阿帕鲁胺的新晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于医药化工技术领域，具体涉及阿帕鲁胺的新晶型及其制备方法。


背景技术：

2.阿帕鲁胺(apalutamide)的化学名为4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3,4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰，分子式为c
21h15
f4n5o2s，分子量为477.4347128，其结构式如下：
[0003][0004]
在全球范围内，前列腺癌是导致男性死亡的第二大主要病因，仅次于肺癌。前列腺癌常由男性激素(包括睾酮，即雄激素)过量引发，因此，该病的常规治疗是降低患者体内的雄激素水平，临床上可通过外科手术去势和/或雄激素剥夺疗法(adt)达到这一目的。
[0005]
目前，抗前列腺癌(crpc)市场由强生的新一代口服抗雄性激素药物阿比特龙和安斯泰来/辉瑞的恩扎鲁胺主导，不过这两个产品都是先获批用于转移性crpc。在2018年2月之前，美国fda没有批准任何药物治疗非转移性crpc。
[0006]
阿帕鲁胺是第二代因非甾体雄激素受体(ar)抑制剂，由美国加利福尼亚大学首先研制，2009年授权美国aragon公司独家开发，2013年8月强生收购了aragon，由其子公司杨森制药负责研制、新药上市报批、生产及销售。虽然阿比特龙和恩扎鲁胺都在积极拓展市场份额，并试图抢占非转移性crpc市场，但是却被阿帕鲁胺占了先机。2018年2月14日，阿帕鲁胺获得美国fda批准用于非转移性crpc，成为全球首个治疗nmcrpc的药物，也是首个凭借无转移生存期的临床终点获批上市的抗肿瘤新药，商品名为erleada。
[0007]
机械化学，又称为机械力化学，是通过机械外力进行的固态反应。机械力包括粉碎细磨过程中的研磨和冲击作用力，也包括一般的摩擦力、压力及液体和气体冲击所产生的作用力。机械化学法的特点：具有溶剂用量少(或者无溶剂)、产率高、选择性好、省时节能、条件温和等优点。因其符合现代绿色化学标准或将逐步取代传统合成法，近年来，已逐步应用在药物共晶/盐的筛选，也可用于活性药物分子的合成和金属药物的合成等领域。
[0008]
目前关于阿帕鲁胺晶型专利共有9篇，包含35种多晶型，其中原研厂家阿拉贡(aragon)专利cn201380041652.3报到了阿帕鲁胺a～j晶共10种多晶型，其中包含了5种溶剂合物；苏州晶云cn201610076073.8专利报道了阿帕鲁胺i晶和ii晶；watson laboratories inc.的专利pct/us2017/066021报道了晶型t1～t17晶共17种多晶型。mylanlaboratories limited的专利pct/in2018/050881报道了m1～m6晶共6种多晶型。
[0009]
众所周知，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制
剂方面表现得尤为明显。因此，仍需要开发新的阿帕鲁胺固态形式来满足制剂要求，尤其是用作抗前列腺癌作用的药物，从而在制药及用药阶段取得良好效果。
[0010]
发内明容
[0011]
本发明涉及四种阿帕鲁胺晶型，其结构式如下所示：
[0012][0013]
本发明提供的阿帕鲁胺的新晶型q1，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在4.68
±
0.2
°
、7.15
±
0.2
°
、12.15
±
0.2
°
、13.93
±
0.2
°
、16.11
±
0.2
°
和16.75
±
0.2
°
有特征峰。
[0014]
所述的阿帕鲁胺新晶型q1，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角为4.68
±
0.2
°
、7.15
±
0.2
°
、8.38
±
0.2
°
、9.31
±
0.2
°
、10.76
±
0.2
°
、12.15
±
0.2
°
、13.93
±
0.2
°
、16.11
±
0.2
°
、16.75
±
0.2
°
、17.83
±
0.2
°
、18.56
±
0.2
°
、20.17
±
0.2
°
、23.71
±
0.2
°
和26.57
±
0.2
°
有特征峰。
[0015]
所述阿帕鲁胺新晶型q1，其pxrd图谱的峰位和峰强如表1所示：
[0016]
表1
[0017][0018]
所述阿帕鲁胺新晶型q1，其特征在于，具有如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
[0019]
所述的阿帕鲁胺新晶型q1，其红外光谱(ir)在波数在3301、3072、2967、1769、1651、1620、1566、1504、1464、1433、1410、1327和1310cm-1
处有特征峰。
[0020]
