在假晶状体患者中使用拟副交感神经药物单独或与一种或多种α激动剂组合以产生多焦点的制作方法

在假晶状体患者中使用拟副交感神经药物单独或与一种或多种
α
激动剂组合以产生多焦点
1.发明背景
发明领域
2.本发明属于治疗光学障碍的领域。更具体地，本发明涉及使用单独或与一种或多种α激动剂或拮抗剂组合的一种或多种拟副交感神经药物或胆碱酯酶抑制剂以产生光学有益的瞳孔缩小，从而在假晶状体患者中诱导多焦点，例如，以暂时治疗老视。
3.相关技术描述
4.老视通常是与年龄相关的眼睛退化。年轻、功能正常的眼睛能够近距离观察，这种能力随着年龄的增长而退化。老视通常随着年龄的增长而发展，并且与调节能力的自然逐渐丧失以及随着年龄增长而自然发生的晶状体变硬有关。老视的眼睛失去了快速和容易地聚焦在近距离的物体上的能力。老视在个体的一生中不断发展，通常在45岁之后变得明显。到了65岁，晶状体通常几乎丧失所有的弹性性能，并且仅具有有限的改变形状的能力。
5.使用非处方老花镜是解决与老视相关的视力问题的一种非常常见的方式。老花镜允许眼睛聚焦在近的物体上并保持清晰的图像。这种方法类似于治疗远视或远视眼(farsightedness)。
6.许多老视者也采用双焦点眼镜，其中镜片的一部分针对远视力进行矫正，而镜片的另一部分针对近视力进行矫正。当通过双焦点眼镜向下看时，个体通过针对近视力矫正的镜片部分进行观察。当观看远处的物体时，个体通过针对远视力矫正的双焦点眼镜的部分往更高看。隐形眼镜和眼内晶状体(iol)也已经用于治疗老视，例如，通过依靠单眼视(其中一只眼睛针对远视力矫正，而另一只眼睛针对近视力矫正)或用双焦点或多焦点镜片进行的双侧矫正。激光消融也已经用于治疗老视。所有这些程序都试图使用极端的措施(手术、激光消融等)来长期纠正问题，或需要佩戴矫正镜片。
7.许多研究已经试图确定老视发生的确切原因，并且已经进行了不同的尝试使用眼镜和隐形眼镜来减少老视的影响。这些的有效性有限。针孔眼镜的使用也不令人满意，因为针孔不随眼睛移动，并且眼睛的视野受到限制。当到达视网膜的光线不足时，针孔眼镜通常也会导致昏暗。
8.减轻老视的手术方法包括单眼视、激光消融、眼内晶状体和屈光性晶状体置换。屈光性角膜镶嵌通常在非优势眼中增加角膜屈光力。这些镶嵌需要手术。眼内晶状体(iol)是一种人工晶状体。它替代了在白内障手术中移除的眼睛的天然晶状体。用于白内障手术的最常见的晶状体类型称为单焦点眼内晶状体。它有一个聚焦距离。它被设置为聚焦近距离、中距离或远距离视力。大多数人将它们设置为清晰的远距离视力。由于这些晶状体不能矫正老视，因此患者通常在手术后佩戴眼镜进行阅读或近距离工作。特殊的iol称为多焦点和可调节iol，在同一晶状体内具有不同的聚焦能力。这些iol通过提供增加的近视力以及远视力来减少术后对老花镜的依赖。
9.另一种治疗老视的手术方法是acufocus
tm
植入物，它是一种角膜植入物，具有小的
中央人工瞳孔。acufocu植入物类似于中间有孔的垫圈，在外科手术过程中插入角膜瓣下方。该程序通过增加聚焦深度来恢复阅读视力。仅对非优势眼动手术似乎可以避免双眼瞳孔变小时出现的昏暗问题。
10.其他屈光不正包括近视(近视眼(nearsightedness))、远视(光线在它们以聚焦方式会聚之前到达视网膜，从而导致整体模糊的病症)和散光(眼睛曲率缺陷)。人为的屈光不正或视觉畸变也经常发生在激光手术后或当天然晶状体被人工眼内晶状体替代时(例如在白内障手术期间)。
11.白内障是影响视力的眼睛中的晶状体混浊。在白内障发展之前，晶状体是透明的结构，有助于使光线或图像聚焦在视网膜上。大多数白内障与衰老有关。大多数人在50岁后患上白内障，并且已经发生老视。白内障在老年人中很常见。白内障可能发生在一只眼睛或两只眼睛中。
12.anant sharma的名称为“optical correction”的加拿大专利ca 2747095讨论了一种药物，用于向眼睛局部施用以持续数小时改善视敏度，并为患有老视、近视、远视、散光和/或夜间视力受损的用户提供益处。该药物包含两种药理学活性剂—副交感神经激动剂和交感神经拮抗剂或交感神经激动剂。副交感神经激动剂为匹鲁卡品，交感神经拮抗剂选自达哌拉唑或莫西赛利，交感神经激动剂选自溴莫尼定或对氨基可乐定(iopidine)。制备滴眼剂制剂并对三名个体进行测试。
13.测试的三名个体中的每一名都接受第一和第二滴眼剂制剂。第一滴眼剂制剂是0.5重量％的达哌拉唑和0.5重量％的匹鲁卡品。第二滴眼剂制剂为0.1重量％的溴莫尼定和0.25重量％的匹鲁卡品。
14.在施用滴眼剂制剂之前和之后进行视力测试。在每种情况下，作用保持至少两个小时，有些保持至少四个小时。
15.第一名个体是63岁的正视眼者，不需要针对功能远视力的眼镜。在施用后20分钟内，患者每只眼睛的独立远视力在斯内伦视力表上提高了一行，从6/6到6/5。屈光没有变化。在三分之一米的阅读距离处，患者的独立阅读视力从n12提高到n4.5。如患者所描述的，患者的夜间视力质量得到改善。
16.第二名个体是50岁的具有-4屈光度的近视者(需要针对功能远视力的眼镜)的个体。在施用半小时内，患者的独立远视力从能够数手指(但不能阅读斯内伦视力表)提高到视力表上的6/36。佩戴远视力矫正眼镜时，患者在三分之一米距离处的阅读视力从n12提高到n4.5。屈光没有变化。由于患者注意到光晕和眩光减少，夜间视力质量得到改善，并且在昏暗条件下夜间视力也从6/6定量提高到6/5。
17.第三名个体是49岁的具有 4屈光度的远视者(远视并且需要眼镜以获得有用的阅读视力)的个体。在施用半小时内，患者的独立远视力在斯内伦视力表上从6/60提高到6/24。患者在三分之一米处的独立阅读视力从n18提高到n4.5。屈光没有变化。夜间视力质量得到改善，患者注意到光晕和眩光减少，并且在昏暗条件下夜间视力也从6/6定量提高到6/5。
18.在ca 2747095中讨论的唯一副作用是红眼，任何受试个体均未遭受该副作用。
19.ca 2747095的发明人假设副交感神经激动剂和交感神经激动剂和拮抗剂的组合对用于改变晶状体的形状并因此改变晶状体的屈光的眼睛的睫状肌几乎没有影响或没有
影响。然而，如下文所讨论的睫状肌是造成偏头痛的原因。
20.ca 2747095的数据是有问题的，因为它仅对三名个体进行了测试，其中一些人佩戴矫正镜片，一些人未佩戴。另外，在滴剂被接受后，没有在时间增量下对滴剂的作用进行测量。此外，没有对个体进行对照测试作为比较以排除安慰剂效应。
21.因此，仍然需要改善或减轻不希望接受手术(iol、激光消融等)或使用矫正眼镜的患者的屈光不正的新方法，所述屈光不正包括但不限于老视、远视、近视、假晶状体和激光手术造成的干扰。对于使用矫正镜片的人，仍然需要在不使用矫正镜片的情况下暂时治疗这些障碍。


技术实现要素：

22.药物制剂包含单独或与一种或多种抗交感神经药物组合的一种或多种拟副交感神经药物。抗交感神经药物抑制交感神经活性并且包括α-1激动剂和α-2激动剂。在一个实施方案中，提供了一种眼用局部制剂，其包含治疗有效量的单独或与一种或多种α激动剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐组合的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐，其产生光学有益的瞳孔缩小，从而在假晶状体患者中诱导多焦点，例如，以暂时治疗老视。
23.用于改善或减轻具有至少一只眼睛的患者的光学误差的方法包括向至少一只眼睛施用治疗有效量的眼用制剂，该眼用制剂包含单独或与一种或多种α激动剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐组合的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐。
24.用于改善或减轻假晶状体患者的至少一只眼睛的屈光不正和产生多焦点的方法包括向至少一只眼睛施用治疗有效量的眼用制剂，该眼用制剂包含单独或与一种或多种α激动剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐组合的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐。
25.本发明还提供了在受试者中引起眼睛瞳孔缩小的方法，其包括向受试者施用一定量的制剂，该制剂包含有效引起眼睛瞳孔缩小的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐以及一种或多种α激动剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐，以及一种或多种α激动剂或拮抗剂。
26.本发明还提供了一种在受试者中引起眼睛瞳孔缩小以诱导多焦点的方法，该方法包括向受试者施用一定量的制剂，该制剂包含有效引起眼睛瞳孔缩小的单独或与一种或多种α激动剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐组合的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种α激动剂或拮抗剂。
27.用于改善或减轻患者的选自近视、远视、假晶状体症和散光的至少一种屈光不正的方法包括向患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐；以及治疗有效量的α激动剂或α拮抗剂或它们的药学上可接受的盐。
28.通过患有选自假晶状体患者的近视、远视和散光的至少一种屈光不正的患者的眼睛瞳孔缩小在受试者中诱导多焦点的方法包括向患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含单独或与治疗有效量的α激动剂或α拮抗剂或它们的药学上可接受的盐组合的治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐。
29.治疗已进行了眼手术的患者的至少一种屈光不正的方法包括向患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐；以及治疗有效量的α激动剂或α拮抗剂或它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，屈光不正可以包括但不限于假晶状体患者的近视、远视、散光以及近视、远视和散光的任意组合。眼手术可以包括白内障手术、用眼内晶状体改变至少一只眼睛的手术或晶状体置换。
30.治疗患者的假晶状体症的方法包括向患者的至少一只眼睛施用眼用制剂，该眼用制剂包含治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐；其是单独或与治疗有效量的α激动剂或α拮抗剂或它们的药学上可接受的盐组合。
31.在一些实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是卡巴胆碱或匹鲁卡品，并且α激动剂是溴莫尼定或酚妥拉明。
32.在一些实施方案中，α激动剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐，其以小于约0.05％、0.2％、0.15％或0.10％的量存在。在其他实施方案中，α拮抗剂是酚妥拉明或其药学上可接受的盐，其以小于2％的量存在。在一些另外的实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是卡巴胆碱或其药学上可接受的盐，其以约0.50％至5％的量存在于所述制剂中。在其他实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，其以约0.25％至1.5％的量存在于所述制剂中。在又其他实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，其以约0.25％至4.0％的量存在于所述制剂中。在其他实施方案中，匹鲁卡品或其药学上可接受的盐以小于0.1％的量存在。
33.在一些实施方案中，眼用制剂包含量为0.005％至0.3％的渗透促进剂，如苯扎氯铵(bac或bak)。更优选地，苯扎氯铵以0.005％至0.1％的量存在。
34.当与用于假晶状体症的局部拟副交感神经药物组合时，使用诸如来自溴莫尼定的α肾上腺素能刺激可用于改善暗视力和中等照明视力。
附图说明
35.图1显示了在施用单独的0.25％匹鲁卡品、单独的0.5％匹鲁卡品、单独的1.0％匹鲁卡品、与0.2％溴莫尼定组合的0.25％匹鲁卡品、与0.2％溴莫尼定组合的0.5％匹鲁卡品或与0.2％溴莫尼定组合的1.0％匹鲁卡品后1小时、2小时和4小时的视敏度变化。
36.图2显示了活性药物组和安慰剂组在施用后1、2、4、8和10小时视敏度的平均变化。实心方形代表活性药物组的平均视敏度变化，而实心三角形代表安慰剂组的平均视敏度变化。
37.图3显示了≥50岁的老视受试者的近视敏度(jaeger)随时间推移的平均变化分布(2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定相对于安慰剂)。
38.图4显示了《50岁的老视受试者的随时间推移的近视敏度(jaeger)(2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定相对于安慰剂)。
39.图5显示了正视眼老视者的近视敏度(j)随时间推移的平均变化分布(卡巴胆碱2.25％加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定)。
40.图6显示了近视性老视者的近视敏度(j)随时间推移的平均变化分布(卡巴胆碱1.5％加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定)。
41.图7显示了远视性老视者的近视敏度(j)随时间推移的平均变化分布(卡巴胆碱3％加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定)。
42.图8a-8b显示了将以组合制剂向相同受试者施用的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴眼剂与分开施用进行比较的研究的数据。
43.图9显示了以组合和分开形式接受3％卡巴胆碱加2％溴莫尼定的相同老视受试者的近视敏度(j)随时间推移的平均变化分布。
44.图10显示了以组合和分开形式接受3％卡巴胆碱加2％溴莫尼定的相同老视受试者的瞳孔大小(mm)随时间推移的平均变化分布。
45.图11显示了所有组中近视敏度(j)随时间推移的平均变化分布。
