275]用于曲前列环素苄基酯侧链吗啉乙基醚(28)的合成的程序：[1276]向曲前列环素苄基酯侧链甲磺酰氧基乙基醚(97)(1.0当量)和dipea(10当量)/无水ch3cn(20v/wt)的搅拌溶液中添加吗啉(10当量)。在氩气下将混合物加热至60-70℃11小时，然后将它冷却至室温并且在真空中浓缩并且将粗产物通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的曲前列环素苄基酯侧链吗啉乙基醚(98)。化合物98由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1277]用于曲前列环素侧链吗啡乙基醚(99)(前药l)的合成的程序：[1278]向曲前列环素苄基酯侧链吗啉乙基醚(98)(1.0当量)/甲醇(25v/wt)的搅拌溶液中添加5％钯/碳(50％水)(25wt％)。将混合物排空并且用氢气(来自氢气气球)替换三次并且在h2气氛下搅拌3小时。使混合物通过celite垫并且用甲醇洗涤。在真空中除去溶剂而得到白色固体。将此溶于甲醇(25v/wt)。然后添加naoh(5.0当量)/h2o(5v/wt)。在氩气下在室温搅拌该混合物4小时直到反应完成。向混合物中添加水，用mtbe萃取混合物。然后用2nhcl将含水混合物调节至ph1-2并且用etoac萃取。萃取物用盐水洗涤并且用na2so4干燥。在真空中除去溶剂而得到纯的曲前列环素侧链吗啉乙基醚(99)(前药l)。化合物99由1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1279]方案21：曲前列环素环戊基甲基醚(前药liii)的合成[1280][1281]用于曲前列环素甲基酯环戊基甲基醚(101)的合成的程序：[1282]在室温下向曲前列环素(100)(1.0当量)/无水dmso(20v/wt)的搅拌溶液中添加氢氧化钾(9.0当量)和甲基碘(20当量)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。将其过滤并且将滤液在真空中浓缩而得到粗产物。添加水和dcm，分层。将水层用dcm萃取。用水，盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素甲基酯环戊基甲基醚(101)。化合物101由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1283]曲前列环素环戊基甲基醚(102)(前药lxiii)的合成：[1284]向曲前列环素甲基酯环戊基甲基醚(101)(1.0当量)/甲醇(20v/wt)的搅拌溶液中添加氢氧化钠(10当量)/水(2v/wt)。在室温下搅拌所得的混合物6小时。在真空中蒸发溶剂。将水添加到残余物并且通过mtbe萃取碱性溶液。将水层冷却至0℃并且使用2nhcl调节ph约2。使用etoac来萃取酸性溶液。通过盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其溶于etoac并且慢慢地添加到己烷中以形成固体，将其过滤并且然后在空气中干燥过夜而获得曲前列环素环戊基甲基醚(102)(前药liii)。化合物102由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1285]实施例8[1286]曲前列环素二取代的前药lxx-lxxiii的合成[1287][1288]方案22：曲前列环素二取代的前药lxx-lxxiii的合成[1289][1290]在方案22中，r71可以与方案16-20中的相同。官能化反应可以是例如酰化，羰化或磷酸化。[1291]实验：[1292]用于曲前列环素苄基酯二酰基化物(104a和104c)的合成的一般程序(酰化)：[1293]向曲前列环素苄基酯(103)(1.0当量)和dmap(4.0当量)/二氯甲烷(dcm)(20v/wt)的搅拌溶液中添加丙酸酐(2.5当量)(对于104a)或乙酸酐(2.5当量)(对于104c)。在室温下搅拌所得的混合物1小时。在真空中除去溶剂而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素(treptostinil)苄基酯二酰化物(104a或104c)。这些化合物(104a，104c)由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1294]用于曲前列环素苄基酯二碳酸酯(104b)的合成的程序：[1295]在5分钟的时间内在0-5℃在氩气下向曲前列环素苄基酯(103)(1.0当量)/无水吡啶(5v/wt)的溶液中滴加氯甲酸甲酯(6.0当量)/无水二氯甲烷(5v/wt)的溶液。在完全添加后，在0℃至室温，将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水处理并且然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩而得到粗油。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而得到纯的曲前列环素苄基酯二碳酸酯(104b)，为白色固体。纯产物由ir，1hnmr，13cnmr，dept-135和lc-ms表征。纯度通过hplc确定。[1296]用于曲前列环素苄基酯二(磷酸(二苄基)酯)(104d)的合成的程序：[1297]在氩气下通过加料漏斗向曲前列环素苄基酯(103)(1.0当量)的搅拌溶液中添加1h-四唑(4.0当量)(0.45m，在乙腈中)。在室温下搅拌所得的混合物10分钟并且滴加二苄基-n,n-二异丙基亚磷酰胺(3.0当量)/dcm(7v/wt)。在室温下搅拌混合物2小时。在此阶段的反应是完成的并且将系统冷却至-78℃(干冰-丙酮)。以一个部分添加3-氯过苯甲酸(mcpba)(70-75％)(4.2当量)并且在那个温度搅拌2小时。反应完成并且添加亚硫酸钠溶液(10％)并且搅拌过夜(慢慢地温热至室温)。dcm层由过氧化物100测试端(testtip)检查以确保溶液中不存在过氧化物(如果存在过氧化物，用亚硫酸钠溶液(10％)洗涤更多时间)。将dcm层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到粗产物。将它通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素苄基酯二磷酸(二苄基)酯(104d)。化合物104d由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1298]用于曲前列环素二取代的前药(105a-d)的合成的一般程序(去保护或去苄基化)：[1299]在氩气下向曲前列环素苄基酯二取代的前药(104a-d)(1.0当量)/乙酸乙酯(20v/wt)(和1v/wt水，在104d的情况下)的溶液中添加5％钯/碳(约50％水)(25wt％)。将混合物在室内真空下(underhousevacuum)排空并且在室温下用氢气(填充在气球中的)替换并且此过程重复三次。在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌2.5小时。将混合物滤过celite垫并且用etoac洗涤。在真空中将滤液蒸发而得到纯的曲前列环素二取代的前药(105a-d)。纯产物由ir，1hnmr，13cnmr，dept-135(31pnmr，对于105d)和lc-ms表征。纯度通过hplc确定。[1300]类似地按照上述的一般程序，合成曲前列环素二取代的前药lxx-lxxiii。lxx，曲前列环素二丙酸酯(105a)；lxxi，曲前列环素二碳酸酯(105b)，lxxii，曲前列环素二乙酸酯(105c)，lxxiii，曲前列环素二磷酸酯(105d)。[1301]另外的实施方案[1302]1.具有下式的化合物：[1303][1304]或该化合物的药学上可接受的盐，其中x是or9，r9、r2和r3中的每一个选自h和第二药物部分，条件是r9、r2和r3中的每一个不是h。[1305]2.实施方案1的化合物，其中r9是h，r2和r3中的一个是h且r2和r3的另一个是第二药物部分。[1306]3.实施方案2的化合物，其中r2是h和r3是第二药物部分。[1307]4.实施方案2的化合物，其中r2是第二药物部分和r3是h。[1308]5.实施方案1-4中任一项的化合物，其中第二药物部分是疼痛减轻药物部分。[1309]6.实施方案5的化合物，其中第二药物部分是非甾体抗炎药物部分。[1310]7.实施方案6的化合物，其中非甾体抗炎药物部分选自乙酰水杨酸(aspirin)，甲氧萘丙酸(naproxene)和异丁苯丙酸(ibuprofen)。[1311]8.具有下式的化合物：[1312][1313]其中x是oh，并且r2和r3一起形成含羰基的基团或含磷的基团。[1314]9.实施方案8的化合物，其中r2和r3一起形成[1315]10.实施方案8的化合物，其中r2和r3一起形成其中r23是h，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的烯基，被取代的或未被取代的环烷基，和被取代的或未被取代的芳基。[1316]11.具有下式的化合物：[1317][1318]或该化合物的药学上的盐，其中x是or9，其中r9是具有下式的含磷的基团：其中r11是不存在的，或r11是被取代的或未被取代的烷基，并且r12和r13中的每一个独立地选自h，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的烯基，被取代的或未被取代的环烷基，和被取代的或未被取代的芳基，r2和r3各个独立地选自h，含磷的基团，烷基类，或使得or2或or3形成含酯的基团的基团。[1319]12.实施方案11的化合物，其中r12，r13，r2和r3各个是h，和r11是c1-4烷基。[1320]13.具有下式的化合物：[1321][1322]其中x是oh，r2和r3各个分别地选自h或其中y是a)nr4r5，其中r4和r5形成被取代的或未被取代的c3-c8环烷基基团和b)or4，其中r4是任选地被羧基或羟基取代的c1-6烷基，条件是r2和r3都不是h。[1323]14.实施方案13的化合物，其中r3是h。[1324]15.实施方案13的化合物，其中r2是h。[1325]16.实施方案15的化合物，其中r3是其中y是nr4r5，其中r4和r5形成被取代的或未被取代的c3-c8环烷基基团。[1326]17.实施方案16的化合物，其中r4和r5形成被一个或多个选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的环烷基基团的取代基取代的c3-c8环烷基基团。[1327]18.实施方案15的化合物，其中r3是其中y是or4，r4是任选地被羧基或羟基取代的c1-6烷基。[1328]19.一种化合物，其具有选自以下的式子：[1329][1330][1331][1332]20.药物组合物，其包括(a)有效量的实施方案1-19中任一项的化合物，和(b)药学上可接受的载体。[1333]21.实施方案20的药物组合物，其是口服药物组合物。[1334]22.实施方案20的药物组合物，其是皮下药物组合物。[1335]23.治疗疾病或病况的方法，其包括将实施方案20的组合物施用于受试者。[1336]24.实施方案23的方法，其中疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。[1337]25.实施方案23的方法，其中该疾病是肺高压。[1338]26.实施方案23-25中任一项的方法，其中组合物口服施用。[1339]27.实施方案26的方法，其中在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少24小时。[1340]28.实施方案23-25中任一项的方法，其中通过注射施用组合物。[1341]29.实施方案28的方法，其中施用皮下进行。[1342]30.实施方案29的方法，其中所述施用是连续的皮下施用。[1343]31.实施方案28-30中任一项的方法，其中与施用曲前列环素相比，所述施用在注射位置导致没有疼痛或较少疼痛。[1344]32.实施方案23-31中任一项的方法，其中该受试者是人。[1345]33.治疗疾病或病况的方法，其包括将曲前列环素的前药施用于受试者，其中在所述施用后，所述前药转化为代谢产物，其基本上由曲前列环素组成。[1346]34.实施方案33的方法，其中所述代谢产物由曲前列环素组成。[1347]35.实施方案33或34的方法，其中所述施用口服进行。[1348]36.实施方案35的方法，其中在所述施用之后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少24小时。[1349]37.实施方案32-36中任一项的方法，其中前药是具有下式的化合物：[1350][1351]或该化合物的药学上可接受的盐，其中x是or9，r9和r2是h，r3是非氢基团。[1352]38.实施方案37的方法，其中r3是含磷的基团或其中or3是酯基。[1353]39.实施方案38的方法，其中r3是具有下式的含磷的基团：其中r31是不存在的，或r31是被取代的或未被取代的烷氧基，并且r32和r33中的每一个独立地选自h，被取代的或未被取代的烷氧基，被取代的或未被取代的烯氧基，被取代的或未被取代的环烷基氧基，和被取代的或未被取代的芳氧基。[1354]40.实施方案39的方法，其中r31是c1-5烷基并且r32和r33中的每一个是h。[1355]41.实施方案38的方法，其中or3是氨基酸的酯。[1356]42.实施方案41的方法，其中氨基酸是丙氨酸，缬氨酸或甘氨酸。[1357]43.实施方案38的方法，其中or3是第二药物部分的酯。[1358]44.实施方案43的方法，其中第二药物部分是疼痛减轻药物部分。[1359]45.实施方案44的方法，其中第二药物部分是非甾体抗炎药物部分。[1360]46.实施方案45的方法，其中第二药物部分选自乙酰水杨酸(aspirin)，甲氧萘丙酸(naproxene)和异丁苯丙酸(ibuprofen)。[1361]47.实施方案37的方法，其中r3是其中y是or4或nr4r5，其中r4和r5中的每一个独立地选自h和c1-4烷基。[1362]48.实施方案37的方法，其中r3是其中y是nr4r5，其中r4和r5形成被取代的或未被取代的c3-c8环烷基基团。[1363]49.实施方案48的方法，其中r4和r5形成被一个或多个选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的环烷基基团的取代基取代的c3-c8环烷基基团。[1364]50.实施方案37的方法，其中r3是其中y是or4，r4是任选地被羧基或烷氧基取代的c1-6烷基。[1365]51.实施方案33-37中的一项的方法，其中前药选自：[1366][1367][1368][1369]52.实施方案33-51中任一项的方法，其中疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。[1370]53.实施方案53的方法，其中该疾病是肺高压。[1371]54.实施方案33-53中任一项的方法，其中该受试者是人。[1372]***[1373]尽管上文提到了特别优选的实施方案，但是应当理解，本发明不限于此。本领域普通技术人员会想到，可以对所公开的实施方案进行各种修改，并且这些修改旨在落入本发明的范围内。[1374]本说明书中引述的所有出版物、专利申请和专利以其全部内容通过引用并入本文。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：3.本技术一般涉及前列环素，并且更特别地涉及曲前列环素(treprostinil)的前药和制造这样的前药的方法和使用这样的前药的方法。
背景技术：
：：4.肺高压(pulmonaryhypertension)是一种进行性且威胁生命的疾病，其特征在于肺脉管系统中的压力增加，这尤其可能导致心力衰竭。5.肺高压(ph)以前已经被分类为原发性(自发性)或继发性。世界卫生组织(who)将肺高压分类为五组：6.第1组：肺动脉高压(pah)；7.第1′组：肺静脉阻塞性疾病(pvod)和/或肺毛细管血管瘤病(haemangiomatosis)(pch)8.第2组：伴有左心病的ph；9.第3组：伴有肺病和/或低血氧症的ph；10.第4组：由于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病引起的ph；和11.第5组：杂项病况；不清楚的多因素机制(例如结节病、组织细胞增多病x、淋巴管瘤病(lymphangiomatosis)和肺血管的压缩)。12.目前有许多批准的产品用于某些类型的肺高压，包括第1组(pah)。这些产品包括包含曲前列环素作为活性成分的产品，例如(曲前列环素)注射剂。然而，当皮下施用时，曲前列环素通常与部位疼痛有关。在一些情况下，患者必须停止使用皮下曲前列环素，因为部位疼痛太严重。因此，存在施用曲前列环素而不引起部位疼痛的需求。13.一旦曲前列环素被吸收，不管施用途径如何，其半衰期短，约1小时。因此，存在延长曲前列环素半衰期的需求。14.与曲前列环素的口服递送相关的另一个挑战是曲前列环素的高首过效应。在动物研究中已经测量到其为大约60％。因此，需要增加曲前列环素的生物利用度，例如通过改变首过效应。技术实现要素：15.在一个方面中，提供了具有下式的化合物：[0016][0017]或其药学上可接受的盐，其中：[0018]x是or14，-nr1so2r1，-nr1co2h，其中：[0019]各个r1独立地是h或c1-c4烷基和r8是任选地被取代的c1-c6烷基或氨基酸的侧基，或r1和r8共同形成4-7元杂环；[0020]r14是h，任选地被取代的c1-c6烷基，第一药物部分，或：其中r11是不存在的，任选地被取代的c1-c6亚烷基，或-q1-o-，其中q1是任选地被取代的c1-c6亚烷基；和r12和r13中的每一个独立地选自h，oh，任选地被取代的c1-c6烷氧基，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的c1-c8环烷基，任选地被取代的c1-c10芳基；[0021]r2和r3中的每一个独立地是第二药物部分或第三药物部分，h，含磷的基团，-c(o)r6，或a-b-c取代基，其中：[0022]a是任选地被取代的c1-c6亚烷基，-nr6-，-c(o)-，-c(o)o-，或-c(o)nr6-；[0023]b是键，任选地被取代的c1-c6亚烷基，-c(o)-，-o-，-s-，杂环基；和[0024]c是任选地被取代的杂环基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的环烷基，-(och2ch2)q-or6，-c(o)n(r6)2，-c(o)n(r18)2，-c(o)r6，-co2h，-or6，-n(r18)2，-n(r6)2，或[0025]其中：[0026]两个r18共同形成任选地被取代的3-8元杂环基；[0027]各个r6独立地是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，或两个r6共同形成4至8元任选地被取代的杂环基或5元任选地被取代的杂芳基；[0028]或r2和r3连接在一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，其中各个r10是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的杂芳基，或任选地被取代的芳基；和[0029]q是0，1，2，3，4，5或6；[0030]条件是：[0031]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-n(r6)2；[0032]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-or6；[0033]r14，r2和r3不是h；[0034]当x是oh时，r2和r3不是h；[0035]当r8是h时，那么r2和r3中的至少一个不是h。[0036]在另一个方面中，提供了治疗疾病或病况的方法，该方法包括将本文中公开的化合物施用于受试者。在一些实施方案中，疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。附图说明[0037]图1a-y显示了所选择的前药。[0038]图2：在对狗(左图)和大鼠(右图)单次口服管饲法施用1、10和30mg/kg(狗)/50mg/kg(大鼠)前药iv后的平均(±sd)前药iv(底部两图)和曲前列环素(顶部两图)血浆浓度-时间曲线。[0039]图3：在单次口服管饲法对大鼠施用1、10和50mg/kg前药xvii或对狗施用10或30mg/kg前药xvii后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0040]图4：在单次口服管饲法对大鼠施用1、10和50mg/kg前药vi或对狗施用10mg/kg前药vi后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0041]图5a-b：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药iv或单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv后的平均(±sd)前药iv(5a)和曲前列环素(5b)血浆浓度-时间曲线。[0042]图6：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药xvi或单次iv弹丸注射1mg/kg前药xvi后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0043]图7：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药xvii或单次iv弹丸注射1mg/kg前药xvii后的平均(±sd)曲前列环素血浆浓度-时间曲线。[0044]图8a-b：在对雄性大鼠单次口服管饲法施用1、10和50mg/kg前药vi或单次iv弹丸注射1mg/kg前药vi后的平均(±sd)前药vi(8a)和曲前列环素(8b)血浆浓度-时间曲线。[0045]图9是呈现对于所选择的曲前列环素前药在肝细胞中转化为曲前列环素的数据的曲线。[0046]图10是呈现对于所选择的曲前列环素前药在肝微粒体中转化为曲前列环素的数据的曲线。[0047]图11呈现比较所选择的曲前列环素前药抗ip1受体的活性与曲前列环素抗ip1受体的活性的曲线。[0048]图12呈现比较所选择的曲前列环素前药抗ip1、ep2和dp1受体的活性与曲前列环素抗ip1、ep2和dp1受体的活性的曲线。[0049]详细说明[0050]如本文中和权利要求中所使用的，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数指代，除非上下文另外清楚指出。在整个说明书中，除非另外指出，"包括(comprise)"、"包括(comprises)"和"包括(comprising)"是包含性而非排他性地使用，使得所陈述的整数或整数组可以包括一个或多个其它未陈述的整数或整数组。术语"或(or)"是包括性的，除非例如被"任一(either)"所修饰。因此，除非上下文另外指出，单词"或"意指特定列表的任一成员，且还包括所述列表的成员的任何组合。除了在工作实施例中，或在另外指出的情况下，本文中所用的表示成分或反应条件的量的所有数字应理解为在所有情况下都用术语"约"修饰。[0051]标题仅为方便而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。除非另外定义，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文中所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是要限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。在整个详细说明中阐述了另外的定义。[0052]所有的数值名称，例如ph、温度、时间、浓度和分子量，包括范围在内，都是近似值，其以0.05％、1％、2％、5％、10％或20％的余差变化( )或(-)。应该理解，尽管不总是明确地陈述，所有的数值名称前面都有术语"约"。还应理解，尽管不总是明确地陈述，但本文中所述的试剂仅是示例性的，并且其等同物是本领域中已知的。[0053]"hplc"是指高效液相色谱。[0054]"nmr"是指核磁共振。[0055]如本文中所用的，当在基团之前使用时的cm-cn，如c1-c12、c1-c8或c1-c6是指包含m-n个碳原子的基团。[0056]"任选地被取代的"是指选自该基团和该基团的取代形式的基团。取代基可以包括如下定义的基团中的任意者。在一个实施方案中，取代基选自c1-c10或c1-c6烷基，被取代的c1-c10或c1-c6烷基，c2-c6烯基，c2-c6炔基，c6-c10芳基，c3-c8环烷基，c2-c10杂环基，c1-c10杂芳基，被取代的c2-c6烯基，被取代的c2-c6炔基，被取代的c6-c10芳基，被取代的c3-c8环烷基，被取代的c2-c10杂环基，被取代的c1-c10杂芳基，卤代，硝基，氰基，-co2h或其c1-c6烷基酯。[0057]"烷基"是指单价的饱和的脂肪族烃基基团，其具有1-10个碳原子和优选地1-6个碳原子。该术语包括例如线性的和支链的烃基基团如甲基(ch3-)，乙基(ch3ch2-)，正丙基(ch3ch2ch2-)，异丙基((ch3)2ch-)，正丁基(ch3ch2ch2ch2-)，异丁基((ch3)2chch2-)，仲丁基((ch3)(ch3ch2)ch-)，叔丁基((ch3)3c-)，正戊基(ch3ch2ch2ch2ch2)，和新戊基((ch3)3cch2-)。[0058]"烯基"是指单价的直链的或支链的烃基基团，其具有2-10个碳原子和优选地2-6个碳原子或优选地2-4个碳原子并且具有至少1个和优选地1-2个烯属(vinyl)(》c＝c《)不饱和的位置。这样的基团例如由乙烯基、烯丙基、和丁-3-烯-1-基例证。在这个术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。[0059]"炔基"是指直链的或支链的单价的烃基基团，其具有2-10个碳原子和优选地2-6个碳原子或优选地2-3个碳原子并且具有至少1个和优选地1-2个炔属(acetylenic)不饱和的位置。这样的炔基基团的实例包括乙炔基和炔丙基[0060]"被取代的烷基"是指这样的烷基，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0061]"杂烷基"是指这样的烷基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。被取代的杂烷基是指这样的杂烷基基团，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0062]"被取代的烯基"是指这样的烯基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的并且条件是任何羟基或硫醇取代没有连接到烯属(vinyl)(不饱和)碳原子。[0063]"杂烯基"是指这样的烯基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。被取代的杂烯基是指这样的杂烯基基团，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0064]"被取代的炔基"是指这样的炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的并且条件是任何羟基或硫醇取代没有连接到炔属(acetylenic)碳原子。[0065]"杂炔基"是指这样的炔基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。被取代的杂炔基是指这样的杂炔基基团，其具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0066]"亚烷基"是指二价的饱和的脂肪族烃基基团，其具有1-10个碳原子，优选地具有1-6个并且更优选地1-3个碳原子，其或者是直链的或者是支链的。这个术语由基团如亚甲基(-ch2-)，亚乙基(-ch2ch2-)，正亚丙基(-ch2ch2ch2-)，异亚丙基(-ch2ch(ch3)-或-ch(ch3)ch2-)，亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)，异亚丁基(-ch2ch(ch3-)ch2-)，仲亚丁基(-ch2ch2(ch3-)ch-)等例示。类似地，"亚烯基"和"亚炔基"是指各自包含1或2个碳碳双键或碳碳三键的亚烷基部分。[0067]"被取代的亚烷基"是指这样的亚烷基基团，其中的1-3个氢被替换为取代基，所述取代基选自烷基，被取代的烷基，烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基酰基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基酯，环烷基，被取代的环烷基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，和氧代，其中所述取代基是本文中定义的。在一些实施方案中，亚烷基具有1-2个上述的基团，或其中的1-3个碳原子被替换为-o-，-s-，或-nrq-部分，其中rq是h或c1-c6烷基。应当注意的是，当亚烷基被氧代基团取代时，连接到亚烷基基团的同一碳的2个氢被"＝o"替换。"被取代的亚烯基"和"被取代的亚炔基"是指被如对于被取代的亚烷基所描述的取代基所取代的亚烯基和被取代的亚炔基部分。[0068]"亚炔基"是指直链的或支链的二价的烃基基团，其具有2-10个碳原子和优选地2-6个碳原子或优选地2-3个碳原子并且具有至少1个和优选地1-2个炔属不饱和的位置。这样的亚炔基基团的实例包括和[0069]"被取代的亚炔基"是指这样的亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的并且条件是任何羟基或硫醇取代没有连接到炔属(acetylenic)碳原子。[0070]"杂亚烷基"是指这样的亚烷基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。"被取代的杂亚烷基"是指这样的杂亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自对于被取代的亚烷基所公开的取代基。[0071]"杂亚烯基"是指这样的亚烯基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。"被取代的杂亚烯基"是指这样的杂亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自对于被取代的亚烯基所公开的取代基。[0072]"杂亚炔基"是指这样的亚炔基基团，其中一个或多个碳替换为-o-，-s-，so2，如本文中所提供的含p的部分，-nrq-，部分，其中rq是h或c1-c6烷基。"被取代的杂亚炔基"是指这样的杂亚炔基基团，其具有1-3个取代基，并且优选地1-2个取代基，所述取代基选自对于被取代的亚炔基所公开的取代基。[0073]"烷氧基"是指基团o烷基，其中烷基是本文中所定义的。烷氧基包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，和正戊氧基。[0074]"被取代的烷氧基"是指基团o(被取代的烷基)，其中被取代的烷基是本文中所定义的。[0075]"酰基"是指基团h-c(o)-，烷基-c(o)-，被取代的烷基-c(o)-，烯基-c(o)-，被取代的烯基-c(o)-，炔基-c(o)-，被取代的炔基-c(o)-，环烷基-c(o)-，被取代的环烷基-c(o)-，环烯基-c(o)-，被取代的环烯基-c(o)-，芳基-c(o)-，被取代的芳基-c(o)-，杂芳基-c(o)-，被取代的杂芳基-c(o)-，杂环-c(o)-，和被取代的杂环-c(o)-，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。酰基包括"乙酰基"基团ch3c(o)-。[0076]"酰基氨基"是指基团-nr47c(o)烷基，-nr47c(o)被取代的烷基，-nr47c(o)环烷基，-nr47c(o)被取代的环烷基，-nr47c(o)环烯基，-nr47c(o)被取代的环烯基，-nr47c(o)烯基，-nr47c(o)被取代的烯基，-nr47c(o)炔基，-nr47c(o)被取代的炔基，-nr47c(o)芳基，-nr47c(o)被取代的芳基，-nr47c(o)杂芳基，-nr47c(o)被取代的杂芳基，-nr47c(o)杂环，和nr47c(o)被取代的杂环，其中r47是氢或烷基并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0077]"酰氧基"是指基团烷基-c(o)o-，被取代的烷基-c(o)o-，烯基-c(o)o-，被取代的烯基-c(o)o-，炔基-c(o)o-，被取代的炔基-c(o)o-，芳基-c(o)o-，被取代的芳基-c(o)o-，环烷基-c(o)o-，被取代的环烷基-c(o)o-，环烯基-c(o)o-，被取代的环烯基-c(o)o-，杂芳基-c(o)o-，被取代的杂芳基-c(o)o，杂环-c(o)o-，和被取代的杂环-c(o)o-，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0078]"氨基"是指基团nh2。[0079]"被取代的氨基"是指基团-nr48r49，其中r48和r49独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，被取代的杂环，-so2-烷基，-so2-被取代的烷基，-so2-烯基，-so2-被取代的烯基，-so2-环烷基，-so2-被取代的环烷基，-so2-环烯基，-so2-被取代的环烯基，-so2-芳基，-so2-被取代的芳基，-so2-杂芳基，-so2-被取代的杂芳基，-so2-杂环，和-so2-被取代的杂环并且其中r48和r49任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，条件是r48和r49两个都非氢，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。当r48是氢并且r49是烷基时，被取代的氨基有时在本文中称为烷基氨基。当r48和r49是烷基时，被取代的氨基有时在本文中称为二烷基氨基。当谈及单取代的氨基时，意味着或者r48或r49是氢，然而并非两者都是氢。当谈及二取代的氨基时，意味着r48和r49都不是氢。[0080]"氨基羰基"是指基团-c(o)nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环，并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0081]"氨基硫代羰基"是指基团-c(s)nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环，并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0082]"氨基羰基氨基"是指基团-nr47c(o)nr50r51，其中r47是氢或烷基并且r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环，并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0083]"氨基硫代羰基氨基"是指基团-nr47c(s)nr50r51，其中r47是氢或烷基并且r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0084]"氨基羰基氧基"是指基团-o-c(o)nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0085]"氨基磺酰基"是指基团-so2nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0086]"氨基磺酰基氧基"是指基团-o-so2nr50r51，其中r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0087]"氨基磺酰基氨基"是指基团-nr47so2nr50r51，其中r47是氢或烷基并且r50和r51独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0088]"脒基"是指基团-c(＝nr52)nr50r51，其中r50，r51，和r52独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，芳基，被取代的芳基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环并且其中r50和r51任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0089]"芳基"或"ar"是指6-14个碳原子的单价的芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)，该稠环可能是或可能不是芳族的(例如2-苯并噁唑啉酮，2h-1,4-苯并噁嗪-3(4h)-酮-7-基等)，条件是连结点在芳碳原子。