无创伤可移除细胞封装装置的制作方法

1.本公开涉及可植入生物装置，并且更具体地涉及可无创伤地移除的可植入封装装置。


背景技术：

2.生物治疗是用于治疗外周动脉疾病、动脉瘤、心脏病、阿尔茨海默氏症和帕金森病、自闭症、失明、糖尿病和其它病症的越来越可行的方法。关于一般的生物治疗，可以通过将生物活性部分置于患者的组织床中的外科手术或介入方法将细胞、病毒、病毒载体、细菌、蛋白质、抗体和其它生物活性部分引入患者体内。通常，首先将生物活性部分置于装置中，然后将装置插入患者体内。或者，可先将装置插入患者体内，然后再添加生物活性部分。
3.这些装置通常临时植入到患者体内。然而，即使是临时装置也具有组织向内生长，这会使从周围组织中移除装置变得困难。例如通过切割周围组织的常规的装置移除可能对组织造成创伤。此外，这些手术程序可能导致患者不适以及无法在未来的手术程序中再使用相同的组织。因此，需要封装细胞和/或其它生物部分的可植入装置，其中装置可从患者无创伤地移除。


技术实现要素：

4.在本文件中使用的术语“公开”、“该公开”、“本发明”和“当前公开”用于泛指本专利申请和以下各权利要求中的所有主题。包含这些术语的表述不应理解为限制本文中所述的主题或限制以下各专利权利要求的含义或范围。本发明内容是本公开的各个方面的高度概述，并且介绍了在以下具体实施方式部分中进一步详细描述的一些概念。本发明内容并非旨在标识所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不是旨在孤立地用于确定所要求保护的主题的范围。应参照整个说明书合适的部分、任何或所有附图和每项权利要求来理解主题。本公开的实施例涉及包括具有相对的第一端和第二端的袋的治疗装置。该袋包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第一复合层和第二复合层。第一复合层包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第一细胞可渗透层以及在相对的第一端和第二端之间延伸的第一细胞保留层。该袋还包括定位在第一复合层和第二复合层之间的贮存部，该贮存部接触第一细胞保留层。该袋还包括与贮存部流体连通的至少一个端口。该袋还包括移除元件，该移除元件构造成可操作地接合袋的第一端，从而使得第一端可通过翻转而朝向袋的第二端运动。
5.在一些实施例中，第一复合层和第二复合层中的每一个包括多个褶皱。
6.在一些实施例中，第一细胞可渗透层具有足以允许血管组织生长通过其中的孔径。
7.在一些实施例中，孔径大于5.0微米，如通过孔隙度法测量的。
8.在一些实施例中，第一细胞保留层具有足以防止血管组织向内生长的孔径。
9.在一些实施例中，孔径小于1微米，如通过孔隙度法测量的。
10.在一些实施例中，第一细胞可渗透层和第一细胞保留层中的至少一个包括膨胀型含氟聚合物。
11.在一些实施例中，第二复合层包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第二细胞可渗透层以及在相对的第一端和第二端之间延伸的第二细胞保留层。
12.本公开的各实施例还涉及一种方法，该方法包括接合移除元件，该移除元件构造成可操作地接合植入在组织凹穴中的治疗装置的第一端，其中，植入的治疗装置和该组织凹穴限定一平面。该方法还包括沿平行于该平面的第一方向在移除元件上施加张力。该方法还包括使移除元件沿第一方向运动，以使植入的治疗装置的第一端朝向植入治疗装置的与第一端相对的第二端运动，使得植入的治疗装置从组织凹穴剥离，其中，运动步骤使植入的治疗装置翻转，以无创伤地从组织凹穴中移除植入的治疗装置。
13.在一些实施例中，治疗装置包括袋，该袋包括相对的第一端和第二端。该袋包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第一复合层和第二复合层。第一复合层包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第一细胞可渗透层。第一复合层还包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第一细胞保留层。该袋还包括形成在第一复合层和第二复合层之间的贮存部。贮存部接触第一细胞保留层。该袋还包括与每个贮存部流体连通的至少一个端口。治疗装置还包括移除元件，该移除元件构造成可操作地接合袋的第一端，从而使得第一端可通过翻转而朝向第二端运动。
14.在一些实施例中，第一复合层和第二复合层中的每一个包括多个褶皱。
15.在一些实施例中，该方法还包括使治疗装置从第一松弛状态运动至第二延伸状态，在第一松弛状态下，形成在第一复合层和第二复合层中的至少一个中的多个褶皱接合组织凹穴中的组织，在第二延伸状态下，多个褶皱中的至少一些褶皱被拉伸分开，从而使组织的一部分从至少一些褶皱脱离。运动步骤包括多个离散的单独运动，由此组织逐渐地从袋的多个褶皱脱离，使得袋从组织凹穴无创伤地移除。
16.在一些实施例中，第二复合层包括在相对的第一端和第二端之间延伸的第二细胞可渗透层以及在相对的第一端和第二端之间延伸的第二细胞保留层。
