用于制备包含环氧己烷环的药物的方法与流程

用于制备包含环氧己烷环的药物的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年11月12日提交的美国临时专利申请号62/934,382和2019年9月11日提交的美国临时专利申请号62/898,861的优先权权益，这些临时申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
技术领域
3.本发明涉及一种用于制备式1的pim激酶抑制剂的新方法。本发明的一个目的是改进的方法，该方法可在商业规模上高效且安全地实施。


背景技术：

4.pim激酶是由基因pim-1、pim-2、和pim-3编码的三种高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶的家族。这些基因名称源自于短语莫洛尼前病毒插入(proviral insertion,moloney)，即莫洛尼小鼠病毒的频繁整合位点，其中这些插入导致pim激酶的过表达，以及导致转基因myc驱动的淋巴瘤模型中的新生t细胞淋巴瘤或肿瘤发生急剧加速(cuypers et al.(1984)cell,vol.37(1)pp.141-50；selten et al.(1985)embo j.vol.4(7)pp.1793-8；van der lugt et al..(1995)embo j.vol.14(11)pp.2536-44；mikkers et al.(2002)nature genetics,vol.32(1)pp.153-9；van lohuizen et al.(1991)cell,vol.65(5)pp.737-52)。这些实验揭示了与癌基因c-myc的协同作用，并表明抑制pim激酶可能具有治疗效益。
5.n-(5-((5r,6s)-5-氨基-6-氟环氧己烷-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(i)是pim-1、pim-2和pim-3的高选择性抑制剂。wo 2015/140189公开了包括1和相关环状醚吡唑基化合物的pim抑制剂。
[0006][0007]
其他pim抑制剂也已报道。(w.blackaby et al.,wo2014/048939；x.wang et al.j.med.chem.2019 62:2140-2153；l.s.chen et al.blood 2011 118(3):693；dakin,l.a.et al.bioorg.med.chem.lett.2012 22(14):4599-4604 and burger,m.t.et al.,j.med chem.2015 58(21):8373-8386。


技术实现要素：

[0008]
本方法是用于制备经取代的环氧己烷衍生物的改进方法，其包括以下步骤：用氯
((4-硝基苯基)磺酰基)酰胺钠和n-溴代琥珀酰亚胺，处理式5的2,3,4,7-四氢噁庚英，得到氮杂环丙烷6，该氮杂环丙烷6可经受由hf介导的开环反应以得到7，其可裂解得到氟-氨基环氧己烷8。
[0009][0010]
保护初生伯胺、还原硝基、用1-1'-羰基二咪唑(cdi)与2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸缩合，以及随后将胺脱保护，得到1。
具体实施方式
[0011]
在此，阐述以下定义以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
[0012]
如本文所用，短语“一个/一种”(a/an)实体是指该实体中的一个或多个；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一个/一种”、“一个/种或多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中互换使用。
[0013]
如本说明书中所用，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的正文中，术语“包括”和“包含”都应解释为具有开放式含义。即，这些术语与短语“具有至少”或“包括至少”作同义解释。当在一种工艺的上下文中使用时，术语“包含”是指该工艺至少包括所述的步骤，但可以包括额外的步骤。当在一种化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但也可以包括额外的特征或组分。
[0014]
如本文所用，术语“可选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能但不必发生，并且该描述包括该事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
[0015]
本文所用的术语“约”表示近似地、在该区域中、粗略地或大约。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过在该数值之上和之下扩展边界来修饰该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于规定值20％方差的数值。
[0016]
如本文所用，当术语“处理”、“接触”和“反应”指化学反应时，意为在适宜条件下加入或混合两种或更多种反应剂以产生所指示的和/或所希望的产物。应认识到，产生所指示的和/或所希望的产物的反应可能不是将最初加入的两种反应剂组合的直接必然结果，即，混合物中可能产生一种或多种中间体，而该中间体最终导致所指示的和/或所希望的产物的形成。