优选的芳基基团包括苯基和萘基。[0090]"被取代的芳基"是指这样的芳基基团，其被1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基取代，所述取代基选自烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0091]"亚芳基"是指具有单环或多个稠环的6-14个碳原子的二价芳族碳环基团。"被取代的亚芳基"是指具有1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基的亚芳基，所述取代基是如对于芳基基团所定义的。[0092]"杂亚芳基"是指在环中具有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的二价的芳族基团。"被取代的杂亚芳基"是指被1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基取代的杂亚芳基基团，所述取代基选自对于被取代的芳基所定义的取代基的相同基团。[0093]"芳氧基"是指基团-o-芳基，其中芳基是如本文中所定义的，举例来说，其包括苯氧基和萘氧基。[0094]"被取代的芳氧基"是指基团-o-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基是如本文中所定义的。[0095]"芳基硫基"是指基团-s-芳基，其中芳基是如本文中所定义的。[0096]"被取代的芳基硫基"是指基团s-(被取代的芳基)，其中被取代的芳基是如本文中所定义的。[0097]"羰基"是指二价的基团-c(o)-，其相当于-c(＝o)-。[0098]"羧基(carboxyl)"或"羧基(carboxy)"是指cooh或其盐。[0099]"羧基(carboxyl)酯"或"羧基(carboxy)酯"是指基团-c(o)(o)-烷基，-c(o)(o)-被取代的烷基，-c(o)o-烯基，-c(o)(o)-被取代的烯基，-c(o)(o)-炔基，-c(o)(o)-被取代的炔基，-c(o)(o)-芳基，-c(o)(o)-被取代的芳基，-c(o)(o)-环烷基，-c(o)(o)-被取代的环烷基，-c(o)(o)-环烯基，-c(o)(o)-被取代的环烯基，-c(o)(o)-杂芳基，-c(o)(o)-被取代的杂芳基，-c(o)(o)-杂环，和-c(o)(o)-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0100]"(羧基酯)氨基"是指基团-nr47c(o)(o)-烷基，-nr47c(o)(o)-被取代的烷基，-nr47c(o)o-烯基，-nr47c(o)(o)-被取代的烯基，-nr47c(o)(o)-炔基，-nr47c(o)(o)-被取代的炔基，-nr47c(o)(o)-芳基，-nr47c(o)(o)-被取代的芳基，-nr47c(o)(o)-环烷基，-nr47c(o)(o)-被取代的环烷基，-nr47c(o)(o)-环烯基，-nr47c(o)(o)-被取代的环烯基，-nr47c(o)(o)-杂芳基，-nr47c(o)(o)-被取代的杂芳基，-nr47c(o)(o)-杂环，和-nr47c(o)(o)-被取代的杂环，其中r47是烷基或氢，并且其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0101]"(羧基酯)氧基"是指基团-o-c(o)o-烷基，-o-c(o)o-被取代的烷基，-o-c(o)o-烯基，-o-c(o)o-被取代的烯基，-o-c(o)o-炔基，-o-c(o)(o)-被取代的炔基，-o-c(o)o-芳基，-o-c(o)o-被取代的芳基，-o-c(o)o-环烷基，-o-c(o)o-被取代的环烷基，-o-c(o)o-环烯基，-o-c(o)o-被取代的环烯基，-o-c(o)o-杂芳基，-o-c(o)o-被取代的杂芳基，-o-c(o)o-杂环，和-o-c(o)o-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0102]"氰基"是指基团cn。[0103]"环烷基"是指3-10个碳原子的环状烷基基团，其具有单个或多个环状的环，包括稠合、桥接、和螺环系统。稠环可以是芳基环，条件是非芳基部分连接到分子的其余部分。适当的环烷基基团的实例包括例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，和环辛基。[0104]"环烯基"是指3-10个碳原子的非芳族环状烃基(alkyl)基团，其具有单个或多个环状的环并且具有至少一个》c＝c《环不饱和度并且优选地1-2个》c＝c《环不饱和度的位置。[0105]"被取代的环烷基"和"被取代的环烯基"是指具有1-5个或优选地1-3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自氧代，硫代，烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，烷氧基，被取代的烷氧基，酰基，酰基氨基，酰氧基，氨基，被取代的氨基，氨基羰基，氨基硫代羰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氧基，氨基磺酰基氨基，脒基，芳基，被取代的芳基，芳氧基，被取代的芳氧基，芳基硫基，被取代的芳基硫基，羧基，羧基酯，(羧基酯)氨基，(羧基酯)氧基，氰基，环烷基，被取代的环烷基，环烷基氧基，被取代的环烷基氧基，环烷基硫基，被取代的环烷基硫基，环烯基，被取代的环烯基，环烯基氧基，被取代的环烯基氧基，环烯基硫基，被取代的环烯基硫基，胍基，被取代的胍基，卤代，羟基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂芳基氧基，被取代的杂芳基氧基，杂芳基硫基，被取代的杂芳基硫基，杂环，被取代的杂环，杂环基氧基，被取代的杂环基氧基，杂环基硫基，被取代的杂环基硫基，硝基，so3h，被取代的磺酰基，被取代的磺酰基氧基，硫基酰基，硫醇，烷基硫基，和被取代的烷基硫基，其中所述取代基如本文中所定义的。[0106]"环丙叉基(cyclopropano)"是指：[0107]"环丁叉基(cyclobutano)"是指：[0108]"环烷基氧基"是指-o-环烷基。[0109]"被取代的环烷基氧基是指-o-(被取代的环烷基)。[0110]"环烷基硫基"是指-s-环烷基。[0111]"被取代的环烷基硫基"是指-s-(被取代的环烷基)。[0112]"环烯基氧基"是指-o-环烯基。[0113]"被取代的环烯基氧基"是指-o-(被取代的环烯基)。[0114]"环烯基硫基"是指-s-环烯基。[0115]"被取代的环烯基硫基"是指-s-(被取代的环烯基)。[0116]"胍基"是指基团-nhc(＝nh)nh2。[0117]"被取代的胍基"是指-nr53c(＝nr53)n(r53)2，其中各个r53独立地选自氢，烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，环烷基，被取代的环烷基，杂环，和被取代的杂环并且连接到公用的胍基氮原子的两个r53基团任选地与其所键合的氮一起连接而形成杂环或被取代的杂环基团，条件是至少一个r53不是氢，并且其中所述取代基如本文中所定义的。[0118]"卤"或"卤素"是指氟代，氯代，溴代和碘代。[0119]"羟基(hydroxy)"或"羟基(hydroxyl)"是指基团-oh。[0120]"杂芳基"是指在环中具有1-10个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳族基团。这样的杂芳基基团可以具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如吲嗪基或苯并噻吩基)，其中稠环可能是或可能不是芳族的和/或包含杂原子，条件是连结点通过芳族杂芳基基团的原子。在一个实施方案中，杂芳基基团的氮和/或硫环原子(一个或多个)任选地被氧化而提供n氧化物(n→o)，亚磺酰，或磺酰基部分。某些非限制性实例包括吡啶基，吡咯基，吲哚基，噻吩基，噁唑基，噻唑基(thizolyl)，和呋喃基。[0121]"被取代的杂芳基"是指被1-5个，优选地1-3个，或更优选地1-2个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自对于被取代的芳基所定义的取代基的相同基团。[0122]"杂芳基氧基"是指-o-杂芳基。[0123]"被取代的杂芳基氧基"是指基团-o-(被取代的杂芳基)。[0124]"杂芳基硫基"是指基团-s-杂芳基。[0125]"被取代的杂芳基硫基"是指基团-s-(被取代的杂芳基)。[0126]"杂环(heterocycle)"或"杂环(heterocyclic)"或"杂环烷基(heterocycloalkyl)"或"杂环基(heterocyclyl)"是指饱和或部分饱和的、但非芳族的基团，其具有1-10个环碳原子和1-4个选自氮，硫，或氧的环杂原子。杂环涵盖单环或多个稠环，包括稠合、桥接、和螺环系统。在稠环系统中，环中的一个或多个可以是环烷基，芳基，或芳基，-so2-被取代的芳基，-so2-杂芳基，-so2-被取代的杂芳基，-so2-杂环，-so2-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。被取代的磺酰基包括基团如甲基-so2-，苯基-so2-，和4-甲基苯基-so2-。[0141]"被取代的磺酰基氧基"是指基团-oso2-烷基，-oso2-被取代的烷基，-oso2-烯基，-oso2-被取代的烯基，-oso2-环烷基，-oso2-被取代的环烷基，-oso2-环烯基，-oso2-被取代的环烯基，-oso2-芳基，-oso2-被取代的芳基，-oso2-杂芳基，-oso2-被取代的杂芳基，-oso2-杂环，-oso2-被取代的杂环，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0142]"硫代酰基"是指基团h-c(s)-，烷基-c(s)-，被取代的烷基-c(s)-，烯基-c(s)-，被取代的烯基-c(s)-，炔基-c(s)-，被取代的炔基-c(s)-，环烷基-c(s)-，被取代的环烷基-c(s)-，环烯基-c(s)-，被取代的环烯基-c(s)-，芳基-c(s)-，被取代的芳基-c(s)-，杂芳基-c(s)-，被取代的杂芳基-c(s)-，杂环-c(s)-，和被取代的杂环-c(s)-，其中烷基，被取代的烷基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基，环烷基，被取代的环烷基，环烯基，被取代的环烯基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，杂环，和被取代的杂环是如本文中所定义的。[0143]"硫醇"是指基团sh。[0144]"硫代羰基"是指二价基团-c(s)-，其相当于-c(＝s)-。[0145]"硫代"是指原子(＝s)。[0146]"烷基硫基"是指基团s-烷基，其中烷基是如本文中所定义的。[0147]"被取代的烷基硫基"是指基团-s-(被取代的烷基)，其中被取代的烷基是如本文中所定义的。[0148]被取代的环可以是被一个或多个稠环和/或螺环取代的。这样的稠环包括稠合的环烷基，稠合的杂环基，稠合的芳基，稠合的杂芳基环，其中的每一个环可以是未被取代的或被取代的。这样的螺环包括稠合的环烷基和稠合的杂环基，其中的每一个环可以是未被取代的或被取代的。[0149]应当理解，上述定义不意欲包括不允许的取代模式(例如被5个氟代基团取代的甲基)。这样的不允许的取代模式是技术人员众所周知的。[0150]应当理解，上述定义不意欲包括不允许的取代模式(例如被5个氟代基团取代的甲基)。这样的不允许的取代模式是技术人员众所周知的。[0151]"药学上可接受的盐"是指化合物的盐，该盐适用于药学用途并且衍生自本领域众所周知的各种有机和无机抗衡离子，并且就讨论药学盐，它们的选择、制备和用途来说，仅举例来说包括，当化合物包含酸性官能团时，钠，钾，钙，镁，铵，和四烷基铵；并且当分子包含碱性官能团时，有机或无机酸的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，马来酸盐，和草酸盐(参见stahl和wermuth,编著,"handbookofpharmaceuticallyacceptablesalts,"(2002),verlaghelveticachimicaacta,zürich,switzerland)。[0152]"肺高压"是指所有形式的肺高压，who第1-5组。肺动脉高压，还称为pah，是指who第1组肺高压。pah包括特发性、遗传性、药物或毒素引起的和持续性新生儿肺高压(pphn)。[0153]通常，药学上可接受的盐是基本上保留母体化合物的一种或多种所需的药理学活性并且适合体内施用的那些盐。药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括，例如且不受限制，氢卤酸(例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等。[0154]适合于形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括，例如且不受限制，乙酸，三氟乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，草酸，丙酮酸，乳酸，胡萝卜酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，棕榈酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，烷基磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-羟基乙磺酸等)，芳基磺酸(例如苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸等)，谷氨酸，羟萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等。[0155]药学上可接受的盐还包括当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子，碱土金属离子，或铝离子)或者被铵离子(例如衍生自有机碱，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，吗啉，哌啶，二甲胺，二乙胺，三乙胺，和氨的铵离子)替换时所形成的盐。[0156]曲前列环素，(曲前列环素)注射剂，(曲前列环素)吸入溶液，和(曲前列环素)延长释放片剂中的活性成分，描述于美国专利no.4,306,075中。制备曲前列环素和其它前列环素衍生物的方法例如描述于moriarty等,j.org.chem.2004,69,1890-1902,drugofthefuture,2001,26(4),364-374,美国专利(公告号)6,441,245,6,528,688,6,700,025,6,809,223,6,756,117,8,461,393,8,481,782；8,242,305,8,497,393,8,940,930,9,029,607,9,156,786和9,388,154,9,346,738；美国专利申请(公开号)2012-0197041,2013-0331593,2014-0024856,2015-0299091,2015-0376106,2016-0107973,2015-0315114,2016-0152548和2016-0175319；pct申请(公开号)wo2016/0055819和wo2016/081658。[0157]曲前列环素的各种用途和/或各种形式例如公开于：美国专利(公告号)5,153,222,5,234,953,6,521,212,6,756,033,6,803,386,7,199,157,6,054,486,7,417,070,7,384,978,7,879,909,8,563,614,8,252,839,8,536,363,8,410,169,8,232,316,8,609,728,8,350,079,8,349,892,7,999,007,8,658,694,8,653,137,9,029,607,8,765,813,9,050,311,9,199,908,9,278,901,8,747,897,9,358,240,9,339,507,9,255,064,9,278,902,9,278,903,9,758,465；9,422,223；9,878,972；9,624,156；美国专利申请(公开号)2009-0036465,2008-0200449,2008-0280986,2009-0124697,2014-0275616,2014-0275262,2013-0184295,2014-0323567,2016-0030371,2016-0051505,2016-0030355,2016-0143868,2015-0328232,2015-0148414,2016-0045470,2016-0129087,2017-0095432；2018-0153847和pct申请(公开号)wo00/57701,wo20160105538,wo2016038532,wo2018/058124。[0158]曲前列环素具有以下化学式：[0159][0160]术语"有效量"可以是指曲前列环素前药的量，其可能是治疗疾病或病况所必需的。在一些实施方案中，曲前列环素前药的有效量可以是与用于治疗相同疾病或病况的曲前列环素的有效量相同的或相似的。在一些实施方案中，曲前列环素前药的有效量可以不同于用于治疗相同疾病或病况的曲前列环素的有效量。本领域普通技术人员将能够例如基于相关的疾病或病况，已知治疗、改善或预防疾病或病况的曲前列环素的量，以及前药在体内转化为曲前列环素的速率，来确定曲前列环素前药的“有效量”。[0161]在一些实施方案中，前药可以是以下美国专利(公告号)中公开的前药：7,384,978,7,417,070,7,544,713,8,252,839,8,410,169,8,536,363,9,050,311,9,199,908,9,278,901,9,422,223和9,624,156，其通过引用以其全部内容合并在本文中。[0162]在一些实施方案中，前药可以是以下美国专利(公告号)中公开的前药：9,371,264,9,394,227,9,505,737和9,643,911，其通过引用以其全部内容合并在本文中。[0163]在一些实施方案中，前药可以是美国专利申请(公开号)2018-0153847中公开的前药。[0164]在一些实施方案中，前药可以是以下讨论的前药之一。[0165]前药化合物[0166]在一个方面中，提供了具有下式的化合物：[0167][0168]或其药学上可接受的盐，其中：[0169]x是or14，-nr1so2r1，-nr1co2h，其中：[0170]各个r1独立地是h或c1-c4烷基和r8是任选地被取代的c1-c6烷基或氨基酸的侧基，或r1和r8共同形成4-7元杂环；[0171]r14是h，任选地被取代的c1-c6烷基，第一药物部分，或：其中r11是不存在的，任选地被取代的c1-c6亚烷基，或-q1-o-，其中q1是任选地被取代的c1-c6亚烷基；和r12和r13中的每一个独立地选自h，oh，任选地被取代的c1-c6烷氧基，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的c1-c8环烷基，任选地被取代的c1-c10芳基；[0172]r2和r3中的每一个独立地是第二药物部分或第三药物部分，h，含磷的基团，-c(o)r6，或a-b-c取代基，其中：[0173]a是任选地被取代的c1-c6亚烷基，-nr6-，-c(o)-，-c(o)o-，或-c(o)nr6-；[0174]b是键，任选地被取代的c1-c6亚烷基，-c(o)-，-o-，-s-，杂环基；和[0175]c是任选地被取代的杂环基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，任选地被取代的环烷基，-(och2ch2)q-or6，-c(o)n(r6)2，-c(o)n(r18)2，-c(o)r6，-co2h，-or6，-n(r18)2，-n(r6)2，或[0176]其中：[0177]两个r18共同形成任选地被取代的3-8元杂环基；[0178]各个r6独立地是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的杂芳基，任选地被取代的芳基，或两个r6共同形成4至8元任选地被取代的杂环基或5元任选地被取代的杂芳基；[0179]或r2和r3连接一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，其中[0180]各个r10是h，任选地被取代的c1-c6烷基，任选地被取代的c1-c6烯基，任选地被取代的环烷基，任选地被取代的杂芳基，或任选地被取代的芳基；和[0181]q是0，1，2，3，4，5或6；[0182]条件是：[0183]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-n(r6)2；[0184]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-or6；[0185]r14，r2和r3不是h；[0186]当x是oh时，r2和r3不是h；[0187]当r8是h时，那么r2和r3中的至少一个不是h。[0188]在一个方面中，提供了具有下式的化合物：[0189][0190]或其药学上可接受的盐，其中：[0191]x是or14，-nr1so2r1，-nr1co2h，其中：[0192]各个r1独立地是h或c1-c4烷基和r8是c1-c6烷基或氨基酸的侧基，或r1和r8共同形成4-7元杂环；[0193]r14是h，c1-c6烷基，第一药物部分，或：其中r11是不存在的，c1-c6亚烷基，或-q1-o-，其中q1是c1-c6亚烷基；和r12和r13中的每一个独立地选自h，oh，c1-c6烷氧基，c1-c6烷基，c1-c6烯基，c1-c8环烷基，c1-c10芳基；[0194]r2和r3中的每一个独立地是第二药物部分或第三药物部分，h，含磷的基团，-c(o)r6，或a-b-c取代基，其中：[0195]a是c1-c6亚烷基，-nr6-，-c(o)-，-c(o)o-，或-c(o)nr6-；[0196]b是键，c1-c6亚烷基，-c(o)-，-o-，-s-，杂环基；和[0197]c是杂环基，杂芳基，芳基，环烷基，-(och2ch2)q-or6，-c(o)n(r6)2，-c(o)n(r18)2，-c(o)r6，-co2h，-or6，-n(r18)2，-n(r6)2，或[0198]其中：[0199]两个r18共同形成3-8元杂环基；[0200]各个r6独立地是h，c1-c6烷基，杂芳基，芳基，或两个r6共同形成4至8元杂环基或5元杂芳基；[0201]或r2和r3连接一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，其中[0202]各个r10是h，c1-c6烷基，c1-c6烯基，环烷基，杂芳基，或芳基；和[0203]q是0，1，2，3，4，5或6；[0204]条件是：[0205]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-n(r6)2；[0206]当a是-c(o)-时，b不是键并且c不是-or6；[0207]r14，r2和r3不是h；[0208]当x是oh时，r2和r3不是h；[0209]当r8是h时，那么r2和r3中的至少一个不是h。[0210]在一些实施方案中，x是or14，r14是h或第一药物部分，r2是h或第二药物部分，并且r3是h或第三药物部分，条件是r14，r2和r3中的每一个不是h。在一些实施方案中，r14是h，r2和r3中的一个是h并且r2和r3的另一个是药物部分。在一些实施方案中，r2是h并且r3是第三药物部分。在一些实施方案中，r2是第二药物部分并且r3是第三药物部分。在一些实施方案中，r12，r13，r2和r3中的每一个各个是h，并且r11是c1-c4亚烷基。[0211]在一些实施方案中，r14是c1-c4烷基，其可以任选地被末端羟基或羧基取代。当r14是被末端羧基取代的c1-c4烷基时，r14可以是羧基甲基，羧基乙基，羧基丙基，4-羧基丁基，2-甲基-3-羧基丙基。[0212]各个药物部分(第一，第二，和第三)可以独立地进行选择。在一些实施方案中，药物部分是疼痛减轻药物部分。在一些实施方案中，药物部分是非类固醇抗炎药物(nsaid)部分。药物部分可以选自与化合物缀合的本领域已知的任何疼痛减轻或nsaid药物。缀合可以包括直接共价连接或通过接头基团的连接。接头可以包括任选地被取代的亚烷基基团、任选地被取代的亚芳基或杂亚芳基基团，肽，或药物缀合领域已知的其它接头。示范性的疼痛减轻药物包括但不限于阿片样物质(例如吗啡，氢可酮，羟考酮，羟吗啡酮，氢吗啡酮，芬太尼，硫代芬太尼，他喷他多(tapentadol)，美沙酮或哌替啶)；局部麻醉药(例如利多卡因，丙胺卡因，丁卡因，阿替卡因，苯佐卡因，氯普鲁卡因，可卡因，环美卡因，二甲卡因，哌罗卡因，丙氧卡因，丙美卡因，石房蛤毒素，新石房哈毒素，河豚毒素，薄荷醇(menthol)，丁香油酚(eugenol)，和花菊醇(spilanthol))；和对乙酰氨基酚。非类固醇抗炎药物(nsaid)的非限制性实例包括乙酰水杨酸，异丁苯丙酸，塞来考昔或任何cox1或cox2抑制剂，或萘普生。[0213]第二药物部分可以与曲前列环素的羧基和/或曲前列环素的一个或两个羟基(例如r2或r3是h)形成酯键。例如，当第二药物部分包含羟基时，其可以与曲前列环素的羧基形成酯键。当第二药物部分包含羧基时，其可以与曲前列环素的羟基中的一个形成酯键。[0214]在一些实施方案中，r2和r3中的仅仅一个是含磷的基团。在一些实施方案中，r2和r3两者都是含磷的基团。在一些实施方案中，各个含磷的基团独立地具有下式：[0215][0216]其中r31是不存在的，任选地被取代的c1-c6亚烷基，或-q-o-，其中q是任选地被取代的c1-c6亚烷基；和[0217]r32和r33中的每一个独立地选自h，任选地被取代的c1-c6烷氧基，任选地被取代的c1-c6烯氧基，任选地被取代的c1-c6环烷氧基，和任选地被取代的芳氧基。在一些实施方案中，含磷的基团具有式在一些实施方案中，r31是c1-c6亚烷基并且r32和r33中的每一个是h。[0218]在一些实施方案中，x是oh，-och2opo3h2，或-nhso2ch3；其中r8是任选地被oh或-co2h取代的c1-c2烷基。在一些实施方案中，x是其中r8是甲基。在一些实施方案中，r8是被oh取代的甲基。在一些实施方案中，r8是被-co2h取代的甲基。在一些实施方案中，r8是如本文中所定义的氨基酸的侧基。在一些实施方案中，r1和r8共同形成吡咯烷，哌啶，氮杂环丙烷，氮杂环庚烷，或氮杂环丁烷。在一些实施方案中，r1和r8共同形成吡咯烷。[0219]在一些实施方案中，r2是-c(o)r17，-opo3h2或-a-b-c，其中：[0220]a是-c(o)-，-c(o)o-，ch2，或-c(o)nr6-；[0221]b是-chr16-或-(ch2)q-；和[0222]c是c1-c3烷氧基，杂环基，or6，opo3h2，co2h，oh，nh2，-c(o)r6，-c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2；其中：[0223]r16是h或c1-c3烷基；[0224]r17是c1-c3烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；和[0225]q是0，1，或2。[0226]在一些实施方案中，r3是-c(o)r17，-opo3h2或-a-b-c，其中：[0227]a是-c(o)-，-c(o)o-，ch2，或-c(o)nr6-；[0228]b是-chr16-或-(ch2)q-；和[0229]c是杂环基，or6，opo3h2，co2h，oh，nh2，-c(o)r6，-c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2；其中：[0230]r16是h或c1-c3烷基；[0231]r17是c1-c3烷基，任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；和[0232]q是0，1，或2。[0233]在一些实施方案中，r2和/或r3是-c(o)-chr19-n(r6)2，其中各个r19和r6独立地选择，且r19是氨基酸或其对映体的侧基，例如甲基(在丙氨酸的情况下)，异丙基(在缬氨酸的情况下)等。示范性的其侧基可以被使用的氨基酸包括精氨酸，组氨酸，赖氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，甘氨酸，脯氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是丙氨酸，缬氨酸或甘氨酸。在一些实施方案中，r2和r3中的仅仅一个是-c(o)-chr19-n(r6)2，而r2和r3中的另一个是h。在一些实施方案中，r19不是h。[0234]在一些实施方案中，r8是氨基酸或其对映体的侧基，例如甲基(在丙氨酸的情况下)，异丙基(在缬氨酸的情况下)等。示范性的其侧基可以被使用的氨基酸包括精氨酸，组氨酸，赖氨酸，天门冬氨酸，谷氨酸，丝氨酸，苏氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，甘氨酸，脯氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。在一些实施方案中，氨基酸是丙氨酸，缬氨酸或甘氨酸。在一些实施方案中，r8不是h。[0235]"氨基酸"可以是指d-异构体氨基酸或l-异构体氨基酸。在某些实施方案中，氨基酸可以是天然存在的氨基酸。然而，在一些实施方案中，氨基酸可以是人造的氨基酸。上述的氨基酸的具体侧基包括-ch3(丙氨酸)，-(ch2)3hcnh2nh(精氨酸)，-ch2conh2(天门冬酰胺)，-ch2cooh(天门冬氨酸)，-ch3sh(半胱氨酸)，-(ch2)2conh2(谷氨酰胺)，-(ch2)2cooh(谷氨酸)，-h(甘氨酸)，-chch3ch2ch3(异亮氨酸)，-ch2ch(ch3)2(亮氨酸)，-(ch2)4nh2(赖氨酸)，-(ch2)2sch3(蛋氨酸)，-ch2ph(苯基丙氨酸)，-ch2oh(丝氨酸)，-chohch3(苏氨酸)，-ch(ch3)2(缬氨酸)，[0236][0237]-(ch2)3nhconh2(瓜氨酸)或-(ch2)3nh2(鸟氨酸)。ph是指苯基。[0238]在一些实施方案中，r2是a-b-c部分，其中：[0239]a和b各自是ch2；和[0240]c是co2h，氨基，c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2。[0241]在一些实施方案中，r3是a-b-c部分，其中：[0242]a和b各自是ch2；和[0243]c是co2h，氨基，c(o)n(r18)2，或-c(o)n(r6)2。[0244]在一些实施方案中，r2是式-c(o)-c的a-b-c部分，其中：c是任选地被取代的芳基，或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基，任选地被取代的哌啶基，任选地被取代的吗啉代，任选地被取代的氮杂环庚基，任选地被取代的氮杂环丙基，任选地被取代的氮杂环丁基，任选地被取代的吡咯烷基，或任选地被取代的哌嗪基。在一些实施方案中，c是苯基，哌啶基，吗啉代，氮杂环庚基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，或哌嗪基。[0245]在一些实施方案中，r3是式-c(o)-c的a-b-c部分，其中：c是任选地被取代的芳基，或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基，任选地被取代的哌啶基，任选地被取代的吗啉代，任选地被取代的氮杂环庚基，任选地被取代的氮杂环丙基，任选地被取代的氮杂环丁基，任选地被取代的吡咯烷基，或任选地被取代的哌嗪基。在一些实施方案中，c是苯基，哌啶基，吗啉代，氮杂环庚基，氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，或哌嗪基。[0246]在一些实施方案中，r2是式-c(o)-chch3-c的a-b-c部分，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基(napthyl)。在一些实施方案中，c是任选地被c1-c4烷基取代的苯基或任选地被甲氧基取代的萘基(napthyl)。[0247]在一些实施方案中，r3是式-c(o)-chch3-c的a-b-c部分，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，c是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基(napthyl)。在一些实施方案中，c是任选地被c1-c4烷基取代的苯基或任选地被甲氧基取代的萘基(napthyl)。[0248]在一些实施方案中，r2是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r3是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r2是-c(o)-(och2ch2)q-or6，其中r6是c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6是甲基。在一些实施方案中，q是1。[0249]在一些实施方案中，r3是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r3是-c(o)-x-ch2co2h，其中x是o或nr1。在一些实施方案中，r3是-c(o)-(och2ch2)q-or6，其中r6是c1-c6烷基。在一些实施方案中，r6是甲基。在一些实施方案中，q是1。[0250]在一些实施方案中，r2是-c(o)-(ch2)2co2h或-c(o)-(chch3)-c，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，r3是-c(o)-(ch2)2co2h或c(o)-(chch3)-c，其中c是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。在一些实施方案中，任选地被取代的芳基是苯基或萘基(napthyl)。在一些实施方案中，任选地被取代的苯基或萘基(napthyl)是被c1-c6烷基或c1-c6烷氧基取代的。在一些实施方案中，任选地被取代的苯基或萘基(napthyl)是被甲氧基取代的。[0251]在一些实施方案中，x是oh，和r2和r3一起形成含羰基的基团或含磷的基团。在一些实施方案中，r2和r3连接一起而在8-12元杂环基中形成-c(o)-，-so2-，在一些实施方案中，化合物是下式的：[0252][0253]或其药学上可接受的盐。[0254]在另一个方面中，提供了下式中的一个的化合物：[0255][0256][0257][0258][0259][0260][0261]或其药学上可接受的盐。[0262]除了与施用曲前列环素或其盐相比减少部位疼痛之外，或作为其替代，与曲前列环素相比，这些前药还可具有一个或多个优点。例如，这些前药中的一些在至少一些患者群体中可具有改善的稳定性或更大的耐受性。[0263]这些前药中的至少一些可以具有小于150分钟或小于120分钟或小于90分钟或小于60分钟或小于50分钟或小于45分钟或小于40分钟或小于30分钟或小于20分钟或小于15分钟或小于12分钟或约10分钟在人血浆中的半衰期。[0264]这些前药中的至少一些可以具有至少3小时或至少3.5小时或至少4小时或至少4.5小时或至少5小时或至少6小时或至少7小时或至少8小时或至少9小时或至少10小时或至少11小时或至少12小时或至少13小时或至少14小时或至少15小时或至少16小时或至少17小时或至少18小时或至少19小时或至少20小时或至少21小时或至少22小时或至少23小时或至少24小时的在口服施用后的血浆半衰期。[0265]这些前药中的至少一些可以具有至少15％或至少15％或至少20％或至少22％或至少24％或至少30％或至少35％或至少40％或至少45％或至少50％或至少55％或至少60％或至少65％或至少70％或至少75％或至少80％的口服生物利用度。