一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法。


背景技术：

2.甲氨蝶呤化学名为n-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶)甲基]甲氨基]苯甲酰]-l-谷氨酸，根据文献报道，合成甲氨蝶呤的路线较多。
[0003]
方法1：后合成蝶啶环法(a’ (b c))
[0004][0005]
方法2：一锅法
[0006][0007]
该路线为一锅法合成甲氨蝶呤。相当于原位生成片段a，而后与b c片段缩合。
[0008]
方法3：后接谷氨酸法
[0009][0010]
方法4：缩合法(a (b c))
[0011][0012]
该路线反应条件温和，且两个中间体都有市售。
[0013]
从上述可知，合成方法较多，未见甲氨蝶呤晶型的报道。同时，鉴于在制剂中，原料药的晶型直接或间接的影响了相应制剂的制备过程，相应制剂的体内外溶出、吸收情况，进而影响药品的安全性、有效性和质量可控性。


技术实现要素：

[0014]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法，该方法能够获得甲氨蝶呤新晶型，且方法简单、收率和纯度较高。
[0015]
本发明提供了一种甲氨蝶呤新晶型的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
s1)、将具有式ⅰ结构的甲氨蝶呤钠盐加水溶解，得到澄清溶液；
[0017]
s2)、将所述澄清溶液采用酸溶液调节ph值至1～2，搅拌析晶1～2h；
[0018]
s3)、将步骤s2)得到的固体加入混合溶剂中，采用三乙胺调节ph值至4～5，搅拌1～2h，抽滤；
[0019]
s4)、将步骤s3)得到的固体加入混合溶剂中，搅拌2～3h，抽滤分离固体，烘干，得到甲氨蝶呤新晶型：
[0020][0021]
在本发明中，所述具有式ⅰ结构的甲氨蝶呤钠盐的质量和水的体积比为1：2～1：4；优选为1：2。
[0022]
在本发明中，所述酸溶液选自盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。
[0023]
在本发明中，所述混合溶剂选自乙醇-水混合溶剂、甲醇-水混合溶剂、丙酮-水混合溶剂和异丙醇-水混合溶剂中的一种或多种。
[0024]
在本发明中，所述混合溶剂选自体积比为1：1的丙酮和水的混合溶剂；或体积比为1：5的乙醇和水的混合溶剂；或体积比1：2的甲醇和水的混合溶剂。
[0025]
本发明提供了一种甲氨蝶呤新晶型，由上述技术方案所述制备方法制得。
[0026]
在本发明中，所述甲氨蝶呤新晶型的在2θ
±
0.2
°
位置有衍射峰，所述2θ为9.176
°
、10.102
°
、13.821
°
、14.681
°
、15.758
°
、22.181
°
、23.460
°
。在本发明具体实施例中，所述甲氨蝶呤新晶型的2θ为9.176
°
、10.102
°
、13.821
°
、14.681
°
、15.758
°
、18.081
°
、19.861
°
、22.181
°
、23.460
°
、27.921
°
、19.478
°
。
[0027]
上述衍射峰为甲氨蝶呤新晶型的特征粉末衍射峰，检验精度在
±1°
。
[0028]
经检测，得到的甲氨蝶呤新晶型纯度达到药品使用标准，可直接作为原料药使用。
[0029]
