用于诊断和治疗的新型放射性标记的CXCR4靶向化合物的制作方法

本发明涉及用于选择性成像或治疗的放射性标记化合物，特别是靶向CXCR4的化合物。
背景技术：
C-X-C趋化因子受体4型(CXCR4)是参与趋化和白细胞运输的G蛋白偶联受体。CXCR4被鉴定为HIV进入T细胞的共受体，这使其成为药物开发的重要靶标(Feng等人，Science.1996，272：872-7；Bleul等人，ProcNatlAcadSci.1997，94：1925-1930)。CXCR4的表达还与自身免疫性病症、心血管疾病和癌症有关(等人，FrontPhysiol.2014，5：212；Chatterjee等人，AdvCancerRes.2014，124：31-82)，包括在23种人类癌症(包括血液癌症和实体癌症)中观察到的CXCR4的过表达(Chatterjee等人，同上)。α趋化因子基质细胞衍生因子1(SDF-1α)通过CXCR4发出信号以促进癌细胞增殖并增强转移行为(Duda等人，ClinCancerRes.2011，17：2074-2080)。最初开发用于HIV治疗的也称为AMD3100的Plerixafor获得了将造血干细胞动员到外周血中以进行收集和自体移植的FDA批准(DeClercq，BiochemPharmacol.2009，77：1655-1664)。放射性标记的单克隆抗体、1，4，8，11-四氮杂环十四烷(cyclam)抑制剂和肽已被用作核医学中CXCR4靶向成像的药效基团(Weiss等人，Theranostics.2013，3：76-84；Walenkamp等人，JNuclMed.2017，58：77S-82S)。迄今为止，由Wester小组改造的环状五肽[68Ga]Ga-Pentixafor(Demmer等人，ChemMedChem.2011，6：1789-1791；Gourni等人，JNuclMed.2011，52：1803-1810)是临床上研究最多的CXCR4放射性药物。[68Ga]Ga-Pentixafor已用于对患有白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肾上腺皮质癌、小细胞肺癌或乳腺癌的患者进行成像(Walenkamp等人，同上；Vag等人，EJNMMIRes.2018，8：90)。含碘化酪氨酸的Pentixafor衍生物Pentixather是腔内放射疗法的伴随治疗剂(用177Lu-镥或90Y-钇进行放射性标记)(Schottelius等人，Theranostics.2017，7：2350-2362；Herrmann等人，JNuclMed.2016，57：248-251)。报告了三名患有难治性多发性骨髓瘤的患者在同情用药的基础上使用[177Lu]Lu/[90Y]Y-Pentixather的初始数据(Herrmann等人，同上)。基于[18F]FDG成像，一名患者有部分应答，并且一名患者有完全应答。第三名患者由于自体干细胞移植后的败血症而未能进行[18F]FDG再分期。[177Lu]Lu/[90Y]Y-Pentixather似乎是有前途的放射治疗剂，有待更多研究。LY2510924(cyclo[Phe-Tyr-Lys(iPr)-D-Arg-2-Nal-Gly-D-Glu]-Lys(iPr)-NH2)是可阻断SDF-1α与IC50值为79pM的CXCR4结合的新型环肽(Peng等人，MolCancerTher.2015，14：480-490)。作者表明，LY2510924能够抑制非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)、肾细胞癌、肺癌、结直肠癌和乳腺癌异种移植模型的生长。LY2510924未能改善卡铂(carboplatin)/依托泊苷(etoposide)化学治疗对小细胞肺癌患者的治疗功效(Salgia等人，LungCancer.2017，105：7-13)；然而，LY2510924目前正在联合伊达比星(idarubicin)和阿糖胞苷(cytarabine)用于患有复发性或难治性急性髓系白血病的患者的II期研究中进行评估(ClinicalTrials.govIdentifier：NCT02652871)。在此方案中，预计LY2510924动员骨髓中的癌细胞进入血流，在血流中癌细胞可受到化学治疗剂的组合的作用。因此，本领域内对用于体内诊断和治疗以CXCR4的表达为特征的癌症和其他疾病/病症的改进的成像剂(例如，PET成像剂)和放射治疗组合物存在未满足的需求。不一定旨在承认，也不应解释为承认任何前述信息构成针对本发明的现有技术。技术实现要素：本文公开了靶向CXCR4的新型化合物。本公开提供了一种化合物，其中所述化合物具有式I(如下所示)或是式I的盐或溶剂化物[靶向肽]-N(R1)-X1(R2)L1-[接头]-RXn1(I)，其中：所述靶向肽是C末端键合至-N(R1)-的环[L-Phe-L-Tyr-L-Lys(iPr)-D-Arg-L-2-Nal-Gly-D-Glu]-L-Lys(iPr)；R1是H或甲基；X1是直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0-3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代；R2是C(O)OH或C(O)NH2；L1是-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、所述接头是1-10个X2L2和/或X2(L2)2单元的直链或支链，其中：每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0-3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代；每个L2独立地是-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、所述接头包含至少一种羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸，并且在生理pH下具有净负电荷；所述接头任选地还包含与所述接头的L2键合的白蛋白结合剂，其中所述白蛋白结合剂是：-(CH2)n2-CH3，其中n2是8-20；-(CH2)n3-C(O)OH，其中n3是8-20；或其中n4＝1-4并且R3是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2或CH3；n1是1或2；并且每个RX是通过所述接头的单个L2连接的放射性标记基团，并且独立地选自：任选地与放射性金属或放射性同位素结合的金属络合的金属螯合剂；含有三氟硼酸酯(BF3)的辅基；或含有硅-氟-受体部分的辅基。本
发明内容不一定描述本发明的所有特征。附图说明本发明的这些和其他特征将从参考附图的以下描述中变得更加明显，其中：图1显示了CHO：CXCR4细胞和CHO：WT细胞中结合[68Ga]Ga-BL02的内化百分比的图表。图2显示了在A)携带Daudi伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)异种移植物的小鼠中注射后1h和B)2h的情况下[68Ga]Ga-BL02的最大密度投影PET图像。C)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY2510924(i.p.)15分钟来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到6。图3显示了在A)携带Z138套细胞淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h的情况下[68Ga]Ga-BL02的最大密度投影PET图像。B)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY2510924(i.p.)15分钟来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到11。图4显示了在A)携带Jeko1套细胞淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h的情况下[68Ga]Ga-BL02的最大密度投影PET图像。B)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY2510924(i.p.)15分钟来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到11。图5显示了在A)携带GRANTA519套细胞淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h的情况下[68Ga]Ga-BL02的最大密度投影PET图像。B)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY2510924(i.p.)15分钟来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到5。图6显示了在A)携带PC3前列腺癌异种移植物的小鼠中注射后1h的情况下[68Ga]Ga-BL02的最大密度投影PET图像。B)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY2510924(i.p.)15分钟来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到1.5。图7显示了在A)携带Daudi伯基特淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h和B)2h的情况下[18F]F-BL04的最大密度投影PET图像。C)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY251092415min(i.p.)来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到5。图8显示了在A)携带Daudi伯基特淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h和B)2h的情况下[68Ga]Ga-BL06的最大密度投影PET图像。C)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY251092415min(i.p.)来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到10。图9显示了在A)携带Daudi伯基特淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h和B)2h的情况下[18F]F-BL08的最大密度投影PET图像。C)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY251092415min(i.p.)来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到9。图10显示了在A)携带Daudi伯基特淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h和B)2h的情况下[18F]F-BL09的最大密度投影PET图像。C)通过在示踪剂施用前预注射7.5μg的LY251092415min(i.p.)来进行阻断研究。比例尺以％ID/g为单位，从0到9。图11显示了在携带Daudi伯基特淋巴瘤异种移植物的小鼠中注射后1h的情况下[68Ga]Ga-BL17的最大密度投影PET图像。比例尺以％ID/g为单位，从0到6。具体实施方式如本文所用，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”及其语法变体是包容性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的元素和/或方法步骤。如果在本文中与组合物、用途或方法关联使用，则术语“基本上由...组成”表示可能存在附加的元素和/或方法步骤，但这些添加不会实质性地影响所列举的组合物、方法或用途发挥作用的方式。如果在本文中与组合物、用途或方法关联使用，则术语“由...组成”排除附加的元素和/或方法步骤的存在。本文所述的包括某些元素和/或步骤的组合物、用途或方法也可以在某些实施方案中基本上由那些元素和/或步骤组成，并且在其他实施方案中由那些元素和/或步骤组成，无论这些实施方案是否是具体提到的。本文所述的包括某些元素和/或步骤的用途或方法也可以在某些实施方案中基本上由那些元素和/或步骤组成，并且在其他实施方案中由那些元素和/或步骤组成，无论这些实施方案是否是具体提到的。通过不定冠词“一个”引用的元素并不排除存在超过一个元素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅存在一个元素。除非文中另外明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数个指代物。当在本文中联合术语“包含”使用时，单词“一个(a)”或“一种(an)”可意指“一个”，但其也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。除非另有说明，否则“某些实施方案”、“各种实施方案”、“一个实施方案”和类似术语包括单独或结合本文所述的任何其他一个或多个实施方案针对所述实施方案描述的一个或多个特定特征，无论是否直接或间接引用所述其他实施方案，并且无论是否在方法、产物、用途、组合物、化合物等的上下文中描述所述特征或实施方案。如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗(therapeutic)”等包括减轻症状、减少疾病进展、改善预后和减少复发(例如，减少癌症复发)。如本文所用，术语“诊断剂”包括“成像剂”。因此，“诊断放射性金属”包括适合在成像剂中使用的放射性金属，并且“诊断放射性同位素”包括适合在成像剂中使用的放射性同位素。术语“受试者”是指动物(例如，哺乳动物或非哺乳动物)。受试者可以是人或非人灵长类动物。受试者可以是实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。受试者可以是农业动物(例如，马、绵羊、牛、猪、骆驼等)或家养动物(例如，犬、猫等)。在一些实施方案中，受试者是人。本文公开的化合物还可包括其游离碱形式、盐或药学上可接受的盐。除非另有说明，否则本文要求保护和描述的化合物意在包括所有外消旋混合物和所有单个对映异构体或其组合，无论它们是否在本文中明确表示。本文公开的化合物可显示为具有一个或多个带电基团，可显示为具有处于不带电(例如，质子化)状态的可电离基团，或可显示为不具有指定形式电荷。如本领域技术人员将理解的，化合物内的某些基团(例如但不限于，羧酸、磺酸、亚磺酸、磷酸等)的电离状态尤其取决于所述基团的pKa和所述位置处的pH。例如但不限于：羧酸基团(即COOH)将被理解为通常在中性pH值和大多数生理pH值下去质子化(并且带负电)，除非质子化状态是稳定的。同样地，磺酸基团、亚磺酸基团和磷酸基团通常会在中性和生理pH值下去质子化(并且带负电)。如本文所用，术语“盐”和“溶剂化物”在化学中具有其通常含义。因此，当化合物是盐或溶剂化物时，它与合适的反离子结合。如何制备盐或交换反离子在本领域中是众所周知的。一般来说，可通过使游离酸形式的这些化合物与化学计量量的合适的碱(例如但不限于，Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使游离碱形式的这些化合物与化学计量量的合适的酸反应来制备此类盐。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂的混合物中进行。例如，可通过离子交换技术诸如离子交换色谱改变反离子。除非特别指出特定形式，否则意指所有两性离子、盐、溶剂化物和反离子。