一种己酮可可碱及其合成方法和应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种己酮可可碱及其合成方法和应用。


背景技术：

2.己酮可可碱是通过在可可或茶叶中提取的可可碱中引入己酮基合成的生物碱，具有改善脑和四肢的血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，降低周围血管阻力的作用；同时还能改善受病理损伤的红细胞变形能力，抑制血小板凝聚、降低血液黏滞度，增加缺血局部的营养性微循环；还可进一步改善缺氧组织的氧化能力，对支气管也有舒张作用，具有较大的临床医药价值。
3.现有技术中通常通过制备甲磺酸酯中间体，来与可可碱反应来合成己酮可可碱，但是甲磺酸酯是一种致癌物质，在合成时对其用量应有严格的限制，且合成过程中对人身危害较大。
4.因此，亟需一种较为安全的己酮可可碱的合成方法。


技术实现要素：

5.为解决上述现有技术的弊端，本发明公开了一种己酮可可碱的合成方法，具体公开了如下技术方案：
6.一种己酮可可碱的合成方法，包括如下步骤：
7.步骤一：合成中间体ⅰ8.将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾和1～2份乙酰乙酸乙酯加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入0.5～1.5份1,3-溴氯丙烷，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体ⅰ；
9.步骤二：合成中间体ⅱ10.将0.5～1.5份中间体ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，搅拌均匀，低温条件下滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到中间体ⅱ；
11.步骤三:合成己酮可可碱
12.将0.5～1.5份可可碱溶解在2～3份10％～30％的氢氧化钠或甲醇钠溶液中，滴加0.5～1.5份中间体ⅱ与4～5份甲醇的混合溶液，升温回流反应，将反应产物分离提纯得到己酮可可碱。
13.进一步的，步骤一中升温回流反应的温度为70～80℃，时间为7～8h。
14.进一步的，步骤一中分离提纯的具体过程为：
15.将反应产物冷却至室温，离心分离后收集滤液，将所述滤液减压浓缩去溶剂；
16.将浓缩后的滤液用水和环己烷萃取，收集有机相；
17.将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～120℃之间的馏分，得到中间体ⅰ。
18.进一步的，步骤二中升温回流反应的温度为75～85℃，时间为5～7h。
19.进一步的，步骤二中分离提纯的具体过程为：
20.将反应产物冷却至室温，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相；
21.将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～110℃之间的馏分，得到中间体ⅱ。
22.进一步的，步骤三中升温回流反应的温度为60～70℃，时间为3～5h。
23.进一步的，步骤三中分离提纯的具体过程为：
24.将反应产物冷却至室温，离心分离，收集滤液；
25.将滤液减压浓缩去溶剂后，用氢氧化钠溶液和二氯甲烷萃取，收集有机相；
26.将所述有机相通过减压浓缩去溶剂后，加入异丙醚打浆，离心分离收集滤饼，干燥，得到己酮可可碱粗品，将所述己酮可可碱粗品提纯得到己酮可可碱。
27.进一步的，
28.将所述己酮可可碱粗品提纯得到己酮可可碱的具体过程为：
29.将己酮可可碱粗品溶解在甲醇水溶液中，降温析晶，离心分离收集滤饼；
