一种雌三醇的药物共晶体及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于药物共晶制备技术领域，具体涉及一种雌三醇的药物共晶体及其制备方法和应用。


背景技术：

2.药物共晶是将药物分子与共晶试剂通过氢键等分子间作用力形成具有固定组成和单一熔点的“超分子”。已有的研究结果表明，利用水溶性较好的共晶试剂与难溶性药物形成药物共晶，可在不改变药物分子结构的情况下显著提高难溶性药物的水溶性和生物利用度，是改善药物水溶性、渗透性和稳定性等理化性质的最新关键技术。美国fda在2013年出台了药物共晶业界指导原则，将药物共晶列为药物赋形剂；2016年又对该原则进行了修订，进一步将药物共晶归属为“固态”药物溶剂合物，为共晶药物的审批和上市提供了指导原则。2014年，两个治疗糖尿病的共晶药物farxiga和suglat被批准上市，2015年，诺华治疗抗心衰的重磅共晶药物lcz696批准上市。
3.雌三醇是主要存在于尿中的一种天然雌激素。特点是对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜并无影响。用于子宫颈炎，尤适用于绝经期综合征、老年性阴道炎。雌三醇是无臭、无味的白色结晶性粉末，在水中不溶，其结构式如下所示：
[0004][0005]
采用药物共晶方法为提高甾体激素类难溶口服避孕药物的水溶性和稳定性提供了一种新的思路和尝试。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种雌三醇的药物共晶体及其制备方法和应用。
[0007]
所述的雌三醇的药物共晶体是由活性成分雌三醇和共晶形成物脲形成，雌三醇与脲之间通过氢键连接。
[0008]
所述的雌三醇的药物共晶体的化学式为c
19h28
n2o4，其中雌三醇与脲的摩尔比为1:1。
[0009]
所述的雌三醇的药物共晶体属于三斜晶系，空间群为p1，晶胞参数为：α＝90
°
，β＝116.556(14)
°
，γ＝90
°
，z＝2，晶胞体积为
[0010]
所述的雌三醇的药物共晶体以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图在13.398
°
、15.239
°
、17.980
°
、18.860
°
、19.960
°
、20.981
°
、22.341
°
、29.081
°
处具有特征峰，其中每个特征峰2θ的误差范围为
±
0.2
°
。
[0011]
所述的雌三醇的药物共晶体的熔点为135.1
±
0.1℃。
[0012]
所述的雌三醇的药物共晶体的制备方法为：将雌三醇、脲和乙酸乙酯置入球磨仪中球磨20-60分钟，得到的白色固体粉末即为雌三醇-脲共晶。
[0013]
所述的雌三醇的药物共晶体单晶的制备方法为：将雌三醇、脲和乙酸乙酯混合得到混悬液，于室温搅拌反应20-30小时后过滤，滤液于室温挥发溶剂得到无色块状晶体，即为雌三醇-脲共晶体的单晶。
[0014]
上述制备方法中雌三醇和脲的添加量为摩尔比1:1。
[0015]
所述的雌三醇的药物共晶体在制备治疗子宫颈炎、绝经期综合征、老年性阴道炎药物中的应用。
[0016]
一种药物组合物，包括上述的雌三醇的药物共晶体以及药学上可接受的载体或助剂。
[0017]
本发明制备的雌三醇-脲共晶的稳定性好，溶解性显著提高，生物利用度显著增加，而且共晶可以控制雌三醇释放，延长雌三醇递送，具有减少剂量及相关副作用的潜力。本发明使用的共晶试剂价格便宜，且共晶制备采用球磨等生产成本较低的方法，因此采用共晶方法提高药物水溶性同时不会显著增加药物生产成本，可保证共晶药物价格的基本稳定。
附图说明
[0018]
图1为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的同步热分析(tg-dsc)结果图。
[0019]
图2为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的傅里叶变换红外光谱(ft-ir)图。
[0020]
图3为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的粉末x-射线衍射(pxrd)谱图。
[0021]
图4为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的核磁氢谱(1h-nmr)。