[0017]
术语保护基(pg)是指常规用于干扰官能团反应性的任何取代基。如本文所用，其指的是一种化学基团，该化学基团：(a)与分子中的反应性基团有效合并；(b)阻止反应基团参与不需要的化学反应；以及(c)在反应基团不需要保护后可轻松去除。因为官能团会干扰另一反应，所以保护基在合成中用于暂时性地掩盖官能团的特征化学。用于引入和去除保
护基的试剂和方案是众所周知的，并已在许多文献中进行了综述(例如,t.w.greene and p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis,3
rd edition,john wiley&sons,new york,1999,and harrison and harrison et al.,compendium of synthetic organic methods,vols.1-8 john wiley and sons,1971-1996)。化学领域的技术人员会理解有时必须针对特定分子优化方案，并且这种优化与这些领域内技术人员的能力相匹配。
[0018]
r1的合适的氨基保护基有：芴基甲氧基羰基(fmoc)、苄氧羰基(cbz)、甲氧基苄基羰基(moz)、叔丁氧基羰基(boc)、三氯乙氧基羰基(troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(teoc)或乙烯基氧基羰基(voc)。如所定义的r1的优选氨基保护基是boc。
[0019]
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0020]
在溴源存在下，用氯胺t或其它n-氯芳基磺酰胺将烯烃转化为氮杂环丙烷(也可采用其他溴源，例如已报道的znbr2、hgbr2、fepbr2、cubr2、nbs和苯基三甲基三溴化铵)(jeong,j.u.et al.j.am.chem.soc.1998 120:6844；ando,t.et al.tetrahedron lett.1998 39:309；ando,t.et al.tetrahedron 1998 54:13485；chang,m.-y.et al.tetrahedron lett.201455:4767)。本领域技术人员会理解，氮杂环丙烷的引入可以用其他氯(芳基磺酰基)酰胺钠来完成。邻硝基苯基和对硝基苯基n-氯芳基磺酰胺由于可被硫醇和叔丁醇钾水解，所以具有良好的应用前景。n-氯叔丁基磺酰胺生成取代氮杂环丙烷，其带有可与三氟甲基磺酸裂解的叔丁基磺酰胺部分。通过亲核氟化物对氮杂环丙烷的开环反应得到β-氟胺也有报道。(hu,e.eric,tetrahedron 2004 60:2701-2743；champagne,p.r.et al.chemical rev.2015 113:9073-9174.)
[0021]
在反应惰性溶剂(例如meoh、etoh、etoac、苯、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、dcm、dce、thf、二噁烷或它们的混合物)中，可用金属还原剂(如fe、sn或zn)实现硝基向胺的还原。如果需要，当还原剂为fe、sn或zn时，反应在有水存在的酸性条件下进行。在h2气氛下，还原可以在金属催化剂【例如，镍催化剂(如raney镍)、钯催化剂(如pd/c)、铂催化剂(如pto2)或钌催化剂(如rucl2(ph3p)3)】或者氢源(如肼或甲酸)的存在下通过氢化来进行。如果需要，反应在酸性条件下(例如，在hcl或hoac存在下)进行。
[0022]
甲酸可被诸如edc、dcc、苯并三氮唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、三-吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(pybrop)或2-氟-1-甲基吡啶鎓-对甲苯磺酸盐的试剂活化(在温度介于0℃至60℃的惰性溶剂(诸如二甲基甲酰胺(dmf)或二氯甲烷)中，向mukaiyama试剂加入或不加入诸如nmm、tea或dipea的碱。胺的酰化(j.march,supra pp.417-425；h.g.benz,synthesis of amides and related compounds in comprehensive organic synthesis,e.winterfeldt,ed.,vol.6,pergamon press,oxford 1991 pp.381-411；参见r.c.larock,comprehensive organic transformations
–
a guide to functional group preparations,1989,vch publishers inc.,new york；pp.972-976)已有综述。
[0023]
在本发明的一个实施例中，其提供了一种制备1的方法，该方法包括以下步骤：(i)用n-氯磺酰胺(18；r1是硝基苯基或叔丁基)和溴源处理1-甲基-4-硝基-5-(2,3,4,7-四氢噁庚英-2-基)-1h-吡唑(5,blackaby,w.et al,wo2014/048939)，得到氮杂环丙烷19；(ii)用亲核氟化物处理19，得到20a；(iii)去除氨基保护基(r1)，得到8；(iv)引入第二个