17.本公开的实施例还涉及一种包括相对的第一端和第二端的治疗装置，其中，相对的第一端和第二端限定在它们之间的纵向轴线。该治疗装置还包括在第一端和第二端之间延伸的第一复合层。第一复合层包括第一多个褶皱。该治疗装置还包括在第一端和第二端之间延伸的第二复合层。第二复合层包括多个第二褶皱。该治疗装置还包括形成在第一复合层和第二复合层之间的贮存部，该贮存部具有长度、宽度和深度。治疗装置还包括与贮存部流体连通的至少一个端口。治疗装置可在第一松弛状态和第二延伸状态之间运动，在第一松弛状态下，第一多个褶皱和第二多个褶皱沿大致垂直于纵向轴线的方向延伸，在第二延伸状态下，第一多个褶皱和第二多个褶皱构造成在第一端和第二端之间被拉伸，从而与纵向轴线大致平行。
18.在一些实施例中，第一复合层和第二复合层中的至少一个包括在相对的第一端和第二端之间延伸的细胞可渗透层和在相对的第一端和第二端之间延伸的细胞保留层。
19.本公开的各实施例还涉及一种方法，该方法包括接合植入到组织凹穴中的治疗装置的第一端，其中，植入的治疗装置和组织凹穴限定一平面。该方法还包括沿平行于该平面的第一方向在第一端上施加张力，以使治疗装置从第一松弛状态运动至第二延伸状态，在
第一松弛状态下，形成在治疗装置上的多个褶皱接合组织凹穴中的组织，在第二延伸状态下，多个褶皱中的至少一些褶皱被拉伸分开，从而使组织的一部分从所述至少一些褶皱脱离。运动步骤包括多个离散的单独运动，由此组织逐渐地从袋的多个褶皱脱离，使得袋从组织凹穴无创伤地移除。
20.在一些实施例中，治疗装置包括相对的第一端和第二端。相对的第一端和第二端在它们之间限定纵向轴线。该治疗装置还包括在第一端和第二端之间延伸的第一复合层。第一复合层包括第一多个褶皱。该治疗装置还包括在第一端和第二端之间延伸的第二复合层。第二复合层包括第二多个褶皱。该治疗装置还包括形成在第一复合层和第二复合层之间的贮存部，该贮存部具有长度、宽度和深度。治疗装置还包括与贮存部流体连通的至少一个端口。治疗装置可在第一松弛状态和第二延伸状态之间运动，在第一松弛状态下，第一多个褶皱和第二多个褶皱沿大致垂直于纵向轴线的方向延伸，在第二延伸状态下，第一多个褶皱和第二多个褶皱构造成在第一端和第二端之间被拉伸，从而与纵向轴线大致平行。
21.在一些实施例中，第一复合层和第二复合层中的至少一个包括在相对的第一端和第二端之间延伸的细胞可渗透层和在相对的第一端和第二端之间延伸的细胞保留层。
22.在一些实施例中，第一复合层和第二复合层中的至少一个是细胞可渗透层。
23.在一些实施例中，第一复合层和第二复合层中的至少一个是细胞保留层。
附图说明
24.包括附图以提供对本公开的进一步理解，并且附图包含在本说明书中且构成其一部分、示出实施例，并且与描述一起用于阐释本公开的原理。
25.图1是示出根据本文所述的实施例的治疗装置的立体图；
26.图2是示出根据本文所述实施例的在组织凹穴内的图1所示的治疗装置的剖视图；
27.图3是示出根据本文所述实施例的图1所示的治疗装置的剖视图，其中移除工具在治疗装置的移除元件上施加切向力；
28.图4是示出根据本文描述的实施例的图1所示的治疗装置和图3所示的移除工具的剖视图，其中治疗装置的翻转由移除工具启动；
29.图5是示出图1所示的治疗装置和图3所示的移除工具的剖视图，其中治疗装置由移除工具通过延伸穿过其中的内腔部分翻转；
30.图6是示出根据本文所述实施例的在血管化之后的图1所示的治疗装置的一部分的放大剖视图；
31.图7是示出根据本文所述的实施例的包括褶皱的治疗装置的立体图；
32.图8是示出根据本文所述实施例的在组织凹穴内的图7所示的治疗装置的剖视图；
33.图9是示出根据本文所述实施例的在组织凹穴内的图7所示的治疗装置的剖视图；
34.图10是示出根据本文所述实施例的由移除工具启动从组织凹穴移除图7所示的治疗装置的剖视图；
35.图11是示出根据本文所述实施例的由图10所示的移除工具从组织凹穴部分地移除的图7所示的治疗装置的剖视图；
36.图12是示出根据本文所述实施例的处于部分移除状态的图7所示的治疗装置和图10所示的移除工具的剖视图，其中大约一半的褶皱展开；
37.图13是示出根据本文所述实施例的图10所示的移除工具和图7所示的治疗装置的剖视图，其中所有褶皱展开；
38.图14是示出根据本文所述实施例的图7所示的治疗装置的一部分的放大剖视图；
39.图15是示出根据本文所述的实施例的包括可经由翻转移除的褶皱的治疗装置的立体图；
40.图16是示出根据本文所述实施例的在血管化之后图15所示的治疗装置的一部分的放大剖视图；
41.图17是示出根据本文所述实施例的图15所示的治疗装置的剖视图，其中移除工具在治疗装置的移除元件上施加切向力；
42.图18是示出根据本文所述实施例的图15所示的治疗装置和图3所示的移除工具的剖视图，其中治疗装置的翻转由移除工具启动，并且褶皱部分地展开；以及
43.图19是示出根据本文所述实施例的图1所示的治疗装置和图3所示的移除工具的剖视图，其中治疗装置由移除工具通过延伸穿过其中的内腔部分翻转，并且褶皱几乎完全展开。
具体实施方式
44.本领域的技术人员将容易理解，本公开的多个方面可通过构造成执行预期功能的任何数量的方法和设备来实现。还应注意的是，本文中参考的附图不一定是按比例绘制，而有可能放大以说明本公开的各个方面，并且就此而言，附图不应理解为限制性的。此外，术语“治疗装置”和“装置”可在本文中互换使用。应当理解，术语“治疗装置”还可与本文中的术语“细胞容纳装置”互换使用。
