氨基苯并氮呯化合物、免疫缀合物及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过连接子共价附接至一个或多个氨基苯并氮呯部分的抗体，并且具有式i：ab-[l-bza]
p
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
i或其药学上可接受的盐，其中：ab是所述抗体；p是1至8的整数；bza是具有下式的氨基苯并氮呯部分：r1、r2、r3和r4独立地选自由h、c
1-c
12
烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
碳环基、c
6-c
20
芳基、c
2-c9杂环基和c
1-c
20
杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并且任选地经一个或多个选自以下的基团取代：-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
3-c
12
碳环基)；-(c
3-c
12
碳环基)-*；-(c
3-c
12
碳环基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；-(c
3-c
12
碳环基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
3-c
12
碳环基)-nr
5-c(＝nr5)nr
5-*；-(c
6-c
20
芳基)；-(c
6-c
20
芳基)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-c(＝nr
5a
)n(r5)-*；-(c
2-c
20
杂环基)；-(c
2-c
20
杂环基)-*；-(c
2-c9杂环基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；-(c
2-c9杂环基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
2-c9杂环基)-nr
5-c(＝nr
5a
)nr
5-*；-(c
1-c
20
杂芳基)；-(c
1-c
20
杂芳基)-*；-(c
1-c
20
杂芳基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
20
杂芳基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；
‑
(c
1-c
20
杂芳基)-nr
5-c(＝nr
5a
)n(r5)-*；-c(＝o)-*；-c(＝o)-(c
2-c
20
杂环二基)-*；-c(＝o)n(r5)2；-c(＝o)n(r5)-*；-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)r5；-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)n(r5)2；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)co2r5；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝nr
5a
)n(r5)2；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr5c(＝nr
5a
)r5；-c(＝o)nr
5-(c
1-c8烷二基)-nr5(c
2-c5杂芳基)；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-n(r5)-*；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-*；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
2-c
20
杂环二基)-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；-n(r5)2；-n(r5)-*；-n(r5)c(＝o)r5；-n(r5)c(＝o)-*；-n(r5)c(＝o)n(r5)2；-n(r5)c(＝o)n(r5)-*；-n(r5)co2r5；-nr5c(＝nr
5a
)n(r5)2；-nr5c(＝nr
5a
)n(r5)-*；-nr5c(＝nr
5a
)r5；-n(r5)-(c
2-c5杂芳基)；-o-(c
1-c
12
烷基)；-o-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-o-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-*；-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；以及-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-oh；或r2与r3一起形成5元或6元杂环基环；x1、x2、x3和x4独立地选自由一键、c(＝o)、c(＝o)n(r5)、o、n(r5)、s、s(o)2和s(o)2n(r5)组成的组；r5选自由h、c
6-c
20
芳基、c
6-c
20
芳二基、c
1-c
12
烷基和c
1-c
12
烷二基组成的组，或两个r5基团一起形成5元或6元杂环基环；r
5a
选自由c
6-c
20
芳基和c
1-c
20
杂芳基组成的组；
其中星号*指示l的附接位点，并且其中r1、r2、r3和r4中的一者附接至l；l是选自由以下组成的组的连接子：-c(＝o)-(peg)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-；-c(＝o)-(peg)-o-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-(mcgluc)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(mcgluc)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；-c(＝o)-(peg)-n(r5)-；-c(＝o)-(peg)-n(r5)-(peg)-c(＝o)-(pep)-；-c(＝o)-(peg)-n

(r5)
2-(peg)-c(＝o)-(pep)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-n(r5)ch(aa1)c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-；-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-n(r5)ch(aa1)c(＝o)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；-c(＝o)-(peg)-ss-(c
1-c
12
烷二基)-oc(＝o)-；-c(＝o)-(peg)-ss-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-；-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-；-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-c(＝o)；-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；-c(＝o)-ch2ch2och2ch
2-(c
1-c
20
杂芳二基)-ch2o-(peg)-c(＝o)-(mcgluc)-；-c(＝o)-ch2ch2och2ch
2-(c
1-c
20
杂芳二基)-ch2o-(peg)-c(＝o)-(mcgluc)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；以及-(琥珀酰亚胺基)-(ch2)
m-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；peg具有下式：-(ch2ch2o)