在某些实施方案中，所述盐或反离子可以是药学上可接受用于施用至受试者的。更一般地，关于本文公开的任何药物组合物，合适的赋形剂的非限制性实例包括任何合适的缓冲剂、稳定剂、盐、抗氧化剂、络合剂、张力剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、防腐剂、螯合剂、粘合剂、表面活性剂、润湿剂、非水性媒介物诸如不挥发油或用于缓释或控释的聚合物。参见例如，Berge等人，1977.(J.PharmSci.66：1-19)，或Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版(Gennaro等人编LippincottWilliams&WilkinsPhiladelphia)，其各自以引用的方式整体并入。如本文所用，表述“Cy-Cz”(其中y和z为整数(例如C1-C15、C1-C5等))是指化合物中的碳、R基团或取代基的数量，或者是指当一定数量的碳被指定为被杂原子替代时，碳加上杂原子的数量。杂原子可包括任何、一些或所有可能的杂原子。例如，在一些实施方案中，所述杂原子选自N、O、S、P和Se。在一些实施方案中，所述杂原子选自N、S和O。除非另有说明，否则此类实施方案是非限制性的。除非另有明确说明，否则术语“烷基”包括以下各项的任何合理组合：(1)直链或支链的；(2)非环状或环状的，后者可包括多环的(稠环、多个非稠环或其组合)；和(3)未取代或取代的。在表述“烷基、烯基或炔基”和类似表述的上下文中，“烷基”将被理解为饱和烷基。如本文所用，术语“直链的”可如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且一般是指包含不分裂成多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。直链烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。如本文所用，术语“支链的”可如本领域技术人员通常理解的那样使用，并且一般是指包含分裂成多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。在多于一个方向上分裂的骨架或主链的部分可以是直链的、环状的或其任何组合。支链烷基的非限制性实例包括叔丁基和异丙基。术语“亚烷基”是指烷基的二价类似物。在表述“亚烷基、亚烯基或亚炔基”和类似表述的上下文中，“亚烷基”将被理解为饱和亚烷基。如本文所用，当提到化学实体时，术语“饱和”可如本领域技术人员通常理解的那样使用并且一般是指仅包含单键的化学实体，并且可包括直链、支链和/或环状基团。饱和C1-C20烷基的非限制性实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三乙基丙基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、正壬基、异壬基、仲壬基、叔壬基、正癸基、异癸基、仲癸基、叔癸基、环丙烷基、环丁烷基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。除非另有说明，否则C1-C20亚烷基因此涵盖但不限于以上列出的饱和烷基的所有二价类似物。如本文所用，当提到化学实体时，术语“不饱和”可如本领域技术人员通常理解的那样使用并且一般是指包含至少一个双键或三键的化学实体，并且可包括直链、支链和/或环状基团。C2-C20烯基的非限制性实例可包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、辛烯基、癸烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。除非另有说明，否则C1-C20亚烯基因此涵盖但不限于以上列出的烯基的所有二价类似物。C2-C20炔基的非限制性实例可包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。除非另有说明，否则C1-C20亚炔基因此涵盖但不限于以上列出的炔基的所有二价类似物。在指定烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基等中的1个或多个碳独立地被杂原子替代的情况下，本领域技术人员将理解可使用不同杂原子的各种组合。非芳族杂环基团的非限制性实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、环氧乙烷基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、二氧杂环己烷基、硫杂环丁烷基、硫杂卓基、吗啉基、氧硫杂环戊烷基等。表述“直链、支链和/或环状...烷基、烯基或炔基”尤其包括芳基。除非进一步说明，否则“芳基”同时包括单个芳族环以及含有至少一个芳族环的稠环。C3-C20芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、并环戊二烯基(pentalenyl)、茚基、萘基和薁基。X3-X20芳族杂环基团的非限制性实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、嘌呤基、咔唑基、引唑基、酞嗪基、萘啶基、喹啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、吩嗪基、啡啉基、啶基、呋喃基、二苯并呋喃基、呫吨基、苯并呋喃基、噻吩基、噻嗯基、苯并噻吩基、磷杂苯基(phosphorinyl)、磷啉基(phosphinolinyl)、磷哚基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基等。同样地，表述“直链、支链和/或环状...亚烷基、亚烯基或亚炔基”尤其包括以上定义的直链、支链和/或环状烷基、烯基或炔基的二价类似物，包括其中涵盖的所有芳基。如本文所用，术语“取代的”如本领域技术人员通常理解的那样使用并且一般是指一个化学基团被不同的化学基团替代的化合物或化学实体。除非另有说明，否则取代的烷基是其中一个或多个氢原子各自独立地被不是氢的原子替代的烷基。例如，氯甲基是取代的烷基的非限制性实例，更具体地是取代的甲基的实例。氨乙基是取代的烷基的另一个非限制性实例，更具体地是取代的乙基的实例。除非另有说明，否则取代的化合物或基团(例如，烷基、亚烷基、芳基等)可被对本领域技术人员来说合理的任何化学基团取代。例如但不限于，与碳或杂原子(例如，N)键合的氢可被卤化物(例如，F、I、Br和Cl)、胺、酰胺、氧代、羟基、硫醇(巯基)、磷酸酯(或磷酸)、膦酸酯、硫酸酯、SO2H(亚磺酸)、SO3H(磺酸)、烷基、芳基、酮、甲醛(carboxaldehyde)、羧酸、甲酰胺、腈、胍基、单卤代甲基、二卤代甲基或三卤代甲基。如本文所用，术语“未取代的”如本领域技术人员通常理解的那样使用。未取代的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、叔丁基、戊基等。表述“任选取代的”与表述“未取代或取代的”可互换使用。在本文提供的结构中，氢可以显示或可以不显示。在一些实施方案中，氢(无论是显示的还是隐藏的)可以是氕(即1H)、氘(即2H)或1H和2H的组合。交换1H与2H的方法在本领域中是众所周知的。对于可溶剂交换的氢，1H与2H的交换在合适的氘源的存在下容易发生，而无需任何催化剂。酸、碱或金属催化剂的使用再加上温度和压力增加的条件可促进不可交换的氢原子的交换，这通常导致分子中所有1H到2H的交换。本文公开的化合物包含氨基酸，例如，作为肽链(直链或支链的)中的残基或作为化合物的其他部分的氨基酸。氨基酸具有氨基和羧酸基团两者，其中一个或两个可用于共价附接。在附接至化合物的其余部分时，氨基和/或羧酸基团可转化为酰胺或其他结构；例如，当与第二氨基酸的氨基键合时，第一氨基酸的羧酸基团转化为酰胺(例如，肽键)。因此，氨基酸残基可具有式-N(Ra)RbC(O)-，其中Ra和Rb是R基团。Ra通常将是氢或甲基。肽的氨基酸残基可包含典型的肽(酰胺)键，并且还可包含侧链官能团与另一个氨基酸的侧链或主链官能团之间的键。例如，肽中的一个氨基酸残基(例如，Asp、Glu等)的侧链羧酸酯可与肽中的另一个氨基酸残基(例如，Dap、Dab、Orn、Lys)的胺键合。进一步细节在以下提供。术语“氨基酸”包括蛋白质氨基酸和非蛋白质氨基酸。非蛋白质氨基酸的非限制性实例显示在表1中并且包括：D-氨基酸(包括但不限于以下氨基酸的任何D-形式)、鸟氨酸(Orn)、3-(1-萘基)丙氨酸(Nal)、3-(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、α-氨基丁酸、正缬氨酸、正亮氨酸(Nle)、高正亮氨酸、β-(1，2，3-三唑-4-基)-L-丙氨酸、1，2，4-三唑-3-丙氨酸、Phe(4-F)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、高精氨酸(hArg)、2-氨基-4-胍基丁酸(Agb)、2-氨基-3-胍基丙酸(Agp)、B-丙氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、2-氨基辛酸、2-氨基-3-(蒽-2-基)丙酸、2-氨基-3-(蒽-9-基)丙酸、2-氨基-3-(芘-1-基)丙酸、Trp(5-Br)、Trp(5-OCH3)、Trp(6-F)、Trp(5-OH)或Trp(CHO)、2-氨基己二酸(2-Aad)、3-氨基己二酸(3-Aad)、炔丙基甘氨酸(Pra)、高异丙基甘氨酸(Hpg)、β-高异丙基甘氨酸(Bpg)、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、叠氮赖氨酸(Lys(N3))、叠氮-鸟氨酸(Orn(N3))、2-氨基-4-叠氮基丁酸Dab(N3)、Dap(N3)、2-(5′-叠氮基戊基)丙氨酸、2-(6′-叠氮基己基)丙氨酸、4-氨基-1-羧甲基-哌啶(Pip)、4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基-哌嗪(Acp)和氨甲环酸。如果未指定为L-氨基酸或D-氨基酸，则氨基酸应被理解为涵盖L-氨基酸和D-氨基酸。表1.非蛋白质氨基酸的非限制性实例的列表。在化学式中(例如，在定义L1、L2等中)通过键或在键末端显示的波浪线符号旨在定义在波浪线一侧的R基团，而不修改在波浪线另一侧的结构的定义。在R基团键合在两侧或更多侧(例如，X1、X2等的某些定义)上的情况下，在波浪线外显示的任何原子旨在阐明R基团的取向。因此，只有两条波浪线之间的原子才构成R基团的定义。当原子未显示在波浪线之外，或者对于未显示波浪线但确实在多侧上具有键的化学基团(例如，-C(O)NH-等)，应匹配与基团相关的式中的取向从左到右读取所述化学基团(例如，对于式-Ra-Rb-Rc-，Rb作为-C(O)NH-的定义将作为-Ra-C(O)NH-Rc-而不是作为-Ra-NHC(O)-Rc-)并入式中。在各个方面，公开了一种化合物，其中所述化合物具有式I或是式I的盐或溶剂化物：[靶向肽]-N(R1)-X1(R2)L1-[接头]-RXn1(I)，其中：所述靶向肽是C末端键合至-N(R1)-的环[L-Phe-L-Tyr-L-Lys(iPr)-D-Arg-L-2-Nal-Gly-D-Glu]-L-Lys(iPr)；R1是H或甲基；X1是直链、支链和/或环状C1-C15烃(例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基)，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0-3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代；R2是C(O)OH或C(O)NH2；L1是-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、所述接头是1-10个X2L2和/或X2(L2)2单元的直链或支链，其中：每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1-C15烃(例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基)，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0-3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代；每个L2独立地是-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、所述接头包含至少一种羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸，并且在生理pH下具有净负电荷；所述接头任选地还包含与所述接头的L2键合的白蛋白结合剂，其中所述白蛋白结合剂是：-(CH2)n2-CH3，其中n2是8-20；-(CH2)n3-C(O)OH，其中n3是8-20；或其中n4＝1-4并且R3是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2或CH3；n1是1或2；并且每个RX是通过所述接头的单个L2连接的放射性标记基团，并且独立地选自：任选地与放射性金属或放射性同位素结合的金属络合的金属螯合剂；含有三氟硼酸酯(BF3)的辅基；或含有硅-氟-受体部分的辅基。所述靶向肽具有式II的结构或是式II的盐或溶剂化物：在一些实施方案中，R1是H。在其他实施方案中，R1是甲基。X1是直链、支链和/或环状C1-C15烃(例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基)，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0-3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代。在一些实施方案中，所述烃是亚烷基。在一些实施方案中，所述烃是亚烯基。在一些实施方案中，所述烃是亚炔基。在一些实施方案中，所述烃是直链的。在一些实施方案中，所述烃是支链的。在一些实施方案中，所述烃是环状的。此上下文中的术语“环状的”包括单环、多环或稠环系统，其中每一个可以单独地是芳族、部分芳族或非芳族的。在一些实施方案中，所述烃是直链和环状的。在一些实施方案中，所述烃是支链和环状的。在一些实施方案中，X1是直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基。在一些实施方案中，X1是直链亚烷基。在一些实施方案中，X1是在一些实施方案中，X1是在一些实施方案中，X1是在一些实施方案中，-N(R1)-X1(R2)L1-形成侧链连接的氨基酸残基。在一些实施方案中，所述侧链连接的氨基酸残基是Lys、鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、Glu、Asp或2-氨基己二酸(2-Aad)。在一些实施方案中，所述侧链连接的氨基酸残基是L-氨基酸。在一些实施方案中，所述侧链连接的氨基酸残基是D-氨基酸。在一些实施方案中，所述侧链连接的氨基酸残基是L-Lys。在一些实施方案中，所述侧链连接的氨基酸残基是D-Lys。在一些实施方案中，R2是C(O)OH。在其他实施方案中，R2是C(O)NH2。L1是选自-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、的键联。在一些实施方案中，L1是-S-。在一些实施方案中，L1是-NHC(O)-。在一些实施方案中，L1是-C(O)NH-。在一些实施方案中，L1是-N(CH3)C(O)-。在一些实施方案中，L1是-C(O)N(CH3)-。在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是所述“接头”是1-10个X2L2和/或X2(L2)2单元的直链或支链，其包括X2L2和/或X2(L2)2的任何组合或构型。