[0024][0025]
胺保护基得到21；(v)还原21的硝基，得到22；
[0026][0027]
(vi)在甲酸活化剂存在下，使22与2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸缩合
[0028][0029]
以及，(vii)用第二裂解试剂处理23，得到1。
[0030]
在本发明的另一实施例中，其提供了用于制备1的方法，该方法包括以下步骤：(i)用氯((4-硝基苯基)磺酰基)酰胺钠和n-溴代琥珀酰亚胺处理1-甲基-4-硝基-5-(2,3,4,7-四氢噁庚英-2-基)-1h-吡唑(5)，得到，
[0031][0032]
氮杂环丙烷6；(ii)用三乙胺三氟化氢处理6，得到7；(iii)用叔丁醇钾和硫代乙酸处理7，得到8；(iv)用二叔丁基
[0033][0034]
焦碳酸酯处理8，得到9；(v)在乙醇中，用氢气和noblyst p8078还原9，得到10；
四氢噁庚英-2-基)-1h-吡唑(5)，得到氮杂环丙烷19；
[0044][0045]
(ii)用亲核氟化物源处理19，得到20；(iii)使20与选定的试剂
[0046][0047]
接触，得到8，当r1是硝基苯基时，所选定的试剂来自硫醇和强碱，或当r1是叔丁基时，所选定的试剂来自三氟甲基磺酸。
[0048][0049]
在另一实施例中，n-氯磺酰胺为氯((4-硝基苯基)磺酰基)酰胺钠，溴源为nbs，氟源为三乙胺三氟化氢，用叔丁醇钾和硫代乙酸裂解磺酰胺。
[0050]
在本发明的另一实施例中，8的氨基被boc保护，然后硝基通过催化加氢还原，得到((3s，4r)-7-(4-氨基-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氟环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10)。用2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(17)和1,1'-羰基二咪唑和10酰化，得到11。
[0051][0052]
在本发明的另一实施例中，9通过chiralpak ad-h上的手性hplc被拆分，得到9a和9b。然后对映体9a可以类似地转化，得到1a
[0053][0054]
在本发明的又一实施例中，(s)-1-甲基-4-硝基-5-(2,3,4,7-四氢噁庚英-2-基)-1h-吡唑(5a)使用强碱制备去质子化的n-甲基4-硝基-1h-吡唑(12)，得到(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)锂，其与戊-4-烯醛(13)缩合，得到14。将14氧化，得到相应的酮15，酮15和氯{n-[(1s,2s)-2-[(r)-[2-[[1,2,3,4,5,6-η]-4-甲基苯基]甲氧基]乙基]氨基]-1,2-二苯基乙基甲磺酰胺}钌(ii)经受不对称氢化，得到98％产率和94％ee的14a。手性醇与烯丙基溴烷基化，得到(s)-1-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)戊-4-烯-1-醇(16)，其通过烯烃复分解转化为(s)1-甲基-4-硝基-5-(2,3,4,7-四氢噁庚英-2-基)-1h-吡唑(5a)(有关烯烃复分解反应的综述参见，例如k.c.nicolaou et al.,angew.chem.int.ed.2005 44:4490；a.michrowska and k.grela,pure appl.chem.2008 80(1):31)。
[0055][0056]
实例1
[0057]
(1r,7r)-4-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)-8-((4-硝基苯基)磺酰基)-3-氧杂-8-氮杂双环[5.1.0]辛烷(6)
[0058]
在500l反应器中加入乙腈(200kg)。然后向所述反应器中加入1-甲基-4-硝基-5-(2,3,4,7-四氢噁庚英-2-基)-1h-吡唑(25kg,112mol)和n-溴代琥珀酰亚胺(4kg,22.5mol)，并搅拌所得悬浮液直至溶液均匀。用n2吹扫所述反应器，并将反应混合物保持在20至30℃之间。向溶液中分4批加入氯((4-硝基苯基)磺酰基)酰胺钠(43.4kg 168mol)，同时保持n2正压以维持惰性气氛。将反应物搅拌13小时，然后加入h2o(1000l)。将所得混合物搅拌1小时并通过过滤收集所得浆液。固体物用etoh(250kg)浆化，经过滤和离心，得到(1r,7r)-4-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)-8-((4-硝基苯基)磺酰基)-3-氧杂-8-氮杂双环[5.1.0]辛烷(6)，其为白色固体。将所述固体真空干燥，得到42kg、分离产率为88.6％的白色粉末。
[0059]
实例2
[0060]
n-((3s,4r)-3-氟-7-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)环氧己烷-4-基)-4-硝基苯磺酰胺(7)
[0061]
