一种无溴盐酸多巴胺合成新方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种无溴盐酸多巴胺合成新方法，其以2-苯甲氧基苯酚为原料，经氯甲基化、氰化、还原并与盐酸成盐得盐酸多巴胺。与传统方法相比，该方法具有合成路线短、无溴和收率高的特点，适合工业生产。


背景技术：

2.多巴胺是内源性中枢神经性递质，具有兴奋β-受体、α-受体和多巴胺受体的作用。兴奋心脏β-受体可增加心肌收缩力，增加心输出量。兴奋多巴胺受体和α-受体使肾、肠系膜、冠状动脉及脑血管扩张、血流量增加。对周围血管有轻度收缩作用，升高动脉血压。本药的突出作用为增加肾血流量，肾小球滤过率增加，从而促使尿量增加，尿钠排泄也增加。临床用于各种类型的休克，尤其适用于休克伴有心收缩力减弱，肾功能不全者，临床上用其盐酸盐，即盐酸多巴胺1，结构式如下所示：。
3.盐酸多巴胺现用化学合成，其路线主要由以下几种：路线一（全国原料药工艺汇编，国家医药管理总局，1980年，497~499）：以香兰素（3-甲氧基-4-羟基苯甲醛）为原料，在盐酸甲胺催化下与硝基甲烷缩合，然后在盐酸中用锌粉还原得4-羟基-3-甲氧基-β-氨基乙苯，氢溴酸高温水解得氢溴酸多巴胺，再用盐酸置换得盐酸多巴胺，合成路线如下所示：；上述合成工艺用到的起始原料香兰素为醛类物质，不稳定；硝基甲烷毒性大，为2b类致癌物，易爆炸，为国家管制物质；脱保护用氢溴酸，容易导致成品中含有氢溴酸盐，影响产品质量，且工艺路线长，收率低。
4.路线二（journal of the american chemical society, vol. 133, # 18 p. 6948
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6951；indian journal of chemistry, section b: organic chemistry including medicinal chemistry, 1980 , vol. 19, # 9 p. 748
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749；journal of the american chemical society, vol. 71, p. 744）：以邻苯二甲醚为原料，氯甲基化得
3,4-二甲氧基苄氯，再经氰化、还原得二甲氧基多巴胺，氢溴酸水解得到氢溴酸多巴胺，最后以盐酸置换得盐酸多巴胺合成路线如下所示： ；上述合成工艺同样存在合成路线长、终产品中氢溴酸盐不易除净的缺点，同时还用到剧毒的氰化钾、以及遇氧遇水易爆炸且毒性大的硼烷，不利于工业化生产和劳动保护。


技术实现要素：

5.本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种无溴盐酸多巴胺合成新方法。该方法采用2-苯甲氧基苯酚为起始原料，经氯甲基化、氰化得4-羟基-3-对苄氧基苯乙腈，再经氢化将氰基还原同时脱去苄基保护并与盐酸成盐得盐酸多巴胺。采用本发明合成方法制备所得盐酸多巴胺具有收率较高（以2-苯甲氧基苯酚计，达50%以上），纯度好（达99.3%以上）等优点。
6.为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种无溴盐酸多巴胺合成新方法，其以2-苯甲氧基苯酚为起始原料，经卤甲基化、氰化、还原脱保护并与盐酸成盐得盐酸多巴胺，具体包括如下步骤：1）卤甲基化：以2-苯甲氧基苯酚为原料，在卤甲基试剂和溶剂a存在条件下于10~50℃反应4~6小时，获得化合物3；2）氰化：在溶剂b存在条件下，化合物3与氰化试剂反应4-8h，获得化合物4；所述氰化试剂为三甲基氰硅烷、氰化钠或氰化钾；3）还原脱保护并成盐：在乙醇、盐酸和催化剂存在条件下，化合物4与h2在30~70℃、常压~5mpa下反应至不吸氢（即反应压力2小时内不再变化），经后处理即得；合成路线如下所示：