30.将所述滤饼溶解在乙醇水溶液中，加入活性炭，加热回流后热过滤，将滤液降温析晶，离心分离收集滤饼，干燥；
31.将干燥后的滤饼溶解在甲醇水溶液中，室温析晶，离心分离收集滤饼，干燥粉碎得到己酮可可碱。
32.本发明还公开了一种己酮可可碱，采用上述任一所述的合成方法制备。
33.本发明还公开了上述己酮可可碱在治疗抗肝纤维化和艾滋病领域的应用。
34.通过采用上述技术方案，本发明的有益效果为：
35.本发明通过乙酰乙酸乙酯与1，3-溴氯丙烷反应制备中间体ⅰ，中间体ⅰ再与溴化钠反应制备中间体ⅱ，中间体ⅱ与可可碱反应直接合成己酮可可碱，替代了通过甲磺酸酯与可可碱反应合成己酮可可碱的过程，中间体ⅰ和中间体ⅱ毒性较低，避免了致癌物质甲磺酸酯的引入，整个反应过程所用的试剂均是低毒或无毒试剂，对人体的伤害较小，对环境的影响较小。
36.本发明合成己酮可可碱所用的试剂价格均较为便宜，合成工艺简单，整个合成的成本较低，适用于工业化生产，同时本发明的合成步骤较少，反应过程中引入的杂质较少，且本发明在分离提纯时通过提纯试剂和提纯步骤的选取，使得合成的已酮可可碱纯度较高，可到达98.5％以上。
具体实施方式
37.下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
38.本发明公开了一种己酮可可碱的合成方法，包括如下步骤：
39.步骤一：合成中间体ⅰ40.将6.5～7.5份无水乙醇、2～3份无水碳酸钾和1～2份乙酰乙酸乙酯加入到反应容
器中，采用无水乙醇和无水碳酸钠，避免水的引入，搅拌均匀，再加入0.5～1.5份1,3-溴氯丙烷,升温回流反应，温度为70～80℃，时间为7～8h，将反应产物分离提纯得到中间体ⅰ；
41.具体反应过程如下：
[0042][0043]
分离提纯的具体步骤为：
[0044]
将反应产物冷却至室温(20℃～30℃)，离心分离后收集滤液，为了收集的更充分，第一次离心分离后的滤饼可以加入无水乙醇，搅拌打浆，回流20～40min，再次离心分离，将两次离心分离后的滤液合并，将所述滤液减压浓缩去溶剂；
[0045]
将浓缩后的滤液用水和环己烷萃取，收集有机相，为了萃取的更充分，可以对第一次萃取后的水相和有机相再一次萃取；
[0046]
将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，收集100～120℃之间的馏分，得到中间体ⅰ，其中减压浓缩的温度在80℃以内，加热精馏的温度控制在115℃～130℃。
[0047]
步骤二：合成中间体ⅱ[0048]
将0.5～1.5份中间体ⅰ、0.5～1.0份溴化钠和1～2份40～60％的氢溴酸加入到反应容器中，搅拌均匀，低温条件下(15℃以下)滴加浓硫酸至放热剧烈，升温回流反应，反应温度为75～85℃，时间为5～7h，将反应产物分离提纯得到中间体ⅱ；
[0049]
具体反应过程如下：
[0050][0051]
分离提纯的具体步骤为：
[0052]
将反应产物冷却至室温，用水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，为萃取更充分，可以多次萃取；
[0053]
将所述有机相通过减压浓缩去除溶剂后，加热精馏，控制温度在100～115℃，收集100～110℃之间的馏分，得到中间体ⅱ。
[0054]
步骤三：合成己酮可可碱
[0055]
将0.5～1.5份可可碱溶解在2～3份10％～30％的氢氧化钠或甲醇钠溶液中，采用甲酸钠溶解，引发的副反应少，杂质较少，反应效率高，收率高。滴加0.5～1.5份中间体ⅱ与4～5份甲醇的混合溶液，升温回流反应，温度为60～70℃,时间为3～5h,将反应产物分离提纯得到己酮可可碱，中间体ⅱ与可可碱的反应剧烈，融入甲醇后可降低局部过热，且甲醇的成本较低，降热效果更好。
[0056]
具体反应过程如下：
[0057][0058]