在一些实施方案中，所述接头仅由X2L2单元(例如，1-10个X2L2单元和零个X2(L2)2单元)组成。在一些实施方案中，所述接头具有3个X2L2单元。在一些实施方案中，所述接头具有1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有2个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有3个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有1-8个X2L2单元和0-2个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有1-3个X2L2单元和0个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有3个X2L2单元和0个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有4个X2L2单元和0个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有1个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有2个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有3个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有4个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有5个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有6个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有7个X2L2单元和1个X2(L2)2单元。在一些实施方案中，所述接头具有1-8个X2L2单元和2个X2(L2)2单元。每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1-C15烃(例如，亚烷基、亚烯基或亚炔基)，其中0-6个碳独立地被N、S和/或O杂原子替代，并且被0-3个独立地选自氧代、羟基、巯基、卤素、胍基、羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸中的一种或其组合的基团取代。在一些实施方案中，一个或多个烃是亚烷基。在一些实施方案中，一个或多个烃是亚烯基。在一些实施方案中，一个或多个烃是亚炔基。在一些实施方案中，一个或多个烃是直链和环状的。在一些实施方案中，一个或多个烃是支链和环状的。此上下文中的术语“环状的”包括单环、多环或稠环系统，其中每--个可以单独地是芳族、部分芳族或非芳族的。在一些实施方案中，每个烃都是直链的。在一些实施方案中，每个X2L2单元中的每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基。在一些实施方案中，每个X2L2单元中的每个X2独立地是被0-1个独立地选自羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸的基团取代的直链或支链C1-C15亚烷基。在一些实施方案中，每个X2L2单元中的每个X2独立地是被0-1个独立地选自羧酸、磺酸、亚磺酸和/或磷酸的基团取代的直链或支链C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，每个X2L2单元中的每个X2独立地是被0-1个羧酸基团取代的直链或支链C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，每个X2L2单元中的每个X2独立地是直链、支链和/或环状C1-C15亚烷基。在一些实施方案中，每个X2(L2)2单元中的每个X2独立地是直链或支链C1-C15亚烷基。在一些实施方案中，每个X2(L2)2单元中的每个X2独立地是直链或支链C2-C6亚烷基。在一些实施方案中，每个X2独立地是：-CH(R)-，其中每个R独立地是H或C1-C3直链或支链烷基；其中每个R4独立地是氢、羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸；或在一些实施方案中，每个X2独立地是：-CH-；其中每个R4独立地是羧酸、磺酸、亚磺酸或磷酸；或在一些实施方案中，每个X2独立地是：-CH-；每个L2是独立地选自-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、的键联。在一些实施方案中，两个X2基团之间的每个L2独立地是-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-或-C(O)N(CH3)-，并且连接RX的每个L2独立地是-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、在一些此类实施方案中，连接RX的每个L2独立地是-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、在一些此类实施方案中，连接RX的每个L2独立地是-NHC(O)-、-C(O)NH-、在一些此类实施方案中，两个X2基团之间的每个L2是未甲基化的酰胺。在一些此类实施方案中，两个X2基团之间的L2的1、2、3、4或5个实例是甲基化的酰胺。在一些实施方案中，所述接头(当包括L1的-C(O)-时)对应于选自蛋白质氨基酸残基和/或非蛋白质氨基酸残基(例如，如表1中所列的)的氨基酸残基的直链或支链肽，并且其中两个X2基团之间的每个L2是甲基化或未甲基化的，并且其中连接RX的每个L2独立地是-S-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)C(O)-、-C(O)N(CH3)-、在一些此类实施方案中，两个X2基团之间的每个L2是未甲基化的酰胺。在一些此类实施方案中，两个X2基团之间的L2的1、2、3、4或5个实例是甲基化的酰胺。所述接头中的氨基酸残基可以全是L-氨基酸、全是D-氨基酸或是L-氨基酸和D-氨基酸的组合。在一些实施方案中，所述接头中的所有氨基酸都是L-氨基酸。在一些实施方案中，所述接头中的所有氨基酸都是D-氨基酸。在一些实施方案中，所述接头包含选自以下中的一个或其组合的2-7个氨基酸残基：Glu、Asp和/或2-氨基己二酸(2-Aad)。在一些实施方案中，所述接头包含选自以下中的一个或其组合的2个氨基酸残基：Glu、Asp和/或2-Aad。在一些实施方案中，所述接头包含选自以下中的一个或其组合的3个氨基酸残基：Glu、Asp和/或2-Aad。在一些实施方案中，所述接头包含选自以下中的一个或其组合的4个氨基酸残基：Glu、Asp和/或2-Aad。在一些实施方案中，所述接头包含选自以下中的一个或其组合的5个氨基酸残基：Glu、Asp和/或2-Aad。在一些实施方案中，所述接头包含2或3个连续的Glu、Asp和/或2-Aad残基。在一些实施方案中，所述接头包含3个连续的Glu残基。在一些实施方案中，所述接头(当包括L1的-C(O)-时)由具有3个Glu/Asp/2-Aad残基的直链肽组成(参见，化合物BL02、BL08、BL09、BL17、BL20、BL25)。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-1至-5的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-2至-5的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-1的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-2的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-3的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-4的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头在生理pH下具有-5的净负电荷。在一些实施方案中，所述接头具有BL02、BL03、BL04、BL07、BL08、BL09、BL17、BL18、BL19、BL20、BL21、BL22、BL23、BL24、BL25、BL26、BL27、BL28或BL29中的任一个的接头的结构，或者其中所述接头是前述接头的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述化合物具有BL02、BL03、BL04、BL07、BL08、BL09、BL17、BL18、BL19、BL20、BL21、BL22、BL23、BL24、BL25、BL26、BL27、BL28或BL29中的任一个的结构，或是其盐或溶剂化物，其中DOTA任选地与放射性同位素络合，或者其中所述含有BF3的辅基任选地包含18F。在一些实施方案中，所述接头还包含与所述接头的L2键合的白蛋白结合剂。在一些实施方案中，所述白蛋白结合剂是：-(CH2)n2-CH3，其中n2是8-20。在一些实施方案中，n2是12-18。在一些实施方案中，n2是14-18。在一些实施方案中，n2是16。在一些实施方案中，所述白蛋白结合剂是-(CH2)n3-C(O)OH，其中n3是8-20。在一些实施方案中，n3是12-18。在一些实施方案中，n3是14-18。在一些实施方案中，n3是16。在一些实施方案中，所述白蛋白结合剂是其中n4＝1-4并且R3是I、Br、F、Cl、H、OH、OCH3、NH2、NO2或CH3。在一些实施方案中，n4是1。在一些实施方案中，n4是2。在一些实施方案中，n4是3。在一些实施方案中，n4是4。在一些实施方案中，R3是H、I、Cl、F、OCH3或CH3。在一些实施方案中，n4是3并且R3是H、I、Cl、F、OCH3或CH3。在一些实施方案中，将所述白蛋白结合剂并入所述接头的所述L2是酰胺。在一些实施方案中，n1是1。在其他实施方案中，n1是2；即所述化合物具有附接至所述接头的两个放射性标记基团。在一些实施方案中，所述两个放射性标记基团是不同的。在一些实施方案中，所述两个放射性标记基团是相同的。在一些实施方案中，RX包含任选地与放射性金属(例如，68Ga或177Lu)络合或与放射性同位素结合的金属(例如，Al18F)络合的金属螯合剂。所述螯合剂可以是适合于与放射性金属结合或与键合至放射性同位素的含金属辅基结合的任何金属螯合剂(例如，聚氨基羧酸等)。许多合适的螯合剂是已知的，例如在Price和Orvig，Chem.Soc.Rev.，2014，43，260-290中总结的，其以引用的方式整体并入。合适的螯合剂的非限制性实例包括选自由以下组成的组的螯合剂：DOTA和衍生物；DOTAGA；NOTA；NODAGA；NODASA；CB-DO2A；3p-C-DEPA；TCMC；DO3A；DTPA以及任选地选自CHX-A”-DTPA和1B4M-DTPA的DTPA类似物；TETA；NOPO；Me-3，2-HOPO；CB-TE1A1P；CB-TE2P；MM-TE2A；DM-TE2A；大环石棺(sarcophagine)以及任选地选自SarAr、SarAr-NCS、diamSar、AmBaSar和BaBaSar的大环石棺衍生物；TRAP；AAZTA；DATA和DATA衍生物；H2-macropa或其衍生物；H2dedpa、H4octapa、H4py4pa、H4Pypa、H2azapa、H5decapa和其他吡啶甲酸衍生物；CP256；PCTA；C-NETA；C-NE3TA；HBED；SHBED；BCPA；CP256；YM103；去铁胺(DFO)和DFO衍生物；和H6phospa。合适的螯合剂和由这些螯合剂螯合的示例性放射性同位素(放射性金属)的示例性非限制性实例在表2中示出。在替代实施方案中，RX包含选自以上或表2中列出的那些的螯合剂，或者是任何其他合适的螯合剂。本领域技术人员可以用另一种螯合剂替代本文所列的任何螯合剂。表2：示例性螯合剂和结合所述螯合剂的示例性同位素。在一些实施方案中，所述化合物的RX是聚氨基羧酸螯合剂。在一些此类实施方案中，所述螯合剂通过酰胺键附接。在一些实施方案中，RX是：DOTA或其衍生物；TETA或其衍生物；SarAr或其衍生物；NOTA或其衍生物；TRAP或其衍生物；HBED或其衍生物；2，3-HOPO或其衍生物；PCTA(3，6，9，15-四氮杂双环[9.3.1]-十五烷-1(15)，11，13-三烯-3，6，9，-三乙酸)或其衍生物；DFO或其衍生物；DTPA或其衍生物；OCTAPA(N，N0-双(6-羧基-2-吡啶甲基)-乙二胺-N，N0-二乙酸)或其衍生物；或者H2-MACROPA或其衍生物。在一些实施方案中，RX是DOTA。在一些实施方案中，RX是与放射性同位素X络合的螯合剂部分，其中X是64Cu、67Cu、90Y、111In、114mIn、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、177Lu、225Ac、213Bi、224Ra、212Bi、212Pb、227Th、223Ra、47Sc、186Re或188Re。在一些实施方案中，X是177Lu。在一些实施方案中，RX是与放射性同位素X络合的螯合剂部分，其中X是64Cu、68Ga、86Y、111In、94mTc、44Sc、89Zr或99mTc。在一些实施方案中，X是68Ga。在一些实施方案中，所述螯合剂与放射性同位素缀合。所述缀合的放射性同位素可以是但不限于68Ga、61Gu、64Cu、67Ga、99mTc、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、177Lu、117mSn、165Er、90Y、227Th、225Ac、213Bi、212Bi、211As、203Pb、212Pb、47Sc、166Ho、188Re、186Re、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、114mIn等。在一些实施方案中，所述螯合剂是来自表2的螯合剂并且所述缀合的放射性同位素是在表2中作为所述螯合剂的结合剂指示的放射性同位素。在一些实施方案中，所述螯合剂不与放射性同位素缀合。在一些实施方案中，所述螯合剂是：DOTA或其衍生物，其与177Lu、111In、213Bi、68Ga、67Ga、203Pb、212Pb、44Sc、47Sc、90Y、86Y、225Ac、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、165Er、224Ra、212Bi、227Th、223Ra、64Cu或67Cu缀合；H2-MACROPA，其与225Ac缀合；Me-3，2-HOPO，其与227Th缀合；H4py4pa，其与225Ac、227Th或177Lu缀合；H4pypa，其与177Lu缀合；NODAGA，其与68Ga缀合；DTPA，其与111In缀合；或DFO，其与89Zr缀合。在一些实施方案中，所述螯合剂是TETA、SarAr、NOTA、TRAP、HBED、2，3-HOPO、PCTA、DFO、DTPA、OCTAPA或另一种吡啶甲酸衍生物。在一些实施方案中，RX是用于用99mTc、94mTc、186Re或188Re进行放射性标记的螯合剂，如巯基乙酰基、肼基烟酰胺基、二巯基丁二酸(dimercaptosuccinicacid)、1，2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙酯、亚甲基二磷酸脂、六甲基丙烯胺肟和六(甲氧基异丁基异腈)等。在一些实施方案中，RX是螯合剂，其中所述螯合剂是巯基乙酰基、肼基烟酰胺基、二巯基丁二酸、1，2-亚乙基二基双-L-半胱氨酸二乙酯、亚甲基二磷酸脂、六甲基丙烯胺肟或六(甲氧基异丁基异腈)。