46.图12显示了瞳孔直径变化与近logmar va之间的关系。
47.图13显示了logmar近ucva相对于治疗前基线的变化。
48.图14显示了与安慰剂相比，卡巴胆碱加溴莫尼定(0.2％)相对于基线近logmarva的变化。
49.图15显示了卡巴胆碱加溴莫尼定在7天内的副作用。
50.图16显示了对有关患者将来是否会使用滴剂的调查的答复。
51.图17显示了b(溴莫尼定)、p(匹鲁卡品)和pb(溴莫尼定加匹鲁卡品)随时间推移的pd(瞳孔扩张)的视觉测量。
52.图18显示了b(溴莫尼定)、p(匹鲁卡品)和pb(溴莫尼定加匹鲁卡品)随时间推移的nv(近视力)的视觉测量。
53.图19显示了b(溴莫尼定)、p(匹鲁卡品)和pb(溴莫尼定加匹鲁卡品)随时间推移的iv(中等照明视力)的视觉测量。
54.图20显示了对有关患者将来是否会使用滴剂的调查的答复。
55.图21显示了来自眼内晶状体置换后用组合滴剂治疗的15名患者的数据。
56.图22显示了接受2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定的第1组相对于接受3％卡巴胆碱加溴莫尼定的第2组的近视敏度(jaeger)随时间推移的平均变化分布。
57.图23显示了接受2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定的第1组相对于接受3％卡巴胆碱加溴莫尼定的第2组的瞳孔大小(jaeger)随时间推移的平均变化分布。
58.图24显示了接受含有100ppm的苯扎氯铵的组合的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴剂、分开施用含有50ppm的苯扎氯铵的3％卡巴胆碱然后施用0.2％溴莫尼定、仅施用含有50ppm的苯扎氯铵的3％的卡巴胆碱以及仅施用含有50ppm的苯扎氯铵的0.2％的溴莫尼定的正视性老视受试者随时间推移的平均瞳孔大小。
59.图25显示了接受含有100ppm的苯扎氯铵的组合的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴剂、分开施用含有50ppm的苯扎氯铵的3％卡巴胆碱然后施用0.2％溴莫尼定、仅施用含有50ppm的苯扎氯铵的3％卡巴胆碱以及仅施用含有50ppm的苯扎氯铵的0.2％溴莫尼定的受试者随时间推移的正视性老视的平均近视敏度。
60.图26a显示了2.25％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定相对于3％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定对瞳孔大小的随时间推移的影响。
61.图26b显示了2.25％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定相对于3％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定对近视敏度的随时间推移的影响。
62.图27显示了治疗组和对照组的近视敏度的平均变化分布。
63.图28显示了治疗组和对照组随时间推移的瞳孔大小平均变化分布。
64.发明详述
65.2012年10月30日授权公告的美国专利第8,299,079号“用于改善或减轻老视的制剂和方法”和2013年6月4日授权公告的美国专利第8,455,494号“用于改善或减轻老视的制剂和方法”；以及2010年11月25日公开的美国专利公开案第2010/0298335号“用于改善或减轻老视的制剂和方法”，和2013年9月19日公开的美国专利公开案第2013/0245030号“用于改善或减轻老视的制剂和方法”(通过引用将它们全部并入本技术)讨论了使用拟副交感神经药物和α激动剂减轻老视的方法和制剂。
66.在本技术中所述的实施方案中，提供了眼用局部制剂，其包含治疗有效量的一种或多种拟副交感神经药物或一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或它们的药学上可接受的盐和一种或多种α激动剂或拮抗剂，或它们的药学上可接受的盐。
67.在一些实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品或卡巴胆碱或它们的药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，一种或多种α激动剂是溴莫尼定或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物用胆碱酯酶抑制剂替代。
68.在一些实施方案中，所述一种或多种胆碱酯酶抑制剂是有机磷酸酯，如美曲磷酯；氨基甲酸酯，如毒扁豆碱(也称为依色林)、新斯的明(也称为普洛斯的明)、吡斯的明、安贝氯铵、地美卡林(demarcarium)或利斯的明；菲衍生物，如加兰他敏；哌啶化合物，如多奈哌齐、他克林(也称为四氢氨基吖啶(tha))、依酚氯铵、石杉碱甲或拉多替吉。在另一个实施方案中，胆碱酯酶抑制剂可以是氟磷酯或dfp(异氟磷)。在其他实施方案中，一种或多种胆碱酯酶抑制剂是碘依可酯(也称为依可碘酯)或毒扁豆碱，或其药学上可接受的盐。
69.在某些实施方案中，所述一种或多种α拮抗剂为多沙唑嗪、西洛多辛、哌唑嗪、坦索罗辛、阿呋唑嗪、特拉唑嗪、曲马唑嗪、酚苄明或酚妥拉明、莫西赛利或它们的药学上可接受的盐。
70.在本技术中所述的实施方案中，药物制剂包含单独或与一种或多种α激动剂组合的一种或多种拟副交感神经药物(也称为毒蕈碱激动剂)或胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，所述一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品。在另一个实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是卡巴胆碱。在另外的实施方案中，所述一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品和卡巴胆碱或它们的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述一种或多种α激动剂是溴莫尼定或酚妥拉明或它们的药学上可接受的盐。
71.眼用制剂可以根据需要经常向患有近视、远视、散光、老视或其他光学误差的受试者施用，以引起足以暂时治疗、改善或减轻这些光学误差的瞳孔缩小以及暂时产生多焦点。这些光学误差均从这些药物中获益，达到临床和实际可用的程度，使全部时间需要眼镜的患者完全不需要它们。因此，本发明还提供了一种通过诱导瞳孔缩小以及暂时产生多焦点来暂时治疗、改善或减轻这些光学误差的方法。
72.如本技术中定义的“光学误差”或“屈光不正”也称为屈光异常(视觉异常)，是其阻止眼睛正确聚焦光，从而导致视力模糊的视力缺陷或光学缺陷。原发性屈光不正是近视(近视眼)、远视(远视眼，视力模糊)、老视(当眼睛中的晶状体失去弹性时)、假晶状体症(植入人工眼内晶状体造成的近视力缺陷)和散光(包括规则散光、不规则散光和高度规则散光)。
一些屈光不正发生在白内障手术或激光手术后。
73.如本技术中所使用，术语“拟副交感神经剂或药物”或“毒蕈碱激动剂”意图包括增强乙酰胆碱介导的中枢神经系统、外周神经系统或二者的作用的任何胆碱能药物。适用于本发明的制剂和方法的这些所谓的乙酰胆碱受体激动剂的实例包括乙酰胆碱、毒蕈碱、匹鲁卡品、尼古丁、琥珀酰胆碱、氨甲酰甲胆碱、卡巴胆碱、乙酰甲胆碱、苯丙醇胺、苯丙胺、麻黄碱、酚妥拉明和芬氟拉明。
74.如本技术中所使用，术语“α激动剂”或“α阻滞剂”是指优先刺激α(α1和α2二者)肾上腺素受体的化合物。适用于本发明的制剂和方法的α雄激素激动剂的实例包括阿米洛利、阿可乐定、溴莫尼定、可乐定(及其衍生物，例如对氯和氨基衍生物)、地托咪定、右美托咪定、双特戊酰肾上腺素、肾上腺素、胍那苄、胍法辛、异丙肾上腺素、美托咪定、奥西那林、美芬丁胺、甲氧明、甲基多巴、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、酚妥拉明、苯肾上腺素、利美尼定、沙丁胺醇、特布他林、四氢唑啉、甲苯噻嗪、莫西赛利及其药学上可接受的盐和前药。
75.在本发明中，“治疗有效量”是本发明的制剂中存在的一种或多种活性成分的任何量，当向患有屈光不正的受试者施用时，其有效引起足以暂时减轻、改善或治疗屈光不正的瞳孔缩小，使得被治疗眼睛的视力暂时部分或完全恢复。根据所治疗的屈光不正，完全恢复视力应足以允许患者在近距离或远距离阅读12号times new roman字体而无需任何其他帮助。近视力的部分恢复将允许治疗后的眼睛能够在降低的模糊度下看见。此外，“治疗有效量”是本发明的制剂中存在的一种或多种活性成分的任何量，在向患有屈光不正的受试者施用时其有效引起足以暂时减轻、改善或治疗屈光不正的瞳孔缩小，使得被治疗眼的多焦点暂时部分或完全恢复。如果一个人观察到超过焦距的长度，并且此人的近视力优于jaeger 5或20/50，则多焦点得到恢复。
76.因此，治疗有效量是指使屈光不正的程度降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少100％的治疗制剂的量。对于某些实施方案，包含一种或多种拟副交感神经药物和一种或多种α激动剂的眼用制剂的量是有效地使屈光不正改善或减轻约12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。老视的程度可以通过本领域已知的用于眼科检查的任何方法来确定。
77.对于某些实施方案，包含单独或与一种或多种α激动剂组合的一种或多种拟副交感神经药物的眼用制剂的量有效地使多焦点恢复约8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。
78.在这些实施方案的一些中，所述拟副交感神经药物是卡巴胆碱，并且α激动剂是溴莫尼定。在一些实施方案中，所述拟副交感神经药物是卡巴胆碱，并且所述α拮抗剂是酚妥拉明。在一些实施方案中，拟副交感神经药物是匹鲁卡品，并且α激动剂是溴莫尼定。在一些实施方案中，所述拟副交感神经药物是匹鲁卡品，并且所述α拮抗剂是酚妥拉明。在一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度为0.5％至5.0％。在其他实施方案中，卡巴胆碱的浓度为2％至3％。在一些实施方案中，匹鲁卡品的浓度小于0.1％。在一些其他实施方案中，匹鲁卡品小于4％。在一些实施方案中，溴莫尼定的浓度为0.05％至0.2％。在一些实施方案中，酚妥拉明的浓度小于2％。
79.在治疗近视者或远视者的一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度优选为大约0.5％至
5.0％。在治疗近视者或远视者的一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度优选为约3.0％或更低。在治疗近视的一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度优选为约1.5％或更低。
80.在一些实施方案中，溴莫尼定或其药学上可接受的盐以小于约0.2％的量存在。在其他示例性实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，其以小于约0.5％的量存在于所述制剂中。在另外的示例性实施方案中，一种或多种拟副交感神经药物是匹鲁卡品或其药学上可接受的盐，其以小于约0.1％的量存在于所述制剂中。
81.在一些另外的实施方案中，所述一种或多种拟副交感神经药物是卡巴胆碱或其药学上可接受的盐，其以约5％的量存在于所述制剂中。在某些实施方案中，所述一种或多种拟副交感神经药物是卡巴胆碱或其药学上可接受的盐，其以不超过0.001％的量存在于所述制剂中。
82.在一些另外的实施方案中，所述一种或多种α拮抗剂是酚妥拉明或其药学上可接受的盐，其与不超过2％的量存在于所述制剂中。在某些实施方案中，所述一种或多种α拮抗剂是酚妥拉明或其药学上可接受的盐，其以不超过0.005％的量存在于所述制剂中。
83.在一些实施方案中，所述α拮抗剂是莫西赛利或其药学上可接受的盐，其以不超过2％的量存在于所述制剂中。
84.如本技术中所使用的术语“改善(ameliorate，ameliorating，amelioration)”意在指屈光不正的严重性降低。改善可以是完全的，例如完全没有一种或多种屈光不正。改善也可以是部分的，使得屈光不正的量小于在不治疗的情况下存在的量。例如，使用本发明的方法的屈光不正的程度可以比在不治疗的情况下存在的屈光不正的量小至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％,或至少100％。
85.本技术中所述的方法通过向患者的至少一只眼睛施用治疗有效量的包含一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐和一种或多种α激动剂或拮抗剂或它们的药学上可接受的盐的眼用制剂来改善屈光不正，包括但不限于近视、远视、散光、老视、假晶状体症(用人工眼内晶状体替代天然晶状体，例如在白内障手术后)和激光手术后的变形。在一些优选的实施方案中，单一眼用制剂包含拟副交感神经药物和α激动剂或拮抗剂。在这些实施方案的一些中，拟副交感神经药物是卡巴胆碱并且α激动剂是溴莫尼定。在治疗近视者或远视者的一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度优选为大约0.5％至5.0％。在治疗近视者或远视者的一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度优选为约3.0％或更低。在治疗近视者的一些实施方案中，卡巴胆碱的浓度优选为约1.5％或更低。
86.无透镜照相机减少光进入的量。由于使越多的光进入需要更多的焦点，使用者几乎不需要用无透镜照相机聚焦。使用针孔去除光学外围。本技术中所述的治疗方法和组合物使用药物来获得针孔效应，从而显著增加聚焦深度。眼睛中有两种肌肉：收缩肌和扩张肌。通过作用于这两种类型的肌肉，本技术中所述的独特的药物组合能够实现针孔效应，矫正屈光不正。
87.在任何具有屈光不正的患者的至少非优势眼中诱导药理学针孔效应。在一些实施方案中，可以在双眼中施用治疗。在一些优选的实施方案中，仅在正视眼老视者和近视性老视者的非优势眼以及远视性老视者和远视者的双眼中施用治疗。对于纯近视者，可以在近
视者的非优势眼或双眼中诱导针孔效应。
