取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用的制作方法

技术特征：
1.式i的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：其中，a1和a
4-a6各自独立为cr5或n；a2和a3各自独立为n或c，其中a2和a3中至少有一个是n；r1为任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基、其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置；r2为卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
nr8r9、
–
(co)r8、
–
(co)or8、
–
(co)nr8r9、
–
(so)r6、
–
(so2)r6、
–
sr6、
–
(so2)nr8r9、
–
nr8(so2)r6、
–
((so)＝nr7)r
10
、
–
n＝(so)r6r
10
、
–
sir7r
10
r
11
、
–
(po)(or8)2、
–
(po)(or8)r
10
或
–
(po)(r
10
)2，其中，所述c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c6环烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；其中，在
–
n＝(so)r6r
10
基团中的r6和r
10
一起形成5元至8元杂环烷基；r3和r4各自独立为氢或c
1-c6烷基；r5为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中，所述c
1-c6烷基、c
2-c6烷氧基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代；r6为任选取代的烷基或任选取代的烷基芳基(优选是苯基)；r7为氢、任选取代的烷基、
–
(co)or8或
–
(co)nr8r9；r8和r9各自独立为氢、任选取代的c
1-c
10
烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r8和r9与所连接的n和c一起形成任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个另外的选自o、n和s的杂原子；r
10
为c
1-c4烷基，或者在
–
n＝(so)r6r
10
基团的情况下，r6和r
10
一起与所连接的s形成5元至8元杂环烷基；和r
11
为氢或c
1-c4烷基。2.权利要求1的化合物，其中a1是n或ch；含有a1、a2、a3、a4、a5和a6的五元并六元杂芳基为以下基团：
其中，*1、*2和*3分别表示所述基团与化合物的吗啉基、r1和r2的连接位置。3.权利要求1的化合物，其为式ii的化合物，或式ii的化合物的立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：其中，a
1-a6，r1和r4如权利要求1所定义；cy为c
3-c6环烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、
–
nr8r9、
–
nr8(so2)r6或
–
n＝(so)r6r
10
，其中，所述c
3-c6环烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；r6为任选取代的烷基或任选取代的苯基；r8和r9各自独立为氢、任选取代的c
1-c
10
烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者r8和r9一起为任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个另外的选自o、n和s的杂原子；r
10
为c
1-c4烷基，或者在
–
n＝(so)r6r
10
基团中r6和r
10
一起形成5元至8元杂环烷基。4.权利要求1的化合物，其为式iiia和iiib的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，a1、a4、a5、a6、r1、r2和r4如在权利要求1中所述。5.权利要求4的化合物，含有a1、a4、a5和a6的五元并六元杂芳基选自以下基团：的五元并六元杂芳基选自以下基团：其中，*1、*2和*3分别表示所述基团与化合物的吗啉基、r1和r2的连接位置；r1为任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；r2为任选取代的c
3-c6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；和r4为c
1-c4烷基。6.权利要求1的化合物，其为式iv的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药：
其中，a4、a5、a6、r1、r2和r4如在权利要求1中所述。7.权利要求6的化合物，含有a4、a5和a6的五元并六元杂芳基选自以下基团：r1为任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的环烷基或任选取代的杂芳基；r2为任选取代的c
3-c6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基；和r4为c
1-c4烷基。8.权利要求1-7的化合物，其中r1为c
1-c4烷基取代的磺酰基或任选被1或2个选自c
1-c4烷基、卤素、羟基、c
1-c4烷氧基和氨基取代的吡唑基、吡咯基或咪唑基；和/或cy或r2选自任选取代的环丙基、任选取代的苯基、任选取代的吡唑基、任选取代的吡咯基、任选取代的咪唑基、任选取代的三唑基、任选取代的呋喃基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的吗啉基、任选取代的二氢吡喃基、任选取代的四氢吡喃基、或任选取代的吡咯并吡啶基；其中r2的取代基选自c
1-c6烷基、氰基、羟基、羧基、氨基、卤素、任选取代的烷亚磺酰基和任选取代的烷磺酰基。9.权利要求1的化合物，其中a1为n，a2为n，a3为c，a4为cr5，a5为cr5，a6为n；r1是任选被1-2个c
1-c4烷基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡咯基和咪唑基)，例如任选被c
1-c3烷基取代的吡唑基；r2是任选被一个或两个c
1-c4烷基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基和咪唑基)，任选地被1-2个选自c
1-c4烷基磺酰基和卤素取代的芳基(优选苯基)，或任选被一个或两个c
1-c4烷基取代的杂环基(优选吗啉基)，如2,6-二(c
1-c4烷基)-吗啉基；r3和r4其中一个为h，另一个为c
1-c4烷基；每个r5各自为h或c
1-c4烷基，优选为h；或a1为n，a2为n，a3为c，a4为cr5，a5为n，a6为cr5；r1是任选被1-2个c
1-c4烷基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡咯基和咪唑基，更优选吡唑基)，例如任选被c
1-c3烷基取代的吡唑基；r2是任选被一个或两个选自卤素、c
1-c4烷磺酰基、c
1-c4烷亚磺酰基、任选被1-3个卤素取代的c
1-c4烷基的取代基取代的杂芳基(优选吡唑基、吡咯基、吡啶基、吡咯并吡啶基、嘧啶基、三唑基和咪唑基)；任选被1-2个选自c
1-c4烷基、氰基、c
1-c4烷基磺酰基和卤素的取代基取代的芳基(优选苯基)；或任选被一个或两个c
1-c4烷基取代的杂环基(优选吗啉基、二氢吡喃基和
四氢吡喃基)；r3和r4各自独立选自h和c
1-c4烷基；每个r5各自为h或c
1-c4烷基，优选为h；或a1为n，a2为n，a3为c，a4为cr5，a5为n，a6为cr5；r1是任选被c
1-c3烷基取代的吡唑基；r2是任选被一个或两个选自无取代的c
1-c4烷基和被1-3个卤素取代的c
1-c4烷基取代基取代的吡唑基；r3和r4各自独立选自h和c
1-c4烷基；每个r5各自为h或c
1-c4烷基，优选为h。在更优选的实施例中，r2是任选被一个或两个选自无取代的c
1-c4烷基和被1-3个卤素取代的c
1-c4烷基的取代基取代的吡唑基，吡唑基的氮原子至多一个被取代基取代，优选吡唑基的一个氮原子被取代。在更优或可选的实施例中，r3和r4其中一个为h，另一个为甲基；或a1和a
4-a6各自独立为n或cr5；a2和a3各自独立为c或n；r1是任选被c
1-c3烷基取代的吡唑基；r2是任选被一个或两个选自无取代的c
1-c4烷基和被1-3个卤素取代的c
1-c4烷基的取代基取代的吡唑基；r3和r4各自独立选自h和c
1-c4烷基；每个r5各自独立为h或c
1-c4烷基，优选为h。10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：(r)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(1-乙基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(2-氟苯基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-吗啉基-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(6-((r)-3-甲基吗啉基)-3-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉；4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；4-(8-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(3-(1h-吡唑-5-基)-8-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]哒嗪-6-基)吗啉；