。
7.具体的，步骤1）中，2-苯甲氧基苯酚的卤甲基化产物可以是苄氯或苄溴，相应的，所述卤甲基试剂可以为甲醛溶液加氯化氢、甲醛溶液加溴化氢、或氯甲基烷基醚，优选为氯甲基甲醚。
8.进一步的，步骤1）中，若用甲醛加氯化氢为卤甲基试剂，溶剂a选用盐酸和氯仿；若用甲醛加溴化氢为卤甲基试剂，溶剂a选用氢溴酸和氯仿。若用氯甲基烷基醚为卤甲基试剂，溶剂a选用氯仿，适宜在ph值约为3-4的酸性环境下进行。
9.具体的，步骤1）中，所述卤甲基试剂为甲醛加氯化氢、或甲醛加溴化氢时，2-苯甲氧基苯酚（卤甲基化底物）与甲醛摩尔比为1：1.5~5，优选为1：2.5。所述卤甲基试剂为氯甲基烷基醚时，2-苯甲氧基苯酚与氯甲基烷基醚摩尔比为1：1.05~1.5，优选为1：1.1。
10.进一步的，步骤2）中，氰化反应用的试剂为三甲基氰硅烷、氰化钠、或氰化钾，优选为三甲基氰硅烷。若用三甲基氰硅烷为氰化试剂，溶剂b为二氯甲烷，化合物3与氰化试剂摩尔比为1：1.05~1.5，优选为1：1.125，反应温度为室温。若选用氰化钠或氰化钾为氰化试剂，溶剂b为乙醇，化合物3与氰化试剂摩尔比为1：1.1~1.5，优选为1：1.25，反应温度为乙醇回流温度。
11.进一步的，步骤3）中，氢化反应在乙醇和盐酸的混合溶液中进行，脱去苄基同时将氰基还原为胺基并与盐酸成盐，这将缩短合成路线，降低生产成本，提高反应收率，更加适合工业化。反应中催化剂可选用钯炭催化剂、雷尼镍催化剂、铂催化剂，优选钯炭作为催化剂，反应压力为常压~5mpa，优选为1~2mpa；反应温度为30~70℃，优选为40~50℃。
12.具体的，步骤3）中，催化剂添加量优选为化合物4质量的8-12%。
13.进一步的，步骤3）中，反应至不吸氢后，停止反应，升温到70~80℃，趁热过滤，滤液减压蒸除部分溶剂，降温，析出固体，过滤，得盐酸多巴胺粗品。
14.进一步优选的，盐酸多巴胺粗品用无水乙醇、盐酸回流溶解后，趁热过滤，滤液降温结晶，过滤，减压干燥得盐酸多巴胺成品。
15.和现有方法相比，本发明合成方法具有如下有益效果：1）起始物料用苄醚保护而不用甲醚保护，这样做有两个好处：利用产品合成路线有还原反应特点，将氰基还原和脱保护同时进行，缩短了合成路线；革除了传统工艺脱甲基保护中氢溴酸的使用，产品不存在溴化物的可能性；即便在溴甲基化反应中用到溴化氢，溴
化氢可在后续工艺加碳酸氢钠萃取过程中除去；2）氰化反应传统的氰化试剂氰化钾（钠）有剧毒，本工艺优选采用三甲基氰硅烷作为新型氰化试剂，它具有毒性低、操作安全、适合工业化生产的特点；3）采用本发明合成方法制备所得盐酸多巴胺具有收率较高（以2-苯甲氧基苯酚计，达50%以上），纯度好（达99.3%以上）等优点。
具体实施方式
16.以下结合实施实例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
17.实施例中，所用原料均为本领域可直接购买的普通市售产品。室温指代25
±
5℃。
18.卤甲基化：在溶剂a存在条件下，2-苯甲氧基苯酚与卤甲基化试剂反应得到苄氯或苄溴，详见实施例1和2。
19.实施例1
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制备4-羟基-3-苄氧基苄氯（化合物3）将35~40%甲醛溶液100g（1.25mol）、37%盐酸200g（2.0mol）、氯仿400g、2-苯甲氧基苯酚（化合物2）100g（0.5mol）投入反应瓶中，连接冷凝管和尾气吸收装置，开启搅拌，缓缓通入氯化氢气体（在反应过程中持续通入，将氯化氢通入反应液面下，能看到冒泡即可，下同），35~45℃保温反应6小时。反应完成后加入水200g，搅拌均匀后，分层，取有机层。水层用氯仿200g萃取一次，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液300ml洗涤、再用水300ml洗涤，减压回收氯仿，得4-羟基-3-苄氧基苄氯100g，收率81%。