88.更具体地，拟副交感神经化合物导致瞳孔变小(收缩)，而溴莫尼定充当麻痹剂(防止扩张)。溴莫尼定可防止夜间发生的瞳孔扩张，以最大限度地减少屈光手术后导致部分患者出现光晕和眩光的光学像差，并治疗青光眼。
89.对于包括但不限于老视的一些屈光不正，仅将制剂放置在一只眼睛中，以降低因治疗引起的昏暗的可能性。通过仅将滴剂放置在一只眼睛中，大脑会在另一只眼睛接收光时填补用治疗的眼睛获得的细节。对于包括但不限于远视的其他屈光不正，在治疗期间优选将滴剂置于双眼中，但也可以供选择地仅置于单眼中。对于有近视、假晶状体症或散光的患者，可将制剂置于单眼或双眼中。
90.在一个实施方案中，该方法减少或消除患者的眼睛的视力昏暗，包括向所述眼睛施用治疗有效量的眼用制剂，该眼用制剂包含一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐，和一种或多种α激动剂或拮抗剂，或它们的药学上可接受的盐。
91.在一些实施方案中，本发明涉及改善患者的眼睛的聚焦和/或矫正屈光不正的方法，其包括向所述眼睛施用治疗有效量的眼用制剂，该眼用制剂包含一种或多种拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种α激动剂或拮抗剂，或它们的药学上可接受的盐。
92.对于一些屈光不正，仅向患者的单眼施用本技术中所述的药物制剂也可以是有益的。在一些情况下，当向患者的双眼施用组合物时，可能发生远视力模糊(适应性聚焦的结果)和视觉昏暗(瞳孔收缩的结果)。当仅施加到单眼时，随着模糊和昏暗的减少或完全缓解，获得改善老视的益处。最初认为，患者的大脑会在治疗和未治疗的眼睛之间进行补偿，从而减少不期望的影响。因此，当仅治疗一只眼睛时，收缩的瞳孔与其在治疗的眼睛中增加的视野深度的组合以及未治疗的眼睛的正常远视力和亮度将导致大脑忽略远视力或近视力处的任何单眼模糊。然而，当将药物制剂施加到双眼时，远视力得以保留，即使单独的拟副交感神经药物或其药学上可接受的盐，例如匹鲁卡品和卡巴胆碱也可以引起近视转移，在损害远视力的情况下诱导近视，同时提供增加的聚焦深度。添加α2激动剂如溴莫尼定或其药学上可接受的盐可防止近视转移并在施加到双眼时保持远视力。
93.虽然溴莫尼定通常不用于收缩瞳孔并因此增强视力，但申请人发现它增强匹鲁卡品或卡巴胆碱对瞳孔的作用。因此，本技术的一个实施方案是通过向患者的一只眼睛或两只眼睛施用治疗有效量的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐和有效量的溴莫尼定或其药学上可接受的盐或酚妥拉明或其药学上可接受的盐来改善或减轻患者的屈光不正的方法。
94.本技术的另一个实施方案是通过向患者的一只眼睛或两只眼睛施用治疗有效量的卡巴胆碱或匹鲁卡品或其药学上可接受的盐和有效量的溴莫尼定或其药学上可接受的盐来改善或减轻患者的一种或多种屈光不正的方法。
95.溴莫尼定还应增强其他拟副交感神经药物如乙酰胆碱、毒蕈碱、尼古丁、琥珀酰胆碱、氨甲酰甲胆碱、乙酰甲胆碱、苯丙醇胺、苯丙胺、麻黄碱、酚妥拉明和芬氟拉明对瞳孔的作用。
96.在一些实施方案中，所述的两种药物作为单一组合的眼用制剂施用。在另一个实施方案中，所述的两种药物被配制成两种单独的眼用制剂并相继或同时施加到眼睛。
97.在卡巴胆碱和溴莫尼定的单一组合制剂的实施方案中，制剂中卡巴胆碱的浓度优
选为约0.1％至5.0％，并且制剂中溴莫尼定的浓度优选为约0.20％或更低。在一些优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.15％或更低。在其他优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.10％或更低。在一些优选的实施方案中，卡巴胆碱浓度为约3.0％或更低。在一些实施方案中，卡巴胆碱浓度为5％或更低。组合制剂还优选包含渗透促进剂。在一些实施方案中，渗透促进剂包括但不限于羧甲基纤维素、bak、纳米颗粒、环糊精和edta中的一种或多种。在一些实施方案中，组合制剂还包括托吡卡胺。组合制剂在改善屈光不正方面比单独给予卡巴胆碱和溴莫尼定滴剂更有效。
98.在一些实施方案中，该制剂还可以包括渗透促进剂和赋形剂以提高功效并降低眼表毒性并提高耐受性。在一些实施方案中，渗透促进剂是量为0.1％至0.3％的bac。
99.在匹鲁卡品和溴莫尼定的单一组合制剂的实施方案中，匹鲁卡品的浓度优选小于0.1％并且制剂中溴莫尼定的浓度优选为约0.20％或更低。在一些优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.15％或更低。在其他优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.10％或更低。在再其他优选的实施方案中，溴莫尼定为0.05％。组合制剂还可以包含其他成分，例如渗透促进剂。
100.在匹鲁卡品和酚妥拉明的单一组合制剂的实施方案中，匹鲁卡品的浓度优选小于0.1％。组合制剂还可以包含其他成分，例如渗透促进剂。
101.在卡巴胆碱和酚妥拉明的单一组合制剂的实施方案中，制剂中卡巴胆碱的浓度优选为约0.5％至5.0％，并且制剂中酚妥拉明的浓度优选为约2.0％或更低。在一些优选的实施方案中，卡巴胆碱浓度为约3.0％或更低。在一些实施方案中，卡巴胆碱浓度为5％或更低。组合制剂还可以包含其他成分，例如渗透促进剂。
102.在一些实施方案中，用于治疗的制剂包含托吡卡胺，以减轻偏头痛的症状。偏头痛通常是由睫状肌痉挛引起的，这种痉挛会影响眼睛中的小带纤维。小带纤维在调节过程中将晶状体悬挂到位，并能够实现晶状体形状的变化以进行光聚焦。在一些实施方案中，托吡卡胺的浓度为约0.01％至约0.10％w/v。在一些优选的实施方案中，托吡卡胺的浓度为约0.25％至约0.080％w/v。在其他优选的实施方案中，托吡卡胺的浓度为约0.04％至约0.06％w/v。
103.本技术中所述的药物制剂适用于以溶液、混悬液、软膏或乳膏的形式局部向眼睛施用。或者，眼用药物制剂可以以洗眼液、眼用溶液(例如滴眼剂)或眼用软膏的形式使用。
104.眼用药物制剂可以使用常用的药学上可接受的载体，以将它们与有效量的一种或多种拟副交感神经药物和一种或多种α激动剂混合以适合期望的制剂的方式制备。用于眼用溶液和洗眼液的载体包括常用的载体中的任一种，通常是纯水。眼用药物制剂可以预先制备成溶液形式或使用冻干法等加工成固体制剂，以用于期望的制剂，例如将固体制剂溶解在期望的液体载体中。这样的固体制剂的实例包括片剂、颗粒剂和散剂。这些眼用药物制剂可以按照常规方法制备，并且应当优选地在使用前通过常规方法使用膜滤器、高压釜等进行灭菌。眼用制剂可以包含糖，如葡萄糖和麦芽糖；糖醇，如甘露醇和山梨醇；电解质，如氯化钠、磷酸氢钠、氯化钾、硫酸镁和氯化钙；氨基酸，如甘氨酸和丙氨酸；维生素及其衍生物，如盐酸硫胺素、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆醇、烟酰胺、叶酸、生物素、维生素a、l-抗坏血酸、α-糖基-l-抗坏血酸，其均可以适当组合使用。特别地，在眼用溶液形式的本发明的眼用药物制剂的情况下，作为有效成分的一种或多种拟副交感神经药物和一种或多种α激动剂
与一种或多种其他糖的组合使用可以稳定发挥令人满意的治疗效果，所述其他糖选自单糖，如葡萄糖和果糖，二糖如麦芽糖，和高于麦芽三糖的低聚糖。此外，在制剂中可以使用粘度赋予剂，如甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸软骨素、聚乙烯醇和支链淀粉，以及增溶剂，如聚山梨醇酯80。
105.在一些优选的实施方案中，眼用药物制剂中包含渗透促进剂，其包括但不限于羧甲基纤维素、edta、纳米颗粒、环糊精和bak。在这些实施方案的一些中，仅使用这些促进剂中的一种。在其他实施方案中，使用这些促进剂中的两种。在再其他实施方案中，使用这些促进剂中的三种。在具有纳米颗粒的实施方案中，将滴剂引入到纳米颗粒中以增加渗透。bac是在药物制剂中作为抗微生物防腐剂使用的一种季铵化合物，在应用中类似于其他阳离子表面活性剂。
106.在一些实施方案中，1％至3％的卡巴胆碱或其药学上可接受的盐与0.5％至0.2％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐的组合特别地与含有0.01％至0.3％的更高浓度的苯扎氯铵的渗透促进剂组合。
107.在一些实施方案中，卡巴胆碱或其药学上可接受的盐特别地与含有0.01％至0.3％的更高浓度的苯扎氯铵的渗透促进剂组合。
108.在一些实施方案中，组合物可以被配制成基本上不含水的粉末，其中该组合物在患者或治疗医师使用之前被重新配制为溶液、悬浮液、软膏或乳膏。一些实施方案可以包含活性成分和其他赋形剂，但不含水。当然，活性成分和/或一种或多种赋形剂可以是吸湿的并且因此可以包含少量的水。一些实施方案在组合物中包含不超过按重量计0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的水。
109.制剂可以包含约0.0001％至约5％的一种或多种拟副交感神经药物和一种或多种α激动剂中的每一种。
110.在一个实施方案中，制剂包含溴莫尼定和拟副交感神经药物。在一个实施方案中，拟副交感神经药物是匹鲁卡品。在另一个实施方案中，拟副交感神经药物是卡巴胆碱。在另一个实施方案中，拟副交感神经药是芬特明。在另一个实施方案中，制剂包含酚妥拉明和拟副交感神经药物。
111.在使用溴莫尼定的一些优选实施方案中，溴莫尼定浓度为大约0.20％或更低。在使用溴莫尼定的其他优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.15％或更低。在其他优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.10％或更低。在另一个优选的实施方案中，溴莫尼定浓度为约0.05％或更低。
112.一种或多种拟副交感神经药物和一种或多种α激动剂可以作为药学上可接受的加成盐存在于药物制剂中。药学上可接受的盐是本领域众所周知的，是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者单独通过使游离碱与合适的有机酸反应来制备。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷
酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐在适当时包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
113.在某些实施方案中，所述药物的至少一种以低于其单独施用时使用目的的有效剂量的75％的量存在。例如，当匹鲁卡品是可以以低于单独使用时其剂量的75％的量存在的药物时，则匹鲁卡品可以以超过约3％或4％存在于制剂中。例如，卡巴胆碱可以为2.25％，而正常有效剂量为3％，匹鲁卡品可以为0.5％至1.0％，而正常有效剂量为2％。
114.当存在于制剂中的α2激动剂是溴莫尼定时，一些实施方案可以包括约0.3％或更低，不超过0.25％，不超过0.2％，不超过0.19％，不超过0.18％，不超过0.17％，不超过0.16％，不超过0.15％，不超过0.14％，不超过0.13％，不超过0.12％，不超过0.11％，不超过0.1％的溴莫尼定，不超过0.09％的溴莫尼定，不超过0.08％的溴莫尼定，不超过0.07％的溴莫尼定，不超过0.06％的溴莫尼定或不超过0.05％的溴莫尼定或其药学上可接受的盐。
115.当制剂中存在的α2激动剂是莫西赛利时，一些实施方案可以包含约2％或更低的莫西赛利或其药学上可接受的盐。
116.当制剂中存在的α2激动剂是萘甲唑啉时，一些实施方案可以包括约0.2％或更低，不超过0.15％，不超过0.125％，不超过0.12％，不超过0.11％，不超过0.10％，不超过0.09％，不超过0.08％，不超过0.07％，不超过0.06％，不超过0.05％的萘甲唑啉或其药学上可接受的盐。在包含作为拟副交感神经药物的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，所述制剂可以包含约4％或更低，3％或更低，不超过2.8％，不超过2.6％，不超过2.5％，不超过2.3％，不超过2.0％，不超过1.8％，不超过1.6％，不超过1.5％，不超过1.2％，不超过1％，不超过0.9％，不超过0.8％，不超过0.7％，不超过0.6％，不超过0.5％，不超过0.4％，不超过0.3％，不超过0.275％，不超过0.25％，不超过0.225％，不超过0.2％，不超过0.175％，不超过0.15％，不超过0.125％，不超过0.1％，不超过0.09％，不超过0.08％，不超过0.07％，不超过0.06％，不超过0.05％，不超过0.04％，不超过0.03％，不超过0.02％，不超过0.01％，不超过0.005％，不超过0.0025％，不超过0.00125％或不超过0.001％的匹鲁卡品或其药学上可接受的盐。
117.当制剂中存在的拟副交感神经药物是卡巴胆碱或其药学上可接受的盐时，一些实施方案可以包含约5％或更低，不超过4.5％，不超过4％，不超过3.5％，不超过3％，不超过2.75％，不超过2.5％，不超过2.25％，不超过2％，不超过1.75％，不超过1.5％，不超过1.25％，不超过1％，不超过0.75％，不超过0.5％，不超过0.4％，不超过0.3％，不超过0.2％或不超过0.1％的卡巴胆碱或其药学上可接受的盐。
118.某些实施方案可以包含作为α拮抗剂的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。在那些实施方案中，所述制剂可以包含约5％或更低，不超过4％，不超过3.5％，不超过3％，不超过2.5％，不超过2％，不超过1.8％，不超过1.6％，不超过1.4％，不超过1.2％，不超过1％，不
超过0.9％，不超过0.8％，不超过0.7％，不超过0.6％，不超过0.5％，不超过0.4％，不超过0.3％，不超过0.275％，不超过0.25％，不超过0.225％，不超过0.2％，不超过0.175％，不超过0.15％，不超过0.125％，不超过0.1％，不超过0.09％，不超过0.08％，不超过0.07％，不超过0.06％，不超过0.05％，不超过0.04％，不超过0.03％，不超过0.02％，不超过0.01％，不超过0.005％，不超过0.0025％，不超过0.00125％或不超过0.001％的酚妥拉明或其药学上可接受的盐。
119.除非在别处另有说明，制剂中剂量的“％”意图表示重量百分比。