n-(ch2)
m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；pep具有下式：其中aa1和aa2独立地选自氨基酸侧链，或者aa1或aa2和相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波形线指示附接点；r6选自由c
6-c
20
芳二基和c
1-c
20
杂芳二基组成的组，经-ch2o-c(＝o)-并且任选地经以下
基团取代：并且mcgluc选自下组：以及其中q是1至8，并且aa是氨基酸侧链；并且烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基、碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基独立地并且任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cl、br、i、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch(oh)ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2so2ch3、-ch2op(o)(oh)2、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2cn、-ch2nh2、-ch2nhso2ch3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-co2h、-coch3、-co2ch3、-co2c(ch3)3、-coch(oh)ch3、-conh2、-conhch3、-con(ch3)2、-c(ch3)2conh2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhcoch3、-n(ch3)coch3、-nhs(o)2ch3、-n(ch3)c(ch3)2conh2、-n(ch3)ch2ch2s(o)2ch3、-nhc(＝nh)h、-nhc(＝nh)ch3、-nhc(＝nh)nh2、-nhc(＝o)nh2、-no2、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh、-och2ch2n(ch3)2、-o(ch2ch2o)
n-(ch2)
m
co2h、-o(ch2ch2o)
n
h、-op(o)(oh)2、-s(o)2n(ch3)2、-sch3、-s(o)2ch3和-s(o)3h。2.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合pd-l1的抗原结合结构域的抗体构建体。
3.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由阿特珠单抗、得瓦鲁单抗和阿维鲁单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。4.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合her2的抗原结合结构域的抗体构建体。5.如权利要求4所述的免疫缀合物，其中所述抗体选自由曲妥珠单抗和帕妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药组成的组。6.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中所述抗体是具有结合cea的抗原结合结构域的抗体构建体。7.如权利要求6所述的免疫缀合物，其中所述抗体是拉贝妥珠单抗或其生物类似药或生物改良药。8.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中pep具有下式：9.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中pep选自下组：以及其中n是1或大于1，并且aa是氨基酸侧链。10.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中aa1和aa2独立地选自天然存在的氨基酸的侧链。
11.如权利要求1至9中任一项所述的免疫缀合物，其中aa1和aa2独立地选自h、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2(c6h5)、-ch2ch2ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nhc(nh)nh2、-ch2ch(ch3)2、-ch2so3h和-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。12.如权利要求11所述的免疫缀合物，其中aa1是-ch(ch3)2，并且aa2是-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。13.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中aa1和aa2独立地选自glcnac天冬氨酸、-ch2so3h和-ch2opo3h。14.如权利要求1至13中任一项所述的免疫缀合物，其中bza选自式ia-d：15.如权利要求1至13中任一项所述的免疫缀合物，其中bza选自式ie和if：其中式if的r
5a
选自由苯基和吡啶基组成的组，任选地经一个或多个选自f、cl、br、i、-cn、-no2和-och3的基团取代。16.如权利要求15所述的免疫缀合物，其中l是-c(＝o)-(peg)-。17.如权利要求1至13中任一项所述的免疫缀合物，其中bza选自式ig和ih：
18.如权利要求17所述的免疫缀合物，其中l是-c(＝o)-(peg)-或-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-。19.如权利要求18所述的免疫缀合物，其中r2和r3各自是c
1-c8烷基。20.如权利要求19所述的免疫缀合物，其中r2和r3各自是-ch2ch2ch3。21.如权利要求1所述的免疫缀合物，其中x2和x3各自是一键，并且r2或r3是-o-(c
1-c
12
烷基)。22.如权利要求21所述的免疫缀合物，其中r2或r3是-och2ch3。23.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中r1和r4中的一者选自：-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝nr5)n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-c(＝o)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-c(＝o)-(c
2-c
20
杂环二基)-*；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-*；以及-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
2-c
20
杂环二基)-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；x1和x4是一键，并且其中星号*指示l的附接位点。24.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中r2和r3中的一者选自：-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-o-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝nr5)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-c(＝nr5)n(r5)-*；
‑
(c
2-c6炔二基)-n(r5)-*；以及-(c