具体的分离提纯步骤为：
[0059]
将反应产物冷却至室温，离心分离，收集滤液；
[0060]
将滤液在60℃以内减压浓缩去溶剂后，用氢氧化钠溶液和二氯甲烷多次萃取，此处的萃取步骤具体可以为：萃取1：降温至20-30℃，加入10～30％的氢氧化钠溶液，调ph至11-12，再加入二氯甲烷，搅拌10-30min，静置20-30min，分层，收集下层有机相备用，水相再次萃取；萃取2：水相再用二氯甲烷萃取一次，搅拌10-30min，静置20-30min，分层，收集有机相；萃取3：合并步骤1和2的有机相，再用10％氢氧化钠水溶液萃取一次，搅拌10-30min，静置20-30min，分层，收集有机相；萃取4：将步骤3的有机相多次用纯化水萃取，搅拌10-30min，静置20-30min，分层，收集有机相；水相ph约8-9为止；
[0061]
将上述有机相通过减压浓缩去溶剂，可以通过多次减压浓缩去溶剂，直至浓缩后油状物带干，加入异丙醚打浆，打浆为回流打浆，温度为70～80℃，时间为0.5～1h，冷却至室温，离心分离收集滤饼，干燥，得到己酮可可碱粗品；
[0062]
将己酮可可碱粗品溶解在甲醇水溶液中，降温析晶，离心分离收集滤饼；
[0063]
将所述滤饼溶解在乙醇水溶液中，加入活性炭，加热回流后热过滤，回流温度为70～80℃，时间为30～60min，将滤液降温搅拌析晶，析晶的温度为20～30℃，时间为1～2h，离心分离收集滤饼，干燥，干燥温度为40～50℃，时间为6～8h；
[0064]
将干燥后的滤饼溶解在甲醇水溶液中，室温搅拌析晶，温度为20～30℃，时间为1～2h，离心分离收集滤饼，干燥粉碎得到己酮可可碱精品，干燥温度为40～50℃，时间为6～8h。
[0065]
本发明通过采用乙酰乙酸乙酯、1，3-溴氯丙烷、溴化钠和氢溴酸等试剂，通过两步反应合成中间体ⅰ和中间体ⅱ，再通过中间体ⅱ与可可碱反应合成己酮可可碱，反应所涉及的试剂、中间体ⅰ和中间体ⅱ的毒性较低，对合成人员的人身危害较低，对环境的影响较小。
[0066]
本发明通过合成步骤、提纯试剂和提纯方法的选择，引入的杂质较少，合成的己酮可可碱的纯度可以高达98.5％，由己酮可可碱制备的药物在治疗抗肝纤维化病和艾滋病领域具有较好的效果。
[0067]
下面将结合4组实施例具体说明本发明的合成方法：
[0068]
实施例1
[0069]
步骤一：合成中间体ⅰ[0070]
(1)投料1：开启真空泵，向1500l搪玻璃反应釜中加入6.5份无水乙醇；打开固体投料口加入2份无水碳酸钾(粉碎过100目筛)，搅拌；
[0071]
(2)投料2：在20℃加入1份乙酰乙酸乙酯，加毕，控温搅拌1h；
[0072]
(3)反应：加入0.5份1,3-溴氯丙烷，加毕，夹套通蒸汽，加热升温至70℃，回流反应7h；
[0073]
(4)分离、洗涤：夹套通冷却水，降温至20℃，离心分离，滤饼用4份无水乙醇搅拌打浆回流30min，离心分离；
[0074]
(5)浓缩1：合并收集滤液加入到5000l搪玻璃搪玻璃反应釜中，通蒸汽，70℃减压浓缩除去溶剂；
[0075]
(6)萃取1：向5000l搪玻璃反应釜中，依次加入3份纯化水，4份环己烷，搅拌10min，静置10min，分液，得有机相，水相移至1500l反应釜中；
[0076]
萃取2：将萃取1水相，再加入1份环己烷，搅拌10min，静置10min，分液，得有机相，水相弃去；
[0077]
萃取3：合并有机相转移至5000l搪玻璃反应釜中，用纯化水洗涤两次，每次用水6.5份，每次搅拌10min，静置10min，分液，得有机相，水相弃去；
[0078]
(7)浓缩2：将有机相在80℃以内减压浓缩去溶剂，得到黄色油状物，将油状物转移至100l搪玻璃反应釜中，加热精馏，控制精馏温度在115-130℃左右，收集气温为100-120℃馏分，得到无色油状物约150kg，即中间体ⅰ。