在这些实施方案的一些中，所述螯合剂由放射性同位素结合。在一些此类实施方案中，所述放射性同位素是99mTc、94mTc、186Re或188Re。在一些实施方案中，RX是可结合18F-氟化铝([18F]AlF)的螯合剂，如1，4，7-三氮杂环壬烷-1，4-二乙酸酯(NODA)等。在一些实施方案中，所述螯合物是NODA。在一些实施方案中，所述螯合剂由[18F]AlF结合。在一些实施方案中，RX是可结合72As或77As的螯合剂，如三硫醇螯合物等。在一些实施方案中，所述螯合剂是三硫醇螯合物。在一些实施方案中，所述螯合剂与72As缀合。在一些实施方案中，所述螯合剂与77As缀合。在一些实施方案中，RX是含有三氟硼酸酯(BF3)的辅基，其能够进行18F/19F交换放射性标记。此种RX基团可以是唯一的RX(n1＝1)，或者可以是第二RX(n1＝2)的补充，其中第二RX与第一RX是相同的或不同的。所述辅基可以是R6R7BF3，其中R6独立地是-(CH2)1-5-，并且基团-R7BF3可以独立地选自表3(如下)、表4(如下)中所列的那些中的一个或其组合；或其中R8和R9独立地是C1-C5直链或支链烷基。对于表3和表4，在被-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2基团取代的吡啶中的R是C1-C5支链或直链烷基。在一些实施方案中，-R7BF3选自表3中所列的那些。在一些实施方案中，-R7BF3独立地选自表4中所列的那些中的一个或其组合。在一些实施方案中，一个氟是18F。在一些实施方案中，所有三个氟都是19F。表3：示例性R7BF3基团。表4：示例性R7BF3基团。其中在被-OR、-SR、-NR-、-NHR或-NR2取代的吡啶中的R(当存在时)是支链或直链C1-C5烷基。在一些实施方案中，R是支链或直链C1-C5饱和烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是丙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R为正丁基。在一些实施方案中，一个氟是18F。在一些实施方案中，所有三个氟都是19F。在一些实施方案中，R7BF3可形成其中在被-OR、-SR、-NR-或-NR2取代的吡啶中的R(当存在时)是支链或直链C1-C5烷基。在一些实施方案中，R是支链或直链C1-C5饱和烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是丙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R为正丁基。在一些实施方案中，-R7BF3是在一些实施方案中，一个氟是18F。在一些实施方案中，所有三个氟都是19F。在一些实施方案中，-R7BF3是在一些实施方案中R8是甲基。在一些实施方案中，R8是乙基。在一些实施方案中，R8是丙基。在一些实施方案中，R8是异丙基。在一些实施方案中，R8是丁基。在一些实施方案中，R8是正丁基。在一些实施方案中，R8是戊基。在一些实施方案中，R9是甲基。在一些实施方案中，R9是乙基。在一些实施方案中，R9是丙基。在一些实施方案中，R9是异丙基。在一些实施方案中，R9是丁基。在一些实施方案中，R9是正丁基。在一些实施方案中，R9是戊基。在一些实施方案中，R8和R9都是甲基。在一些实施方案中，一个氟是18F。在一些实施方案中，所有三个氟都是19F。在一些实施方案中，RX是含有硅-氟-受体部分的辅基。在一些实施方案中，硅-氟受体部分的氟是18F。含有硅-氟-受体部分的辅基可以独立地选自以下中的一个或其组合：其中R11和R12独立地是直链或支链的、环状或非环状的和/或芳族或非芳族的C1-C10烷基、烯基或炔基。在一些实施方案中，R11和R12独立地选自由苯基、叔丁基、仲丙基或甲基组成的组。在一些实施方案中，所述辅基是在一些实施方案中，所述辅基是在一些实施方案中，所述辅基是在一些实施方案中，所述辅基是CXCR4的过表达已在超过23种类型的恶性肿瘤中观察到，所述恶性肿瘤包括脑癌、乳腺癌和前列腺癌。此外，白血病、淋巴瘤和骨髓瘤具有显著的CXCR4表达。回顾性研究表明，CXCR4表达与前列腺癌和黑色素瘤患者的存活率降低有关。此外，CXCR4表达是急性和慢性髓系白血病、急性髓性白血病和多发性骨髓瘤的疾病复发的预后因素。SDF-1/CXCR4轴介导癌症生长、促进转移、募集基质细胞和免疫细胞以支持恶性生长，并且赋予化疗抗性。放射性标记的CXCR4探针可在表达CXCR4的实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的早期诊断中使用。此类成像剂可用于确认恶性肿瘤的诊断，或者在疾病是局部的情况下指导局部消融治疗。通过提供对已知过度表达CXCR4的肿瘤的残余细胞含量的独立评估，此类配体还可用于监测对治疗的反应。[68Ga]Ga-Pentixafor已被Wester小组用于癌症成像和鉴定对腔内放射疗法的潜在反应者。SDF-1/CXCR4轴的失调也介导许多炎症性病状。在类风湿性关节炎(RA)中，SDF-1/CXCR4信号传导负责活化T细胞向炎症部位的促炎迁移；具体地，患有RA的患者的滑膜显示T细胞的存在使CXCR4表达增加。考虑到RA在发病率和死亡率方面对人群的负担，有大量研究开发介导炎症反应的疗法，尤其是在过去几年中FDA批准的新型生物制剂。用于正电子发射计算机断层扫描成像的放射性标记的CXCR4探针将使类风湿性关节炎的诊断和预后成为可能，并且还可用于在临床试验中监测新出现的缓解疾病的抗风湿药物的治疗。在具有炎症组分的疾病中，使用[68Ga]Ga-Pentixafor进行PET成像检测到了CXCR4表达，所述具有炎症组分的疾病包括感染性骨疾病(infectiousbonediseases)、作为肾移植后的并发症的尿路感染、心肌梗塞和缺血性中风。在未来，CXCR4成像可能在诊断和监测其他炎症性疾病方面发挥重要作用。在心脏病理学的背景下，心脏血管壁的炎症性疾病是由SDF-1/CXCR4轴的失调部分介导的。在动脉粥样硬化的早期阶段，SDF-1/CXCR4轴向外周血管损伤部位募集内皮祖细胞，从而启动斑块形成，尽管有一些证据表明具有动脉粥样硬化保护作用。动脉粥样硬化斑块的特征是存在缺氧，这已被证明会上调CXCR4表达并影响细胞运输。最后，在动脉粥样硬化的兔模型中，[68Ga]Ga-Pentixafor能够通过PET使动脉粥样硬化斑块可视化。在同一项研究中，使用[68Ga]Ga-Pentixafor在具有动脉粥样硬化病史的患者中鉴定动脉粥样硬化斑块。因此，靶向CXCR4的PET诊断剂作为诊断和获取有关动脉粥样硬化预后信息的替代方法具有潜在的可行性。在某些实施方案中，所述化合物与用于对表达CXCR4的组织进行正电子发射断层扫描(PET)成像或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像、或用于对炎症性病状或疾病(例如，类风湿性关节炎或心血管疾病)进行成像的放射性同位素缀合，其中所述化合物与作为正电子发射体或γ发射体的放射性同位素缀合。正电子发射放射性同位素或γ发射放射性同位素可以是但不限于68Ga、67Ga、61Gu、64Cu、99mTc、110mIn、111In、44Sc、86Y、89Zr、90Nb、18F、131I、123I、124I或72As。当所述放射性同位素(例如，X)是诊断放射性同位素时，公开了化合物的某些实施方案用于制备用于成像的放射性标记的示踪剂的用途。还公开了一种对受试者中的表达CXCR4的组织或炎症性病状或疾病进行成像的方法，其中所述方法包括：向受试者施用包含化合物的某些实施方案和药学上可接受的赋形剂的组合物；和对受试者进行成像，例如使用正电子发射断层扫描(PET)。当所述组织是患病(例如，表达CXCR4的癌症)组织时，那么可选择靶向CXCR4的治疗来治疗受试者。因此公开了本发明的某些化合物在对受试者中的表达CXCR4的癌症进行成像中的用途，其中RX包含诊断或成像放射性同位素或与其络合。在一些实施方案中，受试者是人。考虑到CXCR4在癌症中的广泛表达，开发CXCR4靶向疗法已成为重要的推动因素。尽管在治疗肿瘤和预防转移方面，CXCR4抑制剂已在小鼠肿瘤模型中显示出功效，但很少有药剂在临床试验中显示出功效。最初开发用于HIV治疗的Plerixafor(也称为AMD3100)是迄今为止获得FDA批准的唯一CXCR4拮抗剂。将AMD3100给与淋巴瘤患者和多发性骨髓瘤患者以动员造血干细胞进入外周血进行采集和自体移植，而不是作为直接治疗的方法。对于治疗表达CXCR4的癌症存在未满足的临床需求，其中许多表达CXCR4的癌症对当今可用的护理标准具有抗性。CXCR4阳性的癌症可能易受腔内放射疗法的影响。在本申请中，靶向CXCR4的肽用放射性同位素(通常是β粒子发射体或α粒子发射体)进行放射性标记，以向病灶递送高局部剂量的放射。这些放射性排放物通常造成DNA损伤，从而诱导细胞死亡。此种治疗方法已用于肿瘤学，其中生长抑素受体(用于神经内分泌肿瘤)和前列腺特异性膜抗原(用于转移性去势抵抗性前列腺癌)是两个实例。与体外照射放射治疗不同，此种全身治疗即使在转移性环境中也可有效。治疗性放射性同位素包括但不限于177Lu、90Y、225Ac和64Cu。关于心脏病理学，通过[90Y]Y-或[177Lu]Lu-Pentixather进行的腔内放射疗法的小型回顾性研究表明，在具有先前鉴定的动脉粥样硬化斑块的患者中，CXCR4表达和活性消退。因此，放射性核素治疗为炎症性疾病诸如动脉粥样硬化提供新的治疗途径。在某些实施方案中，所述化合物与用于治疗(例如，癌症治疗)的放射性同位素缀合。所述用于治疗的放射性同位素包括放射性同位素如165Er、212Bi、211At、166Ho、149Pm、159Gd、105Rh、109Pd、198Au、199Au、175Yb、142Pr、177Lu(β发射体，t2/1＝6.65d)、111In、213Bi、203Pb、212Pb、47Sc、90Y(β发射体，t2/1＝2.66d)、117mSn、153Sm、149Tb、161Tb、224Ra、225Ac(α发射体，t2/1＝9.95d)、227Th、223Ra、77As、131I、64Cu或67Cu。当所述放射性同位素(例如，X)是治疗性放射性同位素时，公开了化合物(或其药物组合物)的某些实施方案用于治疗以在受试者中表达CXCR4为特征的疾病或病状。因此，提供了所述化合物在制备用于治疗以在受试者中表达CXCR4为特征的疾病或病状的药物中的用途。还提供了一种治疗以在受试者中表达CXCR4为特征的疾病或病状的方法，其中所述方法包括：向受试者施用包含所述化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物。例如但不限于，所述疾病可以是表达CXCR4的癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肾上腺皮质癌、肺癌、乳腺癌、肾细胞癌、结直肠癌)。因此公开了本发明的某些化合物用于治疗受试者中的表达CXCR4的癌症的用途，其中RX包含治疗性放射性同位素或与其络合。在一些实施方案中，受试者是人。本文呈现的化合物包含肽，所述肽可通过本领域确立的多种方法中的任一种合成。所述本领域确立的多种方法包括但不限于使用利用9-芴甲氧基羰基(Fmoc)和/或叔丁氧基羰基(Boc)化学的方法、和/或其他合成方法进行液相肽合成以及固相肽合成。固相肽合成方法和技术是本领域已确立的。例如，肽可以通过一次一个地依次并入目标氨基酸残基来合成。在此类方法中，肽合成通常是通过将目标肽的C末端氨基酸附接至合适的树脂启动的。在此之前，氨基酸的反应性侧链和α氨基被合适的保护基团保护以免发生反应，仅允许α羧基与官能团(诸如氨基、羟基或卤代烷基)在固体载体上反应。在将C末端氨基酸偶联至载体后，选择性去除侧链上的保护基团和/或氨基酸的α氨基，从而允许偶联下一个目标氨基酸。重复此过程直到所需的肽被完全合成，此时可将肽脱保护并从载体上切割下来并纯化。用于固相肽合成的仪器的非限制性实例是AapptecEndeavor90肽合成仪。为了允许偶联另外的氨基酸，可例如在弱碱性条件(诸如DMF中的哌啶(20-50％体积/体积))下，将Fmoc保护基团从固体载体上的氨基酸中去除。待添加的氨基酸也必须已活化以进行偶联(例如，在α羧酸酯处)。活化剂的非限制性实例包括但不限于2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸酯(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷基)六氟磷酸酯(PyBOP)。通过使用三唑(诸如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt))最小化外消旋作用。偶联可在合适的碱诸如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA/DIEA)等的存在下进行。对于长肽或如果需要，可使用肽合成和连接。除了形成典型的肽键以延长肽之外，还可通过附接至侧链官能团(例如，羧酸基团或氨基)以支链方式延长肽：侧链到侧链；或侧链到主链氨基或羧酸酯。偶联至氨基酸侧链可通过任何已知的方法进行，并且可在树脂上或不在树脂上进行。非限制性实例包括：在含有羧基的氨基酸侧链(例如，Asp、D-Asp、Glu、D-Glu、Aad等)与含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Om、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)或肽N末端之间形成酰胺；在含有氨基的氨基酸侧链(例如，Lys、D-Lys、Orn、D-Orn、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap等)与含有羧基的氨基酸侧链(例如，Asp、D-Asp、Glu、D-Glu等)或肽C末端之间形成酰胺；以及在含有叠氮基的氨基酸侧链(例如，Lys(N3)、D-Lys(N3)等)与炔基(例如，Pra、D-Pra等)之间经点击化学形成1，2，3-三唑。在酰胺键形成之前，必须选择性地去除在适当的官能团上的保护基团，而炔基与叠氮基之间经点击反应以形成1，2，3-三唑的反应不需要选择性的脱保护。可选择性地去除的保护基团的非限制性实例包括2-苯基异丙基酯(O-2-PhiPr)(例如，在Asp/Glu上)以及4-甲基三苯甲基(Mtt)、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基))乙基(Dde)和1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)(例如，Lys/Orn/Dab/Dap)。可在弱酸性条件(诸如DCM中的2.5％三氟乙酸(TFA))下对O-2-PhiPr和Mtt保护基团进行选择性地脱保护。可使用DCM中的四(三苯基膦)钯(0)和苯基硅烷对Alloc保护基团进行选择性地脱保护。可使用DMF中的2-5％肼对Dde和ivDde保护基团进行选择性地脱保护。然后可例如通过使用上述偶联反应条件来偶联脱保护的Asp/Glu(L-型或D-型)和Lys/Orn/Dab/Dap(L-型或D-型)的侧链。肽主链酰胺可以是N-甲基化的(即α氨基甲基化的)。这可以通过在肽合成过程中直接使用Fmoc-N-甲基化的氨基酸来实现。替代地，可在Mitsunobu条件下进行N-甲基化。首先，使用NMP中的4-硝基苯磺酰氯(Ns-Cl)和2，4，6-三甲基吡啶(可力丁)溶液保护游离的伯胺基。然后可在三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和甲醇的存在下实现N-甲基化。随后，可使用NMP中的巯基乙醇和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)进行N-脱保护。为了将受保护的氨基酸偶联至N-甲基化的α氨基，可使用HATU、HOAt和DIEA。硫醚(-S-)键联(例如，对于L1或L2)的形成可在固相上或在溶液相中实现。