一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药生物技术领域，尤其涉及一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法。


背景技术：

2.匹可硫酸钠(sodium picosulfate)化学名为4，4
′‑
(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐一水合物，是由意大利deangeli公司开发。1980年5月该药以laxoberon的商品名获得上市许可，目前已在意大利、德国、日本、澳大利亚等多个国家广泛使用，2012年7月美国fda批准匹可硫酸钠-氧化镁-枸橼酸口服散剂上市(商品名：prepopik)。该药临床效果好、副作用很小、安全系数高，作为日服1次的便秘药，匹可硫酸钠在治疗便秘方面与国内已上市的药物比较具有较大的技术优势，市场前景广阔。
3.最早报道制备匹可硫酸钠的专利有gb1152199a，相关专利有us3528986a、es860452a等，具体的路线主要为：
[0004][0005]
根据反应机理分析，在第一步反应中，以苯酚为起始原料，在硫酸作用下与2-吡啶甲醛进行缩合反应得4，4
′‑
(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚，再与氯磺酸进行硫酸酯化、碱中和后得到4，4
′‑
(吡啶-2-基亚甲基)双苯基双硫酸酯钠盐(即匹可硫酸钠无水物)。


技术实现要素：

[0006]
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种匹可硫酸钠中间体中杂质及其制备方法，所述杂质具有式ⅰ所示结构；本发明制得的具有式ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。
[0007]
本发明提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质，具有式ⅰ所示结构：
[0008][0009]
本发明还提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0010]
在保护气的条件下，将具有式ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅰ所示结构的杂质；
[0011][0012]
优选的，所述具有式ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0013]
将具有式ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合，进行反应，再采用酸性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；
[0014][0015]
优选的，所述具有式ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0016]
在保护气的条件下，将具有式ⅳ所示结构的化合物、吡啶-2-甲醛和第二酸液混合，进行缩合反应，再采用第二碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；
[0017][0018]
优选的，所述具有式ⅳ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0019]
在保护气的条件下，将吡啶-2-甲酸溶液与氯代试剂混合，进行回流反应，得到的反应产物与苯酚反应后，再与路易斯酸混合，进行反应，纯化后，得到具有式ⅳ所示结构的化合物。
[0020]
优选的，所述保护气为氮气；
[0021]
所述吡啶-2-甲酸溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯和苯中的至少一种；
[0022]
所述氯代试剂包括pocl3、pcl5、socl2和t-buocl中的至少一种；
[0023]
所述回流反应的温度为80～90℃，时间为0.8～1.2h。
[0024]
优选的，所述反应产物与苯酚反应的温度为30～35℃，时间为2～4h；
[0025]
所述路易斯酸包括alcl3、sbcl5、fecl3、zncl2和febr3中的至少一种；
[0026]
再与路易斯酸混合，进行反应的温度为155～165℃，时间为3.5～4.5h。
[0027]
优选的，所述保护气为氮气；
[0028]
所述第二酸液包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸和冰乙酸中的至少一种；
[0029]
所述具有式ⅳ所示结构的化合物和第二酸液的摩尔比为1：9～15；
[0030]
所述第二碱性试剂包括氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种；
[0031]
所述缩合反应的温度为35～40℃，时间为9～11h。
[0032]
优选的，所述具有式ⅲ所示结构的化合物溶液中的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；