45.本文描述了用于封装生物部分的治疗设备，其中将生物装置植入患者体内，比如植入到组织床中，以提供生物治疗。治疗装置可包括细胞封装装置、药物递送装置或基因治疗装置。本文还描述了用于形成装置的方法和用于将生物部分引入装置中的方法。在一些实施例中，治疗装置是由复合层形成的袋。每个复合层具有用于保留生物部分的多孔聚合物层和能够形成血管的多孔层。细胞保留层和细胞可渗透层具有不同的孔隙率，并且可包括相同的材料或不同的材料，或由相同的材料或不同的材料形成。在一些实施例中，细胞保留层的孔隙率小于细胞可渗透层的孔隙率。各复合层彼此间隔开以限定用于保留生物部分的至少一个贮存空间。
46.在一些实施例中，适于使用本文所描述的装置以供封装和植入的生物部分包括细胞、病毒、病毒载体、基因治疗(物)、细菌、蛋白质、多糖、抗体和其它生物活性部分。为了简单起见，在下文中生物部分被称为细胞，然而在本说明书中没有将生物部分限制为细胞或任何特定类型的细胞，并且以下描述也适用于非细胞的生物部分。在一些实施例中，各种类型的原核细胞、真核细胞、哺乳动物细胞、非哺乳动物细胞和/或干细胞可与本公开的细胞封装装置一起使用。
47.在一些实施例中，细胞被装入微胶囊(微封装)在天然源或人工合成源的生物材料内，包括但不限于水凝胶材料。在一些实施例中，细胞分泌治疗上有用的物质。在一些实施例中，这样的物质包括激素、生长因子、营养因子、神经递质、淋巴因子、抗体或为装置受体提供治疗上益处的其它细胞产物。这种治疗细胞产物的示例包括但不限于胰岛素、生长因
子、白细胞介素、甲状旁腺激素、促红细胞生成素、转铁蛋白和因子viii。在一些实施例中，合适的生长因子的非限制性示例包括：血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、血小板活化因子、转化生长因子、骨形态发生蛋白、激活素、抑制素、成纤维细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、神经胶质细胞系衍生神经营养因子、生长分化因子-9、表皮生长因子及其组合。应当理解，贯穿本公开，术语“细胞”或“多个细胞”可以分别由“生物部分”或“多个生物部分”代替。i.可通过翻转无创伤移除的治疗装置
48.本文描述了一种用于移除用于封装细胞的治疗装置的翻转方法。在一些实施例中，将治疗装置植入到待治疗患者的组织中。在治疗完成之后，或者当其他情况下需要移除时，可通过张力将治疗装置从患者的组织移除，以最小化或避免对集成到装置中和/或围绕装置的组织的损伤。在至少一个实施例中，装置的移除元件例如由装置移除工具接合。装置移除工具在移除元件上施加张力，使得治疗装置的第一端朝向治疗装置的第二端向内翻转通过自身。随着治疗装置的第一端被拉向第二端，治疗装置从周围组织无创伤地移除(例如，剥离)，然后可从患者体内撤回。如本文所用，“无创伤移除”意在表示最小化或避免对组织的创伤的移除。
49.在图1-6中示出用于封装细胞的治疗装置的一个实施例。该治疗装置通过以下方式而是可扩展的(可按比例缩放的)，即，它可以容易地以一定范围的各尺寸(例如，周长)进行构造，使得该装置可以用于容纳细胞，同时确保这些细胞的存活和功能。根据一实施例，治疗装置100包括袋102和附连于袋的移除元件114。袋102从第一端130延伸至第二端132。在一些实施例中，袋102可以是管状形状。然而，根据植入物的解剖位置，袋可以是任何其它形状，诸如例如基本上平面的。袋102包括第一复合层104和第二复合层106。在第一复合层104和第二复合层106之间形成贮存部108。贮存部108是其中容纳细胞的包含空间，并且可通过与贮存部108流体连通的至少一个端口107进入。袋102的周界110被密封直至端口107的位置。在一示例性实施例中，内腔112延伸穿过袋102，如图2所描绘的。应当注意的是，这些图示出了内腔112，内腔的直径被夸大以示出穿过其中到达的装置移除工具。然而，装置移除工具可能只需要滑过内腔112，因此内腔112不需要保持“打开”。此外，直径可刚好大到足以将装置移除工具插入其中。在一些实施例中，随着工具插入通过内腔112，工具将通过内腔112产生其自己的空间。治疗装置100的移除元件114附连于袋102的第一端130，用于通过翻转来无创伤地移除治疗装置100。
50.如图6所描绘的，在一些实施例中，第一复合层104是包括细胞可渗透层116和与细胞可渗透层116相邻布置的细胞保留层118的复合层。类似地，第二复合层106是同样包括细胞可渗透层120和细胞保留层122的复合层。细胞保留聚合物层对于细胞向内生长是不可透的。细胞可渗透层允许血管组织生长进入并穿过细胞可渗透层的各孔直至细胞保留层。在一些实施例中，第一复合层104和第二复合层106的细胞可渗透层116、120分别由相同的材料形成。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120由不同材料形成。细胞可渗透层116、120两者都是具有足够多孔性的细胞可渗透层，以允许血管组织137从患者生长进入并穿过细胞可渗透层116、120的孔，如图6所描绘的。血管组织通过细胞可渗透层的向内生长有助于营养素从患者转移至封装在治疗装置中的细胞。然而，血管组织的向内生长并不延伸穿过细胞保留层。