例如，硫醚(-S-)键联的形成可通过在碱(诸如N，N-二异丙基乙胺等)的存在下在适当的溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺等)中的含硫醇化合物(诸如半胱氨酸侧链上的硫醇基)与卤代烷(诸如3-(Fmoc-氨基)丙基溴等)之间的偶联实现。如果反应在溶液相中进行，则所用反应物优选地为等摩尔比(1比1)，并且所需产物可通过快速柱色谱或高效液相色谱(HPLC)纯化。如果反应在固相上进行，这意味着一种反应物已附接至固相，那么另一种反应物通常以过量使用(≥3当量的附接至固相的反应物)。在反应之后，过量的未反应的反应物和试剂可通过使用例如溶剂的组合(诸如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷)依次洗涤固相(树脂)来去除。硫醇基与马来酰亚胺基之间的键联(例如，对于L1或L2)的形成可使用上述用于形成硫醚(-S-)键联的条件简单地通过用含马来酰亚胺的化合物替代卤代烷来进行。类似地，此反应可在固相或溶液相中进行。如果反应在溶液相中进行，则所用反应物优选地为等摩尔比(1比1)，并且所需产物可通过快速柱色谱或高效液相色谱(HPLC)纯化。如果反应在固相上进行，这意味着一种反应物已附接至固相，那么另一种反应物通常以过量使用(≥3当量的附接至固相的反应物)。在反应之后，过量的未反应的反应物和试剂可通过使用例如溶剂的组合(诸如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷)依次洗涤固相(树脂)来去除。非肽部分(例如，放射性标记基团、白蛋白结合基团和/或接头)可偶联至肽的N末端，而肽附接至固体载体。当非肽部分包含活化的羧酸酯(和受保护的基团(如果必要的话))使得偶联可在树脂上进行时，这很容易。例如但不限于，双官能团螯合剂诸如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)三(叔丁酯)可在用于偶联肽的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下活化。替代地，非肽部分可在液相或固相条件下经铜催化的点击反应并入化合物中。铜催化的点击反应是本领域中已确立的。例如，2-叠氮基乙酸首先被NHS和DCC活化并且偶联至肽。然后，在水和有机溶剂(诸如乙腈(ACN)和DMF等)中的Cu2 和抗坏血酸钠的存在下，可将含炔的非肽部分点击至含叠氮化物的肽。非肽部分也可在溶液相中添加，这是常规进行的。螯合剂的合成是众所周知的并且许多螯合剂是可商购获得的(例如，来自Sigma-AldrichTM/MiliporeSigmaTM等)。将放射性金属缀合至螯合剂的方案也是众所周知的(例如参见下面的实施例1)。硅-氟-受体部分的合成可按照先前报道的程序来实现(例如，Bernard-Gauthier等人，BiomedResInt.20142014：454503；Kostiko等人，NatureProtocols20127：1956-1963；Kostikov等人，BioconjugChem.201218：23：106-114；其中每个以引用的方式整体并入)。放射性同位素取代的芳基的合成或获得同样容易。化合物上的R6R7BF3组分的合成可按照先前报道的程序实现(例如：Liu等人，AngewChemIntEd201453：11876-11880；Liu等人，JNuclMed201555：1499-1505；Liu等人，NatProtoc201510：1423-1432；Kuo等人，JNuclMed201960：1160-1166；其中每个以引用的方式整体并入)。一般来说，含BF3的基序可通过在含BF3的叠氮基(或炔基)与接头上的炔基(或叠氮基)之间形成1，2，3-三唑环、或通过在含BF3的羧酸酯与接头上的氨基形成酰胺键联经点击化学偶联至接头。为了制造含BF3的叠氮化物、炔烃或羧酸酯，首先制备含硼酸酯的叠氮化物、炔烃或羧酸酯，然后在HCl、DMF和KHF2的混合物中将硼酸酯转化为BF3。对于烷基BF3，含硼酸酯的叠氮化物、炔烃或羧酸酯可通过将含硼酸酯的卤代烷(诸如碘甲基硼酸频哪醇酯)与含胺的叠氮化物、炔烃或羧酸酯(诸如N，N-二甲基炔丙胺)偶联来制备。对于芳基BF3，所述硼酸酯可使用芳基卤化物(碘或溴)和双(频哪醇合)二硼经Suzuki偶联制备。可按照先前公布的程序(Liu等人，NatProtoc201510：1423-1432，以引用的方式整体并入)实现含BF3的化合物经18F-19F同位素交换反应进行的18F氟化。一般来说，将约100nmol的含BF3的化合物溶解在15μl的哒嗪-HCl缓冲液(pH＝2.0-2.5，1M)、15μl的DMF和1μl的7.5mMKHF2水溶液的混合物中。将18F氟化物溶液(在盐水中，60μl)添加到反应混合物中，并且将所得溶液在80℃下加热20分钟。在反应结束时，可通过固相萃取或通过使用水和乙腈的混合物作为流动相的反向高效液相色谱法(HPLC)对所需的产物进行纯化。当肽已在固体载体上完全合成时，可使用合适的试剂(诸如TFA、三异丙基硅烷(TIS)和水)将所需肽从固体载体上切割下来。将侧链保护基团(诸如Boc、五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、三苯甲基(Trt)和叔丁基(tBu))同时去除(即脱保护)。粗肽可通过加入冷乙醚然后离心从溶液中沉淀出来和收集。肽的纯化和表征可通过标准分离技术(诸如基于肽的大小、电荷和极性的高效液相色谱(HPLC))进行。纯化的肽的身份可通过质谱法或其他类似方法确认。本发明将在以下针对具体化合物的合成和评价的实施例中进一步说明。实施例实验方法和程序化学合成除非另有说明，否则试剂和溶剂购自商业来源且无需进一步纯化即可使用。高效液相色谱(HPLC)在1)配备有1200型四元泵、1200型UV吸光度检测器和BioscanNaI闪烁体检测器的Agilent1260Infinity系统或2)配备有1260InfinityII型制备型二元泵、1260Infinity型可变波长检测器(设置在220nm)和1290InfinityII制备型开床馏分收集器的Agilent1260InfinityII制备型系统上进行。用于纯化的HPLC柱是购自Phenomenex的制备柱(Gemini，NX-C18，5μm，50x30mm)。用于放射合成的HPLC柱是PhenomenexLunaC18半制备柱(5μ，250×10mm)并且用于质量控制的HPLC柱是PhenomenexLunaC18分析柱(5μ，250×4.6mm)。通过使用带有ESI离子源的ABSCIEX4000QTRAP质谱仪系统或Waters2695Separation模块和Waters-MicromassZQ质谱仪系统进行质量分析来确认肽的身份。Bruker300UltrashieldNMR系统用于获得1H、19F、11B和13C的NMR数据。除非另有说明，否则使用CEMLibertyBlue微波肽合成仪在90℃下使用4/8/4当量的Fmoc-氨基酸/DIC/Oxyma进行氨基酸偶联6分钟。除非另有说明，否则在90℃下使用DMF中的20％哌啶溶液1min完成氨基酸偶联后去除Fmoc基团。每次脱保护后，用3mLDMF洗涤树脂三次。除非另有说明，否则将肽脱保护并同时使用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O混合物将其从树脂上切割下来。BL02的合成BL02的化学结构如下所示。在90℃下，将Fmoc-RinkAmideProTide树脂(CEM，0.25mmol，0.58mmol/g)用DMF中的20％体积/体积哌啶脱保护1min，进行两次。然后将Fmoc-Lys(ivDde)-OH偶联至树脂。然后在室温下使用DMF中的1-乙酰基咪唑(0.1重量/体积)30分钟来将树脂加帽。将Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-D-Glu(OAll)-OH、Fmoc-Gly-OH(偶联两次)、Fmoc-2Nal-OH(偶联两次)、Fmoc-D-Arg-OH(偶联两次，每次4分钟)、Fmoc-Lys(iPr，Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-Phe-OH(偶联两次)依次偶联至肽基树脂。在0.1mmol规模下，使用DCM(5mL)中的Pd(PPh3)4(25mg)/苯基硅烷(600μL)去除D-Glu上的-OAllyl保护基团(2×5min，在35℃下)。然后将Phe上的Nα-Fmoc去除，并且使用DMF中的DIC/HOBt进行环化(3×10min，在90℃下)。环化后，通过DMF中的2％体积/体积肼去除ivDde保护基团(5×5min，在RT下)。将树脂(0.025mmol)依次与三个Fmoc-Glu(OtBu)-OH偶联。此后，在50℃下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基10分钟，进行两次偶联循环。将肽脱保护并在35℃下3.5h时切割，并且将粗肽混合物浓缩并在冷的二乙醚中沉淀。将悬浮液以2500RPM离心7分钟，将上清液二乙醚弃去，并且将固体稀释到水中，冷冻并冻干以得到白色粉末。反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱首先用含0.1％TFA的10-18％乙腈水溶液洗脱0-16min，然后用18-22％乙腈洗脱16-20min，然后用22-25％乙腈洗脱20-25min，流速为30mL/min。保留时间是22.4min，并且肽的产率是9.0％。ESI-MS：BL02C99H147N23O27的[M 2H]2 计算值1046.5508；[M 2H]2 实测值1046.2185。Ga-BL02的合成对于Ga-BL02，将BL02(1.89mg，0.90μmol)和GaCl3(0.8mg，4.5μmol)于400μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在70℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱首先用含0.1％TFA的10-18％乙腈水溶液洗脱0-16min，然后用18-22％乙腈洗脱16-20min，然后用22-25％乙腈洗脱20-25min，流速为30mL/min。Ga-BL02的保留时间是23.2min，并且肽的产率是80％。ESI-MS：Ga-BL02C99H147GaN23O27的[M 2H]2 计算值1080.0058；[M 2H]2 实测值1080.1585。Lu-BL02的合成对于Lu-BL02，将BL02(1.1mg，0.53μmol)和LuCl3(0.76mg，2.7μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在90℃下孵育20min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在20min内用含0.1％TFA的13-33％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。Lu-BL02的保留时间是11.6min，并且肽的产率是42％。ESI-MS：Lu-BL02C99H148LuN23O27的[M 3H]3 计算值755.6780；[M 3H]3 实测值755.0988。BL03的合成BL03的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在以0.025mmol的规模去除ivDde基团后，在90℃下将Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH和4-(对碘苯基)丁酸依次使用4/8/4当量的DMF中的Fmoc-AA-OH/DIC/Oxyma偶联4min。每次偶联后，在90℃下用DMF中的20％体积/体积哌啶去除Fmoc基团1min，并且将树脂洗涤三次。然后通过DMF中的3％体积/体积肼去除ivDde保护基团(5x5min，在RT下)。在50℃下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)两次偶联至Lys侧链上的ε-胺基10min。将肽脱保护并同时在35℃下通过用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理将其从树脂切割下来3h。如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的15-33.75％乙腈水溶液洗脱0-25min，流速为30mL/min。保留时间是19.98min，并且肽的产率是6.7％。ESI-MS：BL03C105H156IN23O23的[M 2H]2 计算值1117.5406；[M 2H]2 实测值1117.6880。Lu-BL03的合成对于Lu-BL03，将BL03(2.77mg，1.23μmol)和LuCl3(1.74mg，6.17μmol)于400μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的20-30％乙腈水溶液洗脱0-20min，流速为30mL/min。Lu-BL03的保留时间是19.11min，并且肽的产率是59％。ESI-MS：Lu-BL03C105H155ILuN23O23的[M 3H]3 计算值803.0045；[M 3H]3 实测值803.2280。BL04的合成BL04的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在以0.025mmol的规模偶联三谷氨酸接头后，将Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH和2-叠氮乙酸依次偶联上。然后通过DMF中的2％体积/体积肼去除ivDde保护基团(5x5min，在RT下)，并且将Fmoc-Glu(OtBu)-OH和2-叠氮基乙酸依次偶联上。将肽脱保护并在35℃下切割4h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的20-30％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是10.19min。收集馏分并冻干。肽的产率是5.2％。将叠氮基前体(0.825mg，0.37μmol)溶解在3mLH2O中。将5μL的1MCuSO4、5μL的1M炔丙基-AMBF3、500μL的0.1MNH4OH溶液和6μL的1M抗坏血酸钠依次加入并加热至45℃，直到反应混合物变澄清并且根据HPLC，起始材料已被耗尽。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC再次纯化，所述制备柱用含0.1％甲酸的10-30％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是8.14min，并且肽的产率是65％。BL05的合成BL05的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在以0.025mmol的规模去除ivDde基团后，在90℃下使用4/8/4当量的DMF中的Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH/DIC/Oxyma将含有大环肽的树脂偶联三次4min，其中每次偶联进行两次偶联循环。每次双偶联后，在90℃下用DMF中的20％体积/体积哌啶去除Fmoc基团1min，并且在下一次偶联前将树脂洗涤三次。此后，在50℃下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基10分钟，进行两次偶联循环。将肽脱保护并同时在40℃下通过用92.5/5/2.5TFA/TIS/H2O的混合溶液处理将其从树脂切割下来4.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱首先用含0.1％TFA的10-15％乙腈水溶液洗脱0-5min，然后用15％乙腈洗脱5-10min，然后用15-25％乙腈洗脱10-20min，流速为30mL/min。