[0033]
所述还原剂包括硼酸三甲酯、硼氢化钾、硼氢化钠、氯化钙、氰基硼氢化钠和乙酸硼氢化钠中的至少一种；
[0034]
所述具有式ⅲ所示结构的化合物与还原剂的摩尔比为1：0.25～2；
[0035]
所述反应的温度为30～35℃，时间为5～7h。
[0036]
优选的，所述保护气为氮气；
[0037]
所述第一酸液包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸和冰乙酸中的至少一种；
[0038]
所述具有式ⅱ所示结构的化合物和第一酸液的摩尔比为1：12～18；
[0039]
所述亲核取代反应的温度为90～110℃，时间为7～9h；
[0040]
所述第一碱性溶剂包括氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种。
[0041]
本发明按照背景技术部分所述的匹可硫酸钠的制备方法进行研究时发现，合成匹可硫酸钠中间体时，匹可硫酸钠中间体与起始物料吡啶-2-甲醛会产生一个的新杂质(4-((4-羟基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚)，经结构确证，新杂质的结构如式ⅰ所示：
[0042][0043]
因而，本发明请求保护式ⅰ所示结构的新杂质。
[0044]
本发明还提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：在保护气的条件下，将具有式ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅰ所示结构的杂质。本发明制备的具有式ⅰ所示结构的杂质的收率和纯度均较高。同时，本发明提供的制备方法操作简单，可控性强，条件温和，可用于匹可硫酸钠工艺研发、生产等质量标准建立、质量控制环节，为匹可硫酸钠用药安全性提供技术支持。本发明可以用于匹可硫酸钠合成中杂质的定性及定量分析等质量研究，从而有助于提高匹可硫酸钠的质量，并为降低匹可硫酸钠的用药风险提供重要的指导意义。
附图说明
[0045]
图1为本发明实施例1制备的化合物1的质谱图；
[0046]
图2为本发明实施例1制备的化合物1的核磁共振氢谱图；
[0047]
图3为本发明实施例1制备的化合物1的核磁共振碳谱图；
[0048]
图4为本发明实施例1制备的化合物1的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0049]
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所
描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0050]
本发明提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质，具有式ⅰ所示结构：
[0051][0052]
本发明按照背景技术部分所述的匹可硫酸钠的制备方法进行研究时发现，合成匹可硫酸钠中间体时，匹可硫酸钠中间体与起始物料吡啶-2-甲醛会产生一个的新杂质(4-((4-羟基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚)，经结构确证，新杂质的结构如式ⅰ所示。因而，本发明请求保护式ⅰ所示结构的新杂质。
[0053]
若此杂质残留，在后续的反应中会进一步和氯磺酸酯化、碱中和后得到4-(吡啶-2-(3-(吡啶-2-甲氧基)-4-(磺酰氧基)苯基)甲基)苯基硫酸钠，其可能残留在api中，因此在中间体4，4
′‑
(吡啶-2-基亚甲基)双苯酚的制备过程中控制该取代杂质显得尤为重要。
[0054]
为了开展匹可硫酸钠的工艺研究和质量研究，提高匹可硫酸钠的用药安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品应用于中间体分析方法的系统适应性和可能的杂质添加。在研究过程中发现，采用上述文献的合成方法，此取代杂质存在微量(0.5％以下)，通过分离反应液获得足够量的杂质对照品较困难，而改变文献的反应条件并不能增加此杂质的量。因而制备此杂质，不仅可以用于匹可硫酸钠中间体或成品中衍生杂质的定性及定量分析等质量研究，而且有助于提高匹可硫酸钠的质量，并为降低匹可硫酸钠的用药风险提供重要的指导意义。
[0055]
本发明还提供了一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0056]
在保护气的条件下，将具有式ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅰ所示结构的杂质；
[0057][0058]
具有式ⅰ所示结构的杂质为4-((4-羟基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚。
[0059]
具有式ⅱ所示结构的化合物为4-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚。