[0266]至少对于一些前药，口服施用后的cmax和auc0-24小时可以以剂量比例的方式增加。[0267]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得其在施用于受试者例如人之前不转化为曲前列环素。例如，前药可以是这样的，使得在其存储期间，其不转化为曲前列环素。此外，前药可以是这样的，使得在将制剂施用于受试者之前，其在药学制剂，如注射制剂，例如皮下制剂中不转化为曲前列环素。前药可以是这样的，使得当其在向受试者注射(如皮下注射)包含前药的药学制剂后接触受试者的皮下组织时，其不转化为曲前列环素。前药可以是这样的，使得仅当其到达受试者的血液和/或肝脏时，其转化为曲前列环素。例如，前药制剂，如皮下前药制剂，在施用前可以基本上不含曲前列环素本身。换句话说，在施用前，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度可以小于0.5％或小于0.3％或小于0.2％或小于0.1％或小于0.05％或小于0.03％或小于0.02％或小于0.01％或小于0.005％或小于0.003％或小于0.002％或小于0.001％。优选地，在施用前，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度是通过高效液相色谱(hplc)不可检测到的。[0268]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得当在30℃至45℃或35℃至45℃或37℃至43℃或约40℃的温度，在5至9或5.5至8.5或6至8的ph存储至少1周或至少2周或至少3周或至少4周时，其不转化为曲前列环素。例如，前药制剂，如皮下前药制剂，在所述存储后可以基本上不含曲前列环素本身。换句话说，在存储后，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度可以小于0.5％或小于0.3％或小于0.2％或小于0.1％或小于0.05％或小于0.03％或小于0.02％或小于0.01％或小于0.005％或小于0.003％或小于0.002％或小于0.001％。优选地，在存储后，曲前列环素本身在前药制剂(如胃肠外前药制剂，其可以是皮下前药制剂)中的浓度是通过高效液相色谱(hplc)不可检测到的。[0269]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得在将前药施用于受试者(其可以是例如口服施用或注射，如静脉内或皮下注射)后，在受试者的血液或血浆中可以检测不到前药。例如，在施用前药后的任何时间，前药的血浆浓度可以低于2ng/ml或低于1ng/ml或低于0.7ng/ml或低于0.5ng/ml或低于0.3ng/ml或低于0.2ng/ml或低于0.1ng/ml。[0270]在某些实施方案中，前药可以是这样的，使得前药的体内转化的代谢产物基本上由曲前列环素组成，其可以意味着曲前列环素构成代谢产物的至少90％或至少95％或至少98％或至少99％或至少99.5％或至少99.8％或至少99.9％。在某些实施方案中，前药可以是这样的，使得在受试者的血液或血浆中，除了曲前列环素外，可以检测不到前药的体内转化的代谢产物。例如，在施用前药后的任何时间，前药体内转化的非曲前列环素产物的血浆浓度可低于2ng/ml或低于1ng/ml或低于0.7ng/ml或低于0.5ng/ml或低于0.3ng/ml或低于0.2ng/ml或低于0.1ng/ml。[0271]在一些实施方案中，前药可以是这样的，使得在口服施用前药后至少24小时，曲前列环素的血浆浓度可以是可检测的。例如，口服施用前药后24小时曲前列环素的血浆浓度可以是1ng/ml或至少1.5ng/ml或至少2ng/ml或至少3ng/ml或至少4ng/ml或至少5ng/ml或至少6ng/ml或至少7ng/ml或至少8ng/ml或至少9ng/ml或至少10ng/ml。[0272]在某些实施方案中，曲前列环素的前药可以具有至少1mg/ml，或至少2mg/ml或至少3mg/ml，或至少4mg/ml，或至少5mg/ml，或至少6mg/ml的平衡水溶解度。在某些实施方案中，曲前列环素的前药可以具有3-40mg/ml或3-35mg/ml或5-15mg/ml或在这些范围中的任何值或子范围的平衡水溶解度。如果在用于溶解度测量的媒介物(vehicle)中ph增加和/或如果从媒介物(vehicle)中除去一种或多种盐，前药的溶解度可以更大。[0273]在某些实施方案中，前药可以具有至少7mg/ml，或至少8mg/ml，或至少9mg/ml，或至少10mg/ml，或至少20mg/ml，或至少30mg/ml，或至少50mg/ml，或至少70mg/ml，或至少100mg/ml，或至少200mg/ml，或至少300mg/ml的平衡水溶解度。对于口服施用来说，较高溶解度的前药可以是被优选的。[0274]在一些实施方案中，前药可以包括具有不高于1mg/ml或不高于0.5mg/ml或不高于0.2mg/ml或不高于0.1mg/ml或不高于0.05mg/ml或不高于0.02mg/ml或不高于0.01mg/ml或不高于0.005mg/ml或不高于0.002mg/ml或不高于0.001mg/ml的平衡水溶解度的低水溶解度前药。在一些实施方案中，低水溶解度前药可以通过制备固体分散体，如无定形固体分散体来配制。制备低水溶解度化合物的固体分散体，如无定形固体分散体的方法公开于例如newman,developingsolidoraldosageforms(第2版),pharmaceuticaltheoryandpractice,2017,第497-518页和paudel等,internationaljournalofpharmaceutics453(2013)253-284，其各自通过引用以其全文并入本文。在一些实施方案中，低水溶解度前药可以以盐形式使用，这可以允许增加水溶解度。[0275]药物组合物[0276]曲前列环素前药可以以药物组合物的形式提供，其还可以包含药学上可接受的载体，赋形剂，粘合剂，稀释剂等。这样的药物组合物可以通过本领域已知的方法(例如尤其制粒、混合、溶解、封装、冻干、乳化或研磨工艺)制备。该组合物可以是例如颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂(和溶液剂的形式。组合物可以配制成用于许多不同的施用途径，例如用于口服施用，经粘膜施用，直肠施用，经皮或皮下施用，以及鞘内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射。曲前列环素前药可通过任何上述途径施用，例如以局部而非全身施用的方式，包括以注射剂的形式或以持续释放制剂的形式。[0277]在一种实施方案中，药物组合物可以包含(compromise)曲前列环素的前药和载体，如无菌水。在一些实施方案中，曲前列环素的前药被配制用于皮下施用，并且这样的制剂可以包括或可以不包括间甲酚或另一种防腐剂。[0278]本文所述的曲前列环素前药可用于治疗肺高压。在一些实施方案中，曲前列环素前药可用于治疗pah。在一些实施方案中，曲前列环素前药可用于治疗who第1-5组肺高压中的一种或多种。同样，本文所述的曲前列环素前药可用于治疗任何其中曲前列环素是被指征的或是有用的疾病或病况。作为唯一的治疗剂或者除其它活性剂(包括曲前列环素)之外，可以施用曲前列环素前药。[0279]对于口服、含服(buccal)和舌下施用，作为固体剂型，粉末、混悬剂(、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊(gelcaps)和锭剂(caplets)可以是可接受的。这些可以例如通过将一种或多种曲前列环素前药或其药学上可接受的盐与至少一种添加剂或赋形剂如淀粉或其它添加剂混合来制备。合适的添加剂或赋形剂可以是蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任选地，口服剂型可以包含其它有助于施用的成分，如非活性稀释剂，或润滑剂如硬脂酸镁，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯(paraben)或山梨酸，或抗氧化剂如抗坏血酸，生育酚或半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，矫臭剂或芳香剂。另外，可以加入染料或颜料用于识别。片剂可以用本领域已知的合适的包衣材料进一步处理。[0280]用于口服施用的液体剂型可以是药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、膏剂(slurry)和溶液的形式，其可以包含无活性的稀释剂，如水。药学制剂可以使用无菌液体，如但不限于油，水，醇及这些的组合，制备成液体混悬剂(或溶液。药学上合适的表面活性剂，悬浮剂，乳化剂可以被加入用于口服或肠胃外施用。[0281]如上所述，混悬剂可以包括油。这样的油包括但不限于花生油，芝麻油，棉籽油，玉米油和橄榄油。混悬剂制剂也可以包含脂肪酸的酯如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬剂制剂可以包括醇，如但不限于乙醇，异丙醇，十六烷醇，甘油和丙二醇。醚，如但不限于聚(乙二醇)，石油烃类如矿物油和矿脂；并且水也可以用于混悬剂制剂。[0282]可注射剂型通常包括水混悬剂或油混悬剂，其可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。可注射形式可以是以溶液相的形式或以混悬剂的形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒介物(vehicle)包括无菌水，林格氏溶液或等渗压盐水溶液。备选地，可以使用无菌油作为溶剂或悬浮剂。优选地，油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然油或合成油，脂肪酸，甘油单酯，甘油二酯或甘油三酯。[0283]对于注射剂，药学制剂可以是适合于用如上所述的适当的溶液重构的粉末。这些的实例包括但不限于冷冻干燥，旋转干燥或喷雾干燥的粉末，无定形粉末，颗粒，沉淀物或微粒(particulates)。对于注射剂，制剂可以任选地包含稳定剂，ph调节剂，表面活性剂，生物利用度调节剂和这些的组合。所述化合物可以被配制用于通过注射例如通过弹丸注射或连续输注的肠胃外施用。注射用单位剂型可以在安瓿中或在多剂量容器中。除了上述那些代表性剂型之外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的并且可以被使用。这样的赋形剂和载体描述于例如"remingtonspharmaceuticalsciences"mackpub.co.,newjersey(1991)，其通过引用合并在本文中。[0284]曲前列环素前药可配制在适合于肠胃外施用的制剂中，所述制剂可包含曲前列环素前药或其药学上可接受的盐的无菌水性制剂，其中所述制剂可以是与预期接受者的血液等渗的。这些制剂可以通过皮下注射施用，尽管施用也可以静脉内或通过肌内或皮内注射来实现。这样的制剂可以方便地通过将化合物与水或甘氨酸或柠檬酸盐缓冲液混合并使所得溶液无菌并与血液等渗来制备。基于前药中曲前列环素的重量，可注射制剂可包含0.1-5％w/v，并可以以0.1ml/min/kg的速率施用。备选地，基于前药中曲前列环素的重量，前药可以以0.625-50ng/kg/min的速率施用。备选地，基于前药中曲前列环素的重量，前药可以以10-15ng/kg/min的速率施用。[0285]在一些实施方案中，在用于肠胃外施用如静脉内输注或皮下输注(包括连续皮下输注)的制剂中的曲前列环素前药的浓度可以为0.0005-30mg/ml或0.0007-50mg/ml或0.001-15mg/ml或在这些范围中的任何值或子范围。示范性的浓度可以包括0.1mg/ml，1mg/ml，2.5mg/ml，5mg/ml或10mg/ml。[0286]在一些实施方案中，用于肠胃外施用如静脉内输注或皮下输注(包括连续皮下输注)的曲前列环素前药的制剂可通过将前药与媒介物(vehicle)，如缓冲液混合来制备。在某些实施方案中，媒介物(vehicle)可以是含磷酸盐的媒介物(vehicle)，即至少一种磷酸盐，其可以是例如磷酸氢盐，如磷酸氢二钠或磷酸氢二钾，或磷酸盐，如磷酸三钠或磷酸钾。在某些实施方案中，所述媒介物(vehicle)还可以包含卤盐，例如氯化物盐，其可以是例如氯化钠或氯化钾。卤盐如氯化钠可用于调节媒介物(vehicle)的张力(tonicity)。在某些实施方案中，可以优选的是磷酸盐和卤盐具有相同的阳离子。例如，当磷酸盐是磷酸钠，如磷酸三钠或磷酸三钠时，卤盐可以是钠卤盐，如氯化钠。类似地，当磷酸盐是磷酸钾，如磷酸三钾或磷酸三钾时，卤盐可以是钾卤盐，如氯化钾。媒介物(vehicle)中的溶剂可以包含水。在某些实施方案中，水可以是媒介物(vehicle)中的唯一溶剂。然而在某些实施方案中，媒介物(vehicle)还可以包含除水之外的一种或多种另外的溶剂。在一些实施方案中，另外的溶剂可以是防腐剂，如间甲酚。[0287]优选地，媒介物(vehicle)与患者如人的血液等渗。术语等渗可以是指媒介物(vehicle)的克分子渗透压浓度(osmolarity)和离子浓度匹配患者如人的那些。媒介物(vehicle)的非限制性实例包括磷酸盐缓冲盐水，其是水基盐溶液，其包含磷酸氢二钠，氯化钠，和在一些制剂中，氯化钾和磷酸二氢钾。其它实例可以包括包含20mm磷酸氢二钠与125mm氯化钠的媒介物(vehicle)，和包含15mm磷酸三钠，125mm氯化钠和0.3％w/w间甲酚的媒介物(vehicle)。[0288]治疗方法[0289]在一些实施方案中，提供了治疗疾病或病况的方法，该方法包括将本文中公开的化合物(例如前药)或组合物施用于受试者。在一些实施方案中，疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。在一些实施方案中，该疾病是肺高压。[0290]在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少24小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少30小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少36小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少42小时。在一些实施方案中，在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少48小时。[0291]施用可以通过上述途径，或例如口服，静脉内，动脉内，肌内，鼻内，直肠，阴道或皮下进行。在一些实施方案中，通过注射施用组合物。在一些实施方案中，口服进行施用。在一些实施方案中，皮下进行施用。[0292]在一些实施方案中，与施用曲前列环素相比，所述施用在注射位置导致没有疼痛或较少疼痛。疼痛，或其降低，可通过本领域已知的任何医学认可的方法来评定，例如，数值评级量表(nrs)，视觉类似物量表(vas，即wong-baker疼痛量表)，flacc量表，cries量表，comfort量表，mcgill疼痛量表，manoski量表，或其它分类量表。与曲前列环素的注射相比，如通过医学上认可的方法所测量的，前药注射后的疼痛导致疼痛减少大约5％，大约10％，大约15％，大约20％，大约25％，大约30％，大约35％，大约40％，大约45％，大约50％，大约55％，大约60％，大约65％，大约70％，大约75％，大约80％，大约85％，大约90％，大约95％，或大约100％。[0293]所治疗的受试者可以是人，犬，猫，家禽，非人灵长类动物，牛或马。在一些实施方案中，该受试者是人。在一些实施方案中，该受试者是不配合或害怕注射的人，例如小儿科受试者或痴呆老年受试者。[0294]在一些实施方案中，提供了治疗疾病或病况的方法，所述方法包括将曲前列环素的前药施用于受试者，其中在所述施用后，所述前药转化为代谢产物，其基本上由曲前列环素组成。前药可以是本文公开的化合物中的任意者。[0295]本文所述的实施方案通过以下工作实施例进一步举例说明，但决不限于以下工作实施例。实施例[0296]实施例1：前药xxi(10)的合成[0297]合成曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药以便研究这种前药的稳定性和化学可行性。该前药是从侧链thp苯并茚三醇(1)在如方案1中所示的9步中合成的。[0298]在2,6-二甲基吡啶的存在下，将侧链thp苯并茚三醇(1)用三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯甲硅烷基化而获得二tbdmsthp苯并茚三醇(2)，收率为97.6％。受保护的三醇(2)用溴化镁处理以除去thp基团而获得二tbdms苯并茚三醇(3)，收率为89.6％。在双(三甲基甲硅烷)氨基化钠的存在下将二tbdms三醇(3)与三氟甲基磺酸2-苄基氧基乙基酯偶联而获得二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)，收率为49.1％。在70℃使用乙酸锂二水合物将醚(4)的酚tbdms选择性地去保护而获得tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)，收率为74.6％。使用钯/碳和氢气将tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)的苄基醚加氢化(hydrogenolyzed)而得到tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)，收率为88.4％。在碳酸钾的存在下，使用溴乙酸苄基酯，将二醇醚(6)的酚基o-烷基化而得到tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)，收率为87.7％。在1h-四唑的存在下，使用二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺，将苄基酯(7)的伯醇基团亚磷酰化(phosphitylated)，并随后使用3-氯过苯甲酸在同一锅中进行氧化而获得tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)，收率为92.5％。使用氟化氢吡啶复合物，将磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)去甲硅烷基化而得到侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)，收率为88.9％。在氢气的存在下，使用钯/碳，将侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)加氢化(hydrogenolyzed)而得到曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药(10)，收率为97.8％。[0299]方案1：曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药的合成[0300][0301]实验：[0302]二tbdmsthp苯并茚三醇(2)的合成：[0303]反应方案：[0304][0305]a.材料表[0306]名称mw量mmoleq.侧链thp苯并茚三醇(1)416.573.0g7.201.02,6-二甲基吡啶107.153.7ml31.694.4三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯264.343.6ml15.842.2二氯甲烷(无水)na40mlnana[0307]实验程序：[0308]在冰浴中在氩气下将侧链thp苯并茚三醇(1)(3.0g,7.20mmol)和2,6-二甲基吡啶(3.7ml,31.69mmol)/二氯甲烷(30ml)的溶液冷却至0℃。在30分钟的时间内，向此混合物中滴加三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.6ml,15.84mmol)/二氯甲烷(10ml)。搅拌此混合物，同时允许温度升高至环境温度。在3小时后，基于tlc(etoac/己烷1:9)，发现反应是完成的。反应用水(30ml)淬灭并且分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(2)。使用乙酸乙酯和己烷(0至3％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的二tbdmsthp苯并茚三醇(2)(4.53g)，收率为97.6％。此产物由1hnmr和13cnmr表征。[0309]二tbdms苯并茚三醇(3)的合成：[0310]反应方案：[0311][0312]b.材料表[0313]名称mw量mmoleq.二tbdmsthp苯并茚三醇(2)645.094.43g6.871.0溴化镁184.137.6g41.206.0二乙基醚(无水)na50mlnana[0314]实验程序：[0315]向二tbdmsthp苯并茚三醇(2)(4.43g,6.87mmol)的溶液中添加溴化镁(7.6g,41.20mmol)并且在氩气下在环境温度搅拌。在7小时后，基于tlc(etoac/己烷1.5:8.5)，发现反应是完成的。将反应小心地用水淬灭(放热)并且分离有机层。将水层用叔丁基甲基醚(100ml)萃取并且分离。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(3)。使用乙酸乙酯和己烷(0至5％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的二tbdms苯并茚三醇(3)(3.45g)，收率为89.6％。此产物由1hnmr和13cnmr表征。[0316]二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)的合成：[0317]反应方案：[0318][0319]c.材料表：[0320][0321]实验程序：[0322]在氩气下在-30℃在5分钟内，向二tbdms苯并茚三醇(3)(0.94g,1.68mmol)/无水四氢呋喃(15ml)的溶液中添加双(三甲基甲硅烷)氨基化钠溶液(1.0m，thf溶液)(2.0ml,2.01mmol)。在30℃搅拌该溶液1小时并且然后在10分钟的时间内滴加三氟甲基磺酸2-苄基氧基乙基酯溶液(1.43g/1.43ml)。在2小时内使反应混合物升温至环境温度并且搅拌过夜。通过tlc(etoac/己烷1:9)监控反应的进展。在18小时后，在真空中蒸发该反应混合物并且将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(3)。使用乙酸乙酯和己烷(0至6％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)(570mg)，收率为49.1％。此产物由1hnmr和lc-ms表征。[0323]tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)的合成：[0324]反应方案：[0325][0326]d.材料表：[0327]名称mw量mmoleq.二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)695.210.5g0.7191.0乙酸锂二水合物102.0222mg0.2160.3n,n-二甲基甲酰胺na10mlnana水na0.2mlnana[0328]实验程序：[0329]向二tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(4)(0.5g,0.719mmol)/n,n-二甲基甲酰胺(10ml)和水(0.2ml)的溶液中添加乙酸锂二水合物(22mg,0.216mmol)。将反应混合物加热至70℃并且在氩气下搅拌。通过tlc(etoac/己烷1:9)监控反应的进展并且在7小时后发现反应是完成的。用饱和氯化铵溶液(10ml)将反应混合物淬灭。将此用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(5)。使用乙酸乙酯和己烷(0至8％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)(311mg)，收率为74.6％。此产物由1hnmr表征。[0330]tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)的合成：[0331]反应方案：[0332][0333]e.材料表：[0334]名称mw量mmoleq.tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)580.920.25g0.430na钯/碳，5wt％，湿，degussa类型na50mgnana乙酸乙酯na5mlnanah2气体(气球压力)nananana[0335]实验程序：[0336]向tbdms苯并茚三醇苄基氧基乙基醚(5)(0.25g,0.430mmol)/乙酸乙酯(5ml)的溶液中添加钯/碳(50mg)。将此排空并且用氢气替换(三次)。在氢气气氛下在环境温度搅拌该混合物。通过tlc(etoac/己烷2:8)监控反应的进展并且在4小时后发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite而除去钯/碳并且在真空中蒸发所得的滤液而获得粗产物(6)。将此与另一批合并并且使用乙酸乙酯和己烷(0至18％)，通过硅胶柱色谱法提纯而得到纯的tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)(221mg)，收率为88.4％。此产物由1hnmr表征。[0337]tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)的合成：[0338]反应方案：[0339][0340]f.材料表：[0341]名称mw量mmoleq.tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)490.80206mg0.4191.0碳酸钾(粉末)138.21145mg1.0492.5溴乙酸苄基酯229.0886μl0.5451.3丙酮na4mlnana[0342]实验程序：[0343]向tbdms苯并茚三醇侧链二醇醚(6)(206mg,0.419mmol)/丙酮(4ml)的溶液中添加粉末化的碳酸钾(145mg,1.049mmol)和溴乙酸苄基酯(86μl,0.545mmol)。在氩气下在环境温度将反应混合物搅拌。通过tlc(etoac/己烷2:3)监控反应的进展。在48小时后，基于tlc，发现反应是完成的。将反应混合物过滤而除去碳酸钾并且在真空中将滤液蒸发而获得粗产物(7)。使用乙酸乙酯和己烷(0至13％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而获得纯的tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)(235mg)，收率为87.7％。纯产物由1hnmr表征。[0344]tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)的合成：[0345]反应方案：[0346][0347]g.材料表：[0348]名称mw量mmoleq.tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)638.91200mg0.3131.0四唑溶液，约0.45m，在乙腈中70.053.1ml1.4084.5二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺345.43315μl0.9393.03-氯过苯甲酸，≤77％172.57217mg0.9703.1二氯甲烷na4mlnana[0349]实验程序：[0350]向tbdms侧链二醇醚曲前列环素苄基酯(7)(0.2g,0.313mmol)/二氯甲烷(3ml)的溶液中添加四唑溶液(约0.45m，在乙腈中)(2.1ml,0.939mmol)和二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺(210μl,0.626mmol)。在环境温度将反应混合物搅拌2小时。通过tlc(etoac/己烷3:7)监控反应的进展并且反应显示一些起始材料。添加另外的四唑溶液(1.0ml,0.469mmol)和二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺(105μl,0.313mmol)并且将反应搅拌1小时。在此阶段，起始材料被完全消耗。将反应混合物冷却至-78℃并且添加3-氯过苯甲酸(217mg,0.970mmol)/二氯甲烷(1ml)的溶液。搅拌该混合物1.5小时，同时允许温度升高。基于tlc(etoac/己烷3:7)，发现反应是完成的。用10％亚硫酸钠水溶液(6ml)将反应混合物淬灭并且搅拌15分钟。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷(2×15ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(8)。使用乙酸乙酯和己烷(0至22％)，通过硅胶柱色谱法将此提纯而得到纯的tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)(260mg)，收率为92.5％。纯产物由1hnmr和31pnmr表征。[0351]侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)的合成：[0352]反应方案：[0353][0354]h.材料表：[0355][0356]实验程序：[0357]向tbdms侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(8)(120mg,0.133mmol)/无水四氢呋喃(6ml)(在特氟龙管中)的溶液中添加氟化氢吡啶(0.9ml)。在环境温度将反应混合物搅拌。通过tlc(etoac/己烷4:1)监控反应的进展。在3小时后，基于tlc，发现反应是完成的。通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)将反应混合物淬灭并且搅拌15分钟。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取此混合物并且分离有机层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(9)。将此与120mg的另一批合并并且使用乙酸乙酯和己烷(0至52％)，通过硅胶柱色谱法提纯而获得纯的侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)(186mg)，收率为88.9％。纯产物由1hnmr，13cnmr和31pnmr表征。[0358]曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药(10)的合成：[0359]反应方案：[0360][0361]i.材料表：[0362][0363]实验程序：[0364]向侧链二苄基磷酰氧基乙基曲前列环素苄基酯(9)(167mg,0.213mmol)/乙酸乙酯(8ml)的溶液中添加钯/碳(50mg)和水(2ml)。将混合物排空并且用氢气替换(三次)。在氢气气氛下在环境温度将此搅拌。通过tlc(etoac/己烷3:7)监控反应的进展并且在6小时后发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite(在过滤期间使用乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)进行洗涤)并且在真空中蒸发所得的滤液而获得粗产物(6)。将此溶于四氢呋喃(5ml)并且滤过棉(cotton)而除去浑浊度并且获得纯的曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药(10)(106mg)，收率为97.2％。纯产物由1hnmr，13cnmr，31pnmr，lc-ms和ir表征。发现化合物的hplc纯度为97.48％。[0365]j.曲前列环素侧链磷酰氧基乙基前药的分析数据的总结[0366][0367][0368]实施例2：曲前列环素侧链碳酸乙酯(前药xvi)的合成[0369]方案2：曲前列环素侧链碳酸乙酯(前药xvi)的合成[0370][0371]实验：[0372]tes-曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(2)的合成[0373]反应方案：[0374][0375]k.材料表[0376][0377][0378]实验程序：[0379]向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(2.4g,4.03mmol)/无水二氯甲烷(35ml)的溶液中添加n,n,n′,n′‑四甲基乙二胺(0.73ml,4.84mmol)。将澄清溶液冷却至-78至-70℃并且然后在5分钟的时间内在氩气下滴加氯甲酸乙酯(0.77ml,8.07mmol)。在完全添加后，将反应混合物搅拌同时允许温度升高到rt(室温)。在4小时后，基于tlc(乙酸乙酯/己烷，1:4)，反应完成。用水(15ml)将反应混合物淬灭。分离有机层并且用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(3.1g)。通过柱色谱法，在硅胶上使用0至7％etoac/己烷作为流动相，将粗化合物提纯而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(2)(2.79g,收率103％，含剩余溶剂)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0380]曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(3)的合成[0381]反应方案：[0382][0383]l.材料表[0384][0385]实验程序：[0386]向tes-曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(2)(2.6g,3.89mmol)/四氢呋喃(30ml)的溶液中添加盐酸溶液(2n)(3.9ml,3.89mmol)(水(1.1ml)，用于漂洗)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷，2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(1.1ml,7.79mmol)中和。在真空中蒸发有机挥发物并且将残余物在mtbe(20ml)和水(10ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中浓缩而得到粗产物(2.4g)。使用0-25％etoac/己烷作为流动相，通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得纯的曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(3)(2.24g,收率104％，含有剩余溶剂)。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0387]曲前列环素侧链碳酸乙酯(4)的合成[0388]反应方案：[0389][0390]m.材料表[0391][0392]实验程序：[0393]向曲前列环素苄基酯碳酸乙酯(3)(2.0g,3.62mmol)/乙酸乙酯(20ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.4g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。该过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物3小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷，2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫。将滤液在真空中浓缩而获得曲前列环素侧链碳酸乙酯(前药xvi)(4)(1.58g,收率为94.6％)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lc-ms)和99.63％的纯度(通过hplc)充分表征。