[0079]
步骤二：合成中间体ⅱ[0080]
(1)投料：开启真空泵，向搪玻璃反应釜中，依次加入0.5份中间体ⅰ、0.5份溴化钠、1份48％氢溴酸，搅拌；
[0081]
(2)滴加：夹套通冷盐水，降温至15℃以下，15℃以下滴加浓硫酸至放热剧烈，滴加完毕；
[0082]
(3)反应：夹套通蒸汽，缓慢加热升温至75℃，回流6h，反应液为棕色澄清液体；
[0083]
(4)萃取1：夹套通冷却水，降温至20℃，向反应体系中加入3份纯化水，转移至5000l釜内，再加3.5份乙酸乙酯，搅拌10min，静置20min，收集上层有机相；
[0084]
萃取2：将有机相再用4份5％食盐水萃取2次，每次搅拌10min，静置10min，收集上层有机相；
[0085]
(6)粗蒸：有机相入搪玻璃反应釜中，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；将黄色油状物加入到100l反应釜中加热精馏，控制温度在100～115℃，收集气温为100～110℃馏分，得到无色油状物，即中间体ⅱ[0086]
步骤三：合成己酮可可碱
[0087]
①
制备己酮可可碱粗品
[0088]
(1)投料1：向反应釜中依次加入2份10％氢氧化钠水溶液和0.5份可可碱，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热升温至60℃，至固体全部溶解；
[0089]
滴加：60℃下滴加0.5份中间体ⅱ与4份甲醇溶液的混合液，无明显放热，控制1小时滴加完毕；
[0090]
反应：加热升温至60℃，回流反应4h，反应液为橙色液体，体系有白色固体析出；
[0091]
(2)离心分离：夹套通冷却水，降温至20℃，静滤、离心分离，用0.1份甲醇淋洗滤饼，滤饼弃去，得滤液；
[0092]
(3)蒸馏1：收集滤液入反应罐，60℃以内减压浓缩除去大部分溶剂甲醇，得物料；
[0093]
(4)萃取1：夹套通冷却水，将物料降温至20℃，加入10％氢氧化钠溶液，调ph至11，再加入7份二氯甲烷，搅拌10min，静置20min，分层，收集下层有机相备用，水相再次萃取；
[0094]
萃取2：水相再用1.5份二氯甲烷萃取一次，搅拌10min，静置20min，分层，收集有机
相；
[0095]
萃取3：合并有机相再用1份10％氢氧化钠水溶液萃取一次，搅拌10min，静置20min，分层，收集有机相；
[0096]
萃取4：多次纯化水萃取，搅拌10min，静置20-min，分层，收集有机相；直至水相ph约8为止；
[0097]
(5)蒸馏2：有机相转移至反应罐，夹套通蒸汽，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；
[0098]
(6)浓缩带干：向上述黄色油状物中加入2份异丙醚2次，减压浓缩去溶剂(浓缩带干，确保除净二氯甲烷)，再加入3份异丙醚，搅拌、70℃回流打浆0.5h，降温至20℃离心分离，得滤饼；滤饼在40℃下，干燥6小时；
[0099]
②
己酮可可碱的提纯
[0100]
(1)开启真空泵，将甲醇、纯化水加入反应罐中，开启搅拌，将己酮可可碱粗品加入反应罐，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后停止加热，缓慢降温至10℃析出固体，搅拌析晶1h，离心分离，得湿品(即精制一湿品)；
[0101]
(2)开启真空泵，将依次将无水乙醇、纯化水、己酮可可碱(精制一湿品)加入反应罐中，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后加入打湿活性炭，封罐继续加热至70℃，回流30分钟，热过滤，滤液加入另一反应罐中，夹套通冷却水降温至20℃，搅拌析晶1h；离心分离，得湿品；40℃下干燥6h，得二次精制品；