[0022]
图5为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的结构分析图。
[0023]
图6为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的稳定性评价结果图。
[0024]
图7为实施例2制备的雌三醇-脲共晶的水溶性比较结果图。
具体实施方式
[0025]
实施例1
[0026]
球磨法：将雌三醇0.2884g(0.001mol)、脲0.06g(0.001mol)和乙酸乙酯1滴置入球磨仪(德国retschmm200)中，然后25hz球磨30分钟，得到白色固体粉末，即为雌三醇-脲共晶。
[0027]
实施例2
[0028]
混悬法：将雌三醇0.2884g(0.001mol)、脲0.06g(0.001mol)和乙酸乙酯5ml混合，于室温搅拌反应24小时后过滤，滤液于室温挥发溶剂得到无色块状晶体，即为雌三醇-脲共晶的单晶。
[0029]
将上述制备的雌三醇-脲共晶进行表征分析：
[0030]
1、同步热分析(tg-dsc)：sta 449f3 asc，德国耐驰仪器制造有限公司。分析条件：铝坩埚，氮气氛围(保护气20ml/min，吹扫气60ml/min)，温度范围室温-400℃，升温速率10℃/min。由图1差示扫描热量仪(dsc)显示：共晶熔点为135.1℃；热重分析(tga)显示：在测
试温度范围内观察到脲的分解与雌三醇的分解。
[0031]
2、傅里叶变换红外光谱(ft-ir)测试：bruker vertex 70，德国布鲁克分析有限公司。测试条件：扫描范围4000-650cm-1
，分辨率4.000cm-1
，扫描次数128次，衰减全反射技术测定。图2傅里叶变换红外光谱(ft-ir)数据如下：
[0032][0033]
3、粉末x-射线衍射(pxrd)测试：bruker d8 phaser，德国布鲁克分析有限公司。测试条件：常温，光源cu ka电压30kv，电流10ma，测试步长0.014
°
，扫描速度0.1s/step，扫描范围3-60
°
(2θ)。图3粉末衍射图谱数据为：
[0034][0035]
4、核磁氢谱(1h-nmr)测试：avance iii 400mhz，德国布鲁克分析有限公司。测试条件：溶剂d
6-dmso，扫描16次。核磁氢谱化学位移数据为：
[0036][0037]
5、单晶x-射线衍射(sxrd)测试：gemini a ultra，美国安捷伦公司。测试条件：光源为cu ka以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原和吸收校正：crysalis pro软件。空间群：根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构解析：shelxs-97程序，直接法，以全矩阵最小二乘法修正结果，碳上氢原子坐标按理论计算加入，其他原子上氢原子坐标根据电子密度图计算加入。从以下单晶结构解析结果可知，雌三醇-脲共晶分子比例为1:1，二者通过氢键相连。
[0038][0039][0040]
6、稳定性评价：使用药品稳定性实验箱(daa-1型，上海一恒科学仪器有限公司)。测试条件：将样品分别在高温(60℃)、高湿(90
±
5％)、光照(4500
±
500lx)条件下，于药品稳定性实验箱中放置10天，取样进行pxrd分析。由图6可看出共晶在高温、高湿、光照条件下是稳定的。
[0041]
7、水溶性评价：使用溶出仪(rc806d，天津天大天发科技有限公司)。实验条件：去离子水(脱气备用)，体积：1000ml，温度：37℃，转速：100rpm，取雌三醇不同共晶研细，分别取细粉20mg，置溶出仪中，于5min、15min、30min、60min、120min、240min、300min和360min取样10ml，并补液10ml，0.45μm膜滤过，利用高效液相色谱法测定含量。由图7可看出共晶水溶性大于雌三醇，因此通过形成共晶可以提高雌三醇的水溶性。
[0042]
对比例：
[0043]
使用乙酰胺、哌嗪、异烟碱、四丁基溴化铵、2-甲基吡嗪、咪唑、5-甲基嘧啶、4,4
’‑
联吡啶、四甲基脲、邻氨基苯甲酰胺、2,6-二氨基吡啶、尿嘧啶替换实施例2中的共晶形成物脲，按实施例2的方法无法合成出雌三醇的药物共晶体单晶。