所述的阿帕鲁胺新晶型q1的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度为117.5℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至191.3℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至279.8℃时，出现熔融分解峰。
[0021]
所述阿帕鲁胺新晶型q1的热重(tga)分析在加热至110-140℃时，产生失重峰，失重约2.1％。
[0022]
本发明提供的阿帕鲁胺的新晶型q2，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在4.76
±
0.2
°
、7.21
±
0.2
°
、8.75
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、16.31
±
0.2
°
和20.91
±
0.2
°
有特征峰。
[0023]
所述的阿帕鲁胺的新晶型q2，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在
4.76
±
0.2
°
、7.21
±
0.2
°
、8.75
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、10.80
±
0.2
°
、12.17
±
0.2
°
、12.87
±
0.2
°
、14.14
±
0.2
°
、16.31
±
0.2
°
、20.91
±
0.2
°
、23.70
±
0.2
°
和27.63
±
0.2
°
有特征峰。
[0024]
所述阿帕鲁胺新晶型q2，其pxrd图谱的峰位和峰强如表2所示：
[0025]
表2
[0026][0027]
所述阿帕鲁胺新晶型q2，其特征在于，具有如图4所示的x-射线粉末衍射图谱。
[0028]
所述的阿帕鲁胺新晶型q2，其红外光谱(ir)在波数为3299、3072、3010、2969、1769、1706、1648、1620、1565、1503、1464、1433、1410和1311cm-1
处有特征峰。
[0029]
所述的阿帕鲁胺新晶型q2的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度为64.0℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至191.6℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至284.3℃时，出现熔融分解峰。
[0030]
所述的阿帕鲁胺新晶型q2的热重(tga)分析在加热至60-110℃时，产生失重峰，失重约3.5％。
[0031]
本发明提供的阿帕鲁胺的新晶型q3，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在4.75
±
0.2
°
、6.92
±
0.2
°
、7.18
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、10.71
±
0.2
°
、14.15
±
0.2
°
和16.04
±
0.2
°
有特征峰。
[0032]
所述的阿帕鲁胺的新晶型q3，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在4.75
±
0.2
°
、6.92
±
0.2
°
、7.18
±
0.2
°
、9.51
±
0.2
°
、10.71
±
0.2
°
、12.32
±
0.2
°
、12.87
±
0.2
°
、14.15
±
0.2
°
、16.04
±
0.2
°
、16.45
±
0.2
°
、16.80
±
0.2
°
、17.20
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
和24.34
±
0.2
°
有特征峰。
[0033]
所述的阿帕鲁胺新晶型q3，其pxrd图谱的峰位和峰强如表3所示：
[0034]
表3
[0035][0036]
所述阿帕鲁胺新晶型q3，其特征在于，具有如图7所示的x-射线粉末衍射图谱。
[0037]
所述的阿帕鲁胺新晶型q3，其红外光谱(ir)在波数为3293、3087、2966、1764、1660、1621、1566、1502、1466、1434、1411、1324和1311cm-1
处有特征峰。
[0038]
所述的阿帕鲁胺新晶型q3的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度为93.2℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至192.7℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至276.3℃时，出现熔融分解峰。