51.在一些实施例中，细胞可渗透层116、120具有小于5微米的平均孔径。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为5微米至30微米，如通过孔隙度法测量的。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为7微米至30微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为10微米至30微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为15微米至30微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为25微米至30微米。
52.在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为5微米至25微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为5微米至20微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为5微米至15微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为5微米至10微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为5微米至7微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为7微米至15微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为10微米至27微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为12微米至15微米。在其它实施例中，细胞可渗透层116、120的平均孔径为17微米至25微米。
53.如本文所述，各种细胞类型可以生长到治疗装置100的多孔材料的细胞可渗透层中。生长到多孔材料中的主要细胞类型主要取决于植入部位、材料的成分和渗透性、以及任何生物因子，诸如举例来说细胞因子和/或细胞粘附分子，其可包括在材料中或通过(一种或多种)多孔材料引入。在一些实施例中，血管内皮是生长进入用于细胞封装装置中的多孔材料的主要细胞类型。如图6所描绘的，由于从患者组织开始的材料的新血管化进入并且穿过材料的厚度、非常接近装置100的内表面、但不穿过细胞保留层，因此通过以毛细血管网络137的形式的完善建立的血管内皮细胞群来促进多孔材料的血管化。
54.细胞保留层和细胞可渗透层应各自具有足够的顺应性，以允许治疗装置在翻转过程期间折叠到其自身上。因此，在一些实施例中，仅允许细胞可渗透层的血管化达到预定程度，从而不干扰治疗装置的顺应性。
55.细胞保留层118、122对细胞向内生长是不可透的，因此是细胞保留层。两个细胞保留层118、122都具有足够小以防止血管向内生长的孔径。
56.在一些实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径小于5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.001微米至5微米，如通过孔隙度法测量的。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.001微米至0.5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.001微米至0.1微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.001微米至0.05微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.001微米至0.01微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.005微米至0.001微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.001微米至0.002微米。
57.在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.005微米至5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.01微米至5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.05微米至5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.1微米至5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.5微米至5微米。