[0394]方案3：曲前列环素侧链碳酸异丙酯(前药xvii)的合成[0395][0396]实验：[0397]tes-曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(2)的合成[0398]反应方案：[0399][0400]n.材料表[0401][0402]实验程序：[0403]向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(3.57g,6.00mmol)/无水二氯甲烷(40ml)的溶液中添加n,n,n′,n′‑四甲基乙二胺(1.07ml,7.20mmol)。将澄清溶液冷却至-78至-70℃并且然后在10分钟的时间内在氩气下滴加氯甲酸异丙酯溶液(1.0m，在甲苯中)(12ml,12.00mmol)。在完全添加后，将反应混合物搅拌同时允许温度升高到rt(室温)。在4小时后，基于tlc，反应完全。用水(20ml)将反应混合物淬灭。分离有机层，用盐水(10ml)洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(4.86g)。通过柱色谱法，在硅胶上使用0至8％etoac/己烷作为流动相，将粗化合物提纯而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(2)(3.88g,收率95.1％)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0404]曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(3)的合成[0405]反应方案：[0406][0407]o.材料表[0408][0409]实验程序：[0410]向tes-曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(2)(3.77g,5.54mmol)/四氢呋喃(40ml)的溶液中添加盐酸溶液(2n)(5.6ml,5.54mmol)(水(1.5ml)，用于漂洗)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(1.6ml,11.08mmol)中和。在真空中蒸发有机挥发物并且将残余物在mtbe(30ml)和水(15ml)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用na2so4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物(3.88g)。使用0-26％etoac/己烷，通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得纯的曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(3)(3.0g,收率为95.5％)。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0411]曲前列环素侧链碳酸异丙酯(4)的合成[0412]反应方案：[0413][0414]p.材料表[0415][0416]实验程序：[0417]向曲前列环素苄基酯碳酸异丙酯(3)(2.9g,5.12mmol)/乙酸乙酯(30ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.58g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。该过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物3小时。基于tlc(乙酸乙酯/己烷，2:3)，发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫。将滤液在真空中浓缩而获得曲前列环素侧链碳酸异丙酯(前药xvii)(4)(2.38g,收率为97.5％)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lc-ms)和96.53％的纯度(通过hplc)充分表征。[0418]方案4：曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的合成[0419][0420]实验：[0421]曲前列环素苄基酯(3)的合成：[0422]反应方案：[0423][0424]q.材料表[0425]名称分子量eq.量mmol苯并茚三醇(1)332.481.0150.0g451.1溴乙酸苄基酯(2)229.081.2124.0g541.3碳酸钾138.212.2137.3g992.4丙酮58.08na1200mlna[0426]实验程序：[0427]向装备有气动机械搅拌器的2升三颈圆底烧瓶中添加三醇(1)(150g)/丙酮(800ml)，随后溴乙酸苄基酯(2)(124g)/丙酮(200ml)。向此搅拌溶液中添加粉末化的碳酸钾(137.3g)并且在室温下搅拌混合物。用tlc(meoh/dcm，1:10)检查反应。在反应完成后，过滤混合物，并且用丙酮(2×100ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩而得到粗产物(260.7g)。将该产物溶于乙酸乙酯(35ml)并且转移到装备有气动机械搅拌器的5升三颈烧瓶中。在50℃在水浴中搅拌该混合物。将己烷(1l)添加到溶液中，同时搅拌。在室温下停止混合物搅拌达30分钟，并且倒出上清液。添加乙酸乙酯(25ml)并且在50℃在水浴中搅拌并且添加己烷(慢慢地，750ml)。在搅拌40分钟后，在室温下停止其搅拌达30分钟并且倒出上清液。将此过程再重复一次而得到白色固体。将其过滤并且将固体用己烷(2×100ml)洗涤。将固体风干过夜并且称重为209.7g(收率为96.7％)(hplc纯度为96.70％)。化合物由1hnmr和ms表征。[0428]曲前列环素单-tes苄基酯(4)的合成：[0429]反应方案：[0430][0431]r.材料表[0432]名称分子量eq.量mmol曲前列环素苄基酯(3)480.621.010.0g20.8三乙基甲硅烷基氯化物(tes-cl)150.721.03.5ml20.8咪唑68.081.01.41g20.84-(二甲基氨基)-吡啶(dmap)122.170.10.25g2.08二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na200mlna硅胶(230-400目)(merck)nana300gna[0433]实验程序：[0434]向装备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中装入曲前列环素苄基酯(3)(10.0g)，咪唑(1.41g)，dmap(0.25g)和无水dcm(200ml)。在氩气下在室温下搅拌混合物并且添加tes-cl(3.5ml)。在搅拌1小时后并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查反应。反应用水(150ml)淬灭。有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物，通过硅胶柱色谱法，使用0-11％乙酸乙酯/己烷，将其提纯而得到所要求的纯的曲前列环素单-tes苄基酯(4)(6.68g,54％收率)。它由1hnmr表征。[0435]单-tes曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(6)的合成：[0436]反应方案：[0437][0438]s.材料表[0439]名称分子量eq.量mmol曲前列环素单-tes苄基酯(4)594.911.01.08g1.82二苄基二异丙基-亚磷酰胺(5)345.432.01.26g3.641h-四唑(0.45m，在乙腈中)70.053.012.1ml5.46间氯过苯甲酸(《77％)(m-cpba)172.573.10.97g5.64二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na50mlna硅胶(230-400目)(merck)nana40gna亚硫酸钠126.04na20mlna[0440]实验程序：[0441]向装备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中装入单-tes曲前列环素苄基酯(4)(1.08g)，二苄基二异丙基亚磷酰胺(5)(1.26g)和1h-四唑(12.1ml,0.45m,在乙腈中)/无水dcm(50ml)。在氩气下在室温下搅拌混合物2小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。将其冷却至-78℃并且然后以一个部分添加m-cpba(0.94g,《77％纯度)。在那个温度搅拌所得的悬浮液2小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。在反应完成后，添加10％na2so3溶液(20ml)和dcm(20ml)并且搅拌10分钟。dcm层用过氧化物100测试纸测试，确保溶液中不存在过氧化物(如果存在过氧化物，用na2so3溶液更进一步洗涤)。将dcm层用水(20ml)，饱和碳酸氢钠(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠干燥。将其过滤并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(6)(2.32g)。使用5-45％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到纯的曲前列环素单-tes苄基酯磷酸二苄基酯(6)(1.42g,92％收率)。它由1hnmr和ms表征。[0442]曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(7)的合成：[0443]反应方案：[0444][0445]t.材料表[0446][0447]实验程序：[0448]向装备有磁性搅拌棒的圆底烧瓶中装入曲前列环素单-tes苄基酯磷酸二苄基酯(6)(1.40g)/thf(20ml)和水(4ml)。向此搅拌溶液中添加盐酸(2m)(1.22ml)并且在室温下搅拌该反应混合物1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。在反应完成后，添加水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)并且搅拌10分钟并且分离有机层。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，碳酸氢钠(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(20g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.53g)，使用5-70％乙酸乙酯/己烷，通过硅胶柱色谱法将其提纯而获得纯的曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(7)(1.12g,92％收率)(hplc纯度：96.16％)。它由1hnmr和ms表征。[0449]曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的合成[0450]反应方案：[0451][0452]u.材料表[0453][0454]实验程序：[0455]向装备有磁性搅拌棒的、装备有通向氢气气球的三通连接器的2颈圆底烧瓶中装入曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(7)(1.00g)/乙酸乙酯(50ml)和水(2.5ml)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(5wt％)(300mg)。将系统排空并被氢气替换(再重复两次)，然后将烧瓶连接到氢气气球并在室温下搅拌4小时并通过tlc(meoh/dcm，1:4)检查。在反应完成后，将混合物排空并被空气替换，然后将它滤过celite(约2g)垫。使用乙酸乙酯(3×10ml)洗涤过滤器。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)，为白色固体(0.57g,90％收率)(hplc纯度：99.93％)。它由1h，13c，31pnmr，ir和ms表征。[0456]曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的大规模合成[0457]方案4′：曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)的大规模合成[0458][0459]在如方案4′所示的三个步骤中由单-tes-曲前列环素苄基酯(1)合成曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)。在1h-四唑的存在下，用二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺将1亚磷酰化(phosphitylation)，随后用3-氯过苯甲酸氧化而得到tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)。用2n盐酸/含水的四氢呋喃进行2的去甲硅烷基化，得到曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)。使用5％钯/碳和氢气，对纯化合物(3)加氢化(hydrogenolyzed)而得到曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)(4)，为白色固体。ut-30由光谱数据表征，并且通过hplc表征纯度。[0460]实验：[0461]tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)的合成：[0462]实验程序：[0463]在15分钟的时间内在氩气下在室温下，向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(46.33g,77.88mmol)/无水二氯甲烷(800ml)的溶液中添加1h-四唑(0.45m，在乙腈中)(519ml,233.69mmol)的溶液。在室温搅拌该混合物1小时并且然后添加二苄基n,n-二异丙基亚磷酰胺(53.80g,155.75mmol)/无水二氯甲烷(120ml)的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且然后冷却至-60±3℃。向此冷混合物中，分几部分添加3-氯过苯甲酸(约77％)(54.11g,247.2mmol)。在此温度将反应混合物搅拌1小时并且反应完成(tlc，etoac/己烷，1:4)。将反应混合物用10％亚硫酸钠/水(1250ml)处理并且在室温下搅拌过夜。从混合物中分离有机层并且将水层用二氯甲烷(2×200ml)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(400ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷，对在硅胶上的粗产物采用色谱法得到tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)，为粘性液体(54.1g)。该产物由1hnmr和97.43％的纯度(通过hplc)表征。[0464]曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)的合成：[0465]实验程序：[0466]在室温下向tes-曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(2)(53.8g,62.91mmol)/四氢呋喃(540ml)和水(108ml)的混合物的溶液中添加2n盐酸的溶液(48ml)。在室温下将反应混合物搅拌30分钟并且反应完成(tlc，etoac/己烷，1:1)。将反应混合物用乙酸乙酯(100ml)处理并且分离水层。将水层用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(1×350ml)，饱和碳酸氢钠(1×200ml)，盐水(1×70ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物。使用乙酸乙酯/己烷，对在硅胶上的粗产物采用色谱法得到曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)，为粘性液体(34.1g)，并且通过hplc的纯度为99.47％。[0467]曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)(4)的合成：[0468]实验程序：[0469]向曲前列环素苄基酯磷酸二苄基酯(3)(34.0g,45.89mmol)/乙酸乙酯(1500ml)和水(75ml)的混合物的溶液中添加5％钯/碳(50％水)(8.5g)。将混合物在室内真空下(underhousevacuum)在室温下排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。将此过程再重复两次。然后在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌4小时。反应完成(tlc，etoac/己烷，6:4)。将反应混合物滤过celite垫并且用乙酸乙酯和水洗涤该垫。在真空中将滤液蒸发而得到白色固体。将固体用乙酸乙酯(500ml)处理并且滤过布氏(buchner)漏斗。将固体，曲前列环素侧链磷酸酯(前药vi)(4)风干过夜。干燥的前药vi的重量是19.22g并且通过hplc的纯度为99.93％。[0470]在相似的反应条件下，还合成40.79g和25.15g的前药vi。将这三批合并而得到85.15g的前药vi。前药vi由光谱数据(ir，1h，13c&31pnmr)，熔点和99.95％的纯度(通过hplc)充分表征。[0471]通过烷基化，随后甲硅烷基化和色谱法，如上所述，由苯并茚三醇制备单-tes-曲前列环素苄基酯(1)。[0472]用于制备前药vi的合成方法可用于以大量批次制备前药vi，同时在这样的批次中保持前药vi的高纯度。例如，前药vi可以以至少20g或至少30g或至少40g或至少50g或至少60g或至少70g或至少80g或至少90g或至少100g或至少110g或至少120g或至少130g或至少140g或至少150g或至少160g或至少170g或至少180g或至少190g或至少200g或至少300g或至少500g或至少1000g或至少2000g的批次大小来制备。这样的批次可以具有至少98.0％；至少98.5％；至少98.8％；至少99％；至少99.1％；至少99.2％；至少99.3％；至少99.4％；至少99.5％；至少99.6％；至少99.7％；至少99.8％；或至少99.9％或至少99.95％的纯度。[0473]在用于前药vi的合成过程中以及在合成其它前药的过程中，tes可以例如替换为另一个甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，而苄基可以例如替换为被取代的苄基，即在一个或多个间，邻或对位被一个或多个取代基取代的苄基基团，所述取代基可以独立地选自-no2，‑‑cn，卤素(例如‑‑f，‑‑cl，‑‑br或‑‑i)，(c1-c3)烷基，卤代(c1-c3)烷基，(c1-c3)烷氧基和卤代(c1-c3)烷氧基。[0474]方案5：曲前列环素侧链哌啶氨基甲酸酯(前药xix)的合成[0475][0476]实验：[0477]tes-曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(2)的合成[0478]反应方案：[0479][0480]v.材料表[0481]名称分子量量mmoleq.单-tes-曲前列环素苄基酯(1)594.881.5g2.521.00吡啶79.160.62ml7.563.0氯甲酸4-硝基苯基酯201.570.76g3.781.5哌啶85.150.75ml7.563.0四氢呋喃(无水)na25mlnana[0482]实验程序：[0483]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(1.5g,2.52mmol)/无水四氢呋喃(15ml)的溶液中添加吡啶(0.62ml,7.56mmol)。将澄清溶液冷却至0℃(冰/水浴)并且然后在氩气下在15分钟的时间内滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(0.76g,3.78mmol)/无水四氢呋喃(5ml)的溶液，同时保持温度低于5℃。在完全添加后，在0℃至室温搅拌该反应混合物(白色混浊的)达5小时。基于tlc(etoac/己烷，1:4)，反应部分完成，并将此存储在2-8℃过夜。次日，在0℃在10分钟内滴加哌啶(0.75ml,7.56mmol)/四氢呋喃(5ml)的溶液。在6小时后，将反应混合物通过tlc(etoac/己烷，1:4)检查并且反应完成。将反应混合物过滤而除去沉淀物并且所得的滤液在真空中浓缩而得到粗产物(2.3g)。使用0-9％etoac/己烷，通过硅胶柱色谱法，将粗化合物提纯，得到纯的tes-曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(2)(1.49g,84.6％收率)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0484]曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(3)的合成[0485]反应方案：[0486][0487]w.材料表[0488][0489]实验程序：[0490]在室温下向tes-曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(2)(1.45g,2.07mmol)/四氢呋喃(12ml)和水(1ml)的混合物的溶液中添加盐酸溶液(2n)(1.0ml,2.07mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:1)检查。发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(0.58ml,0.58mmol)中和并且然后将有机挥发物蒸发。将残余物溶于etoac(30ml)并且用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物(1.28g)。使用0-20％etoac/己烷，将粗产物在硅胶柱上色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(3)(1.15g,94.3％收率)。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0491]曲前列环素侧链哌啶氨基甲酸酯(4)的合成[0492]反应方案：[0493][0494]x.材料表[0495][0496]实验程序：[0497]向曲前列环素苄基酯哌啶氨基甲酸酯(3)(1.1g,1.86mmol)/乙酸乙酯(15ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.22g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且用氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物4小时并且进行tlc(etoac/己烷，2:3)检查。发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫并且将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链哌啶氨基甲酸酯(4)(0.86g,92.3％收率)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和ms)和99.06％的纯度(通过hplc)充分表征。[0498]方案6：曲前列环素侧链琥珀酸酯(前药xx)的合成[0499][0500]曲前列环素单-tes苄基酯侧链琥珀酸酯苄基酯(3)的合成：[0501]反应方案：[0502][0503]y.材料表[0504]名称分子量eq.量mmol曲前列环素单-tes苄基酯(1)594.911.02.33g3.92琥珀酸单苄基酯(2)208.211.10.90g4.31edci.hcl191.751.10.82g4.31三乙胺101.291.2655μl4.70dmap122.170.148mg0.39二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na50mlna硅胶(230-400目)(merck)nana60gna[0505]实验程序：[0506]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入无水dcm(50ml)和曲前列环素单-tes苄基酯(1)(2.33g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加琥珀酸单苄基酯(2)(0.90g)，三乙胺(655μl)和dmap(48mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.82g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(20ml)并且将水层用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(3.78g)。使用1-10％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到所期望的纯的曲前列环素单-tes苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(3)(2.13g,69％收率)(hplc纯度：96.94％)。化合物由1hnmr表征。[0507]曲前列环素苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(4)的合成：[0508]反应方案：[0509][0510]z.材料表[0511][0512]实验程序：[0513]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入曲前列环素单-tes苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(3)(1.79g)/thf(40ml)和水(8ml)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(2m)(1.14ml)并且在室温下搅拌混合物30分钟并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加三乙胺(0.5ml)并且搅拌10分钟。添加水(20ml)和etoac(20ml)。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(约10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(2.29g)。使用1-25％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的纯的曲前列环素苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(4)(1.54g，92％收率)(hplc纯度：99.60％)。化合物由1hnmr表征。[0514]曲前列环素侧链琥珀酸酯(前药xx)的合成：[0515]反应方案：[0516][0517]aa.材料表[0518][0519]实验程序：[0520]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(50ml)和曲前列环素苄基酯侧链琥珀酸苄基酯(4)(1.25g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水，0.25g)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite垫(约5g)并且用乙酸乙酯(20ml)洗涤过滤器。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素侧链琥珀酸酯(ut-33)(0.77g，84％收率)(hplc纯度：96.74％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0521]方案7：曲前列环素环戊基琥珀酸酯(前药xxii)的合成[0522][0523]曲前列环素侧链tbdms苄基酯琥珀酸苄基酯(3)的合成：[0524]反应方案：[0525][0526]bb.材料表[0527]名称分子量eq.量mmol曲前列环素侧链tbdms苄基酯(1)594.911.00.82g1.38琥珀酸单苄基酯(2)208.211.10.32g1.52edci.hcl191.751.10.30g1.52三乙胺101.292.0385μl2.76dmap122.170.234mg0.39二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na30mlna硅胶(230-400目)(merck)na30gnana[0528]实验程序：[0529]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入无水dcm(30ml)和曲前列环素侧链tbdms苄基酯(1)(0.82g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加琥珀酸单苄基酯(2)(0.32g)，三乙胺(385μl)和dmap(34mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.30g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。添加水(20ml)并且将水层用dcm(2×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.56g)。使用1-15％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素侧链tbdms苄基酯琥珀酸苄基酯(3)(0.81g,75％收率)(hplc纯度：99.01％)。化合物由1hnmr表征。[0530]曲前列环素苄基酯环戊基琥珀酸苄基酯(4)的合成：[0531]反应方案：[0532][0533]cc.材料表[0534][0535]实验程序：[0536]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入ipa(20ml)和曲前列环素苄基酯侧链tbdms琥珀酸苄基酯(3)(0.77g)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(2m)(1.25ml)并且在室温下搅拌混合物7小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。添加三乙胺(1ml)并且搅拌10分钟。添加水(10ml)和etoac(20ml)。将水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(约10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.05g)。使用1-40％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得曲前列环素苄基酯环戊基琥珀酸苄基酯(4)(0.52g，79％收率)(hplc纯度：99.51％)。化合物由1hnmr表征。[0537]曲前列环素环戊基琥珀酸酯(前药xxii)的合成：[0538]反应方案：[0539][0540]dd.材料表[0541][0542]实验程序：[0543]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(20ml)和曲前列环素苄基酯环戊基琥珀酸苄基酯(4)(0.49g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(100mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将烧瓶连通到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite垫(约2g)并且用乙酸乙酯(10ml)洗涤过滤器。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素环戊基琥珀酸酯(前药xxii)(0.35g,97％收率)(hplc纯度：98.15％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0544]方案8：曲前列环素侧链联哌啶氨基甲酸酯(前药xxiii)的合成[0545][0546]实验：[0547]tes-曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(2)的合成[0548]反应方案：[0549][0550]ee.材料表[0551]名称分子量量mmoleq.单-tes-曲前列环素苄基酯(1)594.881.46g2.461.00吡啶79.160.6ml7.373.0三光气296.751.1g3.681.54-哌啶基哌啶168.280.62g3.681.5甲苯(无水)na35mlnana二氯甲烷(无水)na18mlnana[0552]实验程序：[0553]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(1)(1.46g,2.46mmol)/无水甲苯(20ml)的溶液中添加吡啶(0.6ml,7.37mmol)。向该溶液中滴加三光气(1.1g,3.68mmol)/甲苯(10ml)的冰冷溶液。在完全添加后，在室温下搅拌该反应混合物(白色混浊的)1小时。基于tlc(etoac/己烷，1:4)，中间产物形成完成。向此中添加4-哌啶基哌啶(0.62g,3.68mmol)/甲苯(5ml)的悬浮液并且使用二氯甲烷(18ml)进行洗涤。在3小时后，tlc(meoh/dcm1:9)指示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之间分配。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯(15ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物(1.8g)。使用0-100％etoac/己烷和1-4％meoh/dcm，通过硅胶色谱法，将粗化合物提纯，而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(2)(1.32g,68.0％收率)。纯化合物(2)由1hnmr表征。[0554]曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(3)的合成[0555]反应方案：[0556][0557]ff.材料表[0558][0559]实验程序：[0560]在室温下向tes-曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(2)(1.26g,1.6mmol)/四氢呋喃(15ml)和水(1ml)的混合物的溶液中添加盐酸溶液(2n)(1.7ml,3.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:1)检查。发现反应是完成的。将反应混合物用三乙胺(0.94ml,6.72mmol)中和并且然后使有机挥发物蒸发。将残余物溶于etoac(20ml)并且用水(10ml)，盐水(20ml)洗涤，用na2so4干燥并且在真空中浓缩而得到粗产物(1.34g)。使用0-11％meoh/dcm，将粗产物在硅胶柱色谱上进行色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(3)(0.61g)和一些不纯的化合物(3)(0.34g)，总收率为88.0％。纯化合物(3)由1hnmr表征。[0561]曲前列环素侧链联哌啶氨基甲酸酯(4)的合成[0562]反应方案：[0563][0564]gg.