[0039]
所述阿帕鲁胺新晶型q3的热重(tga)分析在加热至80-130℃时，产生失重峰，失重约6.7％。
[0040]
本发明提供的阿帕鲁胺的新晶型q4，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在6.96
±
0.2
°
、9.55
±
0.2
°
、12.37
±
0.2
°
、12.93
±
0.2
°
、15.84
±
0.2
°
、16.50
±
0.2
°
、17.28
±
0.2
°
和20.69
±
0.2
°
有特征峰。
[0041]
所述的阿帕鲁胺的新晶型q4，其特征在于，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示粉末x-射线衍射在6.96
±
0.2
°
、8.30
±
0.2
°
、8.94
±
0.2
°
、9.55
±
0.2
°
、12.37
±
0.2
°
、12.93
±
0.2
°
、15.41
±
0.2
°
、15.84
±
0.2
°
、16.50
±
0.2
°
、16.84
±
0.2
°
、17.28
±
0.2
°
、20.17
±
0.2
°
、20.69
±
0.2
°
、21.21
±
0.2
°
、23.61
±
0.2
°
和28.38
±
0.2
°
有特征峰。
[0042]
所述阿帕鲁胺新晶型q4，其pxrd图谱的峰位和峰强如表4所示：
[0043]
表4
[0044][0045]
所述阿帕鲁胺新晶型q4，其特征在于，具有如图10所示的x-射线粉末衍射图谱。
[0046]
所述的阿帕鲁胺新晶型q4，其红外光谱(ir)在波数为3288、3057、2966、2889、2851、1769、1645、1622、1567、1503、1464、1434、1411和1311cm-1
处有特征峰。
[0047]
所述的阿帕鲁胺新晶型q4的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度为103.2℃时，出现第一个吸热峰；继续加热至191.9℃时，出现第二个吸热峰；继续加热至284.2℃时，出现熔融分解峰。
[0048]
所述阿帕鲁胺新晶型q4的热重(tga)分析在加热至70-120℃时，产生失重峰，失重约8.2％。
[0049]
本发明提供一种阿帕鲁胺新晶型q1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0050]
将阿帕鲁胺加入至玛瑙研钵中，并加入微量有机溶剂，充分研磨一定时间后，收集产物。
[0051]
其中，阿帕鲁胺与有机溶剂比值为1mg:0.5μl-1mg:1.5μl，优选为1mg:0.8μl-1mg:1.1μl.
[0052]
所述有机溶剂为乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
[0053]
所述研磨时间为2-8min，优选为4-6min。
[0054]
本发明提供一种阿帕鲁胺新晶型q2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0055]
将阿帕鲁胺加入至玛瑙研钵中，并加入微量有机溶剂，充分研磨一定时间后，收集产物。
[0056]
其中，阿帕鲁胺与有机溶剂比值为1mg:0.5μl-1mg:1.5μl，优选为1mg:0.8μl-1mg:1.1μl。
[0057]
所述有机溶剂为丙酮。
[0058]
所述研磨时间为2-8min，优选为4-6min。
[0059]
本发明提供一种阿帕鲁胺新晶型q3的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0060]
将阿帕鲁胺加入至玛瑙研钵中，并加入微量有机溶剂，充分研磨一定时间后，收集产物。
[0061]
其中，阿帕鲁胺与有机溶剂比值为1mg:0.5μl-1mg:1.5μl，优选为1mg:0.8μl-1mg:1.1μl。
[0062]
所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
[0063]
所述研磨时间为2-8min，优选为4-6min。
[0064]
本发明提供一种阿帕鲁胺新晶型q4的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0065]
将阿帕鲁胺样品置于小样品瓶中，用封口膜密封并打孔，将另一个大样品瓶中加入一定量有机溶剂，同时将装有阿帕鲁胺的小样品瓶放置在装有有机溶剂的大样品瓶中，并将大样品瓶密封。气固扩散一定时间后，收集产物。
[0066]
其中，阿帕鲁胺与有机溶剂比值为1mg:10μl-1mg:50μl，优选为1mg:20μl-1mg:30μl。
[0067]
所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