58.在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.01微米至0.5微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.005微米至0.2微米。在其它实施例中，细胞
保留层118、122的平均孔径为0.25微米至0.75微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.1微米至0.2微米。在其它实施例中，细胞保留层118、122的平均孔径为0.015微米至0.045微米。
59.小孔径允许细胞保留层118、122起到细胞保留层的作用，以将细胞保持布置在治疗装置100内部的贮存部108中。然而，这种小孔径允许营养素和其它生物分子进入，并允许细胞废物和治疗产品离开。这些细胞保留层118、122被称为细胞保留层。
60.在一些实施例中，细胞可渗透层116、120和/或细胞保留层118、122包括但不限于藻酸盐、醋酸纤维素、诸如聚乙二醇和聚丙二醇之类的聚亚烷基二醇、诸如聚乙烯醇之类的三乙烯基聚合物、壳聚糖、诸如聚乙烯-共聚丙烯酸之类的聚丙烯酸酯、琼脂糖、水解聚丙烯腈、聚丙烯腈共聚物、诸如聚乙烯-共聚丙烯酸之类的聚乙烯丙烯酸酯、多孔聚四氟乙烯(ptfe)、多孔改性聚四氟乙烯聚合物、多孔四氟乙烯(tfe)共聚物，诸如多孔聚丙烯和多孔聚乙烯之类的多孔聚亚烷基、多孔聚偏二氟乙烯、多孔聚酯砜(pes)、多孔聚氨酯、多孔聚酯以及其共聚物和组合。在一些实施例中，可用作(一个或多个)细胞可渗透层中的一个或两者的材料包括生物材料纺织品。
61.在一些实施例中，细胞可渗透层116、120和/或细胞保留层118、122可包括如授予sbriglia等人的美国专利第9,441,088号中所教导的多孔聚偏二氟乙烯(pvdf)、如sbriglia的美国专利公开第2016/0032069号中所教导的多孔聚(对二甲苯)(eppx)、如授予sbriglia的美国专利第9,926,416号中所教导的多孔超高分子量聚乙烯(euhmwpe)、如授予sbriglia的美国专利第9,932,429号中所教导的多孔乙烯四氟乙烯(eetfe)、如授予sbriglia的美国专利第9,441,088号中所教导的偏二氟乙烯-共-四氟乙烯或三氟乙烯[vdf-共-(tfe或trfe)]聚合物、以及它们的共聚物和组合，以及单独或组合的织造的或非织造的纤维或纱线的集合或纤维基质。
[0062]
在一些实施例中，细胞可渗透层116、120和/或细胞保留层118、122是膨胀型含氟聚合物膜。例如，细胞可渗透层116、120和/或细胞保留层118、122可以包括膨胀型聚四氟乙烯(eptfe)或膨胀改性聚四氟乙烯。在一些实施例中，细胞可渗透层116、120和/或细胞保留层118、122是膨胀型聚四氟乙烯膜(例如，eptfe膜)。
[0063]
在一些实施例中，治疗装置100的细胞保留层118、122和细胞可渗透层116、120中的一个或两者主要或完全由具有选择性筛分和/或多孔特性的多孔材料制成。在一些实施例中，多孔材料主要基于尺寸控制溶质、生化物质、病毒和细胞例如通过材料。多孔材料的非限制性示例包括但不限于上述用于内层和外层的一种或多种材料，包括生物材料纺织品。
[0064]
在一实施例中，治疗装置100不包括复合层。相反，治疗装置包括第一细胞可渗透层和第二细胞可渗透层。在这样的实施例中，待插入到治疗装置100中的细胞被微囊化(微封装)，这为细胞提供了与宿主免疫反应的隔离，但允许细胞接收营养素等(例如，细胞能够从装置100外部的环境获得营养素和其它生物分子并排出废弃产物和治疗物质)。在一些实施例中，细胞可微封装在天然或人工合成源的生物材料内，包括但不限于水凝胶。
[0065]
转向图6，如上所述，贮存部108形成在袋102的第一复合层104和第二复合层106之间。具体地，贮存部108形成在袋102的细胞保留层118、122之间。如本文所用，术语“贮存部”意在定义治疗装置100内第一细胞保留层和第二细胞保留层之间以及在治疗装置100周界
内其中放置有细胞(或其中细胞驻留)的总面积。贮存部108可采用多种构造，诸如例如通道或几何形状(例如，矩形、圆形、正方形、半圆形、半椭圆形等的大致形式)。
[0066]
如图6所描绘的，贮存部108构造成将细胞136保持在治疗装置100内，以允许细胞分泌向患者提供生物治疗的治疗方面有用的物质。在一些实施例中，细胞136通过流体连接于贮存部108的一个或多个端口107引入治疗装置100的贮存部108。(一个或多个)端口107可定位在沿着治疗装置100的周长的任何位置，只要它们与贮存部108流体连通并且可以从治疗装置100的外部进入。在一些实施例中，(一个或多个)端口107位于治疗装置100的周界处。在一些实施例中，(一个或多个)端口107延伸穿过密封的袋102的第一复合层104和第二复合层106之间的密封的周界，使得细胞通过袋材料的开口引入袋102的贮存部108中。
[0067]
在一些实施例中，细胞136以悬浮液或浆液的形式引入介质中。细胞136可以是单个细胞、细胞聚集体或细胞簇。在一些实施例中，介质可以是细胞培养物或细胞生长培养基，可选地包括所期望的营养素和/或其它生物分子。.在一些实施例中，可以通过注射器实现将细胞插入通过端口107。
[0068]