保留时间是18.3min，并且肽的产率是5.0％。ESI-MS：BL05C102H165N32O21的[M 3H]3 计算值725.0948；[M 3H]3 实测值725.5924。Ga-BL05的合成对于Ga-BL05，将BL05(1.0mg，0.46μmol)和GaCl3(0.56mg，3.2μmol)于300μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的10-15％乙腈水溶液洗脱0-5min，然后用15％乙腈洗脱5-10min，然后用15-25％乙腈洗脱10-20min，流速为30mL/min。Ga-BL05的保留时间是18.7min，并且肽的产率是89％。ESI-MS：Ga-BL05C102H163GaN32O21的[M 3H]3 计算值747.3981；[M 3H]3 实测值747.6309。BL06的合成BL06的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，在50℃下将含有大环肽的树脂(0.025mmol)与DMF中的Fmoc-Pip-OH/HATU/DIEA偶联10min，进行两个循环。在50℃下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基10分钟，进行两次偶联循环。将肽脱保护并在35℃下切割4h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的10-25％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是14.0min，并且肽的产率是9.0％。ESI-MS：BL06C91H140N22O19的[M 2H]2 计算值922.5327；[M 2H]2 实测值922.8853。Ga-BL06的合成对于Ga-BL06，将BL06(1.54mg，0.84μmol)和GaCl3(1.0mg，5.85μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的10-25％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。Ga-BL06的保留时间是13.6min，并且肽的产率是87％。ESI-MS：Ga-BL06C91H138GaN22O19的[M 2H]2 计算值955.9877；[M 2H]2 实测值956.8644。Lu-BL07的合成Lu-BL07的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，将含有大环肽的树脂(0.025mmol)与Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH依次偶联。然后在90℃下将2-叠氮基乙酸偶联10min，进行两个循环。然后通过DMF中的2％体积/体积肼去除ivDde保护基团(5x5min，在RT下)。将肽脱保护并在35℃下切割4h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理并通过HPLC纯化。收集馏分并将其冻干并溶于3mL的H2O中。将5μL的1MCuSO4、5μL的1M炔丙基-AMBF3、500μL的0.1MNH4OH溶液和6μL的1M抗坏血酸钠依次加入并加热至45℃，直到反应混合物变澄清并且根据HPLC，起始材料已被耗尽。将反应混合物通过HPLC纯化，并且收集馏分并冻干。将DMF和DIEA(0.72μL，4.1μmol)中的螯合剂DOTANHS-酯(0.93mg，1.22μmol)偶联至肽(0.9mg，0.41μmol)的末端氨基。反应完成后3小时内(通过HPLC确定)，将反应混合物稀释于水中并经制备型HPLC纯化。反应产率是74％。向未螯合的肽(0.65mg，0.23μL)中添加在500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的LuCl3(0.28mg，1μmol)并在90℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％甲酸的5-25％乙腈水溶液洗脱0-20min，流速为30mL/min。保留时间是13.9min，并且肽的总产率是1.4％。ESI-MS：Lu-BL07C118H179BF3LuN30O32的[M 3H]3 计算值923.7579；[M 3H]3 实测值923.2525。BL08的合成BL08的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，将树脂(0.025mmol)与三个Fmoc-Glu(OtBu)-OH依次偶联。在最终Fmoc脱保护后，在下一次偶联前将树脂洗涤三次。将树脂置于离心柱中并且使用经脱气且新鲜蒸馏的DMF(10mL)溶胀30分钟。然后将溶液排干并用DCM冲洗。在0.025mmol规模下，将PepBF3JL3(见下文)(32mg，149μmol)溶解于DMF(5mL)中并转移至离心柱。将HBTU(54.5mg，144μmol)直接添加到珠溶液中，然后加入DIPEA(52μL，609μmol)。使用管旋转器将混合物混合4小时。将溶液排干并用DCM、DMF和DCM冲洗三次，每次10mL一份，并且真空干燥16小时。将干燥的珠转移到falcon管中并悬浮于500μLDCM中，并且加入50μLTIPS、10μLH2O和搅拌棒。将KHF2(200mg)置于单独的falcon管中。使用皮下注射针头和1mL注射器将TFA(1mL)添加到falcon管中。然后将管密封并进行超声处理直至观察到所有固体完全溶解。完全溶解后，将混合物添加到含有珠的falcon管中。将混合物在未加盖的情况下搅拌1小时。此后，将混合物在冰浴中冷却，然后用H2O(1mL)稀释，然后缓慢添加过量的NH4OH，直到呈碱性。然后将ACN添加到混合物中并且将溶液过滤并在低温下浓缩。将所得混合物稀释到水中，冷冻并冻干以得到白色粉末。然后将白色粉末用ACN研磨并离心。收集上清液并浓缩以得到粗肽混合物，将所述粗肽混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％甲酸的10-20％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是9.12min，并且BL08的产率是5.8％。ESI-MS：C90H136BF3N20O21的[M 2H]2 计算值950.5112，实测值950.6130。BL09的合成BL09的化学结构如下所示。从BL08的合成开始，在第三次偶联Fmoc-Glu(OtBu)-OH后去除Fmoc基团，然后在90℃下将2-叠氮基乙酸偶联10min，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的18-28％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是11.87min，并且肽的产率是11.2％。收集馏分并将其冻干并溶于3mL的H2O中。将5μL的1MCuSO4、5μL的1M炔丙基-AMBF3、500μL的0.1MNH4OH溶液和6μL的1M抗坏血酸钠依次加入并加热至45℃，直到反应混合物变澄清并且根据HPLC，起始材料已被耗尽。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC再次纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％甲酸的10-20％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是8.73min，并且BL09的产率是47％。ESI-MS：C91H135BF3N23O21的[M 2H] 2计算值977.0119，实测值977.1859。BL17的合成BL17、BL20和BL25的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，将树脂(0.025mmol)与三个Fmoc-Aad(OtBu)-OH依次偶联。此后，在室温下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基18小时。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在20min内用含0.1％TFA的10-30％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是14.3min，并且肽的产率是7.2％。ESI-MS：BL17C102H155N23O27的[M 2H]2 计算值1067.5743；[M 2H]2 实测值1067.4061。Ga-BL17的合成对于Ga-BL17，将BL17(2.3mg，1.1μmol)和GaCl3(0.95mg，5.4μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在90℃下孵育20min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在20min内用含0.1％TFA的10-30％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。Ga-BL17的保留时间是14.6min，并且肽的产率是86％。ESI-MS：Ga-BL17C102H153GaN23O27的[M 2H]2 计算值1101.0292；[M 2H]2 实测值1100.9840。BL18的合成BL18的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，将树脂(0.025mmol)与Glu(OtBu)、Glu(OtBu)和Lys(ivDde)依次偶联。此后，在室温下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基18小时。通过DMF中的2％体积/体积肼去除ivDde保护基团(5x5min，在RT下)。然后偶联Fmoc-Gly-OH。此后，在去除Fmoc基团后，在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(对碘苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是9.1min，并且肽的产率是4.0％。ESI-MS：BL18C112H167N25O27的[M 3H]3 计算值807.3842；[M 3H]2 实测值807.1577。Lu-BL18的合成对于Lu-BL18，将BL18(1.8mg，0.74μmol)和LuCl3(1.0mg，3.6μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。Lu-BL17的保留时间是9.3min，并且肽的产率是75％。BL19的合成BL19的化学结构如下所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，将树脂(0.025mmol)与Glu(OtBu)、Lys(ivDde)和Glu(OtBu)依次偶联。此后，在室温下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基18小时。通过DMF中的2％体积/体积肼去除ivDde保护基团(5x5min，在RT下)。然后偶联Fmoc-Gly-OH。此后，在去除Fmoc基团后，在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(对碘苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是9.1min，并且肽的产率是4.6％。ESI-MS：BL19C112H167N25O27的[M 3H]3 计算值807.3842；[M 3H]3 实测值807.3602。Lu-BL19的合成对于Lu-BL19，将BL19(1.34mg，0.55μmol)和LuCl3(0.78mg，2.76μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。Lu-BL19的保留时间是9.3min，并且肽的产率是71％。ESI-MS：Lu-BL19C112H165ILuN25O27的[M 3H]3 计算值865.0259；[M 3H]3 实测值864.5719。BL20的合成BL20的化学结构如上所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，将树脂(0.025mmol)与三个Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH依次偶联。此后，在室温下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基18小时。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在20min内用含0.1％TFA的11-31％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是13.3min，并且肽的产率是5.9％。ESI-MS：BL20C99H147N23O27的[M 2H]2 计算值1046.5508；[M 2H]2 实测值1045.9112。Ga-BL20的合成对于Ga-BL20，将BL20(0.94mg，0.45μmol)和GaCl3(0.46mg，2.6μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的11-31％乙腈水溶液洗脱30min，流速为30mL/min。Ga-BL20的保留时间是13.4min，并且肽的产率是85％。ESI-MS：Ga-BL20C99H147GaN23O27的[M 2H]2 计算值1080.0058；[M 2H]2 实测值1079.3370。BL21的合成BL21的化学结构如下所示。从BL19的合成开始，在去除第二个ivDde基团后，将Fmoc-Gly-OH和Fmoc-NH-PEG4-COOH依次偶联。此后，在去除Fmoc基团后，在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(对碘苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是9.5min，并且肽的产率是6.1％。Lu-BL21的合成对于Lu-BL21，将BL21(1.51mg，0.57μmol)和LuCl3(0.80mg，2.82μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。Lu-BL21的保留时间是9.9min，并且肽的产率是97％。BL22的合成BL22、BL23、BL26、BL27、BL28和BL29的化学结构如下所示。从BL19的合成开始，在偶联Fmoc-Gly-OH后，将Fmoc基团去除并且在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(对氯苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是8.2min，并且肽的产率是8.2％。ESI-MS：BL22C112H166ClN25O27的[M 2H]2 计算值1164.6048；[M 2H]2 实测值1164.7199。Ga-BL22的合成对于Ga-BL22，将BL22(1.41mg，6.0μmol)和GaCl3(0.53mg，3.0μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是8.4min，并且肽的产率是75％。