[0060]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0061]
将具有式ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合，进行反应，再采用酸性试剂中
和，纯化后，得到具有式ⅱ所示结构的化合物；
[0062][0063]
具有式ⅲ所示结构的化合物为(4-羟基-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲酮。
[0064]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0065]
在保护气的条件下，将具有式ⅳ所示结构的化合物、吡啶-2-甲醛和第二酸液混合，进行缩合反应，再采用第二碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅲ所示结构的化合物；
[0066][0067]
具有式ⅳ所示结构的化合物为(4-羟基苯基)-吡啶-2-基甲酮。
[0068]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅳ所示结构的化合物按照以下方法进行制备：
[0069]
在保护气的条件下，将吡啶-2-甲酸溶液与氯代试剂混合，进行回流反应，得到的反应产物与苯酚反应后，再与路易斯酸混合，进行反应，纯化后，得到具有式ⅳ所示结构的化合物。
[0070]
在本发明的某些实施例中，所述保护气为氮气。
[0071]
本发明中，吡啶-2-甲酸具有式
ⅴ
所示结构；
[0072][0073]
在本发明的某些实施例中，所述吡啶-2-甲酸溶液中的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯和苯中的至少一种；优选为二氯甲烷和苯中的至少一种；最优选为苯。所述吡啶-2-甲酸溶液中吡啶-2-甲酸的含量为4.5～5.5g：15～25ml。在某些实施例中，所述吡啶-2-甲酸溶液中吡啶-2-甲酸的含量为4.92g：20ml。
[0074]
在本发明的某些实施例中，所述氯代试剂包括pocl3、pcl5、socl2和t-buocl中的至少一种；优选为socl2和t-buocl中的至少一种；最优选为socl2。所述吡啶-2-甲酸和氯代试剂的用量比为4.5～5.5g：30～42ml。在某些实施例中，所述吡啶-2-甲酸和氯代试剂的用量比为4.92g：36ml。
[0075]
在本发明的某些实施例中，将吡啶-2-甲酸溶液与氯代试剂混合前，还包括：将所述吡啶-2-甲酸溶液搅拌并降温至0℃以下。在某些实施例中，将所述吡啶-2-甲酸溶液搅拌
并降温至-10℃。由于吡啶-2-甲酸溶液与氯代试剂混合会剧烈放热，并影响操作的安全性，降低温度可以避免上述问题。
[0076]
在本发明的某些实施例中，将吡啶-2-甲酸溶液与氯代试剂混合包括：将氯代试剂滴加至吡啶-2-甲酸溶液中。
[0077]
在本发明的某些实施例中，所述回流反应的温度为80～90℃，时间为0.8～1.2h。在某些实施例中，所述回流反应的温度为85℃，时间为1.0h。
[0078]
所述回流反应后，得到具有式ⅵ所示结构的化合物(吡啶甲酰氯)；
[0079][0080]
在本发明的某些实施例中，所述回流反应后，还包括：
[0081]
将体系降温至30～35℃，将得到的反应液浓缩至干，向得到的浓缩物中加入四氢呋喃和三乙胺，搅拌并降温至0℃以下。
[0082]
在某些实施例中，所述回流反应后，将体系降温至32℃。
[0083]
在本发明的某些实施例中，将得到的反应液浓缩至干是指：将得到的反应液浓缩至只含有油状物。
[0084]
本发明中，四氢呋喃为溶剂，三乙胺为缚酸剂。在某些实施例中，所述四氢呋喃和三乙胺的体积比为40：6.8。
[0085]
在本发明的某些实施例中，得到的反应产物与苯酚反应包括：
[0086]
在所述反应产物中滴加苯酚，滴加完成后，加入dmap进行反应。
[0087]
在本发明的某些实施例中，所述苯酚与所述吡啶-2-甲酸的摩尔比为0.5～1.5：0.5～1.5。在某些实施例中，所述苯酚与所述吡啶-2-甲酸的摩尔比为1：1。
[0088]
在本发明的某些实施例中，所述反应产物与苯酚反应的温度为30～35℃，时间为2～4h。在某些实施例中，所述反应产物与苯酚反应的温度为32℃，时间为3h。
[0089]
本发明中，所述dmap为催化剂。在本发明的某些实施例中，所述吡啶-2-甲酸与dmap的摩尔比为1：0.1～0.2。在某些实施例中，所述吡啶-2-甲酸与dmap的摩尔比为1：0.16。
[0090]
在本发明的某些实施例中，得到的反应产物与苯酚反应后，还包括：
[0091]
将反应后的反应液通过层析法洗脱，得到的洗脱液进行浓缩，得到的浓缩物采用正己烷进行重结晶，过滤，烘干。
[0092]
在本发明的某些实施例中，所述洗脱剂为乙酸乙酯。
[0093]
在本发明的某些实施例中，所述重结晶的温度为30～35℃，时间为3～5h。在某些实施例中，所述重结晶的温度为30℃，时间为4h。
[0094]
所述烘干后，再与路易斯酸混合，进行反应，纯化后，得到具有式ⅳ所示结构的化合物。
[0095]