[0068]
所述气固扩散时间为5-10d，优选为7-8d。
附图说明
[0069]
图1为阿帕鲁胺新晶型q1的粉末x-射线衍射图。
[0070]
图2为阿帕鲁胺新晶型q1的dsc和tga图。
[0071]
图3为阿帕鲁胺新晶型q1的ir光谱图。
[0072]
图4为阿帕鲁胺新晶型q2的粉末x-射线衍射图。
[0073]
图5为阿帕鲁胺新晶型q2的dsc和tga图。
[0074]
图6为阿帕鲁胺新晶型q2的ir光谱图。
[0075]
图7为阿帕鲁胺新晶型q3的粉末x-射线衍射图。
[0076]
图8为阿帕鲁胺新晶型q3的dsc和tga图。
[0077]
图9为阿帕鲁胺新晶型q3的ir光谱图。
[0078]
图10为阿帕鲁胺新晶型q4的粉末x-射线衍射图。
[0079]
图11为阿帕鲁胺新晶型q4的dsc和tga图。
[0080]
图12为阿帕鲁胺新晶型q4的ir光谱图。
具体实施方式
[0081]
以下结合具体实施例对本发明的上述内容做进一步的说明，以下实施例仅为示例性说明和解释本发明，不应将此理解为对本发明范围的任何限制，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。除非另有说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。本发明使用的原料和溶剂均为市售商品，或者通过已知方法制备。
[0082]
本发明所用的检测仪器：
[0083]
1.粉末x-射线衍射仪
[0084]
型号：x’pert pro mpd型panalytical x-射线粉末衍射仪。
[0085]
测试条件：铜靶，电压为40kv，电流40ma，扫描方式为连续，步长为发射狭缝1/8
°
，防散射狭缝1/4
°
，扫描范围3～40
°
，扫描速度8
°
/min。
[0086]
2.dsc/tga同步热分析仪
[0087]
型号：1stare system型dsc/tga同步热分析仪。
[0088]
测试条件：氮气吹扫，升温速率为10℃/min。
[0089]
3.傅里叶变换红外光谱仪(ir)
[0090]
型号：nicolet is50型傅里叶变换红外光谱仪。
[0091]
测试条件：扫描范围：4000cm-1～400cm-1；分辨率：4cm-1；扫描次数：16。
[0092]
实施例1
[0093]
阿帕鲁胺新晶型q1的制备
[0094]
称取100mg阿帕鲁胺于玛瑙研钵中，向其中加入100μl乙酸乙酯，充分研磨时长累计计时5min后，于室温室湿下干燥1h后收集产物，其pxrd图谱基本为图1所示，收率99.7％。
[0095]
实施例2
[0096]
阿帕鲁胺新晶型q1的制备
[0097]
称取100mg阿帕鲁胺于玛瑙研钵中，向其中加入100μl乙酸异丙酯，充分研磨时长累计计时5min后，于室温室湿下干燥1h后收集产物，其pxrd图谱基本为图1所示，收率99.9％。
[0098]
实施例3
[0099]
阿帕鲁胺新晶型q2的制备
[0100]
称取100mg阿帕鲁胺于玛瑙研钵中，向其中加入100μl丙酮，充分研磨时长累计计时5min后，于室温室湿下干燥1h后收集产物，其pxrd图谱基本为图4所示，收率99.8％。
[0101]
实施例4
[0102]
阿帕鲁胺新晶型q2的制备
[0103]
称取50mg阿帕鲁胺于玛瑙研钵中，向其中加入50μl丙酮，充分研磨时长累计计时5min后，于室温室湿下干燥1h后收集产物，其pxrd图谱基本为图4所示，收率99.5％。
[0104]
实施例5
[0105]
阿帕鲁胺新晶型q3的制备
[0106]
称取100mg阿帕鲁胺于玛瑙研钵中，向其中加入100μl的1,4-二氧六环，充分研磨时长累计计时5min后，于室温室湿下干燥1h后收集产物，其pxrd图谱基本为图7所示，收率99.3％。
[0107]
实施例6
[0108]
阿帕鲁胺新晶型q3的制备
[0109]
称取50mg阿帕鲁胺于玛瑙研钵中，向其中加入50μl的1,4-二氧六环，充分研磨时长累计计时5min后，于室温室湿下干燥1h后收集产物，其pxrd图谱基本为图7所示，收率99.2％。
[0110]
实施例7
[0111]
阿帕鲁胺新晶型q4的制备
[0112]
将100mg阿帕鲁胺样品置于3ml样品瓶中，用封口膜密封并打孔，将另一个20ml样品瓶中加入2ml的1,4-二氧六环，同时将装有阿帕鲁胺的2ml小样品瓶放置在装有1,4-二氧六环的20ml样品瓶中，并将20ml样品瓶密封。气固扩散7d，收集产物，其pxrd图谱基本为图10所示，收率99.8％。
[0113]
实施例8
[0114]
阿帕鲁胺新晶型q4的制备
[0115]
将50mg阿帕鲁胺样品置于3ml样品瓶中，用封口膜密封并打孔，将另一个20ml样品瓶中加入1ml的1,4-二氧六环，同时将装有阿帕鲁胺的2ml小样品瓶放置在装有1,4-二氧六环的20ml样品瓶中，并将20ml样品瓶密封。气固扩散7d，收集产物，其pxrd图谱基本为图10所示，收率99.6％。