可在将治疗装置100插入患者体内之前或之后将细胞136引入贮存部108中。例如，治疗装置100可插入到患者体内并且允许血管化，使得血管组织生长进入装置100的血管化层中。然后可在治疗装置100处于体内时添加细胞136。或者，可在将治疗装置100插入到患者的组织床中之前将细胞136添加至治疗装置100。
[0069]
如前所述，在一些实施例中，治疗装置100包括袋102。在一些实施例中，袋可以是管状的形状。袋102包括从袋102的第一端130延伸穿过其中到袋102的第二端132的中空内腔112。如图6所描绘的，第一复合层104的细胞可渗透层116的外表面134形成袋102的外壁。此外，内腔112由第二层106的细胞可渗透层120的面向内腔的表面135限定，如图2所描绘的。
[0070]
尽管图1-6描绘了具有相对于袋102的尺寸夸大的周长的内腔112，但是内腔112的周长可能非常小，或者在一些实施例中基本上不存在，使得面向内腔的表面的各相对侧135接触。在一些实施例中，内腔112具有例如从1毫米至10毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从3毫米至10毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从5毫米至10毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从7毫米至10毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从9毫米至10毫米的周长。
[0071]
在其它实施例中，内腔具有从1毫米至9毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从1毫米至7毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从1毫米至5毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从1毫米至3毫米的周长。
[0072]
在其它实施例中，内腔具有从2毫米至7毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从5毫米至8毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从2毫米至5毫米的周长。在其它实施例中，内腔具有从7毫米至9毫米的周长。
[0073]
为了无创伤地移除治疗装置100，装置100包括附连于袋102的第一端130的移除元件114。移除元件114允许经由切向力而不是剪切力移除治疗装置100，如下文将更详细描述的。移除元件114可以是集成于或附连于袋102的任何结构，其将张力传递至袋102的第一端130。在一些实施例中，如图1-4所描绘的，移除元件114是拉片。在其它实施例中，移除元件114包括细丝、细绳、带、管、缝线、片材或其它纵向元件。移除元件114是生物,可相容的并且
可以是金属或聚合材料。在一些实施例中，移除元件114包括eptfe或另一坚固的、惰性的、生物可相容的(一种或多种)材料。在一些实施例中，移除元件114附连于治疗装置100的第二复合层106。在一些实施例中，移除元件114通过系结、粘合或使用(一个或多个)紧固件附连于袋。在其它实施例中，移除元件114形成为袋102的一体部分。一体式移除元件114可消除袋102与移除元件114之间的连接点在其它“附连”模式下的失效。在一些实施例中，如图3-5所描绘的，移除元件114从袋102的第一端112延伸并进入到内腔112中以通过装置移除工具140进入(接触)。具体地，装置移除工具140从袋102的第二端132插入到内腔112中以抓住移除元件114。因此，可通过内腔112将力施加在移除元件114上，以使装置100通过翻转而被移除，如下文将进一步详细描述的。
[0074]
在图2-图5中描绘的使用方法中，治疗装置100植入在患者的组织138的凹穴内。治疗装置100可在将细胞136引入到贮存部108之前或之后植入到患者体内。一旦不再需要治疗装置，就通过切向力将治疗装置100从患者的组织移除，以最小化或避免对患者周围组织的创伤。具体地，移除元件114通过内腔112由装置移除工具140接合，如图3所描绘的。通过装置移除工具140在移除元件114上施加张力，使得袋102的第一端130朝向袋102的第二端132拉到内腔112中，如图4所描绘的。随着装置移除工具140进一步拉过内腔112，使得第一端130跟随装置移除工具140穿过内腔112朝向袋102的外部，袋102从患者的周围组织无创伤地移除(例如，剥离)并且最终通过内腔112翻转，如图5所描绘的。一旦将治疗装置100从组织138的凹穴移除，就可以通过装置移除工具140将其从患者体内撤回。
[0075]
尽管本公开的实施例描述了通过内腔翻转的治疗装置，但是可以设想治疗装置能够以各种其它方式翻转的其它实施例并且被认为在本公开的范围内。治疗装置可采用任何其它形状或形式，只要治疗装置的至少一个表面是自由的，即不附连于组织。例如，在本公开的一些实施例中，治疗装置是基本上平面的或贴片状的，没有延伸穿过其中的内腔。在该实施例中，治疗装置的单个表面经由血管化附连于组织，而相对的表面防止组织附连，并因此是自由的或未附连于组织。在该实施例中，移除元件附连于自由表面，使得在对移除元件施加张力时可将附连侧从组织剥离。ii.可通过褶皱移除的治疗装置