[0102]
(3)开启真空泵，将依次将甲醇、纯化水、己酮可可碱二次精制品入反应罐，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解；停止加热，夹套通冷却水降温至20℃，搅拌析晶1h；离心分离，得湿品；40℃下干燥6h；
[0103]
(4)粉碎：启动粉碎机，将干燥后的物料均匀加入至粉碎机中，粉碎至物料过100目筛，用低密度聚乙烯袋包装，称重复核，挂好物料卡，送中间站待验。
[0104]
实施例2
[0105]
步骤一：合成中间体ⅰ[0106]
(1)投料1：开启真空泵，向1500l搪玻璃反应釜中加入7.5份无水乙醇；打开固体投料口加入3份无水碳酸钾(粉碎过100目筛)，搅拌；
[0107]
(2)投料2：在30℃加入2份乙酰乙酸乙酯，加毕，控温搅拌2h；
[0108]
(3)反应：加入1.5份1,3-溴氯丙烷，加毕，夹套通蒸汽，加热升温至80℃，回流反应8h；
[0109]
(4)分离、洗涤：夹套通冷却水，降温至30℃，离心分离，滤饼用4.5份无水乙醇搅拌打浆回流40min，离心分离；
[0110]
(5)浓缩1：合并收集滤液加入到5000l搪玻璃搪玻璃反应釜中，通蒸汽，65℃减压浓缩除去溶剂；
[0111]
(6)萃取1：向5000l搪玻璃反应釜中，依次加入4.0份纯化水，4.5份环己烷，搅拌20min，静置20min，分液，得有机相，水相移至1500l反应釜中；
[0112]
萃取2：将萃取1水相，再加入2份环己烷，搅拌20min，静置20min，分液，得有机相，水相弃去；
[0113]
萃取3：合并有机相转移至5000l搪玻璃反应釜中，用纯化水洗涤两次，每次用水7
份，每次搅拌20min，静置20min，分液，得有机相，水相弃去；
[0114]
(7)浓缩2：将有机相在80℃以内减压浓缩去溶剂，得到黄色油状物，将油状物转移至100l搪玻璃反应釜中，加热精馏，控制精馏温度在115-130℃左右，收集气温为100-120℃馏分，得到无色油状物，即中间体ⅰ。
[0115]
步骤二：合成中间体ⅱ[0116]
(1)投料：开启真空泵，向搪玻璃反应釜中，依次加入1.5份中间体ⅰ、1.0份溴化钠、2份60％氢溴酸，搅拌；
[0117]
(2)滴加：夹套通冷盐水，降温至15℃以下，15℃以下滴加浓硫酸至放热剧烈，滴加完毕；
[0118]
(3)反应：夹套通蒸汽，缓慢加热升温至85℃，回流7h，反应液为棕色澄清液体；
[0119]
(4)萃取1：夹套通冷却水，降温至30℃，向反应体系中加入4份纯化水，转移至5000l釜内，再加4份乙酸乙酯，搅拌30min，静置30min，收集上层有机相；
[0120]
萃取2：将有机相再用5份5％食盐水萃取2次，每次搅拌30min，静置30min，收集上层有机相；
[0121]
(6)粗蒸：有机相入搪玻璃反应釜中，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；将黄色油状物加入到100l反应釜中加热精馏，控制温度在100～115℃，收集气温为100～110℃馏分，得到无色油状物，即中间体ⅱ[0122]
步骤三：合成己酮可可碱
[0123]
①
制备己酮可可碱粗品
[0124]
(1)投料1：向反应釜中依次加入3份20％氢氧化钠水溶液和1.5份可可碱，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热升温至70℃，至固体全部溶解；
[0125]
滴加：70℃下滴加1.5份中间体ⅱ与5份甲醇溶液的混合液，无明显放热，控制2小时滴加完毕；
[0126]
反应：加热升温至70℃，回流反应5h，反应液为橙色液体，体系有白色固体析出；
[0127]
(2)离心分离：夹套通冷却水，降温至30℃，静滤、离心分离，用0.2份甲醇淋洗滤饼，滤饼弃去，得滤液；