20.若要得到4-羟基-3-苄氧基苄溴，将实验中的37%盐酸200g改为68%氢溴酸176g（1.5mol），同时通入氯化氢气体更改为通入溴化氢气体即可。
21.实施例2 制备4-羟基-3-苄氧基苄氯（化合物3）氯仿500g、2-苯甲氧基苯酚100g（0.5mol）投入反应瓶中，连接冷凝管和尾气吸收装置，开启搅拌，通入少量氯化氢气体使反应体系呈酸性（ph值约为3-4），缓缓滴加氯甲基甲醚44.3g（0.55mol），15~25℃保温反应4小时。反应完成后加入水300g，搅拌均匀后，分层，取有机层。水层再用氯仿200g萃取一次，合并有机层，饱和碳酸氢钠溶液300ml洗涤、再用水300ml洗涤，减压回收氯仿，得4-羟基-3-苄氧基苄氯105g，收率85%。
22.实施例3 制备4-羟基-3-苄氧基苯乙腈（化合物4）氮气保护下，三口瓶中加入二氯甲烷500g、4-羟基-3-苄氧基氯苄100g（0.40mol）、三甲基氰硅烷44.7g（0.45mol），开启搅拌，室温反应6小时。反应结束后，缓慢加入硫代硫酸钠溶液300ml（由20g硫代硫酸钠溶于300ml水中制得），搅拌30分钟以破坏多余的氰化物，反应液过滤后分去水层，有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸去二氯甲烷得粗品，无水乙醇重结晶后，得4-羟基-3-苄氧基苯乙腈80g，收率83%。
23.实施例4：制备4-羟基-3-苄氧基苯乙腈（化合物4）对比氰化反应：氮气保护下，三口瓶中加入无水乙醇500g、4-羟基-3-苄氧基氯苄100g（0.4mol）、开启搅拌，加入氰化钠24.5g（0.5mol），加热回流6小时。反应完成后减压蒸去乙醇，残留物降至室温，加入水300ml和二氯甲烷300ml，搅拌下加入硫代硫酸钠溶液300ml（由20g硫代硫酸钠溶于300ml水中制得），搅拌30分钟以破坏多余的氰化物，用盐酸调ph到4~6，过滤后分去水层，有机层经水300ml洗、无水硫酸钠干燥后减压蒸去二氯甲烷得粗
品，无水乙醇重结晶后，得4-羟基-3-苄氧基苯乙腈74g，收率77%。
24.实施例5：制备盐酸多巴胺（目标化合物1）将乙醇500ml、盐酸40g（含氯化氢约0.4mol）、10%钯炭催化剂（陕西瑞科新材料股份有限公司，型号：d10h5a）6g、4-羟基-3-苄氧基苯乙腈60g（0.25mol）投入耐酸氢化釜中，密闭，氮气置换后于40~50℃、1~2mpa条件下搅拌进行催化氢化并脱苄基反应，反应液不再吸氢时停止反应（即停止通氢后2小时压力不降低，约需20小时）。升温到70~80℃，趁热过滤，滤液减压蒸除部分溶剂，降温，析出固体，过滤，得盐酸多巴胺粗品34g，收率72%。
25.盐酸多巴胺粗品34g加入无水乙醇200g、36~38%浓盐酸18g，回流溶解后趁热过滤，滤液降温到0℃结晶4小时，过滤，70~80℃减压干燥得白色结晶性固体盐酸多巴胺成品，含量99.3%（中国药典2020年二部）。1h nmr (bruker, 500mhz, dmso, δ): 8.85 (2h, d, br), 8.12 (3h, s), 6.69 (1h, d, j=8hz), 6.4 (1h, d, j=2hz), 6.47 (1h, dd, j=8hz, 2hz), 6.69 (1h, d, j=8hz), 2.89 (2h, t, j=7hz), 2.71 (2h, d, j=7hz)。
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c nmr (bruker, 125mhz, dmso, δ): 145.76,144.51, 128.45, 119.67, 116.54, 116.29, 40.78, 32.84。