[0076]
在另外的实施例中，本文描述了通过结合在治疗装置中的多个褶皱移除治疗装置的方法。在一些实施例中，将治疗装置植入到例如患者的组织中。一旦植入，治疗装置就通过向移除元件施加张力以最小化对患者周围组织的创伤而从组织移除，诸如上文详细描述的。例如，治疗装置的第二端可由装置移除工具接合，并且张力施加在第二端上以沿远离治疗装置的第一端的方向拉动第二端。随着第二端沿张力方向被拉动，最靠近第二端的第一微褶皱展开。随着装置移除工具将第二端进一步拉离第一端，每个单独的微褶皱一个接一个地展开，直到治疗装置从患者的周围组织无创伤地移除(例如，剥离)。
[0077]
图7-图14描绘了从第一端330延伸至第二端332的治疗装置300的示例性实施例。治疗装置300包括第一复合层304和第二复合层306，这两个复合层沿着它们周界310的一部分密封。在第一复合层304和第二复合层306之间形成贮存部308。贮存部308是其中容纳有细胞的包含空间，并且可通过与贮存部308流体连通的至少一个端口307进入。治疗装置300的周界310被密封直至端口307的位置。端口307延伸穿过密封的周界310并与贮存部308流体连通。在一些实施例中，内腔312延伸穿过治疗装置300，如图8所描绘的。
[0078]
第一复合层304和第二复合层306能够以与本文所述的第一复合层104和第二复合层106相同的方式形成，并且具有相同的特征性。在一些实施例中，第一复合层304是包括细胞可渗透层316和细胞保留层318的复合层。在一些实施例中，第二复合层306包括细胞可渗透层320和细胞保留层322。细胞可渗透层316、320和细胞保留层318、322能够分别以与细胞可渗透层116、120和细胞保留层118、122相同的方式形成，并且分别具有相同的特性。具体地，如图14所描绘的，细胞可渗透层316、320是促进从中穿过直至对于细胞生长和血管化不可渗透的细胞保留层319、322的血管化(即，形成毛细血管网络337)的细胞可渗透层。细胞保留层可能非常薄，使得细胞仍然可以从血管化层接收营养素，但血管化在这两层的界面处停止。
[0079]
如图8-图12所描绘的，在示例性实施例中，第一复合层304和第二复合层306中的每一个都包括多个褶皱350。如本文所定义的“褶皱”形成具有交替的峰部和谷部的地形状图案。因为第一复合层304和第二复合层306包括这些褶皱350，所以治疗装置300可在如图9所描绘的松弛状态和延伸状态之间运动，在松弛状态下，多个褶皱沿大致垂直于治疗装置300的纵向轴线的方向延伸，在延伸状态下，多个褶皱在第一端330和第二端332之间被拉伸，从而与治疗装置300的纵向轴线大致平行。在图11中描绘了部分延伸状态。具体地，随着袋302的第二端332从组织床中被拉动，施加至治疗装置300的张力导致褶皱350展开，从而使治疗装置300与治疗装置300植入在其中的组织床断开。这种从松弛状态到延伸状态的运动允许将治疗装置300从患者的组织床移除，而对治疗装置300植入在其中的组织的创伤最小化。此外，多个褶皱350可增加装置的有效性，因为褶皱增加了有效表面积。在一些实施例中，褶皱305可根据授予zaggl等人的美国专利第9,849,629号的教导形成。
[0080]
在第一复合层304和第二复合层306是复合层的一些实施例中，只有外层包括覆盖在无褶皱的内层上的多个褶皱350。在一些实施例中，内层和外层都包括多个褶皱350。
[0081]
贮存部308形成在治疗装置300的第一复合层304和第二复合层306之间。贮存部108可采用多种构造，诸如例如平面形状或几何形状(例如，矩形、圆形、正方形、半圆形、半椭圆形等的大致形式)。
[0082]
如图12所描绘的，贮存部308构造成将细胞336保持在置于患者组织床中的治疗装置300内，以允许细胞336向患者提供生物治疗。在一些实施例中，细胞336通过一个或多个端口307被引入治疗装置300的贮存部308。与(一个或多个)端口107类似，(一个或多个)端口307可位于沿着治疗装置300的长度的任何位置，只要它们与贮存部308流体连通。在一些实施例中，(一个或多个)端口307延伸穿过密封的袋302的第一复合层304和第二复合层306之间的密封的周界，使得细胞336被引入到贮存部308中。
[0083]
在使用治疗装置300的至少一个实施例中，治疗装置300植入患者的组织338的凹穴内，如图9所描绘的。治疗装置300可在将细胞336引入到治疗装置300的贮存部308之前或之后植入到患者体内。当认为有必要或需要移除时，通过施加张力将治疗装置300从患者组织移除以最小化或减少对围绕装置300的组织的创伤。在一些实施例中，治疗装置300的第二端332由装置移除工具340接合，如图10所描绘的。装置移除工具340可以是例如圈套器、止血器等，其允许从最靠近用户的一端移除治疗装置100。装置移除工具340在第二端332上施加张力(t)，使得治疗装置300的第二端332沿远离第一端330的方向被拉动，使得最接近第二端332的第一微褶皱展开，如图10所描绘的。当装置移除工具340将第二端332进一步拉