120.当指定共聚物中单体的“％”时，该百分比意图表示摩尔(或重复单元)百分比。因此，在共聚物中，计算每个单体的重复单元以计算共聚物中存在的每个单体的单元总数。例如，每含有七个单元的另一种单体(例如单体b)就含有平均(数均)三个单元的一种单体(例如单体a)的两种单体的共聚物被称为包含30％的单体a和70％单体b。
121.包含一种或多种拟副交感神经药物和一种或多种α激动剂的药物制剂可以方便地与无毒药用有机载体或无毒药用无机载体混合。典型的药学上可接受的载体是例如水、水和水混溶性溶剂如低级链烷醇或芳基链烷醇的混合物、植物油、聚亚烷基二醇、石油基凝胶、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯和其他常规使用的可接受的载体。药物制剂还可以包含无毒辅助物质，如乳化剂、防腐剂、润湿剂、稠化剂等，例如聚乙二醇200、300、400和600，碳蜡1,000、1,500、4,000、6,000和10,000，抗菌组分，例如季铵化合物、已知具有冷消毒特性且在使用中无害的苯汞盐、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇，缓冲成分，例如硼酸钠、乙酸钠、葡萄糖酸盐缓冲剂，和其他常规成分，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、油酸盐、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、磺基琥珀酸二辛酯钠、单硫代甘油、硫代山梨糖醇、乙二胺四乙酸等。此外，合适的眼用溶媒可以用作用于本目的的载体介质，包括常规磷酸盐缓冲溶媒系统、等渗硼酸溶媒、等渗氯化钠溶媒、等渗硼酸钠溶媒等。
122.药物制剂可以包含无毒的辅助物质，如在使用时对人体无害的抗菌组分，例如硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苄基十二烷基溴化铵、苯甲醇或苯乙醇；缓冲成分，例如氯化钠、硼酸钠、醋酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸盐缓冲剂；以及其他常规成分如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等。
123.药物制剂可以包含缓冲剂以将ph值维持在约4.5至8.5的治疗有用的范围内。在某些实施方案中，将ph值调节至约5至8。在其他实施方案中，将ph值调节至约6至7.5。在其他实施方案中，将ph值调节至约7.3。使用的缓冲剂是本领域技术人员已知的那些，并且不意图限制，一些实例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂。在本发明的一个实施方案中，硼酸是缓冲剂。
124.药物制剂可以包含一种或多种乳化剂。如本技术中所使用，“乳化剂”促进乳液的形成和/或稳定。合适的乳化剂可以是天然材料、细碎的固体或合成材料。天然乳化剂可以来源于动物或植物来源。动物来源的乳化剂包括明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂或胆固醇。来自植物来源的那些包括阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrus)或果胶。特别来自纤维素衍生物的植物来源包括甲基纤维素和羧甲基纤维素以增加粘度。细碎的乳化剂包括膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝或三硅酸镁。合成试剂包括阴离子、阳离子或非离子试剂。特别有用的乳
化剂是月桂基硫酸钠、苯扎氯铵或聚乙二醇400单硬脂酸酯，或其任意组合。
125.药物制剂可以包含一种或多种增稠剂。如本技术中所使用，“增稠剂”是指使本发明的制剂在稠度上稠密或粘稠的试剂。可用于本发明上下文的合适的增稠剂包括，例如，非离子水溶性聚合物，例如羟乙基纤维素(以商标250或350商购)，阳离子水溶性聚合物，例如polyquat 37(以商标cn商购)、脂肪醇、脂肪酸、阴离子聚合物及其碱金属盐和它们的混合物。
126.药物制剂可以包含一种或多种增溶剂。如本技术中所使用，术语“增溶剂”是指能够使溶质溶解的那些物质。可用于本发明上下文中的增溶剂的代表性实例包括但不限于形成络合物的增溶剂，如柠檬酸、乙二胺-四乙酸盐、偏磷酸钠、琥珀酸、尿素、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、二乙铵-原苯甲酸盐，和胶束形成增溶剂，例如和司盘，例如吐温可用于本发明制剂的其他增溶剂是例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯正烷基醚、正烷基胺n-氧化物、泊洛沙姆、有机溶剂例如丙酮、磷脂和环糊精。
127.药物制剂可以含有黏膜黏附剂。如本技术中所使用，术语“黏膜黏附剂”是指可以粘附到受试者的粘膜上的天然或合成组分，包括大分子、聚合物和低聚物或其混合物。黏膜黏附剂与粘膜的粘附主要通过非共价相互作用，例如氢键和范德华力发生。用于本技术中公开的实施方案中的黏膜黏附剂的实例包括但不限于卡波普果胶，海藻酸，海藻酸盐，壳聚糖，透明质酸，聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯-20、-21、-40、-60、-61、-65、-80、-81、-85；聚(乙二醇)，例如peg-7、-14、-16、-18、-55、-90、-100、-135、-180、-4、-240、-6、-8、-9、-10、-12、-20或-32；低聚糖和多糖，如罗望子籽多糖、结冷胶、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶和葡聚糖；纤维素酯和纤维素醚；改性纤维素聚合物，如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素；聚醚聚合物和低聚物，如聚氧乙烯；聚(环氧乙烷)与具有长疏水链(例如约12至20个碳原子的脂族链)的各种含活性氢的化合物的缩合产物，例如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多元醇的缩合产物；聚醚化合物，如聚(甲基乙烯基醚)、少于10个重复单元的聚氧丙烯；聚醚化合物，如环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物与其他赋形剂例如聚(乙烯醇)的混合物；聚丙烯酰胺；水解聚丙烯酰胺；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(甲基丙烯酸)；聚(丙烯酸)或交联聚丙烯酸，如卡波姆即丙烯酸与季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的均聚物。在某些实施方案中，黏膜黏附剂是多糖。在本技术中公开的实施方案中作为黏膜黏附剂特别有用的一种多糖是罗望子籽多糖，其是从罗望子(tamarindus indica)的种仁中提取的半乳糖木糖葡聚糖，并且可以从俄勒冈州波特兰的tci america购买。
128.药物制剂可以包含张力剂以将制剂调节至期望的等渗范围。张力剂是眼科领域技术人员已知的，并且不意图限制，一些实例包括甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠和其他电解质。在一个实施方案中，张力剂是甘油。在另一个实施方案中，张力剂是氯化物盐。在一些实施方案中，将离子含量调整为约0.5％至约1.8％，以氯化钠当量表示。在这些实施方案中，除了张力调节成分外，制剂还可以包含分子量范围在300至250,000内的眼科学上可接受的水溶性的非离子合成聚合物，以及不带电的非离子张力调节剂。
129.溶液中使用的非离子合成聚合物的精确百分比将取决于选择的聚合物的分子量。然而，意图在不存在另外的增粘剂的情况下，眼用溶液通常具有约1至约10cps的粘度。在某
些实施方案中，眼用溶液在23℃下具有约2cps至约8cps的粘度。例如，聚乙烯醇和聚乙二醇属于可掺入本发明的制剂中的那些非离子聚合物质。当向溶液中添加聚乙烯醇时，其将以约0.1％至约5％，或甚至约0.25％至约2％的浓度存在，而当使用聚乙二醇时，其将占溶液的约0.25％至约3％。这样的聚合物是可商购的并且其组成是本领域技术人员众所周知的。
130.药物制剂可以包含防腐剂。防腐剂用于防止多次使用的眼用制剂中的细菌污染，不意图限制，实例包括苯扎氯铵、稳定的氧氯络合物(也称为)、醋酸苯汞、氯丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯和硫柳汞。在一些实施方案中，防腐剂是
131.药物制剂可以包含螯合剂以提高防腐效力。合适的螯合剂是本领域已知的那些，并且不意图限制，依地酸盐如依地酸盐二钠、依地酸钙二钠、依地酸钠、依地酸盐三钠和依地酸盐二钾是有用的防腐剂的实例。
132.药物制剂可以配制成缓释制剂，其中活性成分在数小时内释放。例如，用于持续释放制剂的稳定流体制剂可以包含合成聚合物，该聚合物包含亲水性和疏水性组分二者，使得活性成分被包封或分散在胶束液滴中。
133.聚合物可以是含有亲水性侧基例如酸基的单体的均聚物，或者它可以是不同单体的共聚物，其中一些或全部单体含有亲水性侧基例如酸基。单体可以是乙烯基单体。共聚物可以包含约10％或更多的含有亲水性侧基的单体。在一个实施方案中，超过25重量％的单体含有亲水性侧基。在另一个实施方案中，超过40重量％的单体含有亲水性侧基。在某些实施方案中，10重量％至100重量％的单体包含亲水性侧基并且0％至90％的单体是疏水性单体。在其他实施方案中，25重量％至100重量％重量的单体包含亲水性侧基并且0％至75％的单体是疏水性单体。在另外的实施方案中，40重量％至100重量％的单体包含亲水性侧基，并且0％至60％的单体是疏水性单体。
134.单体的具体选择是根据聚合物的期望的溶解性或分散性、期望的释放模式和具体制剂所需的其他性质进行的。尽管本制剂中使用的聚合物通常不含交联剂并且包含亲水性单体和疏水性单体二者，但交联可以用作对聚合物性质的另外的控制。例如，可以在制备聚合物的单体混合物中包含少量的三官能可交联单体。可交联单体的量通常较小，例如1重量％至15重量％，或1重量％至10重量％。在某些实施方案中，聚合物可以包含10％至75％的亲水性单体和20％至80％的疏水性单体。在其他实施方案中，聚合物可以包含10％至55％的亲水性单体和30％至60％的疏水性单体。
135.合适的亲水性单体包括单体酸，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、乙烯基磺酸、马来酸、当归酸、油酸或α-氯-丙烯酸或甲基丙烯酸磺乙酯和乙烯基吡咯烷酮。天然二羧酸如马来酸可以以酸酐的形式引入。
136.合适的疏水性单体包括丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、乙烯基醚、丙烯腈、羟基甲基丙烯酸酯、苯乙烯和乙酸乙烯酯。丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯中的烷基通常含有1至4个碳原子，例如乙基、甲基或丁基，但可以使用含有最多18个碳原子的更长链基团，例如月桂基。特别是当存在疏水性单体时，其至少一部分可以是5重量％至20重量％的比例的增塑单体。在某些实施方案中，增塑单体占聚合物的约10％。合适的增塑单体是丙烯酸或甲基丙烯酸的长链酯，例如丙烯酸乙基己酯。
137.在某些实施方案中，聚合物是选自丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸和马来酸酐的亲水性单体和选自甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸甲
酯、丙烯酸2-乙基己酯和苯乙烯的疏水性单体。在另一个实施方案中，聚合物可以在乙烯基吡咯烷酮存在或不存在的情况下包含丙烯酸。在某些实施方案中，聚合物可以包含20％至55％的丙烯酸。
138.实施例1
139.100ml眼用溶液
[0140][0141]
该实施例中的成分以常规方式制备成作为眼用溶液的灭菌制剂，必要时将ph调节至约7.3。该实施例提供了60种不同的眼用制剂。
[0142]
实施例2
[0143]
100ml眼用溶液
[0144][0145][0146]
该实施例中的成分以常规方式制备成作为眼用溶液的灭菌制剂，必要时使用缓冲溶液将ph调节至7.3。该实施例提供了80种不同的眼用制剂。
[0147]
实施例3
[0148]
100ml眼用溶液
[0149]
成分量溴莫尼定或其药学上可接受的盐0.1、0.15、0.2或0.25g
酚妥拉明或其药学上可接受的盐0.1、0.2或0.4g氯化钠0.4gd-葡萄糖0.04g灭菌精制水余量总计100ml
[0150]
该实施例中的成分以常规方式制备成作为眼用溶液的灭菌制剂，必要时使用缓冲溶液将ph调节至7.3。该实施例提供了12种不同的眼用制剂。
[0151]
实施例4
[0152]
评价了单独或与溴莫尼定组合的匹鲁卡品对患有老视的患者的近视敏度(va)的影响。最初，选择了10名患者进行初步评价。在施用或不施用一滴包含0.2％溴莫尼定的制剂的情况下，向每位患者施用一滴包含0.25％、0.5％或1.0％匹鲁卡品的制剂。最初测试的六种剂量如表1所示。
[0153]
测试的剂量0.25％匹鲁卡品0.50％匹鲁卡品1.0％匹鲁卡品0.25％匹鲁卡品和0.2％溴莫尼定0.5％匹鲁卡品和0.2％溴莫尼定1.0％匹鲁卡品和0.2％溴莫尼定
[0154]
表1
[0155]
图1显示在施用上述六种剂量之一后1小时、2小时和4小时的视敏度变化。尽管一些患者抱怨他们的眼睛有灼热症状，但应该注意，这些配方并未针对患者的舒适度进行优化。所有六种剂量都提供了视敏度的一些(不同的)初始改善。然而，包含单独的匹鲁卡品的制剂的效果明显快速消失，而包含所述两种药物的制剂的效果需要更长的时间才消失。
[0156]
为了进一步了解包含0.5％匹鲁卡品和0.2％溴莫尼定的制剂的有效性，申请人进行了一项双盲、随机化临床试验。招募了40名患有老视的患者。患者被随机分入两臂：活性药物臂和安慰剂臂。在接受治疗之前，测量了每位患者的视敏度。在试验的第1天，纳入活性药物臂的患者接受一滴包含0.5％匹鲁卡品的滴剂和一滴包含0.2％溴莫尼定的滴剂。技术人员将认识到，这两种药物可以配制成包含该两种药物的组合物，并将期望滴数的该组合物施加到眼睛，从而使这两种药物同时递送到眼睛。纳入安慰剂臂的患者接受了两滴安慰剂。通过在治疗后1、2、4、8和10小时测量了每位患者的视敏度来检查患者对治疗的响应。治疗重复7天，每次施用指定量并在治疗后1、2、4、8和10小时通过测量患者的视敏度来检查患者的响应。表2，第1-6部分列出了在治疗前和治疗第1天到第7天后1、2、4、8和10小时测量的患者视敏度。虽然一些患者抱怨他们的眼睛有灼热症状，但应该指出的是，这些制剂并未针对患者的舒适度进行优化。
