一种氯氟醚菌唑中间体的制备方法与流程

1.本发明属于中间体化合物制备技术领域，具体涉及一种氯氟醚菌唑中间体的制备方法。


背景技术：

2.氯氟醚菌唑(通用名：mefentrifluconazole)是巴斯夫公司新开发的具有划时代意义的三唑类杀菌剂，于2019年正式上市，未来的市场有望超过10亿美元/每年。
3.氯氟醚菌唑具有广谱、高效、内吸、铲除和保护等作用，尤其对多种较难防治的真菌病害具有杰出的生物活性，能显著加强60多种作物病害的防治，如玉米、谷物、大豆等大田作物，以及青椒、葡萄等经济作物，也可用于草坪和种子处理等。其不但生物活性更高，且环境特性好，对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性高。
4.4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮是合成氯氟醚菌唑的关键中间体，其经环氧化和开环取代反应制得氯氟醚菌唑，工艺简单且产率较高。其结构如下：
[0005][0006]
目前生产4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮所使用的技术多为参照现有技术cn103649057a中公开的技术。以2-溴-4-氟-三氟甲苯为原料，在四氢呋喃溶液中，制备格氏试剂，再滴加乙酰氯，反应结束后经萃取、水洗等工艺，制备4-氟-2-三氟甲基苯乙酮，接着与4-氯苯酚反应合成4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮。具体反应路线如下：
[0007][0008]
然而，该工艺路线中需要用到格式反应，条件较苛刻，且反应后产生大量含镁废水，难以处理。
[0009]
综上，现有方法在制备4-对氯苯氧基苯乙酮类化合物时，存在三废量大、成本高、生产环境恶劣等缺点。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的是提供一种氯氟醚菌唑中间体(4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙
酮)的新制备方法。
[0011]
所述氯氟醚菌唑中间体的制备方法，采用一锅法合成工艺；包括：在无机碱、催化剂作用下，以式(ii)含氯试剂为原料，通过鼓入空气，反应得到目标产物；
[0012]
所述式(ii)中，r为f、cl、br、i、no2、oh；优选f、no2、oh。
[0013]
所述含氯试剂为对氯苯酚或对二氯苯。
[0014]
针对现有氯氟醚菌唑中间体合成工艺存在的缺陷，本发明提出“一锅法”的合成线路，在含氯试剂与式(ii)中r基反应的同时，利用空气中的氧气氧化式(ii)中的氰基，可大大缩短反应进程，提高生产效率；而且反应条件更加温和，废水少且易处理，更适合工业化大规模生产，解决了现有中间体合成线路存在的条件苛刻、三废量大、生产环境恶劣等问题。
[0015]
而且，筛选以式(ii)作为原料，可大大降低氯氟醚菌唑中间体合成的原料成本，更具有实际经济效益。
[0016]
其中，所述空气的通入量以满足实际生产需求即可，本领域技术人员可根据实际情况结合经验对其进行调整。
[0017]
本发明的工艺路线为：
[0018][0019]
作为本发明的具体实施方式之一，选择所述式(ii)中r为no2，所述含氯试剂为对氯苯酚。在此组合条件下，反应进行更加充分、收率更高。
[0020]
所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种，优选碳酸钠或碳酸钾。所述无机碱的作用是傅酸剂。相比其他无机碱，所述碳酸钠或碳酸钾更有利于促进反应进行，提高收率。
[0021]
所述催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、醋酸铜等铜离子中的任何一种，优选为醋酸铜。相比其他催化剂，醋酸铜能够促进反应进行的更充分、反应收率更高。
[0022]
作为本发明的另一具体实施方式，选择所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾；所述催化剂为醋酸铜。在该碱体系下醋酸铜的催化作用更佳，更有利于反应进行，提高收率。
[0023]
相对于1mol式(ii)，所述的式(ii)：无机碱：含氯试剂：催化剂的用量摩尔比为1：0.8-2：0.8-2：0.01-0.1；优选地，用量摩尔比为1：0.9～1.2：0.9-1.1：0.02-0.05；采用此优选用量摩尔比具有反应收率高，成本低，三废少的优点。
[0024]
所述反应的温度为80-150℃，优选为110-130℃；时间为2-8h，优选为3-5h。
[0025]
所述反应是在极性溶剂中进行；所述极性溶剂为乙腈、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮中的一种。
[0026]
作为本发明的具体实施方式之一，所述氯氟醚菌唑中间体的制备方法为：
[0027]
在无机碱、催化剂作用下，以式(ii)含氯试剂为原料，通过鼓入空气，反应得到目标产物；
[0028]
所述式(ii)中r为no2；
[0029]
所述含氯试剂为对氯苯酚；
[0030]
所述无机碱为碳酸钾；
[0031]
所述催化剂为醋酸铜；
[0032]
所述极性溶剂为dmf；
[0033]
所述的式(ii)：无机碱：含氯试剂：催化剂的用量摩尔比为1：0.9～1.2：0.9-1.1：0.02-0.05；
[0034]
所述反应的温度为120-125℃。
[0035]
本发明的有益效果如下：
[0036]
本发明针对氯氟醚菌唑中间体现有工艺存在的缺陷，提出一种新的合成路线。通过选择特定的式(ii)为原料，采用一锅法实现目标产物的合成。该方法可省略格氏反应，避免反应条件苛刻；同时大大降低生产成本，提高产率及纯度，更具有工业应用价值。
具体实施方式
[0037]
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0038]
反应物和产物的量通过液相色谱(agilent hplc 1260)测得。
[0039]
反应的转化率和选择性通过以下公式计算：
[0040]
转化率＝(原料投入摩尔量-产物中残留的原料摩尔量)/原料投入摩尔量
×
100％。
[0041]
选择性＝目标产物的实际摩尔量/目标产物的理论摩尔量
×
100％
[0042]
在没有特别说明的情况下，所用原料均采用市售产品。
[0043]
实施例1
[0044]
4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮的制备
[0045]
在装有机械搅拌、温度计、冷凝管的四口瓶中，加入25.7g(0.1mol，95％)式(ⅱ)和150mldmf，接着加入15.4g(0.12mol，99％)对氯苯酚、16.8g(0.12mol，99％)碳酸钾和0.4g醋酸铜，升温120-125℃，鼓入空气搅拌反应5h；
[0046]
hplc检测原料完全，回收溶剂加入甲苯，加入酸水调ph＝7，分去水相，有机层脱出甲苯，得到4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯乙酮29.8g，含量98％，收率95％。
[0047]
实施例2
[0048]
与实施例1不同的是，步骤中式(ⅱ)硝基替换为氟基，其它条件不变，含量98％，收率89％。
[0049]
实施例3
[0050]
与实施例1不同的是，步骤中式(ⅱ)硝基替换为羟基，对氯苯酚替换为对二氯苯，其它条件不变，含量97％，收率85％。
[0051]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。