2-c6炔二基)-n(r5)c(＝nr5)n(r5)-*；x2和x3是一键，并且其中星号*指示l的附接位点。25.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中r1和r4中的一者选自-(c
6-c
20
芳二基)-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2和-(c
6-c
20
芳二基)-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-oh。26.如权利要求25所述的免疫缀合物，其中c
6-c
20
芳二基是苯二基并且c
2-c
20
杂环二基是氮杂环丁二基。27.如权利要求26所述的免疫缀合物，其中r1和r4中的一者选自下式：28.如权利要求1至7中任一项所述的免疫缀合物，其中r1和r4中的一者是-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
2-c
20
杂环二基)-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-l。29.如权利要求28所述的免疫缀合物，其中c
1-c
20
杂芳二基是吡啶二基并且c
2-c
20
杂环二基是哌啶二基。30.一种式ii的氨基苯并氮呯-连接子化合物：其中z选自h、-o(c
1-c8烷基)和n(x2r2)(x3r3)；r1、r2、r3和r4独立地选自由h、c
1-c
12
烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
碳环基、c
6-c
20
芳基、c
2-c9杂环基和c
1-c
20
杂芳基组成的组，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基独立地并且任选地经一个或多个选自以下的基团取代：-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；
‑
(c
3-c
12
碳环基)；-(c
3-c
12
碳环基)-*；-(c
3-c
12
碳环基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；-(c
3-c
12
碳环基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
3-c
12
碳环基)-nr
5-c(＝nr5)nr
5-*；-(c
6-c
20
芳基)；-(c
6-c
20
芳基)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
6-c
20
芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-c(＝nr
5a
)n(r5)-*；-(c
2-c
20
杂环基)；-(c
2-c
20
杂环基)-*；-(c
2-c9杂环基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；-(c
2-c9杂环基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
2-c9杂环基)-nr
5-c(＝nr
5a
)nr
5-*；-(c
1-c
20
杂芳基)；-(c
1-c
20
杂芳基)-*；-(c
1-c
20
杂芳基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-(c
1-c
20
杂芳基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-(c
1-c
20
杂芳基)-nr
5-c(＝nr
5a
)n(r5)-*；-c(＝o)-*；-c(＝o)-(c
2-c
20
杂环二基)-*；-c(＝o)n(r5)2；-c(＝o)n(r5)-*；-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)r5；-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)n(r5)2；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)co2r5；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝nr
5a
)n(r5)2；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr5c(＝nr
5a
)r5；-c(＝o)nr
5-(c
1-c8烷二基)-nr5(c
2-c5杂芳基)；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-n(r5)-*；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-*；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
2-c
20
杂环二基)-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；-n(r5)2；-n(r5)-*；-n(r5)c(＝o)r5；-n(r5)c(＝o)-*；
‑
n(r5)c(＝o)n(r5)2；-n(r5)c(＝o)n(r5)-*；-n(r5)co2r5；-nr5c(＝nr
5a
)n(r5)2；-nr5c(＝nr
5a
)n(r5)-*；-nr5c(＝nr
5a
)r5；-n(r5)-(c
2-c5杂芳基)；-o-(c
1-c
12
烷基)；-o-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-o-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-*；-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-*；-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2；-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-*；以及-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-oh；或r2与r3一起形成5元或6元杂环基环；x1、x2、x3和x4独立地选自由一键、c(＝o)、c(＝o)n(r5)、o、n(r5)、s、s(o)2和s(o)2n(r5)组成的组；r5选自由h、c
6-c
20
芳基、c
6-c
20
芳二基、c
1-c
12
烷基和c
1-c
12
烷二基组成的组，或两个r5基团一起形成5元或6元杂环基环；r
5a
选自由c
6-c
20
芳基和c
1-c
20
杂芳基组成的组；其中星号*指示l的附接位点，并且其中r1、r2、r3和r4中的一者附接至l；l是选自由以下组成的组的连接子：q-c(＝o)-(peg)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-；q-c(＝o)-(peg)-o-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-(mcgluc)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(mcgluc)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；q-c(＝o)-(peg)-n(r5)-；q-c(＝o)-(peg)-n(r5)-(peg)-c(＝o)-(pep)-；q-c(＝o)-(peg)-n

(r5)
2-(peg)-c(＝o)-(pep)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-n(r5)ch(aa1)c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-；q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-n(r5)ch(aa1)c(＝o)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；q-c(＝o)-(peg)-ss-(c