ESI-MS：Ga-BL22C112H166ClGaN25O27的[M 3H]3 计算值799.3782；[M 3H]3 实测值799.0323。BL23的合成BL23的化学结构如上所示。从BL19的合成开始，在偶联Fmoc-Gly-OH后，将Fmoc基团去除并且在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(4-甲氧基苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是7.0min，并且肽的产率是7.9％。ESI-MS：BL23C113H170N25O28的[M 3H]3 计算值775.4221；[M 3H]3 实测值775.4712。Ga-BL23的合成对于Ga-BL23，将BL23(0.91mg，0.39μmol)和GaCl3(0.33mg，1.89μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱0-15min，流速为30mL/min。保留时间是7.8min，并且肽的产率是98％。Lu-BL23的合成对于Lu-BL23，将BL23(0.80mg，0.34μmol)和LuCl3(0.47mg，1.67μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是7.5min，并且肽的产率是84％。BL24的合成BL24的化学结构如下所示。从BL19的合成开始，在去除第二个ivDde基团后，将Fmoc-Glu(OtBu)-OH偶联。此后，在去除Fmoc基团后，在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(对碘苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是8.9min，并且肽的产率是6.1％。Ga-BL24的合成对于Ga-BL24，将BL24(0.95mg，0.38μmol)和GaCl3(0.34mg，1.94μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是9.3min，并且肽的产率是86％。BL25的合成BL25的化学结构如上所示。从BL02的合成开始，在去除ivDde基团后，使用2/4/2当量的氨基酸/DIC/Oxyma将树脂(0.025mmol)与三个Fmoc-D-Asp(OBno)-OH依次偶联。在偶联之间于室温下将Fmoc脱保护5分钟。此后，在室温下用HATU/DIEA(4/8当量)将DMF中的螯合剂DOTA叔丁基酯(4当量)偶联至末端氨基18小时。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的12-32％乙腈水溶液洗脱0-20min，流速为30mL/min。保留时间是12.0min，并且肽的产率是5.3％。ESI-MS：BL25C96H143N23O27的[M 2H]2 计算值1025.5273；[M 2H]2 实测值1024.9492。Ga-BL25的合成对于Ga-BL25，将BL25(2.06mg，1.0μmol)和GaCl3(0.97mg，5.55μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱用含0.1％TFA的12-32％乙腈水溶液洗脱0-20min，流速为30mL/min。保留时间是12.3min，并且肽的产率是76％。ESI-MS：Ga-BL25C96H143GaN23O27的[M 3H]3 计算值706.6599；[M 3H]3 实测值706.1981。BL26的合成BL26的化学结构如上所示。从BL19的合成开始，在偶联Fmoc-Gly-OH后，将Fmoc基团去除并且在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将1，18-十八烷基二酸单叔丁基酯(4当量)偶联10分钟，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是13.5min，并且肽的产率是10.5％。Ga-BL26的合成对于Ga-BL26，将BL26(1.43mg，0.57μmol)和GaCl3(4.8mg，2.75μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的22-44％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是12.5min，并且肽的产率是92％。BL27的合成BL27的化学结构如上所示。从BL19的合成开始，在偶联Fmoc-Gly-OH后，将Fmoc基团去除并且在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(氟苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是7.8min，并且肽的产率是9.7％。Ga-BL27的合成对于Ga-BL27，将BL27(0.98mg，0.41μmol)和GaCl3(0.35mg，2.1μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是7.6min，并且肽的产率是91％。BL28的合成BL28的化学结构如上所示。从BL19的合成开始，在偶联Fmoc-Gly-OH后，将Fmoc基团去除并且在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-(4-甲基苯基)丁酸(4当量)偶联10分钟，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是7.9min，并且肽的产率是9.3％。Ga-BL28的合成对于Ga-BL28，将BL28(1.1mg，0.46μmol)和GaCl3(4.0mg，2.3μmol)于500μL乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.2)中的溶液在80℃下孵育15min。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是8.0min，并且肽的产率是72％。BL29的合成BL29的化学结构如上所示。从BL19的合成开始，在偶联Fmoc-Gly-OH后，将Fmoc基团去除并且在50℃下使用HATU和DIEA(4和8当量)将4-苯基丁酸(4当量)偶联10分钟，进行两个循环。将肽脱保护并在35℃下切割3.5h，并且如先前所述对粗肽混合物进行后处理。将反应混合物通过使用制备柱的HPLC纯化，所述制备柱在15min内用含0.1％TFA的20-40％乙腈水溶液洗脱，流速为30mL/min。保留时间是7.1min，并且肽的产率是7.0％。PepBF3台成子的化学合成PepBF3JL3的合成4-二甲氨基-丁酸苄酯(JL1)。将γ-氨基丁酸(2g，19.4mmol，1当量)、甲醛(9mL，37％体积/体积于溶液中，121mmol，6当量)和甲酸(6mL，90％于溶液中，143mmol，7当量)装入圆底烧瓶并且在80℃下搅拌48小时。通过TLC(DCM中的10％MeOH，中间体的Rf＝0.45，用溴甲酚绿染色)监测反应。将反应混合物冷却至室温并加入HCl(6mL，4M，24.4mmol，1.25当量)。通过旋转蒸发干燥反应溶液以得到黄色固体中间体4-二甲氨基-丁酸，向其添加苯甲醇(10mL，100mmol，5当量)和4-甲苯磺酸一水合物(3.5g，20.9mmol，1.05当量)。在90℃下将反应物回流2h，并且将反应溶液冷却至室温。将甲苯相用H2O(4x100mL)萃取并且将NaOH(1M)添加到合并的水相中直至呈碱性。然后用EtOAc(3x200mL)萃取水相。然后将EtOAc萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到3.31g粗橙色油状物，然后将其通过使用碱化硅胶并将柱浸泡在石油醚(PE)中经硅胶色谱纯化，并且通过TLC(DCM中的10％MeOH溶液，中间体的Rf＝0.3)监测馏分。将化合物直接加载到硅胶上并用PE冲洗，以5个柱体积(CV)的PE，1∶1；PE：EtOAc、EtOAc、DCM、DCM中的10％MeOH进行洗脱以得到良好产率的JL1(2.332g，两步52％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.37(m，5H)，5.14(s，2H)，2.42(t，2H)，2.35(t，2H)，2.26(s，6H)，1.85(quint，2H)。(3-苄氧羰基-丙基)-二甲基-铵-亚甲基三氟硼酸酯(JL2)。将4-二甲氨基-丁酸苄酯JL1(2.5g，11.2mmol)溶解在Et2O(50mL)和DCM(50mL)中。将碘甲基-硼基频哪醇酯(1.92mL，10.64mmol，0.95当量)逐滴添加到搅拌混合物中，并且使溶液搅拌2小时，然后将其置于50℃浴中并搅拌30小时。将反应物冷却并且通过旋转蒸发去除溶剂以得到浓稠的橙色油状物。将油状物溶解在ACN(100mL)中并用50mL的水稀释，并且将其与AgNO3的水溶液(100mL，0.18M，1.5当量)合并，然后与盐水(0.12mL，0.71mmol，1.5当量)合并，从而分别产生黄色沉淀和白色沉淀。将混合物经硅藻土过滤并通过旋转蒸发浓缩。将所得白色固体用ACN(100mL)研磨，超声处理30min，通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩至15mL并转移到塑料瓶中。为了氟化，将KHF2(14mL，4M，112mmol，10当量)和HCl(37mL，3M，112mmol，10当量)添加到溶液中。使反应物氟化1小时并通过添加浓NH4OH直至呈碱性来淬灭。将混合物冷冻并冻干以得到白色固体，将其用丙酮(3x300mL)萃取，并且通过旋转蒸发干燥合并的萃取物以得到呈白色固体的粗产物，将其通过硅胶色谱纯化。通过使用碱化硅胶并将柱浸泡在DCM中进行柱纯化，并且通过TLC(DCM中的40％ACN，Rf＝0.4)监测馏分。将化合物用MeOH溶解并干加载到硅胶上。将硅胶结合的化合物置于柱中，并以5CV的DCM中的0％、5％、10％、20％ACN进行梯度洗脱，以得到良好产率的纯化合物JL2(2.7655g，两步86％)。1HNMR(300MHz，ACN)δ(ppm)：7.37(m，5H)，5.13(s，2H)，3.30(m，2H)，3.03(s，6H)，2.48(t，2H)，2.45(m，2H)，2.09(m，2H)。19FNMR(300MHz，ACN)δ(ppm)：-141.02。11BNMR(300MHz，ACN)δ(ppm)：-2.09。(3-羧基-丙基)-二甲基-铵-亚甲基三氟硼酸酯(JL3)。将(3-苄氧羰基-丙基)-二甲基-铵-亚甲基三氟硼酸酯JL2(2.65g，8.7mmol)置于圆底烧瓶中并在减压和温水浴下排空水分。将氩气吹过烧瓶，并且将新鲜蒸馏的THF(100mL)添加到烧瓶中并进行超声处理以实现溶解。将钯炭(1.4g，10％Pd/C，0.50mmol，0.11当量)加入到反应容器中。将烧瓶加盖并在H2(g)下搅拌16小时。用TLC(DCM中的40％ACN，Rf＝0.4，UV，HBQ和BCG染色活性)监测反应进程。在起始材料完全消耗后，将混合物通过硅藻土过滤以去除木炭并用甲醇(3x50mL)洗涤。通过旋转蒸发干燥溶液，以得到白色固体(1.095g，60％总产率)。1HNMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：3.21(m，2H)，2.97(s，6H)，2.42(m，2H)，2.39(t，2H)，2.08(m，2H)。19FNMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：-140.91。11BNMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：2.08。13CNMR(300MHz，MeOD)δ(ppm)：174.26，65.69，52.37，29.85，18.19。ESI-MS(-)：C7H15BF3NO2精确质量计算值213.11m/z；[2M-H]-实测值＝425.2m/z。[3-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-丙基]-二甲基-铵-亚甲基三氟硼酸酯(JL4)。将(3-羧基-丙基)-二甲基-铵-亚甲基三氟硼酸酯JL3(50mg，0.23mmol)装入圆底烧瓶中并溶解在DMF(5mL)中。将3-氨基丙醇(19.8μL，0.25mmol，1.1当量)加入混合物中，然后加入HBTU(97.9mg，0.25mmol，1.1当量)和DIPEA(61μL，0.35mmol，1.5当量)并使其搅拌16小时。使用TLC(DCM中的10％MeOH，Rf＝0.2，产物是KMnO4和HBQ染料活性)监测反应。起始材料完全消耗后，将反应物干燥并通过硅胶色谱纯化。通过使用碱化硅胶并将柱浸泡在DCM中进行柱纯化。将粗混合物用MeOH溶解并干加载到硅胶上。将硅胶结合的化合物置于柱中，并以5CV的DCM中的0％、5％和10％ACN进行梯度洗脱，以得到纯化合物JL4(8mg，13％)。1HNMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：3.60(t，2H)，3.29(m，4H)，3.06(s，6H)，2.43(m，2H)，2.28(t，2H)，2.08(m，2H)，1.73(quint，2H)。19FNMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：-141.23。11BNMR(300MHz，D2O)δ(ppm)：2.05。放射化学合成18F-标记：通过用18-MeV质子(AdvancedCyclotronSystemsInc)轰击H218O，然后在阴离子交换树脂柱(用盐水预活化并用DI水洗涤，而不进行HCO3-预处理)上捕获，获得未添加载剂的[18F]氟化物。然后使用HCl-哒嗪缓冲液(pH2.0)从柱中洗脱出[18F]氟化物。将未标记的三氟硼酸酯前体(100nmol)悬浮于DMF(15μL)中。将洗脱的[18F]氟化物(30-100GBq)加入含有BL08或BL09的溶液的反应容器中。在加热块上于80℃下将小瓶加热20分钟，并且在加入1mL水后淬灭。31，32将混合物通过半制备型HPLC纯化，并在共注射未标记的标准品和十二分之一放射性示踪剂的情况下经分析型HPLC进行质量控制。放射化学产率(衰减校正)＞10％并且放射化学纯度＞95％。68Ga标记：用总共4mL的0.1MHCl将[68Ga]GaCl3从iThembaLabs发生器中洗脱出来。将洗脱的[68Ga]GaCl3溶液加入到2mL浓HCl中。然后将此放射性混合物加入到DGA树脂柱中并用3mL的5MHCl洗涤。然后用空气干燥柱，并且用0.5mL水将[68Ga]GaCl3(0.10-0.50GBq)洗脱到含有未标记的前体(25μg)于0.7mLHEPES缓冲液(2M，pH5.3)中的溶液中的小瓶中。将反应混合物在功率设置为2的微波炉(Danby；DMW7700WDB)中加热1min。将混合物通过半制备型HPLC纯化，并且在共注射未标记的标准品和十二分之一放射性示踪剂的情况下经分析型HPLC进行质量控制。放射化学产率(衰减校正)＞50％并且放射化学纯度＞95％。177Lu标记：[177Lu]LuCl3购自ITMIsotopenTechnologienMunchenAG。将0.04MHCl(10-100μL)中的[177Lu]LuCl3(100-1000MBq)添加到未标记前体(25μg)于0.5mL的NaOAc缓冲液(0.1M，pH4.5)中的溶液中。将反应混合物在100℃下孵育15min。将混合物通过半制备型HPLC纯化，并且在共注射未标记的标准品和十二分之一放射性示踪剂的情况下经分析型HPLC进行质量控制。放射化学产率(衰减校正)＞50％并且放射化学纯度＞95％。竞争结合测定用使用CHO：CXCR4细胞的竞争结合测定确定未标记的肽对CXCR4的结合亲和力。