在本发明的某些实施例中，所述路易斯酸包括alcl3、sbcl5、fecl3、zncl2和febr3中的至少一种；优选为alcl3和febr3中的至少一种；最优选为alcl3。所述吡啶-2-甲酸与所述路易斯酸的摩尔比为1：2.50～3.00。在某些实施例中，所述路易斯酸与所述吡啶-2-甲酸的
摩尔比为1：2.75。
[0096]
在本发明的某些实施例中，再与路易斯酸混合，进行反应的温度为155～165℃，时间为3.5～4.5h。在某些实施例中，所述反应的温度为160℃，时间为4h。所述反应在搅拌的条件下进行。
[0097]
在本发明的某些实施例中，再与路易斯酸混合，进行反应后，还包括：降温至0～10℃。在某些实施例中，降温至5℃。
[0098]
在本发明的某些实施例中，所述纯化的步骤包括：
[0099]
将所述反应后的产物溶液用盐酸和二氯甲烷的混合液进行萃取，再用无水硫酸钠干燥，通过层析法洗脱，得到的洗脱液浓缩，烘干，得到具有式ⅳ所示结构的化合物。
[0100]
在本发明的某些实施例中，所述盐酸和二氯甲烷的体积比为40～60：120～140。在某些实施例中，所述盐酸和二氯甲烷的体积比为50：130。在某些实施例中，所述盐酸的质量浓度为36％～38％。
[0101]
在本发明的某些实施例中，所述层析法洗脱采用洗脱剂包括石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为5～100：1。在某些实施例中，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为20：1。
[0102]
得到具有式ⅳ所示结构的化合物后，在保护气的条件下，将具有式ⅳ所示结构的化合物、吡啶-2-甲醛和第二酸液混合，进行缩合反应，再采用第二碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅲ所示结构的化合物。
[0103]
在本发明的某些实施例中，所述保护气为氮气。
[0104]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅳ所示结构的化合物和吡啶-2-甲醛的摩尔比0.8～1.2：1.4～1.8。在某些实施例中，所述具有式ⅳ所示结构的化合物和吡啶-2-甲醛的摩尔比为1：1.6。
[0105]
在本发明的某些实施例中，所述第二酸液包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸和冰乙酸中的至少一种；优选为浓盐酸、冰乙酸和浓硫酸中的至少一种；最优选为浓盐酸和冰乙酸，所述浓盐酸和冰乙酸的摩尔比为0.2～0.3：0.02～0.06或0.27：0.04，所述浓盐酸的质量浓度为36％～38％。所述浓硫酸的质量浓度为98％。
[0106]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅳ所示结构的化合物和第二酸液的摩尔比为1：9～15；优选为1：9～13，最优选为1：9～12。在某些实施例中，所述具有式ⅳ所示结构的化合物和第二酸液的摩尔比为1：11或1：9。
[0107]
在本发明的某些实施例中，所述缩合反应的温度为35～40℃，时间为9～11h。在某些实施例中，所述缩合反应的温度为38℃，时间为10h。
[0108]
在本发明的某些实施例中，所述缩合反应后，还包括：降温至0～10℃。在某些实施例中，降温至5℃。
[0109]
在本发明的某些实施例中，所述第二碱性试剂包括氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种；优选为氢氧化钠溶液和碳酸氢钠溶液中的至少一种；最优选为氢氧化钠溶液。在某些实施例中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为10％，溶剂为水。
[0110]
在本发明的某些实施例中，再采用第二碱性试剂中和后的溶液的ph值为6～7。在某些实施例中，再采用第二碱性试剂中和后的溶液的ph值为7。
[0111]
在本发明的某些实施例中，所述纯化的步骤包括：
[0112]
将所述中和后的反应液进行过滤，得到的滤饼用包括乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂在60～70℃下打浆，过滤，烘干，得到具有式ⅲ所示结构的化合物。
[0113]
在本发明的某些实施例中，所述乙酸乙酯和甲醇的体积比为1：2。
[0114]
在本发明的某些实施例中，所述打浆的时间为2.5～3.5h。在某些实施例中，所述打浆的温度为65℃，所述打浆的时间为3h。
[0115]
得到具有式ⅲ所示结构的化合物后，将具有式ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合，进行反应，再采用酸性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅱ所示结构的化合物。