[0157][0158]
表2-第1部分
[0159][0160]
表2-第2部分
[0161]
[0162]
[0163]
[0164][0165]
图2显示了活性药物臂和安慰剂臂在施用后1、2、4、8和10小时视敏度的平均变化。实心方形代表活性药物组的平均视敏度变化，而实心三角形代表安慰剂组的平均视敏度变化。从数据中可以看出，对于活性药物臂，施用后8小时有药物后遗效应，使患者可以在没有矫正镜片的情况下阅读数小时。
[0166]
实施例5
[0167]
一项研究调查了卡巴胆碱和α激动剂(溴莫尼定)减轻老视的影响的用途(improved presbyopic vision with miotics,abdelkader,eye&contact lens:science&
clinical practice,41(5):323-327(2015)，通过引用将其并入本技术)。
[0168]
一项前瞻性双盲随机化安慰剂对照的临床试验包括48名年龄在43岁和56岁之间、双眼未矫正远视敏度为至少20/20且没有另外的眼科病症的自然正视眼和老视受试者。如果未矫正的终点印刷尺寸≥jaeger(j)5，在使用≥ 1.00d的镜片的情况下改善≥1个试视力字体，则认为存在老视。受试者分为2组。治疗组(n＝30只眼)接受单剂量的2.25％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴眼剂。对照组(n＝18只眼)接受安慰剂滴剂。以设盲方式将滴剂给予所有受试者的非优势眼。最短的治疗后随访为3个月。在治疗前和治疗后1、2、4、8和10小时，由设盲检查者在相同的室内照明下评价了受试者的瞳孔大小以及近视敏度和远视敏度二者。
[0169]
在接受卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂的所有受试者中都观察到近视敏度的统计学显著改善(p《0.0001)。受试者喜欢该治疗，并且如果可获得，他们会使用该治疗。在研究期间没有耐受或快速减敏的证据。
[0170]
治疗组接受含有两种药物的眼用滴剂：2.25％卡巴胆碱和0.2％溴莫尼定(治疗组)。在一些受试者中使用安慰剂滴眼剂作为对照。治疗组的药理学治疗有多种目的：刺激副交感神经支配，增加聚焦深度，以及α激动剂引起的调节及其增强和延长。本研究的目的是以设盲方式评价将拟副交感神经药物与α激动剂一起使用来产生光学有益的瞳孔缩小，以通过改善聚焦深度来暂时改善老视视力的功效。
[0171]
屈光度高于0.25的近视、远视和散光的患者，以及角膜、晶状体和玻璃体混浊、瞳孔不规则、瞳孔不等、弱视、慢性普通病症和用药将与卡巴胆碱和溴莫尼定不利地相互作用的患者被排除在外。在受试者的非优势眼中以设盲方式施用单剂量的卡巴胆碱(2.25％isopto卡巴胆碱，alcon inc.，fort worth，tx，usa)加0.2％溴莫尼定，或安慰剂。然后指示受试者在家中每天使用一次滴眼剂，持续3个月。
[0172]
治疗组的平均年龄为50.83
±
4.57岁(范围，43-56岁)；16名男性和14名女性。对照组的平均年龄为49.8
±
3.1岁(范围，45-55岁)；8名男性和10名女性。在治疗组中，≥50岁的受试者数量为16名，＜50岁的受试者数量为14名。在对照组中，≥50岁的受试者数量为9名，＜50岁的受试者数量为9名。在两组中未发现平均年龄或性别有统计学显著差异。表3总结了两组受试者的人口统计数据。
[0173][0174]
表3：治疗组和对照组的人口统计数据
[0175]
在第1天，在≥50岁治疗组(2.25％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定)中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j-7.68
±
1.62显著改善至在治疗后1小时为j-3
±
1.26(p《0.0001)，在治疗后2小时为j-3.4
±
1.4(p《0.0001)，在治疗后4小时为j-4
±
1.26(p《0.0001)，在治疗后8
小时为j-4.75
±
1.09(p《0.0001)和在治疗后10小时为j-5.6
±
1.3(p《0.0001)。
[0176]
在＜50岁治疗组(2.25％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定)中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j-6.29
±
0.91显著改善至在治疗后1小时为j-2.5
±
0.94(p《0.0001)，在治疗后2小时为j-3.14
±
0.86(p＝0.0001)，在治疗后4小时为j-3.71
±
0.91(p《0.0001)，在治疗后8小时为j-4.64
±
0.74(p《0.0001)和在治疗后10小时为j-5.29
±
0.73(p＝0.0036)。
[0177]
在治疗前和治疗后的任何时间点，两个年龄组之间均未发现平均nva和瞳孔大小的统计学显著差异(p＞0.05)。
[0178][0179]
表4
[0180]
在治疗前和治疗后的任何时间点，在安慰剂(对照)中没有发现平均nva的统计学显著差异。数据总结在表4中。表4显示了治疗(卡巴胆碱加溴莫尼定)组和对照(安慰剂)组近视敏度(nva)(jaeger)随时间的平均变化。图3和图4显示了治疗组和对照组的近视敏度(jaeger)随时间的平均变化。
[0181]
在1周后，对于≥50岁的治疗组，在第1天(j-3.4
±
1.4)和第7天(j-3
±
0.73)之间未发现施用滴剂后2小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.29)。
[0182]
在1周后，对于《50岁的治疗组，在第1天(j-3.14
±
0.86)和在1周(j-2.64
±
0.74)之间未发现施用滴剂后2小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.11)。
[0183]
对于≥50岁的治疗组，在第1天(j-4
±
1.26)和在1个月(j-3.56
±
0.73)之间未发现施用滴剂后4小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.23)。
[0184]
对于＜50岁的组，在第1天(j-3.71
±
0.91)和在1个月(j-3.29
±
0.61)之间未发现施用滴剂后4小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.15)。
[0185]
对于≥50岁的治疗组，在第1天(j-4.75
±
1.09)和在2个月(j-4.13
±
0.81)之间未发现施用滴剂后8小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.07)。
[0186]
对于＜50岁的治疗组，在第1天(j-4.64
±
0.74)和在2个月(j-4.21
±
0.43)之间未发现施用滴剂后8小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.07)。
[0187]
对于≥50岁的治疗组，在第1天(j-5.6
±
1.3)和在3个月(j-5.13
±
0.81)之间未发现施用滴剂后10小时的平均nva有统计学显著差异(p＝0.2)。
[0188]
对于《50岁的治疗组，在第1天(j-5.29
±
0.73)和在3个月(j-4.93
±
0.62)之间未发现施用滴剂后10小时的平均(nva)有统计学显著差异(p＝0.17)。
[0189]
治疗前所有受试者的双眼的未矫正远视敏度为20/20，并且在治疗后的所有时间段均保持在20/20。
[0190]
该研究中接受卡巴胆碱加溴莫尼定的所有老视者都喜欢该治疗，并且如果可获得，他们将使用该治疗。他们都停止使用针对近视力的眼镜，对近视力和远视力都感到满意。30名受试者中有12名(40％)报告称前8小时效果非常优异，然后逐渐减弱。这些受试者在工作日期间近视力的改善是令人满意的。
[0191]
安慰剂组中没有参与者会使用安慰剂。所有接受安慰剂的受试者都报告称滴剂没有改善他们的近视力，因此他们中止使用滴剂。
[0192]
在卡巴胆碱加溴莫尼定治疗组的研究期间未观察到严重的不良眼部影响。未观察到结膜充血或红眼。在一名受试者(3.3％)中注意到轻微的灼热感。所有受试者中的10％报告了轻微头痛。滴剂显示出优异的安全性和稳定性。一名受试者(3.3％)报告了最初几周的暂时模糊。然而，该受试者报告称该症状是轻微和暂时的，并没有导致他停止该滴剂。未发现全身副作用，如心动过缓、支气管痉挛和消化问题。没有耐受或快速减敏的证据，并且在整个随访期间滴剂的作用持续存在。
[0193]
对于安慰剂组，在2名受试者(11.1％)中报告了轻微的灼热感。
[0194]
该实施例使用了2.25％的卡巴胆碱和α激动剂(0.2％溴莫尼定)，通过增加四十多岁和五十多岁的参与者的聚焦深度来改善老视的视力。增加的聚焦深度使许多老视者可以从使用滴剂中受益。这两种药物均已获得fda批准，多年来一直被安全有效地用于青光眼。安慰剂滴剂用作对照。认为该技术产生了针孔效应，从药理学上增加了较小瞳孔的聚焦深度。在单眼治疗中，具有正常瞳孔的对侧眼的视力会有稍微模糊的近视力，但远处的物体清晰，光感没有减弱。当图像合并时，除了一个受试者(3.3％)以外，治疗组的所有受试者(除了一个)在近处和远处都有清晰的焦点，没有昏暗的感觉。仅治疗一只眼睛不会引起昏暗的症状，因为大脑会从另一只眼睛填补亮度。卡巴胆碱和溴莫尼定可以每天使用一次以达到10小时的效果。溴莫尼定对明视瞳孔几乎没有影响，但多年来一直有效地用于防止在黑暗中的瞳孔过度扩张，从而减轻通常来自屈光手术后周边角膜的暗视症状。它尚未用于改善老视。
[0195]
卡巴胆碱和溴莫尼定之间的协同作用使得施加一次滴剂就能够产生足以改善近视力的瞳孔缩小，该近视力对大多数人一整天是足够的。卡巴胆碱和溴莫尼定的组合是有效的，其作用持续时间更长。所有受试者均保持远视力，因此未报告单眼视症状。仅对一只眼睛进行治疗使昏暗的症状达到最低限度；协同作用允许使用更低剂量的缩瞳剂并减轻头痛症状，而溴莫尼定消除了拟副交感神经药引起充血的任何倾向。在该研究中，没有证据表明耐受或快速减敏，并且滴剂(卡巴胆碱加溴莫尼定)的作用在研究期间持续存在。在整个随访期间，未检测到任何治疗的眼睛出现眼部并发症。虽然近视敏度显著改善，但大多数受试者的近视力未恢复到j1。研究组中有4名受试者(13.3％)的nva恢复到j1，每个年龄组2名受试者。
[0196]
在非优势眼中每天用一滴卡巴胆碱和溴莫尼定治疗老视允许许多老视者，甚至是老年受试者有可接受的阅读视力。由于较小瞳孔的聚焦深度增加，因此不会像典型的单眼视疗法那样使远视力或中间视力模糊，并且未治疗的眼睛的正常亮度感知消除了由治疗的眼睛的较小瞳孔引起的变暗症状。这种积极的组合也将改善低的非老花远视，并且必要时可与眼镜一起使用。
[0197]
实施例6
[0198]
另一项研究评价了使用卡巴胆碱和溴莫尼定改善老视、近视和远视的视力的功效。
[0199]
设计本研究中的药物治疗以使用眼用滴剂改善屈光不正的患者的视力，该眼用滴剂中包含两种药物：不同浓度的拟副交感神经药(卡巴胆碱)和α激动剂(0.2％溴莫尼定)。一些受试者使用单独的0.2％溴莫尼丁和安慰剂滴眼剂作为对照。治疗组的药理学治疗主要通过改善聚焦深度和可能的由α激动剂引起的调节及其增强和延长来刺激副交感神经支配。该研究在一项盲法研究中评价了使用不同浓度的拟副交感神经药物以及α激动剂来产生光学上有益的瞳孔缩小，以暂时治疗不同类型的老视(正视、近视和远视)的功效。
[0200]
该研究招募了177名老视受试者，平均年龄为49.8
±
3.9岁(范围为41-57岁)；96名男性和81名女性。研究参与者都给出了书面知情同意书。药理刺激方案是根据美国专利第8,299,079号中公开的方法开发的，通过引用将该专利并入本技术。所有受试者身体和眼部健康状况良好，并完成了一份调查问卷，以确定任何参与的禁忌症或易患的并发症(例如心脏或呼吸病症、偏头痛、高度近视、眼部或全身用药或眼部手术)。所有受试者在被认为有资格参加该研究之前都进行了全面的散瞳眼底检查。检查筛选的是药物禁忌症、视网膜脱离易感性、眼科病症或周边视网膜变性。排除标准涉及任一眼睛的近视或散光大于0.75屈光度，和远视大于2屈光度的患者，以及角膜、晶状体和玻璃体混浊、瞳孔不规则、瞳孔不等、弱视、慢性普通病症和用药将与卡巴胆碱和溴莫尼定不利地相互作用的患者。筛选受试者对药物的已知敏感性或妨碍使用这些滴剂的病症。在该研究期间，密切监测受试者，并要求他们定期报告他们所经历的任何眼部、全身或生理反应。在出现不良反应时可使用阿托品，但是没有报告不良反应。对不同组的老视受试者进行了区分。第一组包括66名正视眼老视者(n＝66只眼)，第二组包括55名近视性老视者(≤-0.75d球镜，n＝55只眼睛)，第三组包括56名远视性老视者(≤ 2d球镜，n＝112只眼睛)。然后根据年龄将各组细分为50岁或50岁以上和50岁以下。
[0201]
分别在第1组和第2组的非优势眼中以及第3组的双眼中以设盲方式滴入单剂量的不同浓度的卡巴胆碱(isopto卡巴胆碱2.25％、1.5％、3％，alcon inc.，fort worth，tx，usa)加0.2％溴莫尼丁或单独的0.2％溴莫尼丁或安慰剂。在治疗前和治疗后1、2、4、8和10小时，在相同的室内照明下记录初始瞳孔大小以及近视力和远视力二者。对受试者进行监测，并在治疗一周后以及在前三个月每月进行全面的眼部检查，包括视敏度评价和裂隙灯活组织镜检查，以评价剂量、满意度、副作用和并发症(例如，视网膜脱离、色素分散、后粘连和眼内炎症)。在随访期间，指导受试者每天使用一次滴眼剂。使用标准斯内伦投影视力表测量远视敏度。jaeger视力表用于测量近视敏度。还监测了任何不良症状以及受试者对近视力和远视力的满意度。
[0202]
使用学生t检验进行统计分析，小于0.05的p值被认为是统计学显著的。数据以平
均值、范围和标准偏差(sd)表示。
[0203]
正视眼老视者(第1组)的平均受试者年龄(岁)为50.3
±
4(范围为43-57)，近视性老视者(第2组)为50.8