简而言之，在前一天晚上将CHO：CXCR4细胞(200,000个细胞/孔)接种到24孔BioCoatTMPoly-D-LysineMultiwellPlates(Corning)中。第二天，将每个孔用补充有20mMHEPES和2mg/mLBSA、[125I]SDF-1α(0.01nM，PerkinElmer)和竞争性非放射性配体(10μM至1pM)的RPMI-1640培养基(LifeTechnologiesCorporations)孵育，并且在适度摇动下在27℃下孵育1-1.5小时。孵育后，将细胞用冰冷的PBS洗涤两次，胰蛋白酶消化并在PerkinElmerWIZARD2480γ计数器上计数。通过非线性回归分析确定IC50值，以使用GraphPadPrism7将逻辑方程拟合到竞争数据。内化在分析前24-48小时将2x106个细胞/孔接种在24孔Poly-D-Lysine板(CorningBioCoatTM，参考号354414)的完全生长培养基中。反应以一式三份进行，针对CHOwt细胞和CHO：：CXCR4细胞设置未封闭组和封闭组。对于分析，用400μl的反应培养基(RPMI，2mg/mlBSA，20mMHEPES)替代生长培养基。对于封闭组，在37℃和5％CO2下将细胞用1μMLY2510924预孵育1小时。将每孔0.8MBq的68Ga-BL02添加到未封闭的孔和封闭的孔中并在温和摇动下在27℃下孵育1小时。将不含细胞的放射性标记的肽的3个样品用作标准品。去除上清液，并用冰冷的PBS洗涤细胞一次。然后用含有200μL的冰冷的0.2M乙酸、0.5MNaCl，pH2.6的洗涤液洗涤细胞两次。合并洗涤液并测量，从而构成肽的膜结合部分。将细胞用冰冷的PBS再次洗涤，胰蛋白酶消化，收集并测量，从而构成肽的内化部分。在Wizardγ计数器上对标准品、膜结合部分和细胞进行计数。使用GraphPadPrism进行分析。细胞培养DaudiB淋巴母细胞系(CCL-213)和PC-3前列腺癌(CRL-1435)购自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)并使用IMPACT测试(IDEXXBioAnalytics)测试了潜在的啮齿动物病原体和支原体污染。CHO：CXCR4细胞系是DavidMcDermott博士和XiaoyuanChen博士(美国国家卫生院(NationalInstitutesofHealth))赠送的礼物。GRANTA519、Jeko1和Z138细胞是ChristianSteidl博士赠送的礼物。将Daudi、GRANTA519、Jeko1、Z138、PC-3和CHO：CXCR4细胞在5％CO2气氛、37℃下在加湿培养箱中培养。将Daudi和GRANTA519细胞用补充有10％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100I.U./mL青霉素和100μg/mL链霉素(青霉素-链霉素溶液)的RPMI-1640培养基(LifeTechnologiesCorporations)培养。将Jeko1细胞用补充有20％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100I.U./mL青霉素和100μg/mL链霉素(青霉素-链霉素溶液)的RPMI-1640培养基(LifeTechnologiesCorporations)培养。将Z138细胞用补充有10％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100I.U./mL青霉素和100μg/mL链霉素(青霉素-链霉素溶液)的伊思考夫改良达尔伯克培养基(IMDM)培养。将CHO：CXCR4细胞和PC-3细胞用补充有10％胎牛血清(Sigma-Aldrich)、100I.U./mL青霉素和100μg/mL链霉素(青霉素-链霉素溶液)的F12K培养基(LifeTechnologiesCorporations)培养。动物模型动物实验是根据加拿大动物保护委员会(CanadianCouncilonAnimalCare)建立的指导和不列颠哥伦比亚大学动物伦理委员会(AnimalEthicsCommitteeoftheUniversityofBritishColumbia)批准的研究方案进行的。对于Daudi、Z138、GRANTA519和Jeko1异种移植，将雄性NOD.Cg-Rag1tm1MomIl2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)小鼠左侧皮下接种5×106个细胞(100μL；1∶1比率的PBS/Matrigel)，并且肿瘤生长到200-500mm3的大小。对于PC-3异种移植，将雄性NOD.Cg-Rag1tm1MomIl2rgtm1Wjl/SzJ(NRG)小鼠左侧皮下接种5×106个PC-3细胞(100μL；1∶1比率的PBS/Matrigel)，并且肿瘤生长到200-400mm3的大小。PET/CT成像在SiemensInveonmicroPET/CT上进行PET和CT扫描，其中体温由加热垫保持。将荷瘤小鼠用异氟醚(2-2.5％异氟醚于2L/minO2中)短暂镇静以静脉内注射PET放射性示踪剂，每种4-7MBq。作为阻断控制，在放射性示踪剂施用前15分钟，小鼠接受腹膜内(i.p.)注射7.5μgLY2510924。在摄食期间(50或110分钟)允许动物自由走动，然后对其进行镇静和扫描。获得CT扫描以进行衰减校正和解剖定位(80kV；500μA；3个床位；34％重叠；220°连续旋转)，然后在p.i.放射性示踪剂1h或2h后进行10min的PET采集。PET数据以列表模式获取，使用3维有序子集期望最大化(2次迭代)，然后使用基于CT的衰减校正进行快速最大先验算法(18次迭代)来重构。使用InveonResearchWorkplace软件(SiemensHealthineers)分析图像。生物分布在异氟醚麻醉(2-2.5％异氟醚于2L/minO2中)下，小鼠静脉内注射放射性示踪剂，每种0.8-3.0MBq。在放射性示踪剂注射前15min，其他组的小鼠通过i.p.接受了7.5μg的LY2510924作为阻断控制。在用异氟醚麻醉的同时通过CO2吸入对小鼠实施安乐死。收获组织，在PBS中洗涤，吸干，称重，并在HidexAMG自动γ计数器上测量。对放射性计数进行衰减校正，使用校准曲线将其转换为绝对单位，并表示为每克组织的百分比注射剂量(％ID/g)。体内稳定性将放射性标记的肽(10-30MBq)静脉内注射到雄性NRG小鼠中。在5分钟、24小时或120小时的摄取期后，将小鼠镇静/安乐死，并收集血液。将血浆分离并按照公布的程序(Lin等人，CancerRes.2015，75：387-393)用分析型放射性HPLC分析。剂量学获自177Lu标记的类似物的生物分布数据的多时间点器官摄取衰减至所述类似物的适当的时间点，将所述摄取拟合到Python(3.7版)中的单指数或双指数模型(基于R2和残差选择拟合)。曲线下面积用于计算停留时间，将停留时间乘以人(NURBS模型)和小鼠(25gMOBY小鼠体模)的模型器官质量，用于在OLINDA/EXM软件(HermesMedicalSolution；2.0版)中计算平均小鼠的剂量(Stabin等人，JNuclMed.2005，46：1023-1027；Keenan等人，JNuclMed.2010，51：471-476)并外推到平均人类男性(Segars等人，JNuclMed.2001，42：7；Stabin等人，JNuclMed.2012，53：1807-13)。结果如表1至表23和图1至图11所示，阴离子接头增加内化(在肿瘤中的保留更长/持久)和/或促进背景清除。与具有阳离子接头或中性接头(即赖氨酸酰胺缀合或简单的马来酰亚胺缀合)的化合物相比，这增强了改进的成像剂和治疗剂的肿瘤与背景对比度。这增强了改进的成像剂和治疗剂的肿瘤与背景对比度。白蛋白结合剂延长了化合物在小鼠模型中的循环半衰期，从而允许持续摄入放射性示踪剂到肿瘤内。如表24至表33所示，Lu-177标记的化合物向肿瘤异种移植物递送高放射剂量，但向正常组织/器官递送极小的放射剂量，从而产生了极好的肿瘤与正常组织/器官治疗指数。各种化合物的体为稳定性在表34中示出。表1.选定化合物的CXCR4竞争性结合测定中半数最大抑制常数(IC50)中的结合亲和力列表表2.CHO：CXCR4细胞和CHO：WT细胞中[68Ga]Ga-BL02的内化。表3.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL02的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表4.在选定时间点Z138荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL02的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表5.在选定时间点Jeko1荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL02的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)表6.在选定时间点GRANTA519荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL02的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表7.在选定时间点PC3荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL02的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表8.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[18F]F-BL04的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表9.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL06的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表10.在荷Daudi异种移植物的小鼠中[18F]F-BL08(％ID/g)的离体生物分布数据。1h阻断组中的小鼠在放射性示踪剂施用前15分钟接受了7.5μg的LY2510924的腹膜内注射。表11.在荷Daudi异种移植物的小鼠中[18F]F-BL09(％ID/g)的离体生物分布数据。1h阻断组中的小鼠在放射性示踪剂施用前15分钟接受了7.5μg的LY2510924的腹膜内注射。表12.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL17的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表13.在选定时间点荷有Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL20的生物分布数据(％ID/g)。1h阻断组中的小鼠在示踪剂施用前15min接受了7.5μg的LY2510924的注射(i.p.)。表14.在选定时间点荷有Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL25的生物分布数据(％ID/g)。表15.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL22的生物分布数据(％ID/g)。表16.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL23的生物分布数据(％ID/g)。表17.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL27的生物分布数据(％ID/g)。表18.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[68Ga]Ga-BL28的生物分布数据(％ID/g)。表19.在选定时间点Z138荷瘤小鼠中[177Lu]Lu-BL02的生物分布数据(％ID/g)。表20.在选定时间点GRANTA519荷瘤小鼠中[177Lu]Lu-BL02的生物分布数据(％ID/g)。表21.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[177Lu]Lu-BL18的生物分布数据(％ID/g)。表22.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[177Lu]Lu-BL19的生物分布数据(％ID/g)。表23.在选定时间点Daudi荷瘤小鼠中[177Lu]Lu-BL23的生物分布数据(％ID/g)。表24.基于Z138异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL02，带有同位素Lu-177的小鼠25g模型的吸收剂量(mGy/MBq)。表25.基于Z138异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL02，由带有同位素Lu-177的小鼠模型外推出的人的吸收剂量(mGy/MBq)。表26：基于GRANTA519异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL02，带有同位素Lu-177的小鼠25g模型的吸收剂量(mGy/MBq)。器官Lu-177脑0.0253大肠0.0874小肠0.0968胃0.137心脏0.133肾0.836肝0.577肺0.169胰腺0.15骨0.662脾0.28睾丸0.0809甲状腺0.0397膀胱0.0331身体的剩余部分0.106GRANTA51968.7表27.基于GRANTA519异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL02，由带有同位素Lu-177的小鼠模型外推出的人的吸收剂量(mGy/MBq)。表28.基于Daudi异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL18，带有同位素Lu-177的小鼠25g模型的吸收剂量(mGy/MBq)。表29.基于Daudi异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL18，由带有同位素Lu-177的小鼠模型外推出的人的吸收剂量(mGy/MBq)。表30.基于Daudi异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL19，带有同位素Lu-177的小鼠25g模型的吸收剂量(mGy/MBq)。器官Lu-177脑1.8大肠3.18小肠3.19胃3.39心脏5.29肾5.43肝5.71肺7.18胰腺3.97骨1.19e 02脾8.76睾丸7.62甲状腺2.41膀胱2.6身体的剩余部分2.69Daudi1587.55表31.基于Daudi异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL19，由带有同位素Lu-177的小鼠模型外推出的人的吸收剂量(mGy/MBq)。表32.基于Daudi异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL23，带有同位素Lu-177的小鼠25g模型的吸收剂量(mGy/MBq)。表33：基于Daudi异种移植小鼠中的[177Lu]Lu-BL23，由带有同位素Lu-177的小鼠模型外推出的人的吸收剂量(mGy/MBq)。表34.选定肽的体内稳定性已经关于一个或多个实施方案描述了本发明。然而，对于本领域技术人员而言将明显的是，在不脱离本文所定义的发明的范围的情况下可作出多种变化和修改。当前第1页12