1-c
12
烷二基)-oc(＝o)-；
q-c(＝o)-(peg)-ss-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-；q-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-；q-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-；q-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)-c(＝o)；q-c(＝o)-(c
1-c
12
烷二基)-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；q-c(＝o)-ch2ch2och2ch
2-(c
1-c
20
杂芳二基)-ch2o-(peg)-c(＝o)-(mcgluc)-；q-c(＝o)-ch2ch2och2ch
2-(c
1-c
20
杂芳二基)-ch2o-(peg)-c(＝o)-(mcgluc)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；以及q-(ch2)
m-c(＝o)-(pep)-n(r5)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)c(＝o)-(c
2-c5单杂环二基)-；其中peg具有下式：-(ch2ch2o)
n-(ch2)
m-；m是1至5的整数，并且n是2至50的整数；pep具有下式：其中aa1和aa2独立地选自氨基酸侧链，或者aa1或aa2和相邻氮原子形成5元环脯氨酸氨基酸，并且波形线指示附接点；并且r6选自由c
6-c
20
芳二基和c
1-c
20
杂芳二基组成的组，经-ch2o-c(＝o)-并且任选地经以下基团取代：并且mcgluc选自下组：以及
其中q是1至8，并且aa是氨基酸侧链；并且q选自由n-羟基琥珀酰亚胺基、n-羟基磺基琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺和苯氧基组成的组，经一个或多个独立地选自f、cl、no2和so
3-的基团取代；其中烷基、烷二基、烯基、烯二基、炔基、炔二基、芳基、芳二基碳环基、碳环二基、杂环基、杂环二基、杂芳基和杂芳二基任选地经一个或多个独立地选自以下的基团取代：f、cl、br、i、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch＝ch2、-c≡ch、-c≡cch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2oh、-c(ch3)2oh、-ch(oh)ch(ch3)2、-c(ch3)2ch2oh、-ch2ch2so2ch3、-ch2op(o)(oh)2、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-ch2chf2、-ch(ch3)cn、-c(ch3)2cn、-ch2cn、-ch2nh2、-ch2nhso2ch3、-ch2nhch3、-ch2n(ch3)2、-co2h、-coch3、-co2ch3、-co2c(ch3)3、-coch(oh)ch3、-conh2、-conhch3、-con(ch3)2、-c(ch3)2conh2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-nhcoch3、-n(ch3)coch3、-nhs(o)2ch3、-n(ch3)c(ch3)2conh2、-n(ch3)ch2ch2s(o)2ch3、-nhc(＝nh)h、-nhc(＝nh)ch3、-nhc(＝nh)nh2、-nhc(＝o)nh2、-no2、＝o、-oh、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och2ch2oh、-och2ch2n(ch3)2、-o(ch2ch2o)
n-(ch2)
m
co2h、-o(ch2ch2o)
n
h、-op(o)(oh)2、-s(o)2n(ch3)2、-sch3、-s(o)2ch3和-s(o)3h。31.如权利要求30所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中pep具有下式：32.如权利要求30所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中pep选自下组：以及
其中n是1或大于1，并且aa是氨基酸侧链。33.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中aa1和aa2独立地选自天然存在的氨基酸的侧链。34.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中aa1和aa2独立地选自h、-ch3、-ch(ch3)2、-ch2(c6h5)、-ch2ch2ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nhc(nh)nh2、-ch2ch(ch3)2、-ch2so3h和-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。35.如权利要求34所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中aa1是-ch(ch3)2，并且aa2是-ch2ch2ch2nhc(o)nh2。36.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中aa1和aa2独立地选自glcnac天冬氨酸、-ch2so3h和-ch2opo3h。37.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，所述化合物选自式iia-d：。38.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，所述化合物选自式iie和iif：
其中式if的r
5a
选自由苯基和吡啶基组成的组，任选地经一个或多个选自f、cl、br、i、-cn、-no2和-och3的基团取代。39.如权利要求38所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中l是q-c(＝o)-(peg)-或q-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-。40.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，所述化合物选自式iig和iih：41.如权利要求40所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中l是-c(＝o)-(peg)-c(＝o)-(pep)-。42.如权利要求30至41中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中r2和r3各自是c
1-c8烷基。43.如权利要求42所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中r2和r3各自是-ch2ch2ch3。44.如权利要求43所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中x2和x3各自是一键，并且r2或r3是-o-(c
1-c
12
烷基)。
45.如权利要求44所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中r2或r3是-och2ch3。46.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中r1和r4中的一者选自-(c
6-c
20
芳二基)-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-n(r5)2和-(c