向1000l反应器中加入mecn(168kg)和thf(168kg)，搅拌加入(1r,7r)-4-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)-8-((4-硝基苯基)磺酰基)-3-氧杂-8-氮杂双环[5.1.0]辛烷(6；42kg,99.3mol)和et3n.(hf)3(31.9kg,267.9mol)。将所述反应器保持在20至30℃并逐滴加入dbu(45.2kg,297.9mol)。用n2吹扫所述反应器并在n2正压下将反应加热至65-70℃，持续20小时。将反应混合物冷却至20-30℃，并用1m hcl(47.0kg)猝灭所述反应。通过真空蒸馏(内部温度《50℃)去除溶剂，将所得固体用h2o(rt)、dcm(rt)和三次mecn(80℃)进行过滤继而浆化。过滤所述固体并在45℃下真空干燥，得到7，其为灰白色固体(17kg，38.6％分离)。
[0062]
实例3
[0063]
(3s,4r)-3-氟-7-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)环氧己烷-4-胺(8)
[0064]
向500l反应器加入meoh(250kg)并保持在n2气氛下。在20至30℃下分批加入叔丁醇钾(24.3kg，36.1mol)。向所得溶液中逐滴加入hsch2co2h(12.5kg，135.9mol)，同时将所述溶液保持在20至30℃。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后加入7(16kg,36.1mol)。将反应混合物在45-60℃下加热约4小时，用h2o(320kg)猝灭，并且在减小的压力下蒸馏meoh(内部温度《50℃)。用dcm(2x200kg)萃取水相，并且用0.1m naoh(2x100kg)和h2o(100kg)依次洗涤合并的dcm萃取液，然后干燥(na2so4)、过滤并用石油醚(10l)替代所述dcm。过滤所得沉淀物并风干，得到8(8.4kg,90％)，其为白色结晶固体。
[0065]
实例4
[0066]
((3s,4r)-7-(4-氨-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氟环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9)
[0067]
向20l反应器加入8(800g,3.10mol)、2-me-thf(5l)和1m k3po4(9.3l,9.3mol)。在20-30℃下，向该溶液中滴加(boc)2o(706g，3.25mol)和2-me-thf(1l)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，分离有机相，以及用dcm(3l)萃取水相。所述有机相经干燥(na2so4)、过滤并浓缩。将八个相同的批料合并并浓缩至约10l，以及添加石油醚(10l)并将所得混合物搅拌20分钟。收集所得沉淀并风干，得到8kg的9，其为白色固体。
[0068]
在0.46cm id x 15cm的chiralpak ad-h柱上，通过手性hplc拆分7.5kg的外消旋物，得到3.4kg的((3s,4r,7s)-3-氟-7-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9a)和3.6kg的((3r,4s,7r)-3-氟-7-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9b)。
[0069]
实例5
[0070]
((3s,4r)-7-(4-氨基-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氟环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(10)
[0071]
在配备机械搅拌器和温度计的10l高压釜中加入etoh(7l)、((3s,4r,7s)-3-氟-7-(1-甲基-4-硝基-1h-吡唑-5-基)环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(9a,750g,2.09mol)和noblyst p8078催化剂(37.5g)。关闭所述高压釜，用n2吹扫三次、用h2吹扫三次。将混合物在50℃和2mpa的h2压力下搅拌。将所述混合物通过过滤，并用meoh(4l)洗涤。将滤液在减压下浓缩至约1l。合并四个750g的批料并在50℃下与去离子h2o(9l)混合1小时，然后冷却至室温。过滤所述混合物并用去离子水洗涤滤饼。所得固体用石油醚浆化。将所得固体过滤并在50℃下真空干燥，得到10(93％)，其为白色固体。
[0072]
实例6
[0073]
((3s,4r)-7-(4-(2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺基)-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氟环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0074][0075]