[0128]
(3)蒸馏1：收集滤液入反应罐，60℃以内减压浓缩除去大部分溶剂甲醇，得物料；
[0129]
(4)萃取1：夹套通冷却水，将物料降温至30℃，加入30％氢氧化钠溶液，调ph至12，再加入9份二氯甲烷，搅拌30min，静置30min，分层，收集下层有机相备用，水相再次萃取；
[0130]
萃取2：水相再用2.5份二氯甲烷萃取一次，搅拌30min，静置30min，分层，收集有机相；
[0131]
萃取3：合并有机相再用2份10％氢氧化钠水溶液萃取一次，搅拌30min，静置30min，分层，收集有机相；
[0132]
萃取4：多次纯化水萃取，搅拌30min，静置30min，分层，收集有机相；直至水相ph约9为止；
[0133]
(5)蒸馏2：有机相转移至反应罐，夹套通蒸汽，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；
[0134]
(6)浓缩带干：向上述黄色油状物中加入3份异丙醚3次，减压浓缩去溶剂(浓缩带干，确保除净二氯甲烷)，再加入5份异丙醚，搅拌、80℃回流打浆40min，降温至30℃离心分
离，得滤饼；滤饼在50℃下，干燥8小时；
[0135]
②
己酮可可碱的提纯
[0136]
(1)开启真空泵，将甲醇、纯化水加入反应罐中，开启搅拌，将己酮可可碱粗品加入反应罐，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后停止加热，缓慢降温至20℃析出固体，搅拌析晶2h，离心分离，得湿品(即精制一湿品)；
[0137]
(2)开启真空泵，将依次将无水乙醇、纯化水、己酮可可碱(精制一湿品)加入反应罐中，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后加入打湿活性炭，封罐继续加热至80℃，回流40分钟，热过滤，滤液加入另一反应罐中，夹套通冷却水降温至30℃，搅拌析晶2h；离心分离，得湿品；50℃下干燥8h，得二次精制品；
[0138]
(3)开启真空泵，将依次将甲醇、纯化水、己酮可可碱二次精制品入反应罐，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解；停止加热，夹套通冷却水降温至30℃，搅拌析晶2h；离心分离，得湿品；50℃下干燥8h；
[0139]
(4)粉碎：启动粉碎机，将干燥后的物料均匀加入至粉碎机中，粉碎至物料过100目筛，用低密度聚乙烯袋包装，称重复核，挂好物料卡，送中间站待验。
[0140]
实施例3
[0141]
步骤一：合成中间体ⅰ[0142]
(1)投料1：开启真空泵，向1500l搪玻璃反应釜中加入7份无水乙醇；打开固体投料口加入2.5份无水碳酸钾(粉碎过100目筛)，搅拌；
[0143]
(2)投料2：在25℃加入1.5份乙酰乙酸乙酯，加毕，控温搅拌1.5h；
[0144]
(3)反应：加入1.0份1,3-溴氯丙烷，加毕，夹套通蒸汽，加热升温至80℃，回流反应7.5h；
[0145]
(4)分离、洗涤：夹套通冷却水，降温至25℃，离心分离，滤饼用7.5份无水乙醇搅拌打浆回流20min，离心分离；
[0146]
(5)浓缩1：合并收集滤液加入到5000l搪玻璃搪玻璃反应釜中，通蒸汽，70℃减压浓缩除去溶剂；
[0147]
(6)萃取1：向5000l搪玻璃反应釜中，依次加入3.5份纯化水，4.0份环己烷，搅拌15min，静置15min，分液，得有机相，水相移至1500l反应釜中；
[0148]
萃取2：将萃取1水相，再加入1.25份环己烷，搅拌15min，静置15min，分液，得有机相，水相弃去；
[0149]
萃取3：合并有机相转移至5000l搪玻璃反应釜中，用纯化水洗涤两次，每次用水7份，每次搅拌15min，静置15min，分液，得有机相，水相弃去；