[0116]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物溶液中的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈和n,n-二甲基甲酰胺中的至少一种；优选为甲醇和乙醇中的至少一种，最优选为甲醇。所述具有式ⅲ所示结构的化合物溶液中具有式ⅲ所示结构的化合物的含量为4～5.5g：30～50ml。在某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物溶液中具有式ⅲ所示结构的化合物的含量为4.8g：40ml。
[0117]
在本发明的某些实施例中，所述还原剂包括硼酸三甲酯、硼氢化钾、硼氢化钠、氯化钙、氰基硼氢化钠和乙酸硼氢化钠中的至少一种；优选为硼氢化钾、硼氢化钠和乙酸硼氢化钠中的至少一种；最优选为硼氢化钾和硼氢化钠。
[0118]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物与还原剂的摩尔比为1：0.25～2；优选为1：0.5～1.5；最优选为1：0.5～1。在某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物与还原剂的摩尔比为1：1。
[0119]
在本发明的某些实施例中，将具有式ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合前，还包括：将所述具有式ⅲ所示结构的化合物溶液搅拌并降温至0℃以下。在某些实施例中，将所述具有式ⅲ所示结构的化合物溶液搅拌并降温至-5℃。将具有式ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合后，会产生剧烈放热现象，并影响操作的安全性，降低温度可以避免上述问题，减少非产物杂质的产生。
[0120]
在本发明的某些实施例中，将具有式ⅲ所示结构的化合物溶液与还原剂混合包括：
[0121]
将还原剂缓慢加入至具有式ⅲ所示结构的化合物溶液中，加入的时间控制在5～10min。在某些实施例中，加入的时间控制在8min。
[0122]
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为30～35℃，时间为5～7h。在某些实施例中，所述反应的温度为32℃，时间为6h。
[0123]
在本发明的某些实施例中，所述酸性试剂为冰乙酸。
[0124]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物与酸性试剂的摩尔比为1：90～100。在某些实施例中，所述具有式ⅲ所示结构的化合物与酸性试剂的摩尔比为1：93。
[0125]
在本发明的某些实施例中，所述纯化的步骤包括：
[0126]
将采用酸性试剂中和后的溶液进行浓缩，再采用纯水和二氯甲烷的混合溶液进行重结晶，过滤，烘干，得到具有式ⅱ所示结构的化合物。
[0127]
本发明中，浓缩用于除去甲醇。
[0128]
在本发明的某些实施例中，所述纯水和二氯甲烷的混合溶液中，纯水和二氯甲烷的体积比为30～50：140～160。在某些实施例中，纯水和二氯甲烷的体积比为40：150。
[0129]
得到具有式ⅱ所示结构的化合物后，在保护气的条件下，将具有式ⅱ所示结构的化合物、苯酚和第一酸液混合，进行亲核取代反应，再采用第一碱性试剂中和，纯化后，得到具有式ⅰ所示结构的杂质。
[0130]
在本发明的某些实施例中，所述保护气为氮气。
[0131]
在本发明的某些实施例中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物和苯酚的摩尔比为1～2：1～2。在某些实施例中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物和苯酚的摩尔比为1：1.5。
[0132]
在本发明的某些实施例中，所述第一酸液包括浓盐酸、浓硫酸、磷酸和冰乙酸中的至少一种；优选为磷酸。在某些实施例中，所述磷酸的质量浓度为83％～87％或85％，所述浓硫酸的质量浓度为98％。
[0133]
所述具有式ⅱ所示结构的化合物和第一酸液的摩尔比为1：12～18；优选为1：12～15。在某些实施例中，所述具有式ⅱ所示结构的化合物和第一酸液的摩尔比为1：14.6。
[0134]
在本发明的某些实施例中，所述亲核取代反应的温度为90～110℃，时间为7～9h。在某些实施例中，所述亲核取代反应的温度为100℃，时间为8h。
[0135]
在本发明的某些实施例中，所述亲核取代反应后，还包括：降温至0～10℃，滴加纯水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取。在某些实施例中，降温至5℃。降温可以避免酸性溶液与水混合后产生剧烈放热现象，并影响操作的安全性，降低温度可以避免上述问题，减少非产物杂质的产生。在某些实施例中，所述纯水与乙酸乙酯的体积比为30～50：190～210或40：200。
[0136]
本发明中，所述萃取后的水相采用第一碱性试剂中和。
[0137]
在本发明的某些实施例中，所述第一碱性溶剂包括氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液和甲醇钠溶液中的至少一种；优选为氢氧化钠溶液和碳酸氢钠溶液中的至少一种；最优选为氢氧化钠溶液。所述氢氧化钠溶液的质量浓度为10％，溶剂为水。