±
3.7(范围为45-57)，远视性老视者(第3组)为48.3
±
3.8(范围为41-56)。在第1组中，≥50岁的受试者的数量为34名，＜50岁的受试者的数量为32名。在第2组中，≥50岁的受试者的数量为28名，＜50岁的受试者的数量为27名。在第3组中，≥50岁的受试者的数量为29名，＜50岁的受试者的数量为27名。未发现3组之间的平均年龄或性别有统计学显著差异。
[0204]
图5、6和7显示了正视眼、近视性和远视性老视组的近视敏度(j)随时间的平均变化。
[0205]
第1组(正视眼老视者)：
[0206]
该组中使用的卡巴胆碱的浓度为2.25％。平均治疗前明显屈光为-0.1
±
0.12d。在1、2、4、8、10小时的平均治疗后屈光分别为-0.6
±
0.14d、-0.5
±
0.12d、-0.48
±
0.09d、-0.4
±
0.1d和-0.38
±
0.12d。
[0207]
如表5所示，在≥50岁治疗组(卡巴胆碱2.25％加溴莫尼定0.2％)中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j-7.6
±
1.62显著提高至在治疗后1小时为j-3
±
1.26(p《0.0001)，在治疗后2小时为j-3.4
±
1.4(p《0.0001)，在治疗后4小时为j-4
±
1.26(p《0.0001)，在治疗后8小时为j-4.75
±
1.09(p《0.0001)以及在治疗后10小时为j-5.6
±
1.3(p＝0.00004)。
[0208]
表5：第1组(单纯老视者)≥50岁
[0209]
2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定
[0210]
[0211][0212]
如表6所示，在＜50岁治疗组(卡巴胆碱2.25％加溴莫尼定0.2％)中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j-6.29
±
0.91显著提高至在治疗后1小时为j-2.5
±
0.94(p《0.0001)，在治疗后2小时为j-3.14
±
0.86(p＝0.0001)，在治疗后4小时为j-3.71
±
0.91(p《0.0001)，在治疗后8小时为j-4.64
±
0.74(p《0.0001)以及在治疗后10小时为j-5.29
±
0.73(p＝0.0036)。
[0213]
表6：第1组(单纯老视者)＜50岁
[0214]
2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定0.2％滴眼剂相对于安慰剂相对于溴莫尼定
[0215][0216]
[0217][0218]
在治疗前(p＝0.5)和治疗后1小时(p＝0.49)、治疗后2小时(p＝0.7)、治疗后4小时(p＝0.64)、治疗后8小时(p＝0.94)和治疗后10小时(p＝0.57)，在≥50组和＜50组之间未发现平均nva有统计学显著差异。
[0219]
在治疗前和治疗后的任何时间点，在安慰剂组或单独的0.2％溴莫尼定组中未发现平均nva有统计学显著差异。
[0220]
第2组(近视性老视者)：
[0221]
该组中使用的卡巴胆碱的浓度为1.5％。平均治疗前球镜屈光不正为-0.63
±
0.13屈光度，平均屈光散光达到0.17
±
0.24屈光度。在1、2、4、8、10小时的平均治疗后球镜屈光度分别为-0.8
±
0.18d、-0.71
±
0.22d、-0.69
±
0.21d、-0.67
±
0.23d、-0.65
±
0.18d。
[0222]
如表7所示，在≥50岁治疗组(卡巴胆碱1.5％加溴莫尼定0.2％)中，平均近视敏度nva从治疗前的j-5.5
±
1.37显著提高至在治疗后1小时为j-2.25
±
0.58(p＜0.0001)，在治疗后2小时为j-2.75
±
0.58(p＜0.0001)，在治疗后4小时为j-3.13
±
0.72(p＜0.0001)，在治疗后8小时为j-3.25
±
0.68(p＜0.0001)以及在治疗后10小时为j-3.63
±
0.89(p＜0.0001)。
[0223]
表7：第2组(近视性老视者)≥50岁
[0224]
1.5％卡巴胆碱加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定
[0225][0226][0227]
如表8所示，在＜50岁治疗组(卡巴胆碱1.5％加溴莫尼定0.2％)中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j-5.86
±
0.7显著提高至在治疗后1小时为j-2
±
0.55(p《0.0001)，在治疗后2小时为j-2.57
±
1.1(p＝0.0001)，在治疗后4小时为j-2.86
±
0.86(p《0.0001)，在治疗
后8小时为j-3.29
±
0.9(p《0.0001)以及在治疗后10小时为j-3.86
±
0.86(p＝0.0002)。
[0228]
表8：第2组(近视性老视者)＜50岁
[0229]
1.5％卡巴胆碱加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定
[0230][0231][0232]
在治疗前(p＝0.6)和治疗后1小时(p＝0.6)、治疗后2小时(p＝0.7)、治疗后4小时(p＝0.59)、治疗后8小时(p＝0.9)和治疗后10小时(p＝0.54)，在≥50组和＜50组之间未发现平均nva有统计学显著差异。
[0233]
在治疗前和治疗后的任何时间点，在安慰剂组或单独的0.2％溴莫尼定组中未发现平均nva有统计学显著差异。
[0234]
第3组(远视性老视者)：
[0235]
该组中使用的卡巴胆碱的浓度为3％。平均治疗前双眼的球镜屈光不正为 1.16
±
0.43屈光度，平均屈光散光为0.2
±
0.25屈光度。在1、2、4、8、10小时，双眼的平均治疗后球镜屈光度分别为 0.21
±
0.16d、 0.24
±
0.17d、 0.33
±
0.14d、 0.41
±
0.15d、 0.43
±
0.16d。
[0236]
如表9所示，在≥50岁治疗组(卡巴胆碱3％加溴莫尼定0.2％)中，双眼的平均近视敏度(nva)从治疗前的j-7.5
±
1.86显著提高至在治疗后1小时为j-4
±
1.26(p＜0.0001)，在治疗后2小时为j-4.75
±
1.18(p＜0.0001)，在治疗后4小时为j-5.38
±
1.09(p＝0.0004)，在治疗后8小时为j-5.5
±
0.89(p＝0.0005)以及在治疗后10小时为j-5.69
±
0.79(p＝0.0012)。
[0237]
表9：第3组(远视性老视者)≥50岁
[0238]
3％卡巴胆碱加溴莫尼定相对于安慰剂相对于溴莫尼定
[0239]
[0240][0241]
如表10所示，在＜50岁治疗组(卡巴胆碱3％加溴莫尼定0.2％)中，双眼的平均近视敏度(nva)从治疗前的j-7.29
±
1.2显著提高至在治疗后1小时为j-3
±
1.36(p＜0.0001)，在治疗后2小时为j-4.29
±
1(p＜0.0001)，在治疗后4小时为j-4.57
±
1.2(p＜0.0001)，在治疗后8小时为j-4.86
±
1.17(p＜0.0001)以及在治疗后10小时为j-5
±
1.36(p＜0.0001)。
[0242]
表10：第3组(远视性老视者)＜50岁
[0243]
3％卡巴胆碱和溴莫尼定滴眼剂相对于安慰剂相对于溴莫尼定
[0244]
[0245][0246]
在治疗前(p＝0.8)和治疗后1小时(p＝0.2)、治疗后2小时(p＝0.4)、治疗后4小时(p＝0.2)、治疗后8小时(p＝0.3)和治疗后10小时(p＝0.27)，在≥50组和＜50组之间未发现平均nva有统计学显著差异。
[0247]
治疗前所有受试者的双眼最佳矫正远视敏度为20/20，并且在治疗后的所有时间段均保持在20/20。
[0248]
在治疗前和治疗后的任何时间点，在安慰剂组或单独的0.2％溴莫尼定组中未发现平均nva有统计学显著差异。
[0249]
所有接受卡巴胆碱加溴莫尼定的正视眼和近视性老视受试者放弃使用眼镜。没有人会使用安慰剂或单独的溴莫尼定滴剂。所有受试者都报告称滴剂没有改善他们的近视力，因此他们停止使用滴剂。
[0250]
被给予卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂的30名远视老视受试者中的24名(80％)放弃使用针对远视力和近视力的眼镜。四名受试者(13.4％)仅使用针对近视力的眼镜，屈光度比治疗前根据其原始远视所需的屈光度低2至3。只有两名受试者(6.6％)放弃治疗。他们表示眼镜会给他们提供更好的近视力。没有人会使用安慰剂或单独的溴莫尼定滴剂，因为所有受试者都没有感觉到差异并停止使用滴剂。
[0251]
在研究期间，用卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂治疗的参与者没有观察到严重的眼部不良反应。在所有组中的5.5％中注意到轻微的灼热感。所有受试者中的10％在最初几天报告
了钝头痛和偏头痛。所有组都报告了前几周在低亮度方面暂时有困难，但在远视受试者中更常见(40％)。然而，这些受试者报告说这些症状是轻微和暂时的，并没有导致他们停用滴剂。所有组的97.8％的治疗的受试者表示他们会使用滴剂来治疗他们的老视。他们对近视力和远视力都表示满意。滴剂显示出优异的安全性和稳定性。没有耐受或快速减敏的证据，并且在整个随访期间滴剂的作用持续存在。
[0252]
在接受溴莫尼定滴剂的10名受试者中报告了轻微的灼热感。安慰剂组没有报告不良症状。
[0253]
在设盲研究中，第1组和第2组的100％的受试者喜欢卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂，并且如果可用，将使用卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂。在第3组中，80％的受试者放弃使用眼镜，13.4％的受试者仅使用针对近视力的眼镜，屈光度比治疗前根据其原始远视所需的屈光度低2至3，6.6％的受试者放弃治疗。没有人会使用安慰剂或单独的溴莫尼定。在随访期间没有耐受或快速减敏的证据。
[0254]
卡巴胆碱加溴莫尼定似乎是矫正镜片和外科手术的可接受且安全的替代方案。
[0255]
如上所述，该研究使用了各种浓度的卡巴胆碱和α激动剂(0.2％溴莫尼定)来改善具有屈光不正的参与者的视力。使用安慰剂或单独的溴莫尼定滴剂作为对照。该技术基于在药理学上产生针孔效应，增加来自较小的瞳孔的聚焦深度，使眼睛中产生的视觉清晰。单眼治疗时，具有正常瞳孔的对侧眼的视觉可能有稍微模糊的近视力，但远处的物体清晰，并且光感没有减弱。当图像合并时，第1组和第2组的大多数受试者在近距离和远距离都有清晰的聚焦，没有昏暗的感觉。在第3组中，40％的受试者在最初几周内报告了暂时的昏暗。这归因于双侧治疗和在这些眼睛中使用更高浓度的卡巴胆碱(3％)。然而，这些受试者报告说这些症状是轻微和暂时的，并没有导致他们停用滴剂。
[0256]
卡巴胆碱和溴莫尼定可以每天使用一次以达到10小时的效果。溴莫尼定对明视瞳孔几乎没有影响，但多年来一直有效地用于防止在黑暗中瞳孔过度扩张，从而减轻通常来自屈光手术后周边角膜的暗视症状。该研究发现卡巴胆碱和溴莫尼定在治疗老视以及近视和远视方面具有协同作用。远视力得以保持，因此没有单眼视症状；在一些参与者中仅治疗一只眼睛可以最大限度地减少昏暗的症状；协同作用允许使用较低剂量的缩瞳剂并减轻头痛症状，并且溴莫尼定消除了拟副交感神经药引起充血的任何倾向。
[0257]
在该研究中，没有耐受或快速减敏的证据，并且在三个月的治疗期间，滴剂(卡巴胆碱加溴莫尼定)的作用持续存在。在整个随访期间，在任何治疗的眼睛中均未检测到眼部并发症。
[0258]
使用卡巴胆碱和溴莫尼定对包括老视、近视和远视在内的屈光不正进行药物治疗是眼镜和单焦点或多焦点隐形眼镜或任何其他手术选择的可接受且安全的替代方案。卡巴胆碱和溴莫尼定的组合可以改善许多老视受试者的阅读视力。该研究表明，卡巴胆碱和溴莫尼定改善了常规的远视力和阅读，患者不再需要之前全部时间需要佩戴的眼镜。因此，这种联合治疗还可以改善低度非老花远视和近视。该治疗也可用于治疗其他屈光问题。这种药物治疗的可能性为屈光不正的受试者开辟了一种新的治疗方法，使他们能够随着时间的推移良好地适应。
[0259]
匹鲁卡品和溴莫尼定类似地可以治疗屈光不正，包括老视、近视和远视。
[0260]
实施例7
[0261]
该研究比较了包含卡巴胆碱和溴莫尼定二者的制剂与同时施用的分开的卡巴胆碱制剂和溴莫尼定制剂的功效。相同的参与者接受组合制剂和单独的制剂，施用之间有一周的清除期。
[0262]
该研究在盲法研究中测试和比较了使用组合形式和分开形式的拟副交感神经药物(3％卡巴胆碱)和α激动剂(0.2％溴莫尼定)产生光学有益的瞳孔缩小以在药理学上改善老视视力的有效性。
[0263]
一项前瞻性盲法随机临床试验采用10名年龄在42岁和58岁之间、双眼未矫正远视敏度至少为20/20且没有另外的眼科病症的自然正视和老视受试者。参与者是随机选择的志愿者。如果未矫正的终点印刷尺寸≥jaeger(j)5，在使用≥ 1.00d的镜片的情况下改善≥1个试视力字体，则认为存在老视。所有受试者身体和眼部健康状况良好，并完成了一份调查问卷，以确定任何参与的禁忌症或易患的并发症(例如心脏或呼吸病症、偏头痛、高度近视、眼部或全身用药或眼部手术)。所有受试者在被认为有资格参加该研究之前都进行了全面的散瞳眼底检查。检查筛选的是药物禁忌症、视网膜脱离易感性、眼科病症或周边视网膜变性。
[0264]
纳入标准包括年龄在41岁和60岁之间、老视(未矫正的终点印刷尺寸≥jaeger(j)5，在使用≥ 1.00d的镜片的情况下改善≥1个试视力字体)、正视眼(散瞳球镜度数(se)，
±
0.25d；散光，≤0.25d)和双眼未矫正远视敏度≥20/20。排除标准包括屈光度高于0.25的近视、远视和散光的患者，以及角膜、晶状体和玻璃体混浊、瞳孔不规则、瞳孔不等、弱视、慢性普通病症和用药将与卡巴胆碱和溴莫尼定不利地相互作用的患者。
[0265]
所有受试者在其非优势眼中以交叉方式接受组合和分开形式的单剂量的3％卡巴胆碱和0.2％溴莫尼定，在测试之间有一周的清除期。在分开形式中，首先施用卡巴胆碱，然后在5分钟后施用溴莫尼定。在治疗前和治疗后1、2、4和8小时，由设盲检查者在相同的室内照明下评价受试者的瞳孔大小以及近视力和远视力二者。此外，所有受试者仅接受单剂量的3％卡巴胆碱或仅接受一剂0.2％溴莫尼定。图8a-8b显示了来自研究的数据。监测所有受试者以评价剂量、满意度、不良反应和并发症。