[0150]
(7)浓缩2：将有机相在80℃以内减压浓缩去溶剂，得到黄色油状物，将油状物转移至100l搪玻璃反应釜中，加热精馏，控制精馏温度在115-130℃左右，收集气温为100-120℃馏分，得到无色油状物，即中间体ⅰ。
[0151]
步骤二：合成中间体ⅱ[0152]
(1)投料：开启真空泵，向搪玻璃反应釜中，依次加入1.0份中间体ⅰ、0.75份溴化钠、1.5份40％氢溴酸，搅拌；
[0153]
(2)滴加：夹套通冷盐水，降温至15℃以下，15℃以下滴加浓硫酸至放热剧烈，滴加完毕；
[0154]
(3)反应：夹套通蒸汽，缓慢加热升温至80℃，回流5h，反应液为棕色澄清液体；
[0155]
(4)萃取1：夹套通冷却水，降温至25℃，向反应体系中加入3.5份纯化水，转移至5000l釜内，再加4份乙酸乙酯，搅拌20min，静置25min，收集上层有机相；
[0156]
萃取2：将有机相再用4.5份5％食盐水萃取2次，每次搅拌20min，静置20min，收集上层有机相；
[0157]
(6)粗蒸：有机相入搪玻璃反应釜中，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；将黄色油状物加入到100l反应釜中加热精馏，控制温度在100～115℃，收集气温为100～110℃馏分，得到无色油状物，即中间体ⅱ[0158]
步骤三：合成己酮可可碱
[0159]
①
制备己酮可可碱粗品
[0160]
(1)投料1：向反应釜中依次加入2.5份30％氢氧化钠水溶液和1.0份可可碱，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热升温至65℃，至固体全部溶解；
[0161]
滴加：70℃下滴加1.0份中间体ⅱ与4.5份甲醇溶液的混合液，无明显放热，控制1.5小时滴加完毕；
[0162]
反应：加热升温至65℃，回流反应3h，反应液为橙色液体，体系有白色固体析出；
[0163]
(2)离心分离：夹套通冷却水，降温至25℃，静滤、离心分离，用0.15份甲醇淋洗滤饼，滤饼弃去，得滤液；
[0164]
(3)蒸馏1：收集滤液入反应罐，60℃以内减压浓缩除去大部分溶剂甲醇，得物料；
[0165]
(4)萃取1：夹套通冷却水，将物料降温至25℃，加入20％氢氧化钠溶液，调ph至11.5，再加入8份二氯甲烷，搅拌20min，静置25min，分层，收集下层有机相备用，水相再次萃取；
[0166]
萃取2：水相再用2份二氯甲烷萃取一次，搅拌20min，静置25min，分层，收集有机相；
[0167]
萃取3：合并有机相再用1.5份10％氢氧化钠水溶液萃取一次，搅拌20min，静置25min，分层，收集有机相；
[0168]
萃取4：多次纯化水萃取，搅拌20min，静置25min，分层，收集有机相；直至水相ph约8.5为止；
[0169]
(5)蒸馏2：有机相转移至反应罐，夹套通蒸汽，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；
[0170]
(6)浓缩带干：向上述黄色油状物中加入2.5份异丙醚3次，减压浓缩去溶剂(浓缩带干，确保除净二氯甲烷)，再加入4份异丙醚，搅拌、75℃回流打浆20min，降温至25℃离心分离，得滤饼；滤饼在45℃下，干燥7小时；
[0171]
②
己酮可可碱的提纯
[0172]
(1)开启真空泵，将甲醇、纯化水加入反应罐中，开启搅拌，将己酮可可碱粗品加入反应罐，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后停止加热，缓慢降温至15℃析出固体，搅拌析晶1.5h，离心分离，得湿品(即精制一湿品)；
[0173]