离第一端330时，褶皱350展开直到治疗装置300从患者的周围组织无创伤地剥离，如图11-图13所描绘的。iii.可通过褶皱和翻转移除的治疗装置
[0084]
在另外的实施例中，本文描述了通过翻转来移除具有多个褶皱的治疗装置的方法。在一些实施例中，将治疗装置植入到例如患者的组织中。在治疗完成之后，或者在其它情况下当需要移除时，可通过切向力将治疗装置从患者的组织移除，以最小化或避免对集成到治疗装置中的组织的损伤。装置的移除元件例如通过装置移除工具接合。装置移除工具在移除元件上施加张力，使得治疗装置的第一端朝向治疗装置的第二端向内翻转通过自身。随着第一端沿张力方向被拉动，最靠近第一端的第一微褶皱展开。随着装置移除工具将第一端朝向第二端拉动，单独的微褶皱展开，直到治疗装置从患者的周围组织无创伤地移除(例如，剥离)。
[0085]
图15-图19描绘了治疗装置500的示例性实施例。治疗装置500基本上类似于治疗装置100并且包括袋502和附连于其的移除元件514。袋502从第一端530延伸至第二端532。袋502包括第一复合层504和第二复合层506。在第一复合层504和第二复合层508之间形成贮存部506。贮存部508是其中容纳有细胞的包含空间，并且可通过与贮存部508流体连通的(一个或多个)端口507进入。袋502的周界510被密封至(一个或多个)端口507的位置。在示例性实施例中，中空内腔512延伸穿过袋502，如图16所描绘的。治疗装置500的移除元件514附连于袋502的第一端530，用于通过翻转来无创伤地移除治疗装置500。
[0086]
类似于治疗装置300，多个褶皱550结合到治疗装置500中。在这样的实施例中，第一复合层504和第二复合层506中的每一个包括多个褶皱。因为第一复合层504和第二复合层506包括这些褶皱，所以治疗装置500可在患者体内在松弛状态和延伸状态之间运动，在松弛状态下，多个褶皱沿大致垂直于治疗装置500的纵向轴线l的方向延伸，在延伸状态下，多个褶皱在第一端530和第二端532之间被拉伸，从而与治疗装置500的纵向轴线大致平行。
[0087]
第一复合层504和第二复合层506能够以与本文所述的第一复合层104和第二复合层106相同的方式形成，并且具有相同的特性。在一些实施例中，第一复合层504是包括细胞可渗透层516和细胞保留层518的复合层。在一些实施例中，第二复合层506包括细胞可渗透层520和细胞保留层522。细胞可渗透层516、520和细胞保留层518、522能够分别以与细胞可渗透层116、120和细胞保留层118、122相同的方式形成，并且分别具有相同的特性。
[0088]
贮存部508形成在治疗装置500的第一复合层504和第二复合层506之间，并且是构造成保持细胞536的包含空间。贮存部508能够以与本文描述的贮存部108相同的方式形成，并且具有相同的特性。
[0089]
在使用治疗装置500的至少一个实施例中，治疗装置500植入患者的组织538的凹穴内，如图17所描绘的。治疗装置500可在引入细胞536之前或之后植入到患者体内。当认为有必要或需要移除时，通过施加切向力将治疗装置500从患者组织移除以最小化或减少对患者周围组织的创伤。具体地，移除元件514通过内腔512由装置移除工具540接合，如图17所描绘的。通过装置移除工具540在移除元件514上施加张力，使得袋502的第一端530朝向袋502的第二端532被拉到内腔512中，如图18所描绘的。同时，最靠近第一端530的第一微褶皱展开，如图18所描绘的。随着装置移除工具540被进一步拉过内腔512，使得第一端530跟随装置移除工具540穿过内腔512朝向袋502的外部，每个单独的微褶皱550从第一端530到
第二端532展开，直到袋502从患者的周围组织无创伤地剥离并且最终通过内腔512翻转，如图19所描绘的。因此，由于多个褶皱350的表面积增加，该实施例的治疗装置可允许更大的装置功效，同时还采用翻转移除技术来使对周围组织的创伤最小化。vi.生物可吸收材料
[0090]
在一些实施例中，所描述的治疗装置的一个或两个复合层是生物可吸收材料或包括生物可吸收材料。生物可吸收材料可形成为固体(模制、挤出或晶体)、自粘网、凸起网或筛网。在一些实施例中，一层或多层生物可吸收材料附连于具有宏观孔隙率的非生物可吸收材料以允许细胞渗透(例如，细胞可渗透层)，以形成复合材料。在其它实施例中，具有减少或防止细胞渗透的微观孔隙率的非生物可吸收材料可释放地附连于多孔自粘网，以允许在植入后的几天内从患者身上无创伤地移除治疗装置100、300。再吸收到患者体内可以促进有利的1型胶原沉积、新血管形成和减少感染。此外，在一些实施例中，细胞可渗透层可由生物可吸收材料制成，该生物可吸收材料可定制成在需要外植治疗装置时再吸收，因此易于去除，因为组织到治疗装置中的向内生长不会那么显著。
[0091]
合适的生物可吸收材料的非限制性示例包括但不限于：聚乙交酯:碳酸三亚甲基酯(pga:tmc)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(二恶烷酮)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)及其共聚物和共混物。