(r)-3-甲基-4-(7-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(5-(甲磺酰基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(1-(甲磺酰基)-5-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(6-(甲磺酰基)-1-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)吡咯并[1,2-a]吡嗪-3-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(3-(甲磺酰基)-8-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡咯-3-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡咯-2-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(7-(1h-咪唑-4-基)-4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(6-甲基吡啶-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(4-(2-氟苯基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4,7-二(1h-吡唑-5-基)咪唑[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-8-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-3-基)咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(8-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-(1h-吡唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,2,4]三嗪-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1-(1h-吡唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-1-(1h-吡唑-5-基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-8-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(4-环丙基-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(s)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(3r,5r)-3,5-二甲基-4-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；
(r)-3-甲基-4-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(4-(2,5-二甲基-1h-吡咯-1-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1-乙基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(3-甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(7-(3-甲基-1h-吡唑-5-基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(7-(1h-吡唑-5-基)-4-(o-甲苯基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1,4-二甲基-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(4-(3-氟吡啶-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(4-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(4-甲基嘧啶-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-吗啉基-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(7-(1h-吡唑-5-基)-4-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(2-甲基-6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(3r)-3-甲基-4-(4-(2-甲基-6-(甲基亚磺酰基)吡啶-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(3-甲基吡啶-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉)；(r)-3-(2-(3-甲基吗啉基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-4-基)苯甲腈；(r)-4-(4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(7-(1h-吡唑-5-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(7-(1h-吡唑-5-基)-4-(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；
(r)-4-(4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)吗啉；(r)-4-(4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1,5-二甲基-1h-1,2,3-三氮唑-4-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-5-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；(r)-4-(4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-3-基)-7-(1h-吡唑-5-基)咪唑并[1,5-b]哒嗪-2-基)-3-甲基吗啉；或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物。11.权利要求1～10中任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、溶剂化物或其可药用盐，或其混合物，或其前药，在制备治疗或预防atr激酶介导的疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病是癌症。12.权利要求11的用途，其中所述癌症是肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。13.权利要求12的用途，其中所给药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述抗癌药物选自下组中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素c、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、t-dm1、ofatumumab、dinutuximab、blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛
汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、venetoclax、aldesleukin(重组人白介素-2)、sipueucel-t(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、niraparib、rucaparib、talazoparib和senaparib。14.权利要求11的用途，其中所述药物与放射治疗联用。15.一种药用组合物，包括权利要求1～10中任一项所述的化合物与可药用载体；优选地，其中所述组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素c、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、t-dm1、ofatumumab、dinutuximab、blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、venetoclax、aldesleukin(重组人白介素-2)、sipueucel-t(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、niraparib、rucaparib、talazoparib和senaparib。

技术总结
本发明提供了新颖的取代的稠合杂芳双环化合物由式I所示:其中A1–


技术研发人员：蔡遂雄 田野 王晓珠
受保护的技术使用者：上海瑛派药业有限公司
技术研发日：2020.06.24
技术公布日：2022/4/29