[0138]
在本发明的某些实施例中，再采用第一碱性试剂中和的温度为0～10℃。在某些实施例中，再采用第一碱性试剂中和的温度为5℃。碱中和过程会放热，温度过高会有其他杂质产生，影响产物的纯度，因而，此处限定温度范围可以避免上述问题。
[0139]
在本发明的某些实施例中，再采用第一碱性试剂中和后的溶液的ph值为6～7。在某些实施例中，再采用第一碱性试剂中和后的溶液的ph值为7。
[0140]
在本发明的某些实施例中，所述纯化的步骤包括：
[0141]
将所述中和后的反应液进行过滤，得到的滤饼用包括乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂在40～50℃下打浆，过滤，烘干，得到具有式ⅰ所示结构的杂质。
[0142]
在本发明的某些实施例中，所述乙酸乙酯和甲醇的体积比为1：1。
[0143]
在本发明的某些实施例中，所述打浆的时间为2～3h。在某些实施例中，所述打浆的时间为2h。
[0144]
本发明对上文采用的原料来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
[0145]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种匹可硫酸钠中间体中杂质的制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
[0146]
以下实施例中所用的原料均为市售。
[0147]
实施例1
[0148]
步骤1)：
[0149][0150]
在氮气保护下，250ml三颈瓶中，吡啶-2-甲酸4.92g(0.04mol)、苯20ml，搅拌并降温至-10℃，滴加36ml氯化亚砜，滴毕，将体系升温至85℃，回流反应1.0h，将体系降温至32℃，反应液浓缩至干，向得到的浓缩物中加入40ml四氢呋喃，6.8ml三乙胺，搅拌并降温至0℃以下，滴加3.8ml(0.04mol)苯酚，滴毕，加入dmap 0.8g(0.0065mol)，搅拌并升温至32℃，反应3.0h，得到的反应液通过层析法洗脱(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到洗脱液浓缩至干，浓缩物用100ml正己烷在30℃重结晶4.0h，过滤，烘干，加入14.50g(0.11mol)alcl3搅拌并升温至160℃反应4.0h，降温至5℃，用50ml盐酸(盐酸的质量浓度为37％)和130ml二氯甲烷的混合液进行萃取，再用无水硫酸钠干燥，通过层析法洗脱(洗脱剂包括石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为20：1)，得到的洗脱液浓缩，烘干，得到6.24g化合物4(式ⅳ)，即(4-羟基苯基)-吡啶-2-基甲酮(白色固体，收率：87.9％)。
[0151]
步骤2)：
[0152][0153]
在氮气保护下，向250ml三颈瓶中，加入6.20g(0.03mol)化合物4(式ⅳ)，5.12g(0.048mol)吡啶-2-甲醛，22.3ml(0.27mol)浓盐酸(质量浓度为37％)和2.5ml(0.04mol)冰乙酸，38℃下缩合反应10.0h，降温至5℃，用naoh溶液(质量浓度为10％)调节ph值为7，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂48ml(乙酸乙酯和甲醇的体积比为1：2)在65℃打浆3.0h，过滤，烘干得到4.85g化合物5(式ⅲ)，即(4-羟基-3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲酮(淡黄色固体，收率：50.9％)。
[0154]
步骤3)：
[0155][0156]
向250ml三颈瓶中，加入4.80g(0.015mol)化合物5(式ⅲ)，40ml甲醇搅拌溶解，降温至-5℃，向其中缓慢加入0.56g(0.015mol)nabh4，加入的时间控制为8min，升温至32℃反应6.0h，80ml(1.40mol)冰乙酸中和，浓缩去除甲醇，再采用40ml纯化水和150ml二氯甲烷的混合溶液进行重结晶，过滤，烘干得到3.32g化合物6(式ⅱ)，即4-(羟基(吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚(淡黄色固体，收率：68.7％)。
[0157]
步骤4)：
[0158][0159]
在氮气保护下，向250ml三颈瓶中，加入3.00g(0.010mol)化合物6(式ⅱ)，1.42g(0.015mol)苯酚，9.96ml(0.146mol)磷酸(质量浓度为85％)，在100℃反应8.0h，降温至5℃，滴加40ml纯水和200ml乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，收集水相，在5℃用naoh溶液(质量浓度为10％)调节ph值为7，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂80ml(乙酸乙酯和甲醇的体积比为1：1)45℃打浆2h，过滤，烘干得到0.67g化合物1(式ⅰ)，即4-((4-羟基苯基)(吡啶-2-基)甲基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)苯酚(类白色固体，收率：17.7％)。