6-c
20
芳二基)-s(＝o)
2-(c
2-c
20
杂环二基)-(c
1-c
12
烷二基)-oh。47.如权利要求46所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中c
6-c
20
芳二基是苯二基并且c
2-c
20
杂环二基是氮杂环丁二基。48.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中r1和r4中的一者选自下式：49.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中r1和r4中的一者是-c(＝o)nr
5-(c
1-c
20
杂芳二基)-(c
2-c
20
杂环二基)-c(＝o)nr
5-(c
1-c
12
烷二基)-nr
5-l。50.如权利要求49所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中c
1-c
20
杂芳二基是吡啶二基并且c
2-c
20
杂环二基是哌啶二基。51.如权利要求30至32中任一项所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，其中q选自：连接子化合物，其中q选自：及52.如权利要求30所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，所述化合物选自表2a。53.如权利要求30所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，所述化合物选自表2b。54.如权利要求30所述的氨基苯并氮呯-连接子化合物，所述化合物选自表2c。55.一种免疫缀合物，所述免疫缀合物是通过使抗体与权利要求52至54中任一项所述
的氨基苯并氮呯-连接子化合物缀合来制备。56.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至29中任一项所述的免疫缀合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、媒剂、载体或赋形剂。57.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求56所述的药物组合物。58.如权利要求57所述的方法，其中所述癌症容易发生由tlr7和/或tlr8促效作用诱导的促炎反应。59.如权利要求57所述的方法，其中所述癌症是表达pd-l1的癌症。60.如权利要求57所述的方法，其中所述癌症是表达her2的癌症。61.如权利要求57所述的方法，其中所述癌症是表达cea的癌症。62.如权利要求57至61中任一项所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、尿道癌、尿路上皮癌、肺癌、非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌和乳癌。63.如权利要求62所述的方法，其中所述乳癌是三阴性乳癌。64.如权利要求62所述的方法，其中所述梅克尔细胞癌是转移性梅克尔细胞癌。65.如权利要求62所述的方法，其中所述胃癌是过表达her2的胃癌。66.如权利要求62所述的方法，其中所述癌症是胃食管连接部腺癌。67.一种根据权利要求1至29中任一项所述的免疫缀合物的用途，其用于治疗癌症。68.一种制备权利要求1所述的式i免疫缀合物的方法，其中使权利要求30所述的式ii氨基苯并氮呯-连接子化合物与抗体缀合。69.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是a型pd-l1抗体并且包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽，其中：所述免疫球蛋白重链可变区多肽包含：包含a型seq id no:1-23中的任一者的互补决定区1(hcdr1)、包含seq id no:24-57中的任一者的互补决定区2(hcdr2)，以及包含seq id no:58-95中的任一者的互补决定区3(hcdr3)；或所述免疫球蛋白轻链可变区多肽包含：包含seq id no:96-128中的任一者的互补决定区1(lcdr1)、包含seq id no:129-151中的任一者的互补决定区2(lcdr2)，以及包含seq id no:152-155中的任一者的互补决定区3(lcdr3)；其中所述序列来自图1-4。70.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是a型pd-l1抗体并且包含seq id no:223-264中的任一者的免疫球蛋白重链可变区或至少其cdr；以及seq id no:265-306中的任一者的免疫球蛋白轻链可变区或至少其cdr；其中所述序列来自图1-4。71.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是a型pd-l1抗体并且包含具有与seq id no:223-264中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，以及具有与seq id no:265-306中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽；其中所述序列来自图1-4。72.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是a型pd-l1抗体并且包含图1a-d的pd-l1结合剂的重链和轻链免疫球蛋白多肽或至少其cdr。
73.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是b型pd-l1抗体并且包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽，其中：所述免疫球蛋白重链可变区多肽包含：包含seq id no:308-321中的任一者的互补决定区1(hcdr1)、包含seq id no:322-338中的任一者的互补决定区2(hcdr2)，以及包含seq id no:339-359中的任一者的互补决定区3(hcdr3)；或所述免疫球蛋白轻链可变区多肽包含：包含seq id no:360-374中的任一者的互补决定区1(lcdr1)、包含seq id no:131和375-386中的任一者的互补决定区2(lcdr2)，以及包含seq id no:387-398中的任一者的互补决定区3(lcdr3)；其中所述序列来自图5-8。74.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是b型pd-l1抗体并且包含seq id no:430-450中的任一者的免疫球蛋白重链可变区或至少其cdr；以及seq id no:451-471中的任一者的免疫球蛋白轻链可变区或至少其cdr；其中所述序列来自图5-8。75.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是b型pd-l1抗体并且包含具有与seq id no:430-450中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，以及具有与seq id no:451-471中的任一者至少90％相同的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽；其中所述序列来自图5-8。76.如权利要求2所述的免疫缀合物，其中所述抗体构建体是b型pd-l1抗体并且包含图5a-b的pd-l1结合剂的重链和轻链免疫球蛋白多肽或至少其cdr。

技术总结
本申请涉及式(I)的免疫缀合物，所述免疫缀合物包含通过缀合至一个或多个氨基苯并氮呯衍生物而连接的抗体。本申请还提供了式(II)的氨基苯并氮呯衍生物中间体组合物，所述组合物包含反应性官能团。此类中间体组合物是适合用于经由连接子或连接部分形成所述免疫缀合物的基质。本申请进一步提供了用于治疗癌症的方法中的上述免疫缀合物。Ab-[L-Bza]


技术研发人员：S
受保护的技术使用者：博尔特生物治疗药物有限公司
技术研发日：2020.06.12
技术公布日：2022/6/4