[0266]
该研究使用标准斯内伦投影视力表来测量远视敏度。使用jaeger(j)视力表在40cm处评估近视敏度。使用学生t检验进行统计分析，小于0.05的p值被认为是统计学显著的。数据表示为平均值、范围和标准偏差(sd)。
[0267]
图9显示了以组合和分开形式接受3％卡巴胆碱加2％溴莫尼定的相同老视受试者的近视敏度(j)随时间推移的平均变化分布。当向参与者施用组合滴剂时，治疗前和紧接着治疗后的nva之间的平均变化要大得多。在整个八小时数据收集期间，随着组合滴剂的施用，变化持续较大。
[0268]
图10显示了以组合和分开形式接受3％卡巴胆碱加2％溴莫尼定的相同老视受试者的瞳孔大小(mm)随时间推移的平均变化分布。当向参与者施用组合滴剂时，治疗前和紧接着治疗后的瞳孔大小之间的平均变化要大得多。在整个八小时数据收集期间，随着组合滴剂的施用，平均变化持续较大。
[0269]
图11显示了组合滴剂、分开施用的滴剂、单独的溴莫尼定和单独的卡巴胆碱之间的近视敏度(j)的平均变化随时间推移的分布的比较。使用单独的溴莫尼定治疗的参与者的平均变化最小，而使用联合滴剂治疗的患者的平均变化最大。
[0270]
组合滴剂具有协同作用，比分开施用的卡巴胆碱和溴莫尼定更好地改善了近视敏度。
[0271]
实施例8
[0272]
对卡巴胆碱和匹鲁卡品进行了剂量范围研究。将0.5％和1％的匹鲁卡品浓度与含溴莫尼定0.2％的匹鲁卡品和安慰剂进行比较。将1.5％、2.25％和3％的卡巴胆碱浓度与含溴莫尼定0.2％的卡巴胆碱和安慰剂进行比较。也对具有和没有溴莫尼定的匹鲁卡品和卡巴胆碱相互进行比较。
[0273]
第1组中的12名受试者在其非优势眼中以设盲方式给予0.5％匹鲁卡品加溴莫尼定0.2％、1.0％匹鲁卡品加溴莫尼定0.2％或安慰剂滴眼剂。
[0274]
第2组中的12名受试者在其非优势眼中以设盲方式给予单独的或与0.2％溴莫尼定组合的三种浓度的卡巴胆碱(1.5％、2.25％或3％)之一或安慰剂滴眼剂。
[0275]
第1组和第2组均接受相同的治疗前和治疗后检查和测量：记录年龄、性别、初始瞳孔大小和近视敏度(nva)。在相同的室内照明条件下，在治疗后1、2、4和8小时测量受试者的nva。记录任何不良症状和受试者对近视力和远视力的满意度。
[0276]
对于0.5％匹鲁卡品加0.2％溴莫尼定或卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定，在3个中心评价了78名患者。32名患者接受了匹鲁卡品加溴莫尼定的评价，46名患者接受了卡巴胆碱和溴莫尼定的评价。
[0277]
如图12和13所示，在匹鲁卡品加溴莫尼定和匹鲁卡品组中，瞳孔直径从基线的变化与视力的变化之间存在明显的关系。用匹鲁卡品或卡巴胆碱加溴莫尼定治疗的患者的logmar活性改善。logmar va的变化在1小时和2小时有利于匹鲁卡品。logmar va的变化在8小时和10小时有利于卡巴胆碱。
[0278]
对于卡巴胆碱加溴莫尼定的组合，评价了40名患者(安慰剂：n＝17，卡巴胆碱1.5％ 溴莫尼定：n＝8，卡巴胆碱2.25％ 溴莫尼定：n＝8，卡巴胆碱3％ 溴莫尼定：n＝7)。当添加到溴莫尼定中时，观察到卡巴胆碱的剂量反应，如图14所示。观察到卡巴胆碱的耐受性的相反的剂量反应，如图15所示。卡巴胆碱患者治疗后满意度调查结果如图16所示。调查询问患者是否会再次使用滴剂。
[0279]
这些研究的结果表明溴莫尼定与卡巴胆碱和匹鲁卡品均具有协同作用。还表明匹鲁卡品和卡巴胆碱都是有效的治疗。溴莫尼定和卡巴胆碱的组合比溴莫尼定和匹鲁卡品活性更强且持续时间更长。瞳孔大小与近视力改善直接相关。该组合显著改善了阅读视力。治疗没有引起昏暗的症状，因为另一只眼睛填补了亮度。治疗未干扰远视力或中视力，也不会引起单眼视症状。如果改善的视敏度不足以完成特殊任务，则治疗可以与眼镜一起使用。虽然匹鲁卡品具有更快速的作用，但卡巴胆碱的持续时间为8小时。卡巴胆碱浓度的增加引起不适感稍微增加。匹鲁卡品在中性ph值下不稳定(需要约ph 5)，有灼热感，并且持续时间较短。
[0280]
没有发生显著的不良事件。在所有组(包括安慰剂)的10-30％中注意到轻度滴剂相关的不适。90％的受试者表示，如果可获得，他们会使用活性滴剂来治疗其老视。
[0281]
虽然在该研究中使用了0.2％溴莫尼定浓度，但0.15％或0.1％或甚至更低应提供与匹鲁卡品或卡巴胆碱的足够的协同作用。较低浓度的溴莫尼定已经被证明对眼睛具有“白化”作用。研究中的所有卡巴胆碱浓度(1.5％、2.25％和3.0％)都产生改善的视力。
[0282]
实施例9
[0283]
另一项研究使用了与溴莫尼定组合的匹鲁卡品，在未进行手术的情况下使一个瞳孔变小持续数小时，缓解老视并且在不戴眼镜的情况下改善光学误差。
[0284]
具有 /-0.5d的球镜和 /-0.5d的阅读校正的年龄为45至60岁的任何人种的男性和女性参与者被选择纳入。对匹鲁卡品或溴莫尼定过敏或有不良反应的个体，患有青光眼、白内障、眼部感染、眼部炎症、视网膜撕裂、视网膜疾病、过去30天内接受过眼科手术的个体，佩戴隐形眼镜的个体，在过去7天内使用过任何滴眼剂的个体，怀孕或哺乳的个体，以及过去30天内参加过任何其他临床试验的个体被排除在研究之外。
[0285]
在间隔1周的分开的3天对20名志愿者进行研究以允许清除。还进行了外部检查和距离和读数的常规验光(如果当前验光在不超过60天前已经确定，则使用这些值)。还测量了眼内压(goldman压平式)，以及对晶状体和视网膜进行散瞳检查。
[0286]
有3个研究日。每天，3组中的每组5名患者接受不同的研究药物。在7天的清除后，使用另一种测试药物对这些组进行重复研究，以便在3个研究日后，每位患者都接受了每种药物的测试，并且每位患者都是他们自己的对照。每次研究每位患者时，均由同一检查者在同一房间以相同的室内照明对其进行研究。
[0287]
在确定志愿者的非优势眼后，将志愿者随机分为3组并仅在非优势眼中使用滴剂进行治疗。测试的剂量为：1％匹鲁卡品，0.2％溴莫尼定，和1％匹鲁卡品加0.2％溴莫尼定。对于组合滴眼剂，首先施用匹鲁卡品，5分钟后给予溴莫尼定。每种一次仅施用一滴。每小时在中间照明下要求患者阅读视力表，并且每次使用红外瞳孔计测量瞳孔直径，持续8小时。
[0288]
结果显示在图17-19中。这些图分别显示了单独的溴莫尼定、单独的匹鲁卡品和1％匹鲁卡品加0.2％溴莫尼定随时间推移的瞳孔扩张、近视力和中间视力的视觉测量。与单独的溴莫尼定或单独的匹鲁卡品相比，匹鲁卡品加溴莫尼定滴剂的近视力和中间视力均显著改善。
[0289]
在接受匹鲁卡品加溴莫尼定治疗后调查了这20名患者。更具体地说，他们被询问如果这些滴剂可获得，他们是否会用它们代替眼镜。90％的受试者表示如果可获得，他们将使用该滴剂治疗老视，如图20所示。
[0290]
实施例10
[0291]
另一项研究测试了在眼睛中植入眼内晶状体(iol)(假晶状体)并且在手术后需要老花镜的患者。患者通常接受该类型的手术来治疗白内障和矫正远视力。
[0292]
在该研究中，15名年龄为38至80岁的患者接受了假晶状体手术以矫正他们的远视力。其中一名患者进行了双眼手术，其余14名患者进行了单眼手术。
[0293]
在顺利手术后至少三个月，向老视患者的一只眼睛给予单一的组合滴眼剂，所述组合滴眼剂包含3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定。结果示于图21中。
[0294]
对于所有患者，在施用滴剂之前和之后他们的远视力为20/20。在所有患者中，他们的瞳孔大小在用滴剂治疗后显著减小。此外，在施用滴剂后的整个八小时期间，它们的近视力在用滴剂治疗后大大增强。只有一名患者报告灼热的副作用。
[0295]
该研究表明，通过卡巴胆碱和溴莫尼定的组合制剂矫正由假晶状体症引起的屈光不正持续至少8小时。尽管在手术过程中进行了手术和药物操作，这些滴剂仍然可以起到矫正这些患者的近视力的作用。滴眼剂形式的眼用制剂可以使其中许多是老年人的白内障患
者不用老花镜就能看清。
[0296]
本技术中讨论的所有专利和非专利参考文献均通过引用将其并入本技术。
[0297]
表11
[0298]
实施例11
[0299]
一项研究检查了使用卡巴胆碱与α激动剂(溴莫尼定)对老视治疗结果的影响(influence of different concentrations of carbachol drops on the outcome of presbyopia treatment
–
a randomized study,abdelkader,international journal of ophthalmic research 2019年9月；5(1):317-320，通过引用将其并入本技术)。该研究的目的在于研究卡巴胆碱的最佳剂量，以在较长持续时间内有效改善老视受试者的近视力。
[0300]
一项前瞻性双盲随机研究包括57名年龄在44岁和60岁之间、双眼未矫正远视敏度为至少20/20且没有另外的眼科病症的正视和老视受试者。如果未矫正的终点印刷尺寸≥jaeger(j)5，在使用≥ 1.00d的镜片的情况下改善≥1个试视力字体，则认为存在老视。受试者分为2组。第1组(n＝32只眼)接受单剂量的2.25％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴眼剂。第2组(n＝25只眼)接受单剂量的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴眼剂。将滴剂给予所有受试者的非优势眼。在治疗前和治疗后1、2、4、8和12小时，由设盲检查者在相同的室内照明下评价受试者的瞳孔大小以及近视力和远视力二者。
[0301]
在接受两种浓度的卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂的所有受试者中都观察到近视敏度(nva)的统计学显著的改善(p《0.0001)。与较低浓度相比，较高浓度的卡巴胆碱滴剂报告了平均nva的显著和持续的改善(p《0.0001)。在任一组的任何受试者中均未观察到严重的眼部不良反应。发现较高浓度的卡巴胆碱是安全的，并且在改善近视敏度方面比低浓度提供更强的功效，作用的持续时间更长。
[0302]
屈光度高于0.25的近视、远视和散光的患者，以及角膜、晶状体和玻璃体混浊、瞳孔不规则、瞳孔不等、弱视、慢性普通病症和用药将与卡巴胆碱和溴莫尼定不利地相互作用的患者被排除在外。
[0303]
第1组(2.25％卡巴胆碱)的平均年龄为51.1
±
4.5岁(范围，44-55岁)；18名男性和14名女性。第2组(3％卡巴胆碱)的平均年龄为52.8
±
3.9岁(范围，47-60岁)；14名男性和11名女性。在治疗组中，≥50岁的受试者数量为16名，＜50岁的受试者数量为14名。未发现这两组的平均年龄或性别中有统计学显著的差异。
[0304]
在第1组中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j 7.37
±
1.6显著改善至在治疗后1小时为j 2.96
±
0.8，在治疗后2小时为j 3.34
±
1.1，在治疗后4小时为j 3.93
±
0.98，在治疗后8小时为j 4.98
±
0.85(p《0.0001)。在治疗后12小时，平均nva为6.75
±
1.58j(p＝0.11)。平均瞳孔大小(ps)从治疗前的4.74
±
0.47mm显著降低至在治疗后1小时为2.68
±
0.41mm，在治疗后2小时为3
±
0.37mm，在治疗后4小时为3.35
±
0.4mm，在治疗后8小时为3.58
±
0.43mm(p《0.0001)。在治疗后12小时，平均瞳孔大小为4.51
±
69mm(p＝0.12)。
[0305]
在第2组中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j 7.72
±
1.48显著改善至在治疗后1小时为j1.36
±
0.56，在治疗后2小时为j1.4
±
0.57，在治疗后4小时为j1.8
±
0.58，在治疗后8小时为j 2.32
±
0.47，在治疗后12小时为2.64
±
0.7(p《0.0001)。平均瞳孔大小(ps)从治疗前的4.55
±
0.55mm显著降低至在治疗后1小时为1.2
±
0.25mm，在治疗后2小时为1.34
±
0.31mm，在治疗后4小时为1.64
±
0.3mm，在治疗后8小时为2
±
0.28mm，在治疗后12小时为2.27
±
0.34mm(p《0.0001)。
[0306]
在第2组中，当滴入3％卡巴胆碱时，近视敏度的改善在治疗后最长12小时是统计
学显著的，而在第1组中，近视敏度的改善在治疗后最长8小时是显著的。与2.25％浓度相比，3％卡巴胆碱和溴莫尼定滴剂报告了平均nva的显著改善(p《0.0001)。
[0307]
第1组(2.25％卡巴胆碱加溴莫尼定)相对于第2组(3％卡巴胆碱加溴莫尼定)的近视敏度(nva)(jaeger)和瞳孔大小(ps)(mm)随时间推移的平均变化显示在下表12中。
[0308]
图23-23显示了第1组和第2组的近视敏度(jaeger)和瞳孔大小(mm)随时间推移的平均变化。
[0309]
第1组和第2组中使用的滴剂的组合物还包含100ppm的苯扎氯铵(bak或bac)。
[0310]
在两组的任何患者中均未观察到灼热感、偏头痛、昏暗或任何其他严重的眼部不良反应。未发现全身副作用，如心动过缓、支气管痉挛和消化问题。
[0311]
治疗前所有受试者的双眼未矫正远视敏度为20/20，并且在治疗后的所有时间段均保持在20/20。
[0312][0313]
表12
[0314]
在接受两种浓度的卡巴胆碱加溴莫尼定滴剂的所有受试者中，平均近视敏度(nva)和平均瞳孔大小(ps)实现了统计学上的显著改善(p《0.0001)。在所有接受3％卡巴胆碱滴剂的受试者中报告了平均nva和ps在治疗后最长12小时均显著改善(p《0.0001)。在较高浓度的卡巴胆碱中未观察到严重的眼部不良反应。
[0315]
虽然两组之间的卡巴胆碱浓度不同，差异为0.75％，但观察到平均nva和ps在治疗后最长12小时有改善。
[0316]
基于该数据，发现较高浓度的卡巴胆碱是安全的，并且在改善近视敏度方面比较低的浓度提供更强的功效，作用的持续时间更长。
[0317]
实施例12
[0318]
在一项临床研究中，年龄在41和52岁之间的30名远视受试者被分成两组。各组的
平均年龄为47.5
±