材料表[0565][0566]实验程序：[0567]向曲前列环素苄基酯联哌啶氨基甲酸酯(3)(0.49g,0.73mmol)/甲醇(15ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，50％水)(0.1g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且用氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物2小时并且进行tlc(meoh/etoac，1:1)检查。发现反应是完成的。将反应混合物滤过celite垫并且将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链联哌啶氨基甲酸酯(4)(0.43g,102％收率，含有剩余溶剂)。化合物由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和ms)和98.01％的纯度(通过hplc)充分表征。[0568]方案9：曲前列环素环状碳酸酯(前药xxiv)的合成[0569][0570]实验：[0571]曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)的合成：[0572]反应方案：[0573][0574]hh.材料表[0575][0576]实验程序：[0577]在室温下在氩气下向单-tes曲前列环素苄基酯(1.15g,1.93mmol)/无水甲苯(15ml)的溶液中添加吡啶(0.167g,0.17ml)。在室温下向此澄清溶液中添加三光气(0.39g,1.31g)/无水甲苯(15ml)的冷溶液(在添加前在0℃预冷却)。该反应混合物变混浊，具有白色沉淀物，并且在室温将其搅拌6小时并且通过tlc(etoac/己烷，1:4)检查。反应没有完成，因此，将另外的三光气(0.21g,0.71mmol)(总计，0.60g)添加到混合物并且在室温下搅拌过夜。在17小时后，反应完成(tlc，etoac，1:4)，指示tes-曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(2)与一些曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)一起形成。将反应混合物用己烷(60ml)处理并且搅拌10分钟并且然后通过硅胶(30.8g)柱并且使用5-40％乙酸乙酯/己烷洗脱化合物而得到纯的曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)，为澄清粘性液体(1.06g,100％)。纯的氯甲酸酯(3)由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept，ms)和95.28％的纯度(通过hplc)充分表征。[0578]曲前列环素苄基酯环状碳酸酯(4)的合成：[0579]反应方案：[0580][0581]ii.材料表[0582][0583]实验程序：[0584]在室温下在氩气下，向曲前列环素苄基酯侧链氯甲酸酯(3)(0.86g,1.58mmol)/无水二氯甲烷(10ml)的澄清溶液中添加无水吡啶(10ml)。在室温下搅拌澄清反应混合物45分钟并且通过tlc(etoac/己烷，3:7)检查并且反应完成。将混合物在真空中蒸发而除去有机挥发物(dcm和吡啶)而得到粗环状碳酸酯(4)以及吡啶盐酸盐，为白色固体(0.97g)。使用5-10％乙酸乙酯/己烷，将粗产物在硅胶(35.4g)上色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯环状碳酸酯(4)，为白色固体(0.59g,73.7％)。纯的环状碳酸酯(4)由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept，ms)和99.54％的纯度(通过hplc)充分表征。[0585]曲前列环素环状碳酸酯(前药xxiv)(5)的合成：[0586]反应方案：[0587][0588]jj.材料表[0589][0590]实验程序：[0591]向曲前列环素苄基酯环状碳酸酯(4)(0.51g,1.01mmol)/乙酸乙酯(30ml)的溶液中添加钯/碳，5wt％，约50％水(0.21g)。将混合物在室内真空下(underhousevacuum)排空并且被氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。然后在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌2小时并且进行tlc(etoac/己烷，3:7和7:3)检查。反应完成。使混合物通过在一次性过滤漏斗中的celite垫(4.25g)并且将固体用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤。将滤液在真空中浓缩而得到胶冻产物，将其溶于四氢呋喃(10ml)并且过滤(注：相比于在丙酮，乙腈和乙酸乙酯中，该产物更可溶于四氢呋喃中)。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素环状碳酸酯(5)，为白色固体(0.43g,100％)。曲前列环素环状碳酸酯(前药xxiv)(5)由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept，ms)，熔点184-186℃，和99.05％纯度(通过hplc)充分表征。[0592]方案10：曲前列环素环戊基萘普生(naproxen)酯(前药xxv)的合成[0593]曲前列环素侧链cbz苄基酯环戊基萘普生(naproxen)酯(3)的合成：[0594]反应方案：[0595][0596]kk.材料表[0597]名称分子量eq.量mmol曲前列环素侧链cbz苄基酯(1)614.781.00.53g0.86萘普生(naproxen)(2)230.261.20.24g1.03edci.hcl191.751.20.20g1.52三乙胺101.192.0230μl1.72dmap122.170.217mg0.14二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na20mlna硅胶(230-400目)(merck)na30gnana[0598]实验程序：[0599]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入无水dcm(20ml)和曲前列环素侧链cbz苄基酯(1)(0.53g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加萘普生(naproxen)(2)(0.24g)，三乙胺(230μl)和dmap(17mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.20g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(10ml)并且将水层用dcm(10ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(1.18g)。使用1-30％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素侧链cbz苄基酯环戊基萘普生(naproxen)酯(3)(0.33g,46％收率)(hplc纯度：98.15％)。化合物由1hnmr表征。[0600]曲前列环素环戊基萘普生(naproxen)酯(前药xxv)的合成：[0601]反应方案：[0602][0603]ll.材料表[0604][0605]实验程序：[0606]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(10ml)和曲前列环素苄基酯侧链cbz环戊基萘普生(naproxen)酯(3)(0.31g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(50mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。然后，将烧瓶连通到氢气气球并且在室温下搅拌1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约2g)垫并且用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素环戊基萘普生(naproxen)酯(前药xxv)(0.23g,99％收率)(hplc纯度：97.08％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0607]方案11：曲前列环素侧链异丁苯丙酸酯(前药xxvi)的合成[0608][0609]曲前列环素单-tes苄基酯侧链异丁苯丙酸苄基酯(3)的合成：[0610]反应方案：[0611][0612]mm.材料表[0613]名称分子量量eq.mmol曲前列环素单-tes苄基酯(1)594.913.60g1.06.05异丁苯丙酸(2)206.291.50g1.27.26edci.hcl191.751.40g1.27.26三乙胺101.291.7ml2.012.1dmap122.17150mg0.21.21二氯甲烷(dcm)(无水)84.9350mlnana硅胶(230-400目)(merck)nana80gna[0614]实验程序：[0615]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入无水dcm(50ml)和曲前列环素单-tes苄基酯(1)(3.60g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加异丁苯丙酸(2)(1.50g)，三乙胺(1.7ml)和dmap(150mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(1.40g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物6小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(50ml)并且将水层用dcm(2×20ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(10g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(6.04g)。使用1-10％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到所期望的纯的曲前列环素单-tes苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(3)(4.06g,85％收率)(hplc纯度：97.65％)。化合物由1hnmr表征。[0616]曲前列环素苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(4)的合成：[0617]反应方案：[0618][0619]nn.材料表[0620][0621][0622]实验程序：[0623]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入thf(80ml)，水(16ml)和曲前列环素单-tes苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(3)(4.06g)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(2.60ml)(2m)并且在室温下搅拌该混合物1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加三乙胺(2.0ml)并且搅拌10分钟。添加水(20ml)和etoac(20ml)。将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠干燥(约30g)。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(5.07g)。使用1-25％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的纯的曲前列环素苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(4)(3.43g，98％收率)(hplc纯度：99.76％)。化合物由1hnmr表征。[0624]曲前列环素侧链异丁苯丙酸酯(前药xxvi)的合成：[0625]反应方案：[0626][0627]oo.材料表[0628][0629]实验程序：[0630]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(100ml)和曲前列环素苄基酯侧链异丁苯丙酸酯(4)(2.48g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(0.50g)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约5g)垫并且用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素侧链异丁苯丙酸酯(前药xxvi)(2.01g，95％收率)(hplc纯度：99.23％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0631]方案12：曲前列环素侧链萘普生(naproxen)酯(前药xxvii)的合成[0632][0633]曲前列环素单-tes苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(3)的合成：[0634]反应方案：[0635][0636]pp.材料表[0637]名称分子量eq.量mmol曲前列环素单-tes苄基酯(1)594.911.02.31g3.88萘普生(naproxen)(2)230.261.21.07g4.66edci.hcl191.751.20.89g4.66三乙胺101.292.01.1ml7.76dmap122.170.295mg0.78二氯甲烷(dcm)(无水)84.93na30mlna硅胶(230-400目)(merck)na80gnana[0638]实验程序：[0639]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入无水dcm(30ml)和曲前列环素单-tes苄基酯(1)(2.31g)。在室温下在氩气下，向此搅拌溶液中添加萘普生(naproxen)(2)(1.07g)，三乙胺(1.1ml)和dmap(95mg)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(0.89g)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加水(30ml)并且将水层用dcm(2×15ml)萃取。将合并的有机萃取物用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(20g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(4.93g)。使用1-20％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到所期望的纯的曲前列环素单-tes苄基(bezyl)酯侧链萘普生(naproxen)酯(3)(2.63g,84％收率)(hplc纯度：96.89％)。化合物由1hnmr表征。[0640]曲前列环素苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(4)的合成：[0641]反应方案：[0642][0643]qq.材料表[0644][0645]实验程序：[0646]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入thf(80ml)，水(16ml)和曲前列环素单-tes苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(3)(2.50g)。向此搅拌溶液中添加hcl溶液(1.60ml)(2m)并且在室温下搅拌该混合物1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:4)检查。添加三乙胺(1.5ml)并且搅拌10分钟。添加水(50ml)和etoac(50ml)。将水层用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。将合并的有机层用水(20ml)，盐水(20ml)洗涤并且用硫酸钠(20g)干燥。将其过滤，并且在真空中除去溶剂而得到粗产物(4.51g)。使用1-25％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的纯的曲前列环素苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(4)(2.09g，97％收率)(hplc纯度：99.44％)。化合物由1hnmr表征。[0647]曲前列环素侧链萘普生(naproxen)酯(前药xxvii)的合成：[0648]反应方案：[0649][0650]rr.材料表[0651][0652]实验程序：[0653]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(10ml)和曲前列环素苄基酯侧链萘普生(naproxen)酯(4)(0.55g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(100mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌1小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约2g)垫并且用乙酸乙酯(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素侧链萘普生(naproxen)酯(前药xxvii)(0.44g,93％收率)(hplc纯度：97.75％)。化合物由1h，13cnmr，ir和lc-ms表征。[0654]方案13：曲前列环素环状磷酸苯酯(前药xxviii)的合成[0655][0656]曲前列环素苄基酯环状磷酸苯酯i(3)的合成：[0657]反应方案：[0658][0659]ss.材料表[0660]名称分子量eq.量mmol曲前列环素苄基酯(1)480.621.02.40g5.0二氯磷酸苯酯(2)210.981.0750μl5.0dmap122.172.01.22g10.0四氢呋喃(thf)72.11na50mlna硅胶(230-400目)(merck)nana80gna[0661]实验程序：[0662]装备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶装入thf(50ml)和曲前列环素苄基酯(1)(2.4g)。在室温下在氩气下向此搅拌溶液中添加dmap(1.22g)和二氯磷酸苯酯(2)(750μl)并且搅拌该混合物过夜并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将其过滤并且用thf(2×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到粗产物3.78g。使用1-30％乙酸乙酯/己烷，将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素苄基酯环状磷酸酯i(3)，白色固体，(1.02g,33％收率)(hplc纯度：99.69％)，曲前列环素苄基酯环状磷酸酯ii(4)，液体，(0.45g,15％收率)(hplc纯度：96.02％)(i:ii约1:6)。化合物由1hnmr表征。[0663]曲前列环素环状磷酸苯酯i(前药xxviii)的合成：[0664]反应方案：[0665][0666]tt.材料表[0667][0668][0669]实验程序：[0670]装备有搅拌棒的100ml圆底烧瓶装入乙酸乙酯(10ml)和曲前列环素苄基酯环状磷酸苯酯i(3)(0.31g)。在室温下向此搅拌溶液中添加钯/碳(50mg)。将系统排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。然后，将烧瓶连通到氢气气球并且在室温下搅拌4小时并且通过tlc(etoac/hex，1:2)检查。将系统排空并且用空气替换。将它滤过celite(约2g)垫并且用乙酸乙酯(3×5ml)洗涤。在真空中除去溶剂而得到曲前列环素环状磷酸苯酯i(前药xxviii)(0.25g,96％收率)(hplc纯度：99.47％)。化合物由1h，13c，31pnmr，ir和lc-ms表征。[0671]曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)和羟基乙酸酯(前药xliv)的合成[0672]分别地如方案14和方案15所示，合成曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)和羟基乙酸酯(前药xliv)。在三步中，由单-tes曲前列环素苄基酯(1)合成曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)(方案14)。在4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)的存在下用乙酸酐将单-tes曲前列环素苄基酯(1)乙酰化而得到乙酸酯衍生物(2)。[0673]方案14：曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)的合成[0674][0675]用2n盐酸/含水的四氢呋喃将化合物(2)去甲硅烷基化，在色谱法后，提供纯的曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)(纯度(通过hplc)：98.68％)。用5％钯/碳(50％水)/乙酸乙酯，将纯的苄基酯(3)去苄基化而提供产物，为泡沫状固体。将泡沫状固体用庚烷研磨而得到白色固体曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)(纯度(通过hplc)：99.74％)并且没有游离的曲前列环素。[0676]类似地，在三步中，由单-tes曲前列环素苄基酯(1)合成曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)(方案15)。在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci.hcl)，n-乙基二异丙胺(n,n-二异丙基乙胺)(diea)和4-(二甲基-氨基)吡啶(dmap)的存在下将1用苄基氧基乙酸酰化而在色谱法后提供tes-曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(5)。将化合物(5)用2n盐酸/含水的四氢呋喃去甲硅烷基化而在色谱法后提供纯的曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)(纯度(通过hplc)：99.33％)。将纯的苄基酯(6)用5％钯/碳(50％水)/乙酸乙酯和水去苄基化而提供曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)，为泡沫状固体(纯度(通过hplc)：97.57％)并且没有游离的曲前列环素。[0677]方案15：曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)的合成[0678][0679]实验：[0680]tes-曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(2)的合成[0681]材料表：[0682][0683]实验程序：[0684]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(2.58g,4.34mmol)/无水二氯甲烷(20ml)的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)(1.06g,8.68mmol)。向此澄清溶液中添加乙酸酐(0.89g,0.82ml,8.72mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:4)检查。反应完成。将混合物用己烷(40ml)处理并且然后通过硅胶(33g)柱并且用乙酸乙酯/己烷(5-15％)洗脱化合物而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(2)，为澄清粘性液体(2.64g,95.6％)，纯度(通过hplc)：98.68％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept-nmr和lcms)表征。[0685]曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)的合成：[0686]反应方案：[0687][0688]材料表[0689][0690]实验程序：[0691]向tes-曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(2)(1.40g,2.20mmol)/四氢呋喃(10ml)和水(2ml)(5:1)的混合物的溶液中添加盐酸(2n)(1.10ml,2.20mmol)。在室温下搅拌该反应混合物(混浊的)30分钟并且进行tlc(etoac/己烷，1:4)检查。反应完成。将混合物用三乙胺(0.5ml)处理并且然后在真空中在30℃除去全部的有机挥发物。将残余物用水(20ml)处理并且然后用mtbe(2×30ml)萃取。将合并的mtbe萃取物用水(1×20ml)，盐水(1×10ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粘性液体(1.36g)。使用乙酸乙酯/己烷(5-35％)，将粗产物在硅胶(32g)上进行色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)，为澄清粘性液体(0.18g)和(0.95g)(总计1.13g,98.3％)，纯度(通过hplc)：99.46％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept-nmr和lcms)表征。[0692]曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)的合成：[0693]反应方案：[0694][0695]材料表[0696][0697]实验程序：[0698]在室温下，向曲前列环素苄基酯侧链乙酸酯(3)(0.91g,1.74mmol)/乙酸乙酯(30ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，约50％水)(0.24g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且然后被氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌3小时并且进行tlc(etoac/己烷，4:6)检查。反应完成。将混合物滤过celite垫(4.19g)并且用乙酸乙酯(3×15ml)洗涤固体。将滤液在真空中浓缩而得到泡沫状固体(0.74g)。将泡沫状固体用庚烷(15ml)研磨并且在室温下搅拌过夜。在布氏漏斗中收集白色固体并且用己烷(3×20ml)洗涤固体。在室内真空下(underhousevacuum)将固体风干并且转移到小瓶中并且进一步在高真空下干燥而得到干燥的纯的曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)，为白色固体(0.65g,86.3％)，纯度(通过hplc)：99.74％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr，dept-nmr和lcms)，熔点：81-84℃表征。[0699]tes-曲前列环素苄基酯侧(链)的合成[0700]反应方案：[0701][0702]材料表[0703][0704]实验程序：[0705]在室温下在氩气下向单-tes-曲前列环素苄基酯(1.83g,3.08mmol)/无水二氯甲烷(30ml)的溶液中添加苄基氧基乙酸(0.49ml,3.39mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci.hcl)(1.48g,7.70mmol)，n-乙基二异丙胺(n,n-二异丙基乙胺)(diea)(1.34ml,7.70mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(dmap)(75mg,0.62mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:4)检查，反应几乎完成。将混合物用水(10ml)处理并且用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的二氯甲烷萃取物用盐水(1×20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物(3.69g)。使用乙酸乙酯/己烷(1-10％)，在硅胶(70g)柱上将粗产物色谱分离而得到纯的tes-曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(5)(1.87g,82％)，纯度(通过hplc)：97.75％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lcms)表征。[0706]曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)的合成：[0707]反应方案：[0708][0709]材料表[0710][0711]实验程序：[0712]向tes-曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(5)(1.65g,2.22mmol)/四氢呋喃(40ml)和水(8ml)(5:1)的混合物的溶液中添加盐酸(2n)(1.10ml,2.20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时并且进行tlc(etoac/己烷，1:2)检查。反应完成。将混合物用三乙胺(1ml)，水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)处理并且然后分层。将水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(1×20ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并且在真空中浓缩而得到粗产物(2.30g)。使用乙酸乙酯/己烷(2-30％)，在硅胶(50g)柱上，将粗产物色谱分离而得到纯的曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)(1.42g,100％)，纯度(通过hplc)：99.33％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lcms)表征。[0713]曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)的合成：[0714]反应方案：[0715][0716]材料表[0717][0718][0719]实验程序：[0720]在室温下，向曲前列环素苄基酯侧链苄氧基乙酸酯(6)(1.25g,1.99mmol)/乙酸乙酯(40ml)和水(2ml)的溶液中添加钯/碳(5wt％，约50％水)(0.30g)。搅拌该混合物并且在室内真空下(underhousevacuum)排空并且然后被氢气(填充在气球中的)替换。此过程重复三次。在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌3小时并且进行tlc(etoac，100％)检查。反应完成。将混合物滤过celite垫(2.0g)并且用乙酸乙酯(2×10ml)及乙酸乙酯(8ml)和水(2ml)的混合物洗涤固体。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链羟基乙酸酯(前药xliv)(7)，为白色固体(0.81g,92％)，纯度(通过hplc)：97.57％，并且由光谱数据(ir，1hnmr，13cnmr和lcms)表征。[0721]对于曲前列环素侧链乙酸酯(前药xliii)(4)的分析数据表[0722][0723]对于曲前列环素侧链羟基乙酸酯(xliv)(7)的分析数据表[0724][0725]实施例3：药物代谢动力学研究[0726]前药iv，xvi，xvii和vi：在斯普拉-道来氏(spraguedawley)大鼠中在单次口服强饲或静脉内施用后的药物代谢动力学评价[0727]概要[0728]这个研究的目的在于评价当在雄性斯普拉-道来氏大鼠中以单次口服(强饲)或静脉内注射(iv弹丸)的形式施用时前药iv，xvi，xvii和vi的药物代谢动力学曲线(pharmacokineticprofile)。[0729]研究设计如下：[0730]uu.实验设计[0731][0732][0733]a)由体重计算的剂量。[0734]b)对盐、纯度和水含量进行修正。前药iv的校正因子：1.016[0735]c)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvi的校正因子：1.009[0736]d)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvii的校正因子：1.013[0737]e)对盐、纯度和水含量进行修正。前药vi的校正因子：1.002。[0738]通过口服强饲或静脉内(弹丸)注射，动物接收单次剂量。在这个研究中评价以下参数和末端点：临床征象和药物代谢动力学参数。在第2天发现在口服50mg/kg前药xvii和vi组中的单个雄性动物死亡。没有记录到肉眼可见的发现。全部其它的动物都幸存下来，直到预定的安乐死。[0739]对于全部的口服50mg/kg组(第3、6、9和12组)和全部的iv弹丸1mg/kg组(第13、14、15和16组)，记录活动减少、摸起来冷、头盖骨/前肢/前爪/后肢/后爪皮肤发红、毛皮未修饰、侧卧和/或眼睛分泌物的与测试物相关的临床观察。[0740]根据这个研究的结果，前药iv，xvi，xvii和vi以1、10和50mg/kg的剂量水平向crl:cd(sd)大鼠单次口服或iv弹丸施用导致在口服50mg/kg前药xvii和口服50mg/kg前药vi时的致命性和对全部的4个测试物在iv弹丸1mg/kg和口服50mg/kg时的不利的临床观察。[0741]材料和方法[0742]测试物[0743]前药iv(曲前列环素的侧链碳酸酯前药)。[0744]物理描述：白色粉末。[0745]纯度：99.4％[0746]水含量：0.97％[0747]校正因子：1.016[0748]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0749]前药xvi(曲前列环素的侧链碳酸乙酯)[0750]物理描述：白色粉末[0751]纯度：99.1％[0752]校正因子：1.009[0753]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0754]前药xvii(曲前列环素的侧链碳酸异丙酯)[0755]物理描述：白色粉末[0756]纯度：98.7％[0757]校正因子：1.013[0758]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0759]前药vi(曲前列环素侧链磷酸酯)[0760]物理描述：白色粉末[0761]纯度：99.8％[0762]校正因子：1.002[0763]存储条件：保持在被设置以维持4℃的冰箱中，避光[0764]第1-9和13-15组的媒介物(vehicle)[0765]20mm组氨酸，125mmnacl[0766]媒介物(vehicle)组分[0767]灭菌注射水[0768]物理描述：澄清无色液体[0769]保持在被设置以维持18℃-24℃的温度受控区域中[0770]l-组氨酸，美国药典(usp)[0771]存储条件：保持在被设置以维持18℃-24℃的温度受控区域中[0772]氯化钠，美国药典(usp)[0773]物理描述：白色晶体粉末[0774]存储条件：保持在被设置以维持18℃-24℃的温度受控区域中[0775]第10-12和16组的媒介物(vehicle)[0776]20mm磷酸三盐，125mmnacl[0777]媒介物(vehicle)组分anduseoflaboratoryanimals,instituteforlaboratoryanimalresearch,divisiononearthandlifesciences；thenationalacademiespress:washington,dc,2011)。