(2)开启真空泵，将依次将无水乙醇、纯化水、己酮可可碱(精制一湿品)加入反应罐中，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后加入打湿活性炭，封罐继续加热至75℃，回流20分钟，热过滤，滤液加入另一反应罐中，夹套通冷却水降温至25℃，搅拌析晶1.5h；离心分
[0194]
步骤三：合成己酮可可碱
[0195]
①
制备己酮可可碱粗品
[0196]
(1)投料1：向反应釜中依次加入2.46份10％氢氧化钠水溶液和1.10份可可碱，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热升温至65℃，至固体全部溶解；
[0197]
滴加：70℃下滴加1.0份中间体ⅱ与4.77份甲醇溶液的混合液，无明显放热，控制1.5小时滴加完毕；
[0198]
反应：加热升温至65℃，回流反应3h，反应液为橙色液体，体系有白色固体析出；
[0199]
(2)离心分离：夹套通冷却水，降温至25℃，静滤、离心分离，用0.15份甲醇淋洗滤饼，滤饼弃去，得滤液；
[0200]
(3)蒸馏1：收集滤液入反应罐，60℃以内减压浓缩除去大部分溶剂甲醇，得物料；
[0201]
(4)萃取1：夹套通冷却水，将物料降温至25℃，加入20％氢氧化钠溶液，调ph至11.5，再加入8份二氯甲烷，搅拌20min，静置25min，分层，收集下层有机相备用，水相再次萃取；
[0202]
萃取2：水相再用2份二氯甲烷萃取一次，搅拌20min，静置25min，分层，收集有机相；
[0203]
萃取3：合并有机相再用1.23份10％氢氧化钠水溶液萃取一次，搅拌20min，静置25min，分层，收集有机相；
[0204]
萃取4：多次纯化水萃取，每次纯化水用量为2.27份，搅拌20min，静置25min，分层，收集有机相；直至水相ph约8.5为止；
[0205]
(5)蒸馏2：有机相转移至反应罐，夹套通蒸汽，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物；
[0206]
(6)浓缩带干：向上述黄色油状物中加入2.23份异丙醚3次，减压浓缩去溶剂(浓缩带干，确保除净二氯甲烷)，再加入4份异丙醚，搅拌、75℃回流打浆20min，降温至25℃离心分离，得滤饼；滤饼在45℃下，干燥7小时；
[0207]
②
己酮可可碱的提纯
[0208]
(1)开启真空泵，将甲醇、纯化水加入反应罐中，开启搅拌，将己酮可可碱粗品加入反应罐，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后停止加热，缓慢降温至15℃析出固体，搅拌析晶1.5h，离心分离，得湿品(即精制一湿品)；
[0209]
(2)开启真空泵，将依次将无水乙醇、纯化水、己酮可可碱(精制一湿品)加入反应罐中，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解后加入打湿活性炭，封罐继续加热至75℃，回流20分钟，热过滤，滤液加入另一反应罐中，夹套通冷却水降温至25℃，搅拌析晶1.5h；离心分离，得湿品；45℃下干燥7h，得二次精制品；
[0210]
(3)开启真空泵，将依次将甲醇、纯化水、己酮可可碱二次精制品入反应罐，开启搅拌，夹套通蒸汽，加热搅拌溶解；停止加热，夹套通冷却水降温至25℃，搅拌析晶1.5h；离心分离，得湿品；45℃下干燥7h；
[0211]
(4)粉碎：启动粉碎机，将干燥后的物料均匀加入至粉碎机中，粉碎至物料过100目筛，用低密度聚乙烯袋包装，称重复核，挂好物料卡，送中间站待验。
[0212]
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员依然可以对前述各实施例所记载
的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。