向100l反应器加入2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酸(17,2.921kg，1.19当量)和thf(11.05kg,4.41vol)。向20l反应器加入1,1'-羰基二咪唑(cdi，1.490kg，1.20当量)和thf(13.40kg,5.34vol)。将所述20l反应器的内容物转移到所述100l反应器中的时间≥15分钟。将所述20l反应器用另外的thf(3.25kg,1.30vol)冲洗并转移到所述100l反应器中。将混合物陈化约30分钟。然后向所述20l反应器加入((3s,4r)-7-(4-氨基-1-甲基-1h-吡唑-5-基)-3-氟环氧己烷-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.508kg，1.00当量)和thf(13.35kg,5.32vol)。用thf(3.30kg)冲洗所述20l反应器，以及将溶液转移到所述100l反应器中并陈化约30分钟。蒸馏所述内容物直至剩余约20l，同时保持批料温度≤55℃。向所述50l反应器中加入纯化水(40kg)和naoh(50wt％，aq，0.824kg，1.35当量)。将所述50l反应器的所述内容物转移到所述100l反应器中5分钟。将所述内容物加热至50℃，在该温度下保持至少30分钟，然后冷却至少2小时至20℃。保持所述混合物≥60分钟，将其通过过滤干燥器过滤。向所述50l反应器中加入纯化水(9.85kg,3.93vol)和naoh(50wt％，aq，0.211kg，0.35当量)，并将所述内容物转移到所述100l反应器中，然后通过所述过滤器干燥器过滤。用纯化水洗涤滤饼，直到滤液ph≤7(32.95kg，13.14vol，之后变为15.35kg，6.12vol)。无法从所述过滤器中收集到更多滤液后，在60℃(夹套温度)和室内真空氮气吹扫下，让所述滤饼在所述过滤干燥器中干燥。持续干燥约3小时，得到3.797kg 11(90％产率；通过hplc分析为》99.9面积％)，其为灰白色固体。
[0076]
实例7
[0077]
n-(5-((5r,6s)-5-氨基-6-氟环氧己烷-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(i)
[0078]
向50l反应器中装入纯化水(12.15kg，3.24vol)并冷却至10℃。添加硫酸(95-98wt％，aq，5.95kg，8.76当量)，同时保持温度低于50℃。向100l反应器加入11(3.747kg，1.00当量)和苯甲醚(18.15kg，4.84vol)。将所述50l反应器的内容物转移到所述100l反应器中，同时保持温度低于55℃。将所述100l反应器的所述内容物加热至55℃，然后在该温度下保持至少60分钟。将所述内容物冷却至20℃，以及将各分层排入单独的广口玻璃瓶中。将水层加入所述100l反应器，冷却至10℃，然后加入naoh(50wt.％，aq，10.10kg，18.6当量)，同时保持温度低于40℃。向所述100l反应器加入苯甲醚(17.95kg,4.79vol)，并将所述内容物加热至55℃。在该温度下排出下部水层。向所述100l反应器加入纯化水(14.90kg,3.98vol)，将所述内容物加热至55℃，然后将下部有机层转移至所述50l反应器中。
[0079]
向所述50l反应器加入苯甲醚(5.30kg,1.41vol)，以及蒸馏所述内容物直至剩余
17l，同时保持批料温度低于90℃。然后将所述内容物冷却至55℃。
[0080]
将所述内容物加热到85℃，然后通过在线过滤器转移至新的100l反应器。向所述50l反应器加入苯甲醚(3.05kg，0.81vol)，然后通过所述在线过滤器将其转移至所述新的100l反应器。通过所述在线过滤器将庚烷(4.95kg，1.32vol)加入所述新的100l反应器，并将所述内容物加热至90℃。将所述内容物搅拌至少10分钟(直至获得溶液)，然后冷却至75℃。将苯甲醚(0.1856kg,0.50vol)中1种子(0.0218kg)的浆料加入反应器3。所述内容物在75℃下保持至少60分钟，冷却≥5小时至10℃，然后在该温度下保持≥3小时。通过过滤干燥器过滤内容物。通过在线过滤器将苯甲醚(3.20kg，0.85vol)和庚烷(1.07kg，0.29vol)加入所述反应器3，然后通过所述过滤干燥器过滤。用庚烷(5.70kg,1.52vol)洗涤滤饼，然后在70
±
5℃(夹套温度)的室内真空氮气吹扫下，让其在过滤干燥器中干燥。持续干燥≥6小时。这一步骤得到2.706kg的1(产率88％；通过hplc分析为99.9面积％)，其为灰白色固体。
[0081]
前述说明书公开的特征，或以下权利要求书，以其特定形式表达或实施公开功能的方式方面，或用于获得公开结果的方法或过程，这些特征可以其多种形式适当地单独使用，或以任何组合的形式使用，以实现本发明。
[0082]
为了清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式详细地描述了前述发明。对于本领域的技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求书的范围内进行改变和修改。因此，应当理解，上述说明书旨在是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应参考所附的权利要求书及其所享有的等同形式的全部范围来确定。
[0083]
本文参考的专利、公开的申请和科学文献确定本领域技术人员的知识，并且通过引用将其全文并入本文，其程度与各自具体且单独地指示为通过引用并入一致。本文引用的任何参考文献与本说明书的具体教导之间的任何冲突都应以有利于后者的方式解决。同样，在本说明书中本领域理解的单词或短语的定义与具体教导的单词或短语的定义之间的任何冲突都应以有利于后者的方式解决。
[0084]
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