charlesriverashland处的动物设施已获得aaalacinternational的认可。[0801]环境条件[0802]维持68°f至78°f(20℃至26℃)的目标温度以及30％至70％的相对目标湿度。维持12小时光照/12小时黑暗循环，除非为指定程序而中断时。使用100％新鲜空气(无空气再循环)在动物房中维持每小时10次或更多次的空气变化。[0803]食物[0804]pminutritioninternational,llc认证的啮齿动物食物5cr4(膳食)在整个研究过程中随意提供。供应商分析饲料的营养成分和环境污染物。分析结果由供应商提供并在测试机构存档。认为饲料中不存在会干扰研究目标的已知污染物。[0805]水[0806]通过反渗透处理后的市政自来水可通过自动给水系统自由地提供给每只动物。对水进行定期分析，并且这些分析的结果在测试机构存档。认为水中不存在可能干扰研究结果的已知污染物。[0807]动物丰富化[0808]将动物群居地安置以便心理/环境丰富化并且酌情提供环境丰富化以帮助维持动物的口腔健康。[0809]兽医照管[0810]在整个研究过程中提供兽医照管；但是不需要检查或治疗。[0811]vv.实验设计[0812][0813][0814]a)由体重计算的剂量。[0815]b)对盐、纯度和水含量进行修正。前药iv的校正因子：1.016[0816]c)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvi的校正因子：1.009[0817]d)对盐、纯度和水含量进行修正。前药xvii的校正因子：1.013[0818]e)对盐、纯度和水含量进行修正。前药vi的校正因子：1.002。[0819]通过口服强饲或静脉内弹丸注射以单次剂量施用测试物制剂。施用途径是口服(强饲)或静脉内注射(iv弹丸)，以评定每个测试物的生物利用度。[0820]这个研究的剂量水平是探索性的。前药xvi、xvii和vi尚未施用于动物。前药iv尚未通过口服或iv施用途径施用于大鼠。这些测试物是活性代谢物曲前列环素的前药。曲前列环素是天然存在的前列环素的三环苯并茚类似物。前列环素由血管内皮内源性产生，并且具有有效的血管扩张、抗血小板和抗增殖活性，尤其是对心血管系统和平滑肌。基于来自曲前列环素的先前浓度选择剂量水平以提供每组中母体化合物和活性代谢物曲前列环素的可量化的血浆浓度，而不会对动物造成解除胁迫。[0821]在整个研究过程中，每天两次观察动物的一般健康/死亡率和濒死状态，一次在早上，一次在下午。在观察期间不将动物从笼中取出，除非有必要识别或确认可能的发现。[0822]观察[0823]将动物从笼中取出，并在动物选择当天进行详细的临床观察。在定量给药后1-2小时进行笼侧观察。在收到后、随机化当天和定量给药的每一天(定量给药前)分别对动物进行称重。个人体重如下所示。[0824]生物分析和药物代谢动力学评价[0825]通过颈静脉将血液收集到含有naf/kox的冷冻管中。[0826]根据下表ww收集样品。[0827]ww.药物代谢动力学样品收集时间表[0828][0829]x＝收集的样品；-＝不适用的。[0830]a＝见附录1-研究协议和偏差[0831]在收集和处理期间，血液样品保持在湿冰上。在冷冻离心机中分离血浆并储存在设置以维持-70℃的冷冻机中。待分析的血浆样品通过隔夜快递在干冰上运输。[0832]使用合格的分析程序对血浆样品进行生物分析以确定前药(母体)和曲前列环素(代谢物)浓度。watson实验室信息管理系统(watsonlaboratoryinformationmanagementsystem(lims))和microsoftexcel用于收集和分析数据。[0833]使用phoenix药物代谢动力学软件(certara，usa)，使用与施用途径一致的非隔室方法估计药物代谢动力学参数。全部的参数都是由从全部的样品日的血浆中的个体浓度产生的。除非另外规定，否则使用相对于每个剂量施用的标称采样时间和标称剂量估计参数。任何可能的情况下，使用在定量给药前的时间点获得的血浆浓度值来估计在时间零点的浓度。报告为不可量化的(bql)的浓度值被指定为零值。[0834]使用具有线性插值的线性梯形法计算浓度对时间曲线下的面积(auc)。对于在不同时间点具有少于3个可量化的测试物的浓度的药物代谢动力学曲线，未计算auc。当实际时，使用至少最后三个观察到的浓度值(不包括cmax)来识别每个浓度对时间的曲线的末端消除阶段。使用未加权浓度数据的对数线性回归确定末端消除阶段的斜率。如果决定系数小于0.800，或者如果auc外推至无穷大代表超过总面积的20％，则不报告依赖于确定末端消除阶段的参数。[0835]xx.估计的药物代谢动力学参数[0836][0837]末端程序[0838]全部的幸存的动物都被安乐死并丢弃。对在研究中死亡的动物进行尸检，并保存指定的组织。[0839]结果[0840]在第2天发现50mg/kg前药xvi组中的雄性编号9004和50mg/kg前药xvii组中的雄性编号12003死亡。没有记录到肉眼可见的发现物。全部其它的动物都幸存下来，直到预定的安乐死。[0841]对于全部的口服50mg/kg组(第3、6、9和12组)和全部的iv弹丸1mg/kg组(第13、14、15和16组)，记录活动减少、摸起来冷、头盖骨/前肢/前爪/后肢/后爪皮肤发红、毛皮未修饰、侧卧和/或眼睛分泌物的与测试物相关的临床观察。这些发现被认为是夸大的药理学并且与测试物的药效学反应(血管舒张)一致。[0842]药物代谢动力学评价[0843]yy.药物代谢动力学参数的总结[0844][0845]前药iv-po施用(第1、2和3组)[0846]全部的前药iv血浆浓度均为1mg/kg前药iv的blq；因此，前药iv的以下讨论仅基于10和50mg/kg剂量组的数据。[0847]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，如通过cv值测量的，平均前药iv血浆浓度的变化率为40.1％至200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，平均前药iv血浆浓度的变化率，在没有这些值的情况下，为40.1％-51.3％。以10mg/kg定量给药后至多1小时和以50mg/kg定量给药后至多1，2，8，或12小时，前药iv是可量化的。以10mg/kg定量给药后0.5小时，并且以50mg/kg定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0848]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，前药iv的平均cmax值随着剂量从10增加到50mg/kg而增加。前药iv剂量(10至50mg/kg)提高5倍导致平均前药ivcmax值提高约4.6倍。前药iv的auc0-24hr只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3003)报告，并且为49.2hr*ng/ml。[0849]前药iv的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3001)报告并且分别是65.4hr*ng/ml、4.27小时、764000ml/hr/kg、和4710000ml/kg。[0850]前药iv-iv弹丸注射(第13组)[0851]在将前药iv单次iv弹丸注射到第13组的动物后，如通过cv值测量的平均前药iv血浆浓度的变化率为53.0％至120％。在定量给药后至多1或2小时，前药iv是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的前药iv浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0852]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，前药iv的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是324ng/ml、179ng/ml、和94.4hr*ng/ml。个体c0值为65.6-759ng/ml，个体cmax值为150-209ng/ml，并且个体auc0-12hr值为42.3-155hr*ng/ml。[0853]在单次iv弹丸注射前药iv后，前药iv的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是98.7hr*ng/ml，0.212小时，13400ml/hr/kg，和3150ml/kg。个体aucinf值为41.5-144hr*ng/ml，个体t1/2值为0.0910-0.276小时，个体cl值为6940-24100ml/hr/kg，和个体vz值为2690-3610ml/kg。[0854]前药iv生物利用度[0855]当与单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv相比时，在以50mg/kg单次po施用前药iv后，前药iv的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值是1.04％。[0856]曲前列环素-po施用前药iv(第1、2和3组)[0857]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为25.4％-89.9％。以1mg/kg前药iv定量给药后至多4或8小时，并且以10和50mg/kg前药iv定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药iv定量给药后0.5或2小时，并且以10和50mg/kg前药iv定量给药后0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0858]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药iv剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:8.4:23.3倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:6.9:22.0倍提高。[0859]在将50mg/kg前药iv单次po施用于动物编号3003后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药iv的全身暴露量，并且个体m:pauc0-24hr比值是7.60(由于对于前药iv可获得的有限的数据，仅仅报告了单个m:pauc0-24hr比值)。[0860]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第1-3组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0861]曲前列环素-iv弹丸注射前药iv(第13组)[0862]在向第13组的动物单次iv弹丸注射前药iv后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为27.4％-102％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0863]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是538ng/ml，363ng/ml，和240hr*ng/ml。个体c0值为208-1000ng/ml，个体cmax值为199-581ng/ml，并且个体auc0-12hr值为153-367hr*ng/ml。[0864]在单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-12hr)大于前药iv的全身暴露量。平均m:pauc0-12hr比值是2.94并且个体m:pauc0-12hr比值为1.40-3.64。[0865]在单次iv弹丸注射前药iv后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是217hr*ng/ml，0.332小时，4980ml/hr/kg，和2350ml/kg。个体aucinf值为144-312hr*ng/ml，个体t1/2值为0.234-0.408小时，个体cl值为3200-6930ml/hr/kg，和个体vz值为1530-3300ml/kg。[0866]在施用前药iv后曲前列环素生物利用度[0867]当与单次iv弹丸注射前药iv相比时，在单次po施用iv后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是6.75％，4.63％，和2.98％。[0868]曲前列环素-po施用前药xvi(第4、5和6组)[0869]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-120％。以1mg/kg前药xvi定量给药后至多1，8，或12小时，和以10和50mg/kg前药xv定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药xvi定量给药后0.5或4小时，以10mg/kg前药xv定量给药后0.5，1，或4小时，以及以50mg/kg前药xvi定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0870]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xv剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:7.9:25.4倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:10.7:34.7倍提高。由于对于前药xvi可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第4-6组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0871]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvi(第14组)[0872]在向第14组的动物单次iv弹丸注射前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.2％-92.8％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号14003)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0873]在将前药xvi单次iv弹丸注射给第14组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是549ng/ml，263ng/ml，和192hr*ng/ml。个体c0值为21.4-1170ng/ml，个体cmax值为63.7-504ng/ml，并且个体auc0-12hr值是171和214hr*ng/ml。由于对于前药xvi可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。对于在单次po施用前药xvi后的单只动物(动物编号14001)，只能估算曲前列环素的aucinf，cl，和vz值并且分别地是183hr*ng/ml，5470ml/hr/kg，和5700ml/kg。曲前列环素的平均t1/2值是数小时(个体t1/2值是0.722和1.10小时)。.[0874]在施用前药xvi后曲前列环素生物利用度[0875]当与单次iv弹丸注射前药xvi相比时，在单次po施用前药xvi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是5.94％，6.35％，和4.13％。[0876]曲前列环素-po施用前药xvii(第7、8和9组)[0877]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为4.98％-174％。以1mg/kg前药xvi定量给药后至多8小时，以10mg/kg前药xvi定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药xvii定量给药后至多12或24小时，曲前列环素是可量化的。以mg/kg前药xvii定量给药后0.5或2小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后0.5或24小时，和以50mg/kg前药xvi定量给药后0.5或8小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0878]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xvii剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:2.5:21.6倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:4.1:24.0倍提高。由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第7-9组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0879]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvii(第15组)[0880]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为42.1％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素(treprostnil)血浆浓度的变化率为42.1％-81.1％。在定量给药后至多2或8小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号15002)在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0881]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是1350ng/ml，466ng/ml，和274hr*ng/ml。个体c0值为227-3320ng/ml，个体cmax值为254-917ng/ml，和个体auc0-12hr值为167-413hr*ng/ml。由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。由于小于0.9的调节过的r2值，对于任何第15组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl，和vz)。[0882]在施用前药xvii后曲前列环素生物利用度[0883]当与单次iv弹丸注射前药xvii相比时，在单次po施用前药xvii后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvi，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是7.74％，3.17％，和3.72％。[0884]前药vi-po施用(第10、11和12组)[0885]全部的前药vi血浆浓度均为1和10mg/kg前药vi的blq；因此，前药vi的以下讨论仅基于50mg/kg前药vi剂量组的数据。在向第12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-173％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第12组的动物单次po施用前药xvii后，在没有这些值的情况下，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-69.8％。以50mg/kg前药vi定量给药后至多2，4，8，或24小时，前药vi是可量化的。以50mg/kg前药vi定量给药后0.5，8，或24小时，观察个体峰值前药vi血浆浓度。[0886]在向第12组的动物单次po施用50mg/kg前药vi后，前药vi的平均cmax和auc0-24hr值分别地是12.4ng/ml和242hr*ng/ml。以50mg/kg前药vi，个体cmax值为4.14-32.8ng/ml，并且以50mg/kg前药vi，个体auc0-24hr值是26.5和457hr*ng/ml。[0887]只能为50mg/kg的单只动物(动物编号12004)报告前药vi的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值，并且分别地是28.2hr*ng/ml，1.76小时，1780000ml/hr/kg，和4520000ml/kg。[0888]曲前列环素-po施用前药vi(第10、11和12组)[0889]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为13.8％-150％。以1和10mg/kg前药vi定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后至多8或24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药vi定量给药后1，2或4小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后1或2小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后2，8，或12小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0890]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药vi剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:9.8:64.2倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:8.5:60.8倍提高。[0891]在向动物编号12002和12004单次po施用50mg/kg前药vi后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药vi的全身暴露量并且m:p比值分别地是12.1和30.0(由于前药vi可获得的有限的数据，仅仅可以报告两个m:pauc0-24hr比值)。平均m:p比值是21.0。[0892]由于小于0.9的调节过的r2值，不足的血浆浓度-时间数据，或aucinf的％aucextrap值大于25％，不能以10或50mg/kg前药vi报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。以1mg/kg前药vi，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值分别地是38.4hr*ng/ml，14.0小时，26900ml/hr/kg，和243000ml/kg。个体aucinf值为31.7-48.4hr*ng/ml，个体t1/2值为4.71-36.9小时(从小于三个半衰期的数据估计36.9小时的t1/2值并且应该谨慎看待，否则个体t1/2值为4.71-7.35小时)，个体cl/f值为20700-31600ml/hr/kg，和个体vz/f值为194000-316000ml/kg。[0893]曲前列环素-iv弹丸注射前药vi(第16组)[0894]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-71.2％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-48.4％。定量给药后至多8或12小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)。[0895]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，曲前列环素的平均c0和auc0-12hr值分别地是277ng/ml和129hr*ng/ml。个体c0值为207-454ng/ml并且个体auc0-12hr值为97.4-158hr*ng/ml。由于对于...可获得的数据不足(全部的前药vi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[0896]在单次iv弹丸注射施用前药vi后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是130hr*ng/ml，1.90小时，7920ml/hr/kg，和22000ml/kg。个体aucinf值为99.0-159hr*ng/ml，个体t1/2值为1.60-2.28小时，个体cl值为6290-10100ml/hr/kg，和个体vz值为16800-33200ml/kg。[0897]在施用前药vi后曲前列环素生物利用度[0898]当与单次iv弹丸注射前药vi相比时，在单次po施用前药vi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvii，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是28.4％，24.3％，和34.7％。[0899]结论[0900]根据这个研究的结果，前药iv，xvi，xvii和vi以1、10和50mg/kg的剂量水平向crl:cd(sd)大鼠单次口服或iv弹丸施用导致在口服50mg/kg前药xvii和口服50mg/kg前药vi时的致命性和对全部的4个测试物在iv弹丸1mg/kg和口服50mg/kg时的不利的临床观察。[0901]实施例4：前药iv，xvi，xvii和vi：在斯普拉-道来氏大鼠中在单次口服强饲或静脉内施用后的药物代谢动力学评价[0902]缩写列表[0903]调节过的rsq(r2)：末端消除阶段的拟合优度统计[0904]％aucextrap：从tlast外推到12和/或24小时的auc0-24hr的百分比，和/或从tlast外推到无穷大的aucinf的百分比[0905]aucall：从时间零点到12小时(仅iv弹丸注射)或24小时(仅口服施用)的血浆浓度-时间曲线下的面积[0906]aucall/剂量：对于剂量归一化的从时间零点到12小时(仅iv弹丸注射)或24小时(仅口服施用)的血浆浓度-时间曲线下的面积[0907]auc0-12hr：从时间零点到12小时的血浆浓度-时间曲线下的面积[0908]auc0-24hr：从时间零点到24小时的血浆浓度-时间曲线下的面积[0909]aucinf：从时间零点外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积[0910]aucinf/剂量：对于剂量归一化的基于上一次预测的浓度从时间零点外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积[0911]auctlast：从时间零点到最后的可量化的样品的时间的血浆浓度-时间曲线下的面积[0912]blq,bql：低于量化的限度[0913]c0：在时间零点的所估计的浓度[0914]c0/剂量：对于剂量归一化的在时间零点的所估计的浓度[0915]cmax：最大所观察的血浆浓度[0916]cmax/剂量：对于剂量归一化的最大所观察的血浆浓度[0917]cl：总体清除率[0918]cl/f：总体清除率除以所吸收的剂量的分数[0919]cv：变异系数，以百分数的形式表示[0920]f：生物利用度，相对于iv定量给药所吸收的剂量的分数，以百分数的形式表示[0921]hr：收集的间隔，定量给药后的小时数[0922]iv：静脉内[0923]lloq：定量下限[0924]m:p：代谢物与母体化合物的暴露比[0925]n：用于计算统计量的值的数量[0926]na：不适用[0927]po：口服[0928]sd：标准偏差[0929]t1/2：末端半衰期＝ln(2)/λz[0930]tlast：最后的可量化的样品的时间[0931]tmax：最大所观察的血浆浓度的时间[0932]vz：基于末端消除阶段的分布体积[0933]vz/f：基于末端消除阶段的分布体积除以所吸收的剂量的分数[0934]λz：末端消除率常数[0935][0936][0937][0938]研究方法[0939]使用模型独立性方法，分析来自前药iv，xvi，xvii或vi-处理的动物的个体前药iv，xvi，xvii和vi及曲前列环素血浆浓度-时间曲线。由于前药快速转化为曲前列环素，使用iv弹丸模型进行前药和曲前列环素两者的iv弹丸剂量组的药物代谢动力学数据分析。在单次po或iv弹丸剂量的前药iv，xvi，xvii或vi后，对于各个动物，获得药物代谢动力学参数。对于药物代谢动力学分析，将小于量化的下限的浓度(对于前药iv和vi，lloq《2ng/ml，并且对于前药xvi和xvii，《1.00ng/ml，并且对于曲前列环素，《0.2ng/ml或《1.00ng/ml)设置为0。[0940]对于各个动物，确定以下药物代谢动力学参数：在时间零点的预估浓度。[0941](c0，仅仅iv弹丸剂量组)，最大所观察的血浆浓度(cmax)，最大所观察的血浆浓度的时间(tmax)，和血浆浓度-时间曲线下的面积(auc)。通过线性梯形法对于全部动物用至少3个连续可量化的浓度计算时间0-12小时的auc(auc0-12hr，仅仅iv弹丸剂量组)，时间0-24小时的auc(auc0-24hr，仅仅po剂量组)，时间0至最后的可量化的样品的时间的auc(auctlast)，和时间0到无穷大的auc(aucinf)。对于第1天，0用作po剂量组0-小时浓度的估计值。对在末端消除阶段具有足够血浆浓度(至少3个样品不包括tmax)且调节后的r2≥0.9的每个血浆浓度-时间曲线，报告了半衰期值(t1/2)。计算的另外的药物代谢动力学参数是清除率(cl，仅仅iv弹丸剂量组)、清除率除以所吸收的剂量的分数(cl/f，仅仅po剂量组)、分布体积(vz，仅仅iv弹丸剂量组)和分布体积除以所吸收的剂量的分数(vz/f，仅仅po剂量组)。po剂量组的二次参数(vz/f或cl/f)未针对所吸收的剂量的分数进行归一化。[0942]如果合适的话，使用以下公式计算每只动物的代谢物与母体化合物比值(m:p)：[0943]iv弹丸组：m:p＝auc0-12hr曲前列环素÷auc0-12hr前药iv，xvi，xvii或vi[0944]po组：m:p＝auc0-24hr曲前列环素÷auc0-24hr前药iv，xvi，xvii或vi[0945]当tlast不等于上一次收集间隔时，对于auc0-12hr(iv弹丸剂量组)或auc0-24hr(po剂量组)的auc外推的百分比(％aucextrap)计算如下：[0946]auc0-12hr的％aucextrap＝[(auc0-12hr-auctlast)/auc0-12hr]x100[0947]auc0-24hr的％aucextrap＝[(auc0-24hr-auctlast)/auc0-24hr]x100[0948]对于aucinf的auc外推的百分比(％aucextrap)计算如下：[0949]％aucextrap＝[(aucinf-auctlast)/aucinf]x100[0950]未报告以大于25％外推计算的auc值和％aucextrap值，但保留在研究文件中。[0951]数据排除[0952]没有对药物代谢动力学数据分析进行数据排除。[0953]信息[0954]在单次iv弹丸注射前药xvi，xvii和vi后，全部的前药xvi，xvii或vi血浆浓度均为bql(《1.00ng/ml)；因此，对于第14、15和16组，没有报告或讨论前药xvi、xvii和vi的平均血浆浓度和药物代谢动力学参数。[0955]在单次口服施用前药xvi或xvii后，全部的前药xvi或xvii血浆浓度均为bql(《1.00ng/ml)；因此，对于第4-9组，没有报告或讨论前药xvi和xvii的平均血浆浓度和药物代谢动力学参数。[0956]在单次iv弹丸注射前药iv或口服施用前药iv或vi后，大多数前药iv或vi血浆浓度是bql(《2.00ng/ml)；因此报告平均血浆浓度和药物代谢动力学参数，在适用的情况下，出于信息的目的并且以下对于第1-3组(前药iv)，第10-12组(前药vi)，和第13组(前药iv)的讨论局限于可得的数据和所观察到的一般趋势。[0957]对于以1mg/kg前药iv的两只雄性动物(动物编号13002和13004)的前药iv和曲前列环素(trepronstinil)血浆浓度-时间曲线和对于以1mg/kg前药xv的一只雄性动物(动物编号14003)和以1mg/kg前药xvii的一只雄性动物(动物编号15002)的曲前列环素(trepronstinil)血浆浓度-时间曲线具有在0.083-和0.5-小时收集间隔之间的增加的前药iv或曲前列环素血浆浓度。由于在上述动物中所观察的增加，报告了c0cmax和tmax两者。[0958]在24小时收集前发现以50mg/kg前药xvii的一只雄性动物(动物编号9003)已死亡；因此，没有收集样品。[0959]由于动物在血液收集期间的挣扎，在定量给药后4小时没有获得以50mg/kg前药xvii的一只雄性动物(动物编号12003)的样品。在12小时收集前发现动物编号12003已死亡；因此，在定量给药后的12或24小时没有收集样品。[0960]由于样品凝结(clotting)，未分析在定量给药后12小时收集的以下样品：[0961]第3组(50mg/kg前药iv)：雄性，动物编号3001[0962]第5组(10mg/kg前药xvi)：雄性，动物编号5002[0963]第10组(1mg/kg前药xvii)：雄性，动物编号10003[0964]第11组(10mg/kg前药vi)：雄性，动物编号11004[0965]结果[0966]平均前药iv和曲前列环素血浆浓度-时间曲线示于图2和5a-b中。平均曲前列环素血浆浓度-时间曲线示于图6(前药xvi)和3/7(前药xvii)中。平均前药vi和曲前列环素血浆浓度-时间曲线示于图8a-b以及图4中。[0967]讨论[0968]前药iv-po施用(第1、2和3组)[0969]全部的前药iv血浆浓度均为1mg/kg前药iv的blq；因此，前药iv的以下讨论仅基于10和50mg/kg剂量组的数据。[0970]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，如通过cv值测量的，平均前药iv血浆浓度的变化率为40.1％至200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，在没有这些值的情况下，平均前药iv血浆浓度的变化率为40.1％-51.3％。以10mg/kg定量给药后至多1小时和以50mg/kg定量给药后至多1，2，8，或12小时，前药iv是可量化的。以10mg/kg定量给药后0.5小时，并且以50mg/kg定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0971]在将前药iv单次po施用于第2组和第3组的动物后，前药iv的平均cmax值随着剂量从10增加到50mg/kg而增加。前药iv剂量提高5倍(10至50mg/kg)导致平均前药ivcmax值提高约4.6倍。前药iv的auc0-24hr只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3003)报告，并且为49.2hr*ng/ml。[0972]前药iv的的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值只能为50mg/kg的单只动物(动物编号3001)报告并且分别是65.4hr*ng/ml、4.27小时、764000ml/hr/kg、和4710000ml/kg。[0973]前药iv-iv弹丸注射(第13组)[0974]在将前药iv单次iv弹丸注射到第13组的动物后，如通过cv值测量的，平均前药iv血浆浓度的变化率为53.0％至120％。在定量给药后至多1或2小时，前药iv是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的前药iv浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值前药iv血浆浓度。