[0160]
对实施例1制备的化合物1进行质谱分析，结果如图1所示。图1为本发明实施例1制备的化合物1的质谱图。
[0161]
图1中，ms(esi)：
[0162]
m/z calculated for c
24h21
n2o3[m h]:385.43,found 385；c
24h20
n2o3na[m na]:407.43,found 407。
[0163]
对实施例1制备的化合物1进行核磁共振分析，结果如图2和图3所示。图2为本发明实施例1制备的化合物1的核磁共振氢谱图，图3为本发明实施例1制备的化合物1的核磁共振碳谱图。
[0164]
图2中，1h nmr:(500mhz，dmso)δ(ppm)9.8702(s，1h)，9.2060(s，1h)，8.4582～8.4198(m，2h)，7.7724～7.6412(m，2h)，7.4403～7.4245(d，j＝7.9hz，1h)，7.2431～7.1118(m，4h)，6.9399～6.8326(m，3h)，6.6862～6.6272(m，3h)，5.8967(s，2h)，5.3781(s，1h)。
[0165]
图3中，
13
c-nmr:(500mhz，dmso)δ(ppm)163.66，163.63，155.60，152.69，148.97，147.84，147.83，137.22，136.49，133.91，133.78，130.03，129.97，129.88，128.44，128.3，127.72，123.25，122.28，121.30，115.67，114.91，70.39，70.33，59.79，57.13。
[0166]
实施例2
[0167]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤1)中的氯代试剂氯化亚砜替换为三氯氧磷。
[0168]
实施例3
[0169]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤2)中的第二酸液(22.3ml(0.27mol)浓盐酸和2.5ml(0.04mol)冰乙酸))替换为14.70ml(0.27mol)浓硫酸(质量浓度为98％)。
[0170]
实施例4
[0171]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤3)中的还原剂nabh4替换为kbh4。
[0172]
实施例5
[0173]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤3)中的化合物5与酸性试剂冰乙酸的摩尔比替换为1：13。
[0174]
实施例6
[0175]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤4)中的化合物6与第一酸液磷酸的摩尔比替换为1：14。
[0176]
实施例7
[0177]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤4)中的乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂80ml(乙酸乙酯和甲醇的体积比为1：1)替换为乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂80ml(乙酸乙酯和甲醇的体积比为2：1)。
[0178]
实施例8
[0179]
与实施例1的区别是：将实施例1步骤4)中的第一酸液磷酸替换为浓硫酸(质量浓度为98％)。
[0180]
实施例9
[0181]
按液相色谱检测法对实施例1～6所得样品进行检测。
[0182]
检测条件为：
[0183]
色谱柱：agilent zorbax rx-c8 150
×
4.6mm，5μm；波长：230nm；流动相a：0.063mol/lkh2po4(用磷酸调ph至5.00)：乙腈＝(2250:250)；流动相b：0.063mol/lkh2po4(用磷酸调ph至5.00)：乙腈＝(440:560)；流速：1.5ml/min；柱温：30℃，梯度洗脱。
[0184]
图4为本发明实施例1制备的化合物1的高效液相色谱图。
[0185]
检测结果如表1所示。
[0186]
表1为本发明实施例制备的匹可硫酸钠中杂质的收率与纯度
[0187]
实施例纯度收率实施例199.699％17.7％实施例299.052％16.2％实施例399.238％15.5％实施例499.002％16.7％实施例599.122％15.2％实施例698.947％16.1％实施例798.015％18.3％实施例899.415％12.5％
[0188]
从表1可以看出，本发明制备的匹可硫酸钠中杂质收率最高达到18.3％，纯度最高达99.699％，样品收率和纯度较高，可以满足大规模制备和分析的日常检测和杂质控制。
[0189]
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。