3.7岁(范围，41-52岁)。平均年龄无统计学显著差异。第1组接受3％卡巴胆碱滴眼剂的双侧给药3％。第2组接受3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴眼剂的双侧给药。向所有受试者的双眼给予滴剂。在治疗前和治疗后1、2、4、8和12小时，由设盲检查者在相同室内照明下评价受试者的瞳孔大小以及近视力和远视力二者。
[0319]
30名受试者中的24名(80％)放弃使用针对远视力和近视力二者的眼镜，4名受试者(13.4％)仅使用针对近视力的眼镜，屈光度比治疗前所需的屈光度低2至3。只有两名远视受试者(6.6％)放弃治疗。
[0320]
实施例13
[0321]
一项研究调查了在矫正老视中组合的卡巴胆碱和溴莫尼定与分开的卡巴胆碱和溴莫尼定滴剂的使用者(clinical outcomes of combined versus separate carbachol and brimonidine drops in corrected presbyopia,abdelkader等人,eye and vision 2016；3:31，通过引用将其并入本技术)。该研究目标是改善老视受试者的近视力，其通过以设盲方式测试和比较使用组合和分开形式的拟副交感神经药物(3％卡巴胆碱)和α-2激动剂(0.2％溴莫尼定)产生光学有益的瞳孔缩小以在药理学上改善老视视力的功效来进行。
[0322]
进行了前瞻性双盲随机对照临床试验。10名年龄在42岁和58岁之间、双眼未矫正远视敏度至少为20/20且没有另外的眼科病症的自然正视和老视受试者有资格被纳入。所有受试者在其非优势眼中以交叉方式接受组合和分开形式的3％卡巴胆碱和0.2％溴莫尼定、单独的3％卡巴胆碱和单独的0.2％溴莫尼定(对照)，测试之间有一周的清除期。在治疗前和治疗后1、2、4和8小时，由设盲检查者在相同的室内照明下评价受试者的瞳孔大小以及近视力和远视力二者。
[0323]
与接受分开形式或单独的卡巴胆碱或单独的溴莫尼定的那些受试者相比，接受在相同制剂中组合的3％卡巴胆碱和0.2％溴莫尼定的所有受试者在平均近视敏度(nva)方面实现统计学显著的改善(p《0.0001)。组合溶液表现出比测试的其他溶液更高的功效。通过缩小瞳孔来改善聚焦深度使得近视敏度有统计学显著的改善，而双眼远视力没有变化。
[0324]
参与者是随机选择的志愿者。如果未矫正的终点印刷尺寸≥jaeger(j)5，在使用≥ 1.00d的镜片的情况下改善≥1个试视力字体，则认为存在老视。所有受试者都经过筛查，身体和眼部健康状况良好，并完成了一份调查问卷，以确定任何参与的禁忌症或易患的并发症(例如心脏或呼吸病症、偏头痛、高度近视、眼部或全身用药或眼部手术)。所有受试者在被认为有资格参加该研究之前都进行了全面的散瞳眼底检查。检查筛选的是药物禁忌症、视网膜脱离易感性、眼科病症或周边视网膜变性。纳入标准如下：年龄在42岁和58岁之间、正视眼[散瞳球镜度数(se)，
±
0.25d；散光，≤0.25d]和双眼未矫正远视敏度≥20/20。排除标准包括屈光度高于0.25d的近视、远视和散光的患者，以及角膜、晶状体和玻璃体混浊、瞳孔不规则、瞳孔不等、弱视、慢性普通病症和用药将与卡巴胆碱和溴莫尼定不利地相互作用的患者。该研究中的所有患者均未接受任何可能导致瞳孔放大或瞳孔缩小的局部用药。在研究期间，受试者受到密切监测，并定期要求他们报告他们经历的任何眼部、全身或生理反应。在出现不良反应时可使用阿托品，但是没有报告不良反应。遵循的所有程序均符合人体实验责任委员会的伦理标准。
[0325]
在相同的10名正视眼老视受试者的非优势眼中滴入组合和分开形式的单剂量的3％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定，以及单独的3％卡巴胆碱或单独的0.2％溴莫尼定(对照)，
在测试之间有一周的清除期。在分开形式中，首先滴入卡巴胆碱，然后在5分钟后滴入溴莫尼定。在单剂量的3％卡巴胆碱和0.2％溴莫尼定的组合中，存在100ppm的苯扎氯铵。3％卡巴胆碱滴剂包含50ppm的苯扎氯铵。0.2％溴莫尼定滴剂包含50ppm的苯扎氯铵。
[0326]
在治疗前和治疗后1、2、4和8小时，由相同的独立检查者在相同房间使用相同仪器记录初始瞳孔大小以及近视力和远视力二者。使用标准斯内伦投影视力表在4m处测量远视力。使用带有jaeger符号的手持rosenbaum视力表，始终采用160cd/m2的相同亮度在40cm处评估近视敏度(nva)。瞳孔大小(ps)使用colvard手持式红外瞳孔计测量。
[0327]
平均年龄为49.7
±
4.8岁(范围，42-58岁)的10名自然正视和老视受试者有资格被纳入。这些受试者(6名男性和4名女性)双眼未矫正远视敏度为至少20/20且没有另外的眼科病症。
[0328]
在组合的滴剂组中，平均近视敏度(nva)从治疗前的j 8.6
±
1.5显著改善至在治疗后1小时为j1.1
±
0.3，在治疗后2小时为j1.1
±
0.3，在治疗后4小时为j1.8
±
0.4，在治疗后8小时为j 2.3
±
0.5(p《0.0001)。平均瞳孔大小(ps)从治疗前的4.3
±
0.5mm显著降低至在治疗后1小时为1.2
±
0.3mm，在治疗后2小时为1.2
±
0.3mm，在治疗后4小时为1.7
±
0.2mm，在治疗后8小时为2.1
±
0.3mm(p《0.0001)。
[0329]
在分开的滴剂组中，平均nva从治疗前的j 8.6
±
1.5显著改善至在治疗后1小时为j 3.4
±
1(p＝0.0002)，在治疗后2小时为j 3.6
±
1(p＝0.0002)，在治疗后4小时为j 4.5
±
1(p＝0.0004)，在治疗后8小时为j 5.2
±
0.8(p＝0.0008)。平均(ps)从治疗前的4.3
±
0.5mm显著降低至在治疗后1小时为1.9
±
0.3mm，在治疗后2小时为2.2
±
0.2mm，在治疗后4小时为2.5
±
0.3mm，在治疗后8小时为2.8
±
0.2mm(p《0.0001)。
[0330]
在单独的3％卡巴胆碱组中，平均nva从治疗前的j 8.6
±
1.5显著改善至在治疗后1小时为j 5.5
±
1(p＝0.001)，在治疗后2小时为j 5.9
±
0.8(p＝0.001)，在治疗后4小时为j 7
±
1.2(p＝0.007)，在治疗后8小时为j 7.5
±
1(p＝0.027)。平均(ps)从治疗前的4.3
±
0.5mm显著降低至在治疗后1小时为2.8
±
0.3mm(p＝0.0002)，在治疗后2小时为3
±
0.3mm(p＝0.0002)，在治疗后4小时为3.5
±
0.3mm(p＝0.0007)。在治疗后8小时，平均(ps)为4
±
0.3mm(p＝0.15)。
[0331]
在单独的0.2％溴莫尼定组中，在治疗前和治疗后的任何时间点均未发现平均nva和平均(ps)有统计学显著差异(p》0.05)。
[0332]
与分开形式或单独的卡巴胆碱或单独的溴莫尼定相比，在组合的3％卡巴胆碱和溴莫尼定滴剂中报告了平均nva有显著改善(p《0.0001)。
[0333]
图27-28显示该研究的近视敏度随时间推移的平均变化分布和瞳孔大小的平均变化分布。
[0334]
来自该研究的数据显示在下表13中。
[0335][0336][0337]
表13
[0338]
没有受试者抱怨普尔弗里希效应，该效应是由于瞳孔不等引起的视网膜照度的眼内差异而发生的。我们的试点研究中的所有受试者都报告称他们可以日夜安全地驾驶，对任何运动的感知不会产生变形。
[0339]
发现与接受分开形式或单独的卡巴胆碱或单独的溴莫尼定的那些受试者相比，接受相同制剂中的组合的3％卡巴胆碱和溴莫尼定的所有受试者的近视敏度显著改善更高(p《0.0001)。
[0340]
该研究将接受组合制剂的受试者的近视敏度的显著改善归因于添加到组合制剂中的渗透促进剂(苯扎氯铵和羧甲基纤维素)，并且可能还归因于以下事实：当同时对虹膜扩张器的受体和收缩肌作用时，它们比当一个在另一个之前受到刺激时相互加强更多，允许最大作用，而抵消的更少。
[0341]
研究表明，单独的酒石酸溴莫尼定0.2％在光亮度条件下在滴入后主要在第一小时内产生轻微的缩瞳效应，但这没有达到统计学显著性(p》0.05)。在单眼治疗中，具有正常瞳孔的对侧眼的视力会有稍微模糊的近视力，但远处的物体清晰，光感没有减弱。
[0342]
该研究得出结论，即使在老年受试者中，在非优势眼中每天用一滴卡巴胆碱和溴莫尼定对老视进行单眼药物治疗允许许多老视者具有可接受的阅读视力。
[0343]
在实施例11-13中，已经测试了各种浓度的单独的卡巴胆碱、单独的溴莫尼定和卡巴胆碱加溴莫尼定。添加苯扎氯铵防腐剂。在单独的卡巴胆碱和溴莫尼定中，添加50ppm的苯扎氯铵。在卡巴胆碱加溴莫尼定中，添加100ppm的苯扎氯铵。
[0344]
现有技术已经教导苯扎氯铵具有已知的毒性作用并且应该谨慎使用。由于对角膜上皮细胞的潜在损害，现有技术还教导不要使用浓度超过100ppm的苯扎氯铵。
[0345]
然而，在测试含有100ppm苯扎氯铵的组合的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴剂期间，分开施用含有50ppm苯扎氯铵的3％卡巴胆碱然后施用0.2％溴莫尼定，仅施用含有50ppm苯扎氯铵的3％卡巴胆碱，和仅施用0.2％溴莫尼定仅在施用含有100ppm的苯扎氯铵的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴剂的受试者中使得正视眼老视者的平均瞳孔大小在1-8小时内达到≤2.5mm的目标瞳孔大小。如图24所示，仅施用含有50ppm苯扎氯铵的3％的卡巴胆碱的受试者在第1-8小时内从未达到目标瞳孔大小。
[0346]
在测试含有100ppm苯扎氯铵的组合的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴剂期间，分开施用含有50ppm苯扎氯铵的3％卡巴胆碱然后施用0.2％溴莫尼定，仅施用含有50ppm苯扎氯铵的3％卡巴胆碱，和仅施用0.2％溴莫尼定仅在施用含有100ppm的苯扎氯铵的3％卡巴胆碱加0.2％溴莫尼定滴剂的受试者中使得正视眼老视者的平均近视敏度(nva)在1-8小时内≥20/40。如图25所示，仅施用含有50ppm苯扎氯铵的3％的卡巴胆碱的受试者从未达到≥20/40的nva。
[0347]
图26a-26b显示了对瞳孔大小和nva的非常显著的12小时作用。3％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定与100ppm苯扎氯铵的组合在1-12小时内实现了≤2.5mm的目标瞳孔大小，超过了2.25％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定与100ppm的组合滴剂。3％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定与100ppm苯扎氯铵的组合在1-12小时内实现了≥20/40的nva，超过了2.25％卡巴胆碱与0.2％溴莫尼定与100ppm的组合滴剂。
[0348]
考虑到含有50ppm bak的单独的溴莫尼定对nva的瞳孔大小几乎没有影响，预期卡巴胆碱、溴莫尼定和100ppm bak的组合不会出现在幅度和持续时间上大得多的药效学效果。此外，当注意到卡巴胆碱3％和溴莫尼定0.2％的滴剂作为组合施用时持续8小时达到≤2.5mm的目标瞳孔大小，而这些相同的活性物质在具有约100ppm的相同的累积bak暴露的情况下间隔5分钟分开施用，仅持续约4小时达到该目标，并且仅在第1小时达到20/40的nva目标时，药效学效果是特别出乎意料的。因此，申请人认为药效学效果不是任何单个组分的累加效应的结果，而是由新的组合带来的。
[0349]
实施例14
[0350]
一项研究调查了卡巴胆碱和酒石酸溴莫尼定的联合治疗对老视成人眼内压的影响。由于溴莫尼定减少水性产物和葡萄膜巩膜外流，而卡巴胆碱增加通过小梁网的外流，因此溴莫尼定和卡巴胆碱的组合预期可使iop降低至少4mm hg。然而，这并没有发生，这是意料之外的。之前的研究仅向一只眼睛给药，但检查远和近的双眼视力。之前的研究依赖于这样的前提：如果由于针孔效应，一只眼睛的近视力得到改善，则双眼的近视力将与治疗的眼睛相同或更好。然而，当拟副交感神经药作为唯一的活性成分给药时，它们会引起睫状体收缩和晶状体形状变化，类似于在近距离阅读时。这种晶状体变化导致许多患者中显著的朝向近视的近视转移，并导致远视力模糊。
[0351]
因此，使用拟副交感神经药产生针孔效应的策略是仅治疗一只眼睛，以使一只眼睛保持良好的远视力。如果受试者的一只眼睛接受溴莫尼定和卡巴胆碱的组合给药，并测试双眼的远视力，即使受试者因给药的眼睛中的近视转移而丧失远视力，但由于一只眼睛保持未治疗，因此远距离的双眼视力仍为20/20。下面的研究对接受溴莫尼定和卡巴胆碱剂
量的相同眼睛的眼压和远视力进行了单眼测试。该研究提供的证据表明，远视力不受3％卡巴胆碱和0.2％酒石酸溴莫尼定的制剂的影响，这是出乎意料的，因为单独的卡巴胆碱会导致远视力丧失。如果治疗双眼而远视力得以保留，这是新颖的。还应该注意的是，即使单独的缩瞳剂可以瞬时增加然后降低健康受试者的iop，但没有证据表明在溴莫尼定和卡巴胆碱的组合中iop增加或降低。该研究在下面进行讨论。
[0352]
进行了前瞻性单臂临床试验。招募了16名42至58(平均＝49.5)岁的受试者，包括9名男性和7名女性。16名受试者为老视，定义为未矫正的终点印刷尺寸≥jaeger(j)5，在使用≥ 1.00d的镜片的情况下改善≥1个验光字体；正视，定义为散瞳球镜度数
±
0.25d且散光≤0.25d；双眼未矫正远视力为至少20/20；没有另外的眼科病症；并且总体健康状况良好。所有受试者均接受3％的卡巴胆碱和0.2％酒石酸溴莫尼定。研究药物局部施加到非优势眼；优势眼未经治疗并作为对照。
[0353]
使用手持式眼压计(tono-pen)测量眼内压(iop)。取4次测量值的平均值，并且弃去那些信号不好或读数极端的测量值。在基线处，所有受试者血压正常，治疗眼的平均iop为13.8mm hg，对照眼为14.5mm hg。在任一只眼睛中都没有观察到iop的显著变化。这项单剂量研究的结果表明，当向血压正常的老视受试者组合施用3％卡巴胆碱和0.2％酒石酸溴莫尼定时，对iop没有显著影响。对于可广泛用于未确诊的青光眼高眼压患者的治疗而言，这是一个特别重要的发现，在这些患者中不希望有iop波动。研究结果显示在表14中。
[0354][0355]
因此，应当理解，本技术中描述的本发明的实施方案仅仅是对本发明原理的应用的说明。本技术中对所示出的实施方案的细节的引用并非意图限制本身记载了被认为对本
发明必不可少的那些特征的权利要求的范围。