[0975]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，前药iv的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是324ng/ml、179ng/ml、和94.4hr*ng/ml。个体c0值为65.6-759ng/ml，个体cmax值为150-209ng/ml，并且个体auc0-12hr值为42.3-155hr*ng/ml。[0976]在单次iv弹丸注射前药iv后，前药iv的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是98.7hr*ng/ml，0.212小时，13400ml/hr/kg，和3150ml/kg。个体aucinf值为41.5-144hr*ng/ml，个体t1/2值为0.0910-0.276小时，个体cl值为6940-24100ml/hr/kg，和个体vz值为2690-3610ml/kg。[0977]前药iv生物利用度[0978]当与单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv相比时，在以50mg/kg单次po施用前药iv后，前药iv的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。在50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值是1.04％。[0979]曲前列环素-po施用前药iv(第1、2和3组)[0980]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为25.4％-89.9％。以1mg/kg前药iv定量给药后至多4或8小时，并且以10和50mg/kg前药iv定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药iv定量给药后0.5或2小时，和以10和50mg/kg前药iv定量给药后0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0981]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药iv剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:8.4:23.3倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:6.9:22.0倍提高。[0982]在将50mg/kg前药iv单次po施用于动物编号3003后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药iv的全身暴露量，并且个体m:pauc0-24hr比值是7.60(由于对于前药iv可获得的有限的数据，仅仅报告了单个m:pauc0-24hr比值)。[0983]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第1-3组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0984]曲前列环素-iv弹丸注射前药iv(第13组)[0985]在向第13组的动物单次iv弹丸注射前药iv后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为27.4％-102％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于两只雄性动物(动物编号13002和13004)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。在定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0986]在将前药iv单次iv弹丸注射给第13组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是538ng/ml，363ng/ml，和240hr*ng/ml。个体c0值为208-1000ng/ml，个体cmax值为199-581ng/ml，并且个体auc0-12hr值为153-367hr*ng/ml。[0987]在单次iv弹丸注射1mg/kg前药iv后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-12hr)大于前药iv的全身暴露量。平均m:pauc0-12hr比值是2.94并且个体m:pauc0-12hr比值为1.40-3.64。[0988]在单次iv弹丸注射前药iv后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是217hr*ng/ml，0.332小时，4980ml/hr/kg，和2350ml/kg。个体aucinf值为144-312hr*ng/ml，个体t1/2值为0.234-0.408小时，个体cl值为3200-6930ml/hr/kg，和个体vz值为1530-3300ml/kg。[0989]在施用前药iv后曲前列环素生物利用度[0990]当与单次iv弹丸注射前药iv相比时，在单次po施用前药iv后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药iv，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是6.75％，4.63％，和2.98％。[0991]曲前列环素-po施用前药xvi(第4、5和6组)[0992]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.7％-120％。以1mg/kg前药xvi定量给药后至多1，8，或12小时，并且以10和50mg/kg前药xvi定量给药后至多24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药vi定量给药后0.5或4小时，以10mg/kg前药xvi定量给药后0.5，1，或4小时，以及以50mg/kg前药xvi定量给药后0.5或1小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0993]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xvi剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:7.9:25.4倍提高，和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:10.7:34.7倍提高。[0994]由于对于前药xvi可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[0995]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第4-6组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[0996]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvi(第14组)[0997]在向第14组的动物单次iv弹丸注射前药xvi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为15.2％-92.8％。在定量给药后至多2小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号14003)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[0998]在将前药xvi单次iv弹丸注射给第14组的动物后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是549ng/ml，263ng/ml，和192hr*ng/ml。个体c0值为21.4-1170ng/ml，个体cmax值为63.7-504ng/ml，并且个体auc0-12hr值是171和214hr*ng/ml。[0999]由于对于前药xv可获得的数据不足(全部的前药xvi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1000]对于在单次po施用前药xvi后的单只动物(动物编号14001)，只能估算曲前列环素的aucinf，cl，和vz值并且分别地是183hr*ng/ml，5470ml/hr/kg，和5700ml/kg。曲前列环素的平均t1/2值是0.912小时(个体t1/2值是0.722和1.10小时)。[1001]在施用前药xvi后曲前列环素生物利用度[1002]当与单次iv弹丸注射前药xvi相比时，在单次po施用前药xvi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvi，基于平均aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是5.94％，6.35％，和4.13％。[1003]曲前列环素-po施用前药xvii(第7、8和9组)[1004]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为4.98％-174％。以1mg/kg前药xvii定量给药后至多8小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药xvii定量给药后至多12或24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药xvii定量给药后0.5或2小时，以10mg/kg前药xvii定量给药后0.5或24小时，和以50mg/前药xvii定量给药后0.5或8小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[1005]在将前药xvii单次po施用于第7-9组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药xvii剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:2.5:21.6倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:4.1:24.0倍提高。[1006]由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1007]由于小于0.9的调节过的r2值或者不足的血浆浓度-时间数据，对于任何第7-9组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。[1008]曲前列环素-iv弹丸注射前药xvii(第15组)[1009]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为42.1％-200％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素(treprostnil)血浆浓度的变化率为42.1％-81.1％。在定量给药后至多2或8小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)；然而，由于观察到对于单只雄性动物(动物编号15002)，在0.083和0.5小时收集间隔之间的曲前列环素浓度的增加，报告了cmax和tmax值两者。定量给药后0.083或0.5小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[1010]在向第15组的动物单次iv弹丸注射前药xvii后，曲前列环素的平均c0、cmax、和auc0-12hr值分别地是1350ng/ml，466ng/ml，和274hr*ng/ml。个体c0值为227-3320ng/ml，个体cmax值为254-917ng/ml，和个体auc0-12hr值为167-413hr*ng/ml。[1011]由于对于前药xvii可获得的数据不足(全部的前药xvii血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1012]由于小于0.9的调节过的r2值，对于任何第15组的动物，不能报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl，和vz)。[1013]在施用前药xvii后曲前列环素生物利用度[1014]当与单次iv弹丸注射前药xvi相比时，在单次po施用前药xvii后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药xvii，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是7.74％，3.17％，和3.72％。[1015]前药vi-po施用(第10、11和12组)[1016]全部的前药vi血浆浓度均为1和10mg/kg前药xvii的blq；因此，前药vi的以下讨论仅基于50mg/kg前药vi剂量组的数据。[1017]在向第12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-173％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。在向第12组的动物单次po施用前药vi后，在没有这些值的情况下，平均前药vi血浆浓度的变化率为38.4％-69.8％。以50mg/kg前药vi定量给药后至多2，4，8，或24小时，前药vi是可量化的。以50mg/kg前药vi定量给药后0.5，8，或24小时，观察个体峰值前药vi血浆浓度。[1018]在向第12组的动物单次po施用50mg/kg前药vi后，前药vi的平均cmax和auc0-24hr值分别地是12.4ng/ml和242hr*ng/ml。以50mg/kg前药vi，个体cmax值为4.14-32.8ng/ml，并且以50mg/kg前药vi，个体auc0-24hr值是26.5和457hr*ng/ml。[1019]只能为50mg/kg的单只动物(动物编号12004)报告前药vi的aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值，并且分别地是28.2hr*ng/ml，1.76小时，1780000ml/hr/kg，和4520000ml/kg。[1020]曲前列环素-po施用前药vi(第10、11和12组)[1021]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为13.8％-150％。以1和10mg/kg前药xvii定量给药后至多24小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后至多8或24小时，曲前列环素是可量化的。以1mg/kg前药xvii定量给药后1，2或4小时，以10mg/kg前药vi定量给药后1或2小时，和以50mg/kg前药vi定量给药后2，8，或12小时，观察个体峰值曲前列环素血浆浓度。[1022]在向第10-12组的动物单次po施用前药vi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值随剂量增加而增加。前药vi剂量的1:10:50倍提高导致平均曲前列环素cmax值的大约1:9.8:64.2倍提高和平均曲前列环素auc0-24hr值的大约1:8.5:60.8倍提高。[1023]在向动物编号12002和12004单次po施用50mg/kg前药vi后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)大于前药vi的全身暴露量，并且m:p比值分别地是12.1和30.0(由于前药vi可获得的有限的数据，仅仅可以报告两个m:pauc0-24hr比值)。平均m:p比值是21.0。[1024]由于小于0.9的调节过的r2值，不足的血浆浓度-时间数据，或aucinf的％aucextrap值大于25％，不能以10或50mg/kg前药vi报告曲前列环素的二次参数(aucinf，t1/2，cl/f，和vz/f)。以1mg/kg前药vi，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl/f、和vz/f值分别地是38.4hr*ng/ml，14.0小时，26900ml/hr/kg，和243000ml/kg。个体aucinf值为31.7-48.4hr*ng/ml，个体t1/2值为4.71-36.9小时(从小于三个半衰期的数据估计36.9小时的t1/2值并且应该谨慎看待，否则个体t1/2值为4.71-7.35小时)，个体cl/f值为20700-31600ml/hr/kg，和个体vz/f值为194000-316000ml/kg。[1025]曲前列环素-iv弹丸注射前药vi(第16组)[1026]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，如通过cv值测量的，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-71.2％。观察到的较高的变化率是转换为零以进行参数估计的blq值的结果并以可量化的结果平均。[1027]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，在没有这些值的情况下，平均曲前列环素血浆浓度的变化率为17.6％-48.4％。定量给药后至多8或12小时，曲前列环素是可量化的，并且确定在时刻零的估计的浓度(c0)。[1028]在向第16组的动物单次iv弹丸注射前药vi后，曲前列环素的平均c0和auc0-12hr值分别地是277ng/ml和129hr*ng/ml。个体c0值为207-454ng/ml并且个体auc0-12hr值为97.4-158hr*ng/ml。[1029]由于对于前药vi可获得的数据不足(全部的前药vi血浆浓度是blq)，不能确定m:p比值。[1030]在单次iv弹丸注射施用前药vi后，曲前列环素的平均aucinf、t1/2、cl、和vz值分别地是130hr*ng/ml，1.90小时，7920ml/hr/kg，和22000ml/kg。个体aucinf值为99.0-159hr*ng/ml，个体t1/2值为1.60-2.28小时，个体cl值为6290-10100ml/hr/kg，和个体vz值为16800-33200ml/kg。[1031]在施用前药vi后曲前列环素生物利用度[1032]当与单次iv弹丸注射前药vi相比时，在单次po施用前药vi后，曲前列环素的剂量归一化全身暴露量(aucall/剂量)是较低的。以1、10、和50mg/kg前药vi，基于aucall/剂量，po生物利用度(％f)值分别地是28.4％，24.3％，和34.7％。[1033]结论[1034]前药iv(第1、2、3和13组)[1035]在单次po施用前药iv后，前药iv的平均cmax值看起来从10到50mg/kg以大致剂量成比例的方式随着剂量的增加而增加。以50mg/kg前药iv，对于前药iv来说，po生物利用度是1.04％。[1036]曲前列环素(第1、2、3和13组)[1037]在将前药iv单次po施用于第1-3组的动物后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值看起来从1到50mg/kg以小于剂量成比例的方式随着剂量的增加而增加。在将50mg/kg前药iv单次po施用于动物编号3003后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)是前药iv的全身暴露量的大约8倍。在单次iv弹丸注射前药iv后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-12hr)是前药iv的全身暴露量的大约3倍。在施用前药iv后，曲前列环素的po生物利用度为2.98％-6.75％。[1038]前药xvi(第4、5、6和14组)[1039]在单次po或iv弹丸注射前药xvi后，全部的前药xvi血浆浓度是bql(《1.00ng/ml)。[1040]曲前列环素(第4、5、6和14组)[1041]在向第4-6组的动物单次po施用前药xvi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值，从1到50mg/kg前药xvi以小于剂量成比例的方式，随剂量增加而增加。在施用前药xvi后，曲前列环素的po生物利用度为4.13％-6.35％。[1042]前药xvii(第7、8、9和15组)[1043]在单次po或iv弹丸注射前药xvii后，全部的前药xvii血浆浓度是bql(《1.00ng/ml)。[1044]曲前列环素(第7、8、9和15组)[1045]在单次po施用前药xvii后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值以小于剂量成比例的方式随剂量增加而增加。在施用前药xvii后，曲前列环素的po生物利用度为3.17％-7.74％。[1046]前药vi(第10、11、12和16组)[1047]在单次iv弹丸注射前药vi后，全部的前药vi血浆浓度是bql(《1.00ng/ml)。[1048]曲前列环素(第10、11、12和16组)[1049]在单次po施用前药vi后，曲前列环素的平均cmax和auc0-24hr值以大致剂量成比例的方式随剂量增加而增加。[1050]以50mg/kg前药xvii在单次po施用前药vi后，曲前列环素的全身暴露量(auc0-24hr)是前药vi的全身暴露量的大约21倍。[1051]在单次施用前药vi后，曲前列环素的po生物利用度为24.3％-34.7％。[1052]实施例5：化合物的溶解度和pka的计算[1053]表2：所选化合物的计算的溶解度和pka[1054][1055][1056][1057][1058][1059]6.1.血浆稳定性[1060]6.1.1.实验程序[1061]在混合性别的人血浆、雄性斯普拉-道来氏大鼠血浆和雄性beagle狗血浆中进行研究。全部的血浆均获自bioreclamation并在k2edta上收集。在开始实验之前将血浆调节至ph7.4。首先为测试物准备dmso储备液。将dmso溶液的等分试样定量给予1.5ml的血浆中，该血浆已预热至37℃，最终测试物浓度为1μm。在实验期间，将小瓶保存在台式中。在每个时间点(0、15、30、60和120分钟)取出等分试样(200μl)，并添加到已预先填充400μl乙腈(acn)的96孔板中。样品在4℃下保存至实验结束。在对最后的时间点取样后，将板混合，然后以3000rpm离心10分钟。取出等分试样的上清液，将其1:1稀释到含有内标的蒸馏水中，并通过lc-ms/ms相对于被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期。[1062]6.1.2.试验结果[1063]表3：前药在血浆中的稳定性[1064][1065]a当计算出的半衰期大于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。类似地，当计算出的半衰期小于第一个非零时间点时，半衰期列为《15，如果适用，计算出的半衰期也列在括号中[1066]表4：曲前列环素在血浆中的形成[1067][1068][1069]6.2.在肝微粒体中的稳定性[1070]6.2.1.实验程序[1071]混合性别的人肝微粒体、雄性斯普拉-道来氏大鼠肝微粒体，和雄性beagle狗肝微粒体购自xenotech。如下所述，制备减去nadph的反应混合物。一式两份，将测试制以1μm的最终浓度添加到反应混合物中。对照化合物，睾酮，在单独的反应中与测试物同时运行。将等分试样的反应混合物(不含辅助因子)在37℃的振荡水浴中平衡5分钟。通过加入辅助因子引发反应，并将混合物在37℃的振荡水浴中孵育。在0、10、20、30和60分钟取出等分试样(200μl)。测试物样品立即与400μl冰冷的乙腈(acn)合并以终止反应。睾酮样品立即与400μl的含有0.1％甲酸和内标的冰冷的50/50acn/h2o合并以终止反应。然后将样品混合并离心以沉淀蛋白质。取出等分试样的上清液，将其1:1稀释到含有内标的蒸馏水中，并通过lc-ms/ms相对于在被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期和清除率。[1072]6.2.2反应组合物[1073]肝微粒体0.5mg/ml[1074]nadph(辅助因子)1mm[1075]磷酸钾,ph7.4100mm[1076]氯化镁5mm[1077]测试物1μm[1078]6.2.3.试验结果[1079]表5：前药在肝微粒体中的稳定性[1080][1081]a当计算出的半衰期长于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。类似地，当计算出的半衰期小于第一个非零时间点时，半衰期列为《10，如果适用，计算出的半衰期也列在括号中。[1082]b基于clint＝k/p计算固有清除率(clint)，其中k是消除速率常数，且p是孵育中的蛋白质浓度。[1083]*时间零点样品中存在很少至不存在前药。在5分钟预孵育期间，该测试物很可能经历了非cyp介导的降解。对于这些实验，应谨慎解释稳定性结果。[1084]表6：曲前列环素在肝微粒体中的形成[1085][1086]表7：睾酮在肝微粒体中的半衰期[1087][1088]6.3.在肝细胞中的稳定性[1089]6.3.1.实验程序[1090]混合性别的人冻存肝细胞、雄性斯普拉-道来氏大鼠冻存肝细胞，和雄性beagle狗冻存肝细胞购自xenotech。根据供应商的说明解冻和制备肝细胞，合并到krebshenseleit缓冲液(khb，ph7.4)中，并在实验前保持在冰上。将肝细胞悬浮液在37℃的振荡水浴中平衡3分钟，然后通过将测试物(一式两份)掺加到最终测试物浓度为1μm的肝细胞悬浮液(1.5×106个细胞/ml)中开始反应。孵育混合物中的最终dmso含量≤0.1％。将反应混合物在37℃的振荡水浴中孵育。平行进行阳性对照、睾酮(1μm)和7-羟基香豆素(7-hc)(100μm)以确认肝细胞的活性。在0、15、30、60和120分钟取出等分试样的测试物(n＝1)。在0、5、15、30、60和120分钟取出等分试样的睾酮(n＝1)。在0和15分钟取出等分试样的7-hc(n＝1)。通过将两体积的冰冷乙腈(acn)添加到测试物样品和将三体积的含有内标的acn添加到阳性对照样品中来立即终止反应。然后将样品混合并离心以沉淀蛋白质。然后用水稀释等分试样的上清液，并通过lc-ms/ms相对于在被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。睾酮样品在没有校准标准的情况下进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部测试物样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期和清除率值。[1091]6.3.2.试验结果[1092]表8：前药在冻存肝细胞中的稳定性[1093][1094][1095]a当计算出的半衰期长于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。类似地，当计算出的半衰期小于第一个非零时间点时，半衰期列为《15，如果适用，计算出的半衰期也列在括号中。[1096]b基于clint＝k/p计算固有清除率(clint)，其中k是消除速率常数，且p是孵育中的细胞浓度。[1097]表9：曲前列环素在冻存肝细胞中的形成[1098][1099]表10：睾酮在冻存肝细胞中的半衰期[1100]物种半衰期(min)clint(ml/min/106个细胞)半衰期接受判据人4.820.0959≤5.0大鼠1.030.448≤5.0狗6.500.0711≤10.0[1101]表11：冻存肝细胞中7-羟基香豆素的葡糖苷酸酯和硫酸酯的形成速率[1102][1103][1104]7-hc-g：7-羟基香豆素葡糖苷酸酯；7-hc-s：7-羟基香豆素硫酸酯[1105]6.4.模拟肠液中的稳定性[1106]6.4.1.实验程序[1107]在模拟肠液(sif)中进行研究。通过将6.8g的kh2po4溶解在250ml的水中，混合，然后添加77ml的0.2nnaoh和750ml的水，制备sif。添加胰酶(10g)，混合，并用10nnaoh将ph调节至ph6.8。首先为测试物准备dmso储备液。将dmso溶液的等分试样定量给予0.4ml的基质中，该基质已预热至37℃，最终测试物浓度为1μm。在实验期间，将小瓶保存在台式中。在每个基质中，为每个时间点，对单独的管进行定量给予。在适当的时间(0、15、30、60和120分钟)，将0.8ml的含有1％甲酸和内标的乙腈(acn)直接添加到单个管中。将样品混合，然后立即储存在4℃直到实验结束。在对最后的时间点取样后，将板混合，然后以3000rpm离心10分钟。取出等分试样的上清液，将其1:1稀释到含有内标的蒸馏水中，并通过lc-ms/ms相对于在被匹配的基质中制备的校准标准进行分析。就定量给予的前药以及药物曲前列环素，对全部样品进行分析。将测试物浓度与时间0点的浓度进行比较以确定测试物在每个时间点剩余的百分比。使用graphpad软件，拟合单相指数衰减方程，计算半衰期。[1108]表12：前药在模拟肠液中的稳定性[1109][1110]a当计算出的半衰期长于实验的持续时间时，半衰期表示为》最长孵育时间。然后，如果计算出的半衰期小于实验持续时间的2倍，则计算出的半衰期列在括号中。[1111]表13：曲前列环素在模拟肠液中的形成[1112][1113]6.5.人皮下皮肤匀浆中的稳定性[1114]这个研究的目的是确定七种测试物在人皮下皮肤匀浆中的稳定性。[1115]6.5.1.实验程序[1116]在皮下皮肤匀浆(bioivt，表14中的批次信息)中评定了钙黄绿素-am和测试物(前药iv、lxiv、lxvii、lxx、lxxi、lxxii和lxxiii)的稳定性。皮肤匀浆池是通过将在初始皮肤匀浆批次评定实验中测试的等体积的三个批次合并来制备的。[1117]首先在dmso中制备5mm的钙黄绿素-am储备溶液，然后以100μm的浓度连续稀释到甲醇中。将495μl皮肤匀浆解冻并温热至37℃。对于1μm的最终的钙黄绿素-am定量给予浓度，将5μl等分试样的100μm钙黄绿素-am溶液掺加到皮肤匀浆中。在简单混合后，一式三份取出150μl等分试样并转移到96孔falcon板。将板放置在thermomixer上并保持在37℃，在实验期间轻轻振荡。在每个时间点(0、15、30、60和120分钟)，将板从thermomixer中取出并转移到读板器，并通过荧光(490/515nm)监控钙黄绿素(sigma)的形成。通过在1μm至1nm范围内的最终浓度连续稀释钙黄绿素dmso储备液，在蒸馏水中制备钙黄绿素的校准标准。同时读取全部的样品和标准品(表15)。[1118]对于每个测试物，将495μl皮肤匀浆添加到一式三份的离心管中。对于1μm的最终测试物的定量给予浓度，向每个试管中添加5μl的100μm测试物溶液。将试管放置在thermomixer上并保持在37℃，在实验期间轻轻振荡。在每个时间点(0、30、60和120分钟)，从每个试管中取出100μl等分试样并与200μl的乙腈合并以停止稳定性反应。将试管混合并且以3000rpm离心10分钟。取出等分试样的上清液并且将其用含内标(2μm曲前列环素-d4)的蒸馏水1:1稀释。在替代基质(来自1:2人血浆:乙腈混合物的上清液)中，以1μm至1nm的浓度为每个测试物制备曲前列环素分析的校准标准。还用含有内标的蒸馏水1:1稀释校准标准。分析条件在附录1中列出。监测每个单独的测试物的消失，以及曲前列环素的形成(表16和表17)。[1119]表14：皮肤匀浆批次信息[1120]分组性别年龄人种皮下女性43拉丁美洲人皮下女性31非裔美洲人皮下女性37高加索人[1121]6.5.2.试验结果[1122]表15：在汇集的人皮肤匀浆中钙黄绿素的形成[1123][1124]表16：在汇集的人皮肤匀浆中测试物的稳定性[1125][1126]表17：在汇集的人皮肤匀浆中曲前列环素的实测浓度[1127][1128]6.6.二取代的曲前列环素前药lxx-lxxiii的药理学的体外评定[1129]6.6.1.发现总结：[1130]将二取代的前药与曲前列环素进行比较：[1131](a)在前列腺素i2(pgi2)受体(ip)，前药lxx、lxxi和lxxii是非活性的，并且前药lxxiii的活性是大约1/200倍。[1132](b)在前列腺素e2(pge2)受体2(ep2)，前药lxx、lxxi和lxxiii是非活性的，并且前药lxxii显示出非常规的剂量反应曲线；[1133](c)在前列腺素d2(pgd2)受体1(dp1)，前药lxx-lxxiii中的每一个显示出非常规的剂量反应曲线，而前药lxx、lxxii和lxxiii的活性是数百分之一倍，并且前药lxxi的活性是大约1/2000倍。[1134](d)在pge2受体1(ep1)，前药lxx-lxxiii中的每一个是非活性的。[1135]6.6.2.材料[1136]细胞和对照激动剂：研究中使用的细胞和对照激动剂总结在下表中。[1137]表18：研究中使用的细胞系和对照激动剂[1138][1139][1140]表19：化合物[1141]#化合物id模式1曲前列环素激动剂2前药lxx(曲前列环素二丙酸(diproprionic)酯)激动剂3前药lxxi(曲前列环素二碳酸酯)激动剂4前药lxxii(曲前列环素二乙酸酯)激动剂5前药lxxiii(曲前列环素二磷酸酯)激动剂[1142]环amp分析试剂盒：multiscreentmtr-fretcamp1.0免洗分析试剂盒(multispan,inc.,)[1143]钙分析试剂盒：multiscreentm钙1.0免洗试剂盒(multispan,inc.,cat#msca01-1)[1144]分析缓冲液：[1145]·ep1钙和dp1camp分析：hbss加20mmhepes[1146]·ep2和ip1camp分析：1mmibmx/hbss加20mmhepes[1147]仪器：flexstationiii(moleculardevices)和flipr384(moleculardevices)[1148]6.6.3方法[1149]从冷冻细胞中解冻细胞并以所需浓度重新悬浮在分析缓冲液中。根据制造商的方案，使用multiscreentmtr-fretcamp1.0免洗分析试剂盒(nowashassaykit)或multiscreentm钙1.0免洗试剂盒(nowashkit)进行camp或钙分析。[1150]气体环amp(camp)分析：在激动剂模式测试中，将细胞以适当的密度接种在384孔板中，然后用化合物处理并在37℃下孵育20分钟。通过在裂解缓冲液中依次添加trfluortmeu标记的camp和trfluortm650标记的抗camp抗体来终止反应。然后将板在室温下孵育30分钟，然后在flexstationiii(moleculardevices)上用在314nm的激发来读取620nm和665nm的荧光发射。在最终浓度中，全部的测试孔都包含0.1％dmso。[1151]钙分析：将细胞以适当的密度接种在384孔板中。根据制造商的方案(multiscreen钙1.0免洗分析试剂盒)进行钙分析。将钙染料加载缓冲液添加到细胞中并在37℃孵育1小时。对于激动剂模式，通过flipr向细胞注射伊洛前列环素(iloprost)对照激动剂或测试化合物，并监测钙活动180秒，在第19秒将化合物注入孔中。在flipr384仪器(moleculardevices)中用在490nm的激发来读取525nm的荧光发射。[1152]6.6.4.数据分析[1153]环amp(camp)分析：环amp分析结果显示为"665/620比×10,000"(在665nm和620nm的荧光比×10,000)。图表中的数据以均值±sd表示。使用graphpadprism版本6(graphpadprism)将剂量依赖性反应用允许可变斜率的s型剂量反应曲线拟合。[1154]钙分析：钙分析结果表示为"rfu"，如下图所定义的。数据以均值±sem表示。使用graphpadprism6中的"s形的剂量反应(可变斜率)"函数拟合剂量反应曲线。基于拟合曲线计算ec50值。[1155]6.6.5.结果[1156]已经对曲前列环素和曲前列环素类似物进行了前列腺素受体活性评定，并且还包括这些受体的历史阳性对照激动剂，伊洛前列环素(iloprost)(对于ip、ep2和ep1)或pgd2(对于dp1)。这些研究使用过表达人ip、ep2或dp1或ep1受体的细胞系，并在用不同浓度的化合物孵育后，使用荧光共振能量转移(fret)测量camp水平。665/620(受体/供体发射信号)比与camp浓度成反比。[1157]曲前列环素的结果及其与阳性对照(伊洛前列环素(iloprost)和pgd2)的相对差异与之前的评定一致。如下表20和24-25以及图11和12所示，与曲前列环素相比，二取代的类似物与曲前列环素相比具有较低的活性和非常不同的药理学特征。