本发明提供了一种甲氨蝶呤新晶型的制备方法，包括以下步骤：s1)、将具有式ⅰ结构的甲氨蝶呤钠盐加水溶解，得到澄清溶液；s2)、将所述澄清溶液采用酸溶液调节ph值至1～2，搅拌析晶1～2h；s3)、将步骤s2)得到的固体加入混合溶剂中，采用三乙胺调节ph值至4～5，搅拌1～2h，抽滤；s4)、将步骤s3)得到的固体加入混合溶剂中，搅拌2～3h，抽滤分离固体，烘干，得到甲氨蝶呤新晶型。本发明通过上述方法，在制备得到新晶型的同时，也同样纯化了甲氨蝶呤原料，甲氨蝶呤的纯度达到99％以上，使甲氨蝶呤的纯化操作更简单，收率更高，降低了生产成本，更适合工业化生产，同时得到了一种甲氨蝶呤原料的新晶型。本发明提供的上述甲氨蝶呤新晶型的制备方法具有环境友好性强，质量可控，使用溶剂低毒无害等特点，更适合工业化生产。
附图说明
[0030]
图1为本发明实施例1制备的甲氨蝶呤晶型的粉末衍射图谱；
[0031]
图2为本发明实施例1制备的甲氨蝶呤晶型的液相图谱。
具体实施方式
[0032]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
[0033]
预备实施例(甲氨蝶呤半成品的制备)
[0034]
将甲氨蝶呤钠盐50.0g加入反应瓶中，加入100ml水搅拌溶解，使用硫酸调节ph＝1～2，抽滤得甲氨蝶呤半成品42g，水分小于5％。。
[0035]
实施例1(乙醇/水浆洗-结晶法，甲氨蝶呤新晶型的制备)
[0036]
将预备施例制备的半成品甲氨蝶呤(10g)，加入100ml反应器中，向反应器中加入乙醇/水的混合溶液中(乙醇/水体积比为＝1:5)，使用三乙胺调节ph＝4～5，搅拌1～2h，抽滤.得到的固体加入到乙醇/水＝1:5中继续搅拌2～3h，抽滤分离固体，烘干得到甲氨蝶呤新晶型。
[0037]
甲氨蝶呤新晶型的收率为75％，纯度为99.7％。
[0038]
图1为本发明实施例1制备的甲氨蝶呤晶型的粉末衍射图谱；
[0039]
图2为本发明实施例1制备的甲氨蝶呤晶型的液相图谱。
[0040]
实施例2(甲醇/水浆洗-结晶法，甲氨蝶呤新晶型的制备)
[0041]
将预备施例制备的半成品甲氨蝶呤(10g)，加入100ml反应器中，向反应器中加入甲醇/水的混合溶液中(甲醇/水体积比为＝1:2)，使用三乙胺调节ph＝4～5，搅拌1～2h，抽滤。得到的固体加入到甲醇/水＝1:2中继续搅拌2～3h，抽滤分离固体，烘干得到甲氨蝶呤新晶型。
[0042]
甲氨蝶呤新晶型的收率为73％，纯度为99.5％。
[0043]
实施例3(丙酮/水浆洗-结晶法，甲氨蝶呤新晶型的制备)
[0044]
将预备实施例制备的半成品甲氨蝶呤(10g)，加入100ml反应器中，向反应器中加入丙酮/水的混合溶液中(丙酮/水体积比为1:1)，使用三乙胺调节ph＝4～5，搅拌1～2h，抽滤。得到的固体加入到丙酮/水＝1:1中继续搅拌2～3h，抽滤分离固体，烘干得到甲氨蝶呤新晶型。
[0045]
甲氨蝶呤新晶型的收率为76％，纯度为99.6％。
[0046]
由以上实施例可知，本发明提供了一种甲氨蝶呤新晶型的制备方法，包括以下步骤：s1)、将具有式ⅰ结构的甲氨蝶呤钠盐加水溶解，得到澄清溶液；s2)、将所述澄清溶液采用酸溶液调节ph值至1～2，搅拌析晶1～2h；s3)、将步骤s2)得到的固体加入混合溶剂中，采用三乙胺调节ph值至4～5，搅拌1～2h，抽滤；s4)、将步骤s3)得到的固体加入混合溶剂中，搅拌2～3h，抽滤分离固体，烘干，得到甲氨蝶呤新晶型。本发明通过上述方法，在制备得到新晶型的同时，也同样纯化了甲氨蝶呤原料，甲氨蝶呤的纯度达到99％以上，使甲氨蝶呤的纯化操作更简单，收率更高，降低了生产成本，更适合工业化生产，同时得到了一种甲氨蝶呤原料的新晶型。本发明提供的上述甲氨蝶呤新晶型的制备方法具有环境友好性强，质量可控，使用溶剂低毒无害等特点，更适合工业化生产。
[0047]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。