[1158]表20：ip、ep2、dp1和ep1受体camp分析中的ec50值[1159][1160]dp1，pgd2受体1；ec50，产生半数最大响应的浓度；ep2，pge2受体2；ep1，pge2受体1；ip，pgi2受体[1161]*部分激动剂或奇数剂量反应曲线；nc＝太钝性而无法实际计算。[1162]肝细胞中前药转化的数据也列于表21和图9中。[1163]表21：肝细胞中的前药转化[1164][1165][1166]肝微粒体中前药转化的数据也列于表22和图10中。[1167]表22：肝微粒体中的前药转化[1168][1169][1170]表23显示了对于所选择的曲前列环素前药的在皮肤匀浆中的转化数据。[1171]表23：皮肤匀浆中的前药转化[1172][1173]表24-25和图11-12显示了与曲前列环素的那些相比的所选择的曲前列环素前药对ip、ep1、ep2和dp受体的活性数据。[1174]表24：[1175][1176]相对于曲前列环素ec50值[1177]*部分激动剂或不明确的剂量反应曲线[1178]＝太高而无法实际计算[1179]表25：[1180][1181][1182]相对于曲前列环素ec50值[1183]*部分激动剂或不明确的剂量反应曲线[1184]＝太高而无法实际计算[1185]表26、27和28呈现了分别在ph6、7和8，以及在40℃，所选择的曲前列环素前药的水解的数据。[1186]表26：在ph6和40℃，所选择的曲前列环素前药水解为曲前列环素。[1187]前药％面积，t＝1周％面积，t＝2周％面积，t＝3周前药lxiv0.721.21.5前药lxv0.130.290.39前药lxvi0.471.21.9前药lxvii0.000.000.00前药lxviii0.000.000.00前药lxix0.000.000.00前药lxx0.000.000.00前药lxxi0.000.000.00前药lxxii0.000.000.00前药lxxiii0.000.000.00[1188]表27：在ph7和40℃，所选择的曲前列环素前药水解为曲前列环素。[1189][1190][1191]表28：在ph8和40℃，所选择的曲前列环素前药水解为曲前列环素。[1192]前药％面积，t＝1周％面积，t＝2周％面积，t＝3周前药lxiv1.83.95.8前药lxv6.011.416.9前药lxvi0.731.62.6前药lxvii0.000.230.27前药lxviii0.000.000.00前药lxix0.000.000.00前药lxx0.000.000.00前药lxxi0.000.000.38前药lxxii0.000.000.00前药lxxiii0.000.000.00[1193]实施例7[1194]7.1.曲前列环素单取代的前药的合成[1195]方案16.前药xxxii-xxxvii，xliii-xliv，xlviii，xlix，xlviii，xlix，liv和lv的合成[1196][1197]在方案16中，r72可以是三乙基甲硅烷基(tes)或另一个甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，而r71可以是苄基或被取代的苄基，即在一个或多个间，邻或对位被一个或多个取代基取代的苄基基团，所述取代基可以独立地选自-no2，‑‑cn，卤素(例如‑‑f，‑‑cl，‑‑br或‑‑i)，(c1-c3)烷基，卤代(c1-c3)烷基，(c1-c3)烷氧基和卤代(c1-c3)烷氧基。[1198]7.1.1.实验：[1199]用于曲前列环素侧链被取代的单-tes苄基酯(73)的合成的一般程序(偶联反应)：[1200]向曲前列环素单-tes苄基酯(71)(1.0当量)/二氯甲烷(dcm)(10v/wt))的搅拌溶液中添加酸(72)(1.2当量)，二异丙基乙胺(dipea)(2.5当量)或三乙胺(2.5当量)和4-n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)(0.2当量)。在搅拌10分钟后，添加edci.hcl(2.5当量)并且在室温下在氩气下搅拌该混合物3小时。添加水并且将水层用dcm萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将它通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素侧链被取代的单-tes苄基酯(73)。化合物73由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1201]用于曲前列环素侧链被取代的苄基酯(74)的合成的一般程序(第一去保护或去甲硅烷基化)：[1202]向曲前列环素侧链被取代的单-tes苄基酯(74)(1.0当量)/thf(15v/wt)和水(3v/wt)的搅拌溶液中添加hcl溶液(2n)(1.0当量)并且在室温下搅拌混合物1小时。添加水和etoac。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而获得曲前列环素侧链被取代的苄基酯(74)。化合物74由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1203]用于曲前列环素侧链酯(75)的合成的一般程序(第二去保护或去苄基化)：[1204]向曲前列环素侧链被取代的苄基酯(74)(1.0当量)/乙酸乙酯(20v/wt)的搅拌溶液中添加5％钯/碳(25wt％)。将系统在室内真空下(underhousevacuum)排空并且用氢气替换(重复这个过程另外两次)。将系统连接到氢气气球并且在室温下搅拌1小时。将它滤过celite垫并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩而得到曲前列环素侧链酯(75)。化合物75由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1205]类似地按照上述的一般程序，合成前药xxxii，xxxiii，xxxiv，xxxv，xxxvi，xxxvii，xliii，xliv，xlviii，xlix，liv和lv。[1206]xxxii，曲前列环素侧链琥珀酸酯二甲基酰胺。[1207]xxxiii，曲前列环素侧链琥珀酸酯吗啉酰胺。[1208]xxxiv，曲前列环素侧链琥珀酸酯n-甲基哌嗪。[1209]xxxv，曲前列环素侧链赖氨酸酯。[1210]xxxvi，曲前列环素侧链脯氨酸酯。[1211]xxxvii，曲前列环素侧链β-丙氨酸酯。[1212]xliii，曲前列环素侧链乙酸酯。[1213]xliv，曲前列环素侧链羟基乙酸酯。[1214]xlviii，曲前列环素侧链对甲基苯甲酸酯。[1215]xlix，曲前列环素侧链三甲基乙酸酯。[1216]liv，曲前列环素侧链(4-羟基苯氧基)乙酸酯。[1217]lv，曲前列环素侧链丙酸酯。[1218]方案17：曲前列环素侧链单基取代的氨基甲酸酯的合成[1219](前药xxxxiii和xlii)[1220]在以下中：[1221][1222]在方案17中，r71和r72与方案16中的相同。[1223]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(77)的合成的程序[1224]在室温下在氩气下向曲前列环素单-tes苄基酯(71)(1.0当量)/thf(15v/wt)的搅拌溶液中添加吡啶(5.0当量)。将溶液冷却至0℃。然后，滴加氯甲酸4-硝基苯酚酯(76)(1.5当量)/thf(7v/wt)的溶液并且在室温下搅拌2小时。添加水并且水层用etoac萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(77)。化合物77由1hnmr和lcms表征。[1225]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链氨基甲酸酯(79a-b)的合成的一般程序：[1226]79a：向曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(7)(1.0当量)/thf(20v/wt)和水(1v/wt)的搅拌溶液中添加苄基甘氨酸盐酸盐(78a)(1.1当量)和碳酸钾(1.2当量)。在室温下搅拌混合物过夜。[1227]79b：向曲前列环素单-tes苄基酯侧链碳酸(4-硝基苯酚)酯(7)(1.0当量)/thf(20v/wt)的搅拌溶液中添加氨溶液(7n，在甲醇中)(78b)(10当量)。在室温下搅拌混合物4小时。[1228]添加水和乙酸乙酯并且分层。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单-tes苄基酯侧链氨基甲酸酯(79a-b)。化合物79a-b由1hnmr和lcms表征。[1229]用于曲前列环素苄基酯侧链氨基甲酸酯(80a-b)的合成的一般程序(第一去保护或去甲硅烷基化)：[1230]使用对化合物74所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链氨基甲酸酯(80a-b)。[1231]用于曲前列环素侧链氨基甲酸酯(81a-b)的合成的一般程序(第二去保护或去苄基化)：[1232]类似地按照对化合物75所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链氨基甲酸酯(81a-b)。如此制备前药xxxviii和xlii。[1233]xxxviii，曲前列环素侧链甘氨酸氨基甲酸酯(81a)。xlii，曲前列环素侧链氨基甲酸酯(81b)。[1234]方案18：曲前列环素侧链单取代的碳酸酯(前药xxxix)的合成[1235][1236]在方案18中，r71和r72与方案16-17中的相同。[1237]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(84)的合成的程序：[1238]通过加料漏斗，在0℃在氩气下，向三光气(triphosgen)(82)(1.0当量)/甲苯(10v/wt)的搅拌溶液中添加曲前列环素单-tes苄基酯(71)(1.0当量)和吡啶(1.1当量)/甲苯(10v/wt)的溶液。搅拌该混合物3小时。向此中添加苄基乙醇酸酯(83)(10当量)和吡啶(10当量)/甲苯(5v/wt)的溶液。搅拌该混合物过夜。添加饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯并且搅拌10分钟。分层。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素(triprostinil)单-tes苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(84)。化合物84由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1239]用于曲前列环素苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(85)的合成的程序(第一去保护(deperotection)或去甲硅烷基化)：[1240]使用对化合物74所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链苄基乙醇酸酯碳酸酯(85)。[1241]用于曲前列环素侧链乙醇酸酯碳酸酯(16)(前药xxxix)的合成的程序(第二去保护或去苄基化)：[1242]使用对化合物75所述的一般程序，由此制备和表征曲前列环素侧链乙醇酸酯碳酸酯(86)(前药xxxix)。[1243]方案19：曲前列环素侧链醚(前药xlv，lii，lvi和lvii)的合成[1244][1245]方案19中的第一个反应可以是烷基化或mitsunobu或重氮基乙酸酯偶联(在碱存在下进行)。在方案19中，r71可以与方案16-18中的相同。sir74可以是甲硅烷基酯，如三乙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，r74可以是et3或t-bume2。[1246]用于曲前列环素单tbdms苄基酯侧链甲基醚(88a，r74＝t-bume2)的合成的程序：[1247]向曲前列环素单tbdms苄基酯(87，r74＝t-bume2)(1.0当量)和4-甲基-双(2,6-叔丁基)吡啶(15当量)/dcm(30v/wt)的搅拌溶液中添加三氟甲基磺酸甲基酯(10当量)。在35℃在油浴中搅拌该混合物6小时。添加水并且分层。将水层用dcm萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过柱色谱法提纯而得到曲前列环素单tbdms苄基酯侧链甲基醚(88a，r74＝t-bume2)。化合物(88a，r74＝t-bume2)由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1248]用于曲前列环素单-tes苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(88b，r74＝et3)的合成的程序：[1249]在室温下向曲前列环素单-tes苄基酯(71)(＝87，r74＝et3)(1.0当量)/无水dmf(6.5v/wt)的搅拌溶液中添加碳酸铯(6.0当量)，碘化钠(5.0当量)和新戊酸氯甲基酯(5.0当量)。所得的混合物在室温下搅拌三天。将其过滤并且将滤液在真空中浓缩而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单-tes苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(88b，r74＝et3)。化合物(88b，r74＝et3)由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1250]用于曲前列环素单tbdms苄基酯侧链苯甲酸酯醚(88c，r74＝t-bume2)的合成的程序：[1251]向3′au90单tbdms(87′,r74＝t-bume2)(1.0当量)和溴化苄(2.0当量)/dmf(15v/wt)的搅拌溶液中添加碳酸钾(3.0当量)和碘化钠(3mol％)。在室温下搅拌溶液过夜。过滤混合物并且将滤液在真空中浓缩而得到粗产物，通过硅胶柱色谱法将其提纯而得到纯的产物3′au90单tbdms苄基酯，其由1hnmr和lcms表征。纯度由hplc检查。[1252]在0℃在氩气下，向3′au90单tbdms苄基酯(1.0当量)，水杨酸2-苄基酯(5.0当量)和三苯膦(2.0当量)/thf(25v/wt)的搅拌溶液中，通过加料漏斗，滴加diad(2.0当量)/thf(8v/wt)溶液。在那个温度在氩气下搅拌该反应混合物过夜(慢慢地温热至室温)。添加水和etoac并且分层。水层用etoac萃取。用盐水洗涤合并的etoac层，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素单tbdms苄基酯侧链苯甲酸酯醚(88c，r74＝t-bume2)，其由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1253]用于曲前列环素单tbdms苄基酯侧链乙酸乙酯醚(88d，r74＝t-bume2)的合成的程序：[1254]在75分钟的时间内在80℃在氩气下向曲前列环素单tbdms苄基酯(87，r74＝t-bume2)(1.0当量)和乙酸铑(ii)二聚体(10mol％)/无水甲苯(10v/wt)的悬浮液中滴加重氮基乙酸乙酯(4.0当量)/甲苯(1v/v)的15wt％甲苯溶液的溶液。在6小时后，反应完成。将反应混合物在真空中浓缩。在硅胶上通过柱色谱法将此提纯而得到曲前列环素单tbdms苄基酯侧链乙酸乙酯醚(88d，r74＝t-bume2)。该化合物(88d，r74＝t-bume2)由1hnmr表征。[1255]用于曲前列环素苄基酯侧链醚(89a，89c，89d)的合成的一般程序：[1256]向在塑料管中的曲前列环素单tmdms苄基酯侧链醚(88a或88c或88d，r74＝t-bume2)(1.0当量)/thf(20v/wt)的搅拌溶液中添加hf.py(10当量)。在室温下搅拌溶液4小时。慢慢地添加饱和碳酸氢钠水溶液至ph约7，随后是乙酸乙酯，搅拌10分钟，分层。将水层用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将它通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素苄基酯侧链醚(89a，89c，89d)。这些化合物89a，89c，89d由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1257]用于曲前列环素苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(89b)的合成的程序(第一去保护或去甲硅烷基化)：[1258]使用对化合物74所述的一般程序，制备和表征曲前列环素苄基酯侧链新戊酸甲酯醚(89b)。[1259]用于曲前列环素侧链醚(90a-d)的合成的程序(第二去保护或去苄基化)：[1260]类似地使用对化合物75所述的一般程序，由此制备和表征曲前列环素侧链醚(90a-d)。[1261]方案20：曲前列环素侧链醚(前药xlvi和l)的合成[1262][1263]在方案20中，r71可以与方案16-19中的相同。r76可以是甲硅烷基酯，如三乙基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基。在一些实施方案中，r76可以是叔丁基二甲基甲硅烷基。r77可以是羟基保护基，如乙酰基或苯甲酰基。r78可以是磺酸盐/酯基团如甲基磺酸根(甲磺酸根)或对甲苯磺酸根(甲苯磺酸根)。[1264]曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链tbdms醚(92)的合成：[1265]在氩气下在环境温度向曲前列环素苄基酯侧链tbdms醚(91)(1.0当量)和二甲基氨基吡啶(dmap)(2.6当量)/无水二氯甲烷(10v/wt)的溶液中添加乙酸酐(2.0当量)。在1小时后，反应完成。在真空中蒸发该反应混合物而获得粗产物。通过使用硅胶的柱色谱法将粗化合物提纯而得到曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链tbdms醚(92)。化合物92由1hnmr表征。[1266]用于曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链醚(94a-b)的合成的一般程序：[1267]向曲前列环素苄基酯侧链tbdms乙酸酯(92)(1.0当量)/乙腈(20v/wt)的溶液中添加三乙基硅烷(1.5当量)。在氩气下向此混合物中添加溴化铋(7mol％)/乙腈(2v/wt)的溶液。然后在5分钟的时间内慢慢地添加丙醛(1.5当量)。在室温下在氩气下将反应混合物搅拌20分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。将沉淀物过滤。将滤液用无水na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩而获得粗产物。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得纯的曲前列环素苄基酯乙酸酯侧链醚(94a-b)。这些化合物94a-b由1hnmr和lcms表征。[1268]用于曲前列环素乙酸酯侧链醚(95a-b)的合成的一般程序(第一去保护或去苄基化)：[1269]类似地使用对化合物75所述的一般程序，由此制备和表征曲前列环素乙酸酯侧链醚乙酸酯(95a-b)。[1270]用于曲前列环素侧链丙基醚(96)(前药xlvi)的合成的程序：[1271]向曲前列环素乙酸酯侧链丙基醚(95a)(1.0当量)/甲醇(25v/wt)的溶液中添加氢氧化钾(4.0当量)/水(6v/wt)的溶液。将此在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发该反应混合物并且将残余物溶于水。用1nhcl将此溶液的ph调节至ph2-3并且然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且在真空中蒸发而获得粗产物。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而获得曲前列环素侧链丙基醚(96)(前药xlvi)。化合物96由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1272]用于曲前列环素苄基酯侧链甲磺酰氧基乙基醚(97)的合成的程序：[1273]向曲前列环素羟基乙基醚(95b)(1.0当量)和溴化苄(1.1当量)/丙酮(40v/wt)的搅拌溶液中添加k2co3(2.0当量)。在氩气下搅拌该混合物过夜并且发现反应没有完成。添加nai(25mol％)和另外的溴化苄(1.1当量)并且继续搅拌另外5小时。使混合物通过celite垫并且用丙酮洗涤。将滤液在真空中浓缩而提供粗产物。将此粗产物通过硅胶柱色谱法提纯而获得曲前列环素苄基酯侧链羟基乙基醚，其由1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1274]在0-5℃在氩气下向曲前列环素苄基酯侧链羟基乙基醚(1.0当量)和三乙胺(6.0当量)/dcm(40v/wt)的搅拌溶液中滴加甲基磺酰氯(6.0当量)/dcm(2v/wt)。在氩气下搅拌该混合物1小时并且发现反应是完成的。将混合物在真空中浓缩并且通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而得到曲前列环素苄基酯侧链甲磺酰氧基乙基醚(97)。化合物97由1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1275]用于曲前列环素苄基酯侧链吗啉乙基醚(28)的合成的程序：[1276]向曲前列环素苄基酯侧链甲磺酰氧基乙基醚(97)(1.0当量)和dipea(10当量)/无水ch3cn(20v/wt)的搅拌溶液中添加吗啉(10当量)。在氩气下将混合物加热至60-70℃11小时，然后将它冷却至室温并且在真空中浓缩并且将粗产物通过硅胶柱色谱法提纯而获得所期望的曲前列环素苄基酯侧链吗啉乙基醚(98)。化合物98由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1277]用于曲前列环素侧链吗啡乙基醚(99)(前药l)的合成的程序：[1278]向曲前列环素苄基酯侧链吗啉乙基醚(98)(1.0当量)/甲醇(25v/wt)的搅拌溶液中添加5％钯/碳(50％水)(25wt％)。将混合物排空并且用氢气(来自氢气气球)替换三次并且在h2气氛下搅拌3小时。使混合物通过celite垫并且用甲醇洗涤。在真空中除去溶剂而得到白色固体。将此溶于甲醇(25v/wt)。然后添加naoh(5.0当量)/h2o(5v/wt)。在氩气下在室温搅拌该混合物4小时直到反应完成。向混合物中添加水，用mtbe萃取混合物。然后用2nhcl将含水混合物调节至ph1-2并且用etoac萃取。萃取物用盐水洗涤并且用na2so4干燥。在真空中除去溶剂而得到纯的曲前列环素侧链吗啉乙基醚(99)(前药l)。化合物99由1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1279]方案21：曲前列环素环戊基甲基醚(前药liii)的合成[1280][1281]用于曲前列环素甲基酯环戊基甲基醚(101)的合成的程序：[1282]在室温下向曲前列环素(100)(1.0当量)/无水dmso(20v/wt)的搅拌溶液中添加氢氧化钾(9.0当量)和甲基碘(20当量)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。将其过滤并且将滤液在真空中浓缩而得到粗产物。添加水和dcm，分层。将水层用dcm萃取。用水，盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素甲基酯环戊基甲基醚(101)。化合物101由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1283]曲前列环素环戊基甲基醚(102)(前药lxiii)的合成：[1284]向曲前列环素甲基酯环戊基甲基醚(101)(1.0当量)/甲醇(20v/wt)的搅拌溶液中添加氢氧化钠(10当量)/水(2v/wt)。在室温下搅拌所得的混合物6小时。在真空中蒸发溶剂。将水添加到残余物并且通过mtbe萃取碱性溶液。将水层冷却至0℃并且使用2nhcl调节ph约2。使用etoac来萃取酸性溶液。通过盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩滤液而得到粗产物。将其溶于etoac并且慢慢地添加到己烷中以形成固体，将其过滤并且然后在空气中干燥过夜而获得曲前列环素环戊基甲基醚(102)(前药liii)。化合物102由ir，1hnmr，13cnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1285]实施例8[1286]曲前列环素二取代的前药lxx-lxxiii的合成[1287][1288]方案22：曲前列环素二取代的前药lxx-lxxiii的合成[1289][1290]在方案22中，r71可以与方案16-20中的相同。官能化反应可以是例如酰化，羰化或磷酸化。[1291]实验：[1292]用于曲前列环素苄基酯二酰基化物(104a和104c)的合成的一般程序(酰化)：[1293]向曲前列环素苄基酯(103)(1.0当量)和dmap(4.0当量)/二氯甲烷(dcm)(20v/wt)的搅拌溶液中添加丙酸酐(2.5当量)(对于104a)或乙酸酐(2.5当量)(对于104c)。在室温下搅拌所得的混合物1小时。在真空中除去溶剂而得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素(treptostinil)苄基酯二酰化物(104a或104c)。这些化合物(104a，104c)由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1294]用于曲前列环素苄基酯二碳酸酯(104b)的合成的程序：[1295]在5分钟的时间内在0-5℃在氩气下向曲前列环素苄基酯(103)(1.0当量)/无水吡啶(5v/wt)的溶液中滴加氯甲酸甲酯(6.0当量)/无水二氯甲烷(5v/wt)的溶液。在完全添加后，在0℃至室温，将反应混合物搅拌2小时。将混合物用水处理并且然后用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩而得到粗油。通过硅胶柱色谱法提纯粗产物而得到纯的曲前列环素苄基酯二碳酸酯(104b)，为白色固体。纯产物由ir，1hnmr，13cnmr，dept-135和lc-ms表征。纯度通过hplc确定。[1296]用于曲前列环素苄基酯二(磷酸(二苄基)酯)(104d)的合成的程序：[1297]在氩气下通过加料漏斗向曲前列环素苄基酯(103)(1.0当量)的搅拌溶液中添加1h-四唑(4.0当量)(0.45m，在乙腈中)。在室温下搅拌所得的混合物10分钟并且滴加二苄基-n,n-二异丙基亚磷酰胺(3.0当量)/dcm(7v/wt)。在室温下搅拌混合物2小时。在此阶段的反应是完成的并且将系统冷却至-78℃(干冰-丙酮)。以一个部分添加3-氯过苯甲酸(mcpba)(70-75％)(4.2当量)并且在那个温度搅拌2小时。反应完成并且添加亚硫酸钠溶液(10％)并且搅拌过夜(慢慢地温热至室温)。dcm层由过氧化物100测试端(testtip)检查以确保溶液中不存在过氧化物(如果存在过氧化物，用亚硫酸钠溶液(10％)洗涤更多时间)。将dcm层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩而得到粗产物。将它通过硅胶柱色谱法提纯而得到曲前列环素苄基酯二磷酸(二苄基)酯(104d)。化合物104d由1hnmr和lcms表征。纯度通过hplc确定。[1298]用于曲前列环素二取代的前药(105a-d)的合成的一般程序(去保护或去苄基化)：[1299]在氩气下向曲前列环素苄基酯二取代的前药(104a-d)(1.0当量)/乙酸乙酯(20v/wt)(和1v/wt水，在104d的情况下)的溶液中添加5％钯/碳(约50％水)(25wt％)。将混合物在室内真空下(underhousevacuum)排空并且在室温下用氢气(填充在气球中的)替换并且此过程重复三次。在氢气气氛下在室温下将反应混合物搅拌2.5小时。将混合物滤过celite垫并且用etoac洗涤。在真空中将滤液蒸发而得到纯的曲前列环素二取代的前药(105a-d)。纯产物由ir，1hnmr，13cnmr，dept-135(31pnmr，对于105d)和lc-ms表征。纯度通过hplc确定。[1300]类似地按照上述的一般程序，合成曲前列环素二取代的前药lxx-lxxiii。lxx，曲前列环素二丙酸酯(105a)；lxxi，曲前列环素二碳酸酯(105b)，lxxii，曲前列环素二乙酸酯(105c)，lxxiii，曲前列环素二磷酸酯(105d)。[1301]另外的实施方案[1302]1.具有下式的化合物：[1303][1304]或该化合物的药学上可接受的盐，其中x是or9，r9、r2和r3中的每一个选自h和第二药物部分，条件是r9、r2和r3中的每一个不是h。[1305]2.实施方案1的化合物，其中r9是h，r2和r3中的一个是h且r2和r3的另一个是第二药物部分。[1306]3.实施方案2的化合物，其中r2是h和r3是第二药物部分。[1307]4.实施方案2的化合物，其中r2是第二药物部分和r3是h。[1308]5.实施方案1-4中任一项的化合物，其中第二药物部分是疼痛减轻药物部分。[1309]6.实施方案5的化合物，其中第二药物部分是非甾体抗炎药物部分。[1310]7.实施方案6的化合物，其中非甾体抗炎药物部分选自乙酰水杨酸(aspirin)，甲氧萘丙酸(naproxene)和异丁苯丙酸(ibuprofen)。[1311]8.具有下式的化合物：[1312][1313]其中x是oh，并且r2和r3一起形成含羰基的基团或含磷的基团。[1314]9.实施方案8的化合物，其中r2和r3一起形成[1315]10.实施方案8的化合物，其中r2和r3一起形成其中r23是h，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的烯基，被取代的或未被取代的环烷基，和被取代的或未被取代的芳基。[1316]11.具有下式的化合物：[1317][1318]或该化合物的药学上的盐，其中x是or9，其中r9是具有下式的含磷的基团：其中r11是不存在的，或r11是被取代的或未被取代的烷基，并且r12和r13中的每一个独立地选自h，被取代的或未被取代的烷基，被取代的或未被取代的烯基，被取代的或未被取代的环烷基，和被取代的或未被取代的芳基，r2和r3各个独立地选自h，含磷的基团，烷基类，或使得or2或or3形成含酯的基团的基团。[1319]12.实施方案11的化合物，其中r12，r13，r2和r3各个是h，和r11是c1-4烷基。[1320]13.具有下式的化合物：[1321][1322]其中x是oh，r2和r3各个分别地选自h或其中y是a)nr4r5，其中r4和r5形成被取代的或未被取代的c3-c8环烷基基团和b)or4，其中r4是任选地被羧基或羟基取代的c1-6烷基，条件是r2和r3都不是h。[1323]14.实施方案13的化合物，其中r3是h。[1324]15.实施方案13的化合物，其中r2是h。[1325]16.实施方案15的化合物，其中r3是其中y是nr4r5，其中r4和r5形成被取代的或未被取代的c3-c8环烷基基团。[1326]17.实施方案16的化合物，其中r4和r5形成被一个或多个选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的环烷基基团的取代基取代的c3-c8环烷基基团。[1327]18.实施方案15的化合物，其中r3是其中y是or4，r4是任选地被羧基或羟基取代的c1-6烷基。[1328]19.一种化合物，其具有选自以下的式子：[1329][1330][1331][1332]20.药物组合物，其包括(a)有效量的实施方案1-19中任一项的化合物，和(b)药学上可接受的载体。[1333]21.实施方案20的药物组合物，其是口服药物组合物。[1334]22.实施方案20的药物组合物，其是皮下药物组合物。[1335]23.治疗疾病或病况的方法，其包括将实施方案20的组合物施用于受试者。[1336]24.实施方案23的方法，其中疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。[1337]25.实施方案23的方法，其中该疾病是肺高压。[1338]26.实施方案23-25中任一项的方法，其中组合物口服施用。[1339]27.实施方案26的方法，其中在所述施用后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少24小时。[1340]28.实施方案23-25中任一项的方法，其中通过注射施用组合物。[1341]29.实施方案28的方法，其中施用皮下进行。[1342]30.实施方案29的方法，其中所述施用是连续的皮下施用。[1343]31.实施方案28-30中任一项的方法，其中与施用曲前列环素相比，所述施用在注射位置导致没有疼痛或较少疼痛。[1344]32.实施方案23-31中任一项的方法，其中该受试者是人。[1345]33.治疗疾病或病况的方法，其包括将曲前列环素的前药施用于受试者，其中在所述施用后，所述前药转化为代谢产物，其基本上由曲前列环素组成。[1346]34.实施方案33的方法，其中所述代谢产物由曲前列环素组成。[1347]35.实施方案33或34的方法，其中所述施用口服进行。[1348]36.实施方案35的方法，其中在所述施用之后，该受试者具有可检测出的曲前列环素血浆水平达至少24小时。[1349]37.实施方案32-36中任一项的方法，其中前药是具有下式的化合物：[1350][1351]或该化合物的药学上可接受的盐，其中x是or9，r9和r2是h，r3是非氢基团。[1352]38.实施方案37的方法，其中r3是含磷的基团或其中or3是酯基。[1353]39.实施方案38的方法，其中r3是具有下式的含磷的基团：其中r31是不存在的，或r31是被取代的或未被取代的烷氧基，并且r32和r33中的每一个独立地选自h，被取代的或未被取代的烷氧基，被取代的或未被取代的烯氧基，被取代的或未被取代的环烷基氧基，和被取代的或未被取代的芳氧基。[1354]40.实施方案39的方法，其中r31是c1-5烷基并且r32和r33中的每一个是h。[1355]41.实施方案38的方法，其中or3是氨基酸的酯。[1356]42.实施方案41的方法，其中氨基酸是丙氨酸，缬氨酸或甘氨酸。[1357]43.实施方案38的方法，其中or3是第二药物部分的酯。[1358]44.实施方案43的方法，其中第二药物部分是疼痛减轻药物部分。[1359]45.实施方案44的方法，其中第二药物部分是非甾体抗炎药物部分。[1360]46.实施方案45的方法，其中第二药物部分选自乙酰水杨酸(aspirin)，甲氧萘丙酸(naproxene)和异丁苯丙酸(ibuprofen)。[1361]47.实施方案37的方法，其中r3是其中y是or4或nr4r5，其中r4和r5中的每一个独立地选自h和c1-4烷基。[1362]48.实施方案37的方法，其中r3是其中y是nr4r5，其中r4和r5形成被取代的或未被取代的c3-c8环烷基基团。[1363]49.实施方案48的方法，其中r4和r5形成被一个或多个选自被取代的或未被取代的烷基和被取代的或未被取代的环烷基基团的取代基取代的c3-c8环烷基基团。[1364]50.实施方案37的方法，其中r3是其中y是or4，r4是任选地被羧基或烷氧基取代的c1-6烷基。[1365]51.实施方案33-37中的一项的方法，其中前药选自：[1366][1367][1368][1369]52.实施方案33-51中任一项的方法，其中疾病或病况是一种或多种选自肺高压，充血性心力衰竭，周围血管疾病，雷诺氏现象，硬皮病，肾机能不全，周围神经病，指端溃疡(digitalulcers)，间歇性跛行，缺血性肢体病，周围缺血性损伤，肺纤维化和哮喘的疾病或病况。[1370]53.实施方案53的方法，其中该疾病是肺高压。[1371]54.实施方案33-53中任一项的方法，其中该受试者是人。[1372]***[1373]尽管上文提到了特别优选的实施方案，但是应当理解，本发明不限于此。本领域普通技术人员会想到，可以对所公开的实施方案进行各种修改，并且这些修改旨在落入本发明的范围内。[1374]本说明书中引述的所有出版物、专利申请和专利以其全部内容通过引用并入本文。当前第1页12当前第1页12
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