化合物及其作为抗菌剂的使用方法
1.发明领域本发明涉及可用于治疗细菌感染、特别是分枝杆菌感染的新型二氢异噁唑化合物及其药学上可接受的盐，以及包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合物的方法。本发明还涉及使用二氢异噁唑化合物治疗分枝杆菌感染诸如由结核分枝杆菌（mycobacteria tuberculosis）引起的感染的方法。
2.发明背景分枝杆菌属（mycobacterium）是一种细菌属，既不是真正的革兰氏阳性菌也不是真正的革兰氏阴性菌，包括导致结核病（结核分枝杆菌（m. tuberculosis））和麻风病（麻风分枝杆菌（m. leprae））的病原体。特别地，尽管可利用抗结核病药物诸如异烟肼和利福平，但是结核病(tb)仍被认为是世界上最致命的疾病之一。根据世界卫生组织，在2012年，有860万新tb病例和130万例tb死亡。参见世界卫生组织发表的2013年全球结核病报告。使tb流行复杂化的是多药抗性株的上升潮，并且与hiv非常相关。hiv阳性并且感染tb的人发展活性tb的可能性是hiv阴性的人的30倍，并且tb是造成全球每三名具有hiv/aids的人中的一个死亡的原因。参见，例如，kaufmann等人,trends microbiol. 1: 2-5 (1993)和bloom等人,n. engl. j. med. 338: 677-678 (1998)。
3.除了结核分枝杆菌以外的分枝杆菌越来越多地存在于折磨aids患者的机会性感染中。来自鸟胞内分枝杆菌复合群(m. avium-intracellulare complex, mac)的有机体，尤其是血清型iv和viii，占来自aids患者的分枝杆菌分离株的68％。发现大量mac (高达每克组织1010个耐酸杆菌)，并且因此，受感染的aids患者的预后较差。
4.几种抗生素已被批准或在临床试验中用于治疗革兰氏阳性细菌感染诸如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)。抗生素的例子包括利奈唑胺(zyvox
™
, pfizer inc., new york, ny)和特地唑胺(sivextro
™
, merck sharp & dohme corp., kenilworth, nj)。特地唑胺用于治疗由特定易感革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。利奈唑胺适用于治疗由革兰氏阳性微生物易感菌株引起的几种感染，包括医院内肺炎、复杂的皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性肺炎。此外，它目前正在临床试验中试验用于治疗多药抗性的(mdr)和广泛药物抗性的(xdr)结核分枝杆菌(mtb)。lee等人,n. engl. j. med 367: 1508-18 (2012)。尽管在治疗这些疾病方面具有临床效力，但利奈唑胺的长期使用已经与不良事件相关联，包括骨髓抑制(包括贫血和白细胞减少症) (hickey等人,therapy 3(4):521-526 (2006)、神经病和血清素综合征。假设这些不良事件与线粒体蛋白合成的抑制有关。flanagan等人,antimicrobial agents and chemotherapy 59(1):178-185 (2015)。
5.比已批准的抗生素更安全但至少同样有效的新抗生素的开发将大大有利于mtb患者。
6.发明概述本发明涉及某些新型二氢异噁唑化合物，其具有抗菌活性。化合物和它们的药学上可接受的盐例如可用于治疗细菌感染，例如，分枝杆菌感染。更具体地，本发明包括式i的
och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；r6是h、c
1-c6烷基或5-元杂环，其中所述5-元杂环任选地被至多2个r7取代；r7是h、卤素、氧代、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、och3、oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；e是6-元芳基或含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；a是任选地被至多4个r8取代的杂环或被至多4个r8取代的芳基；r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
14.在一个方面，本发明包括式i的化合物及其药学上可接受的盐：其中a、e和r1如上面关于式(i)的化合物所定义；其中所述化合物可以适合用于治疗细菌感染、特别是分枝杆菌感染。
15.本发明的第一个实施方案(实施方案e1)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是任选地被至多4个r8取代的芳基；且其中所有其它变量如最初所定义(即如在上面式i中所定义)。
16.在实施方案e1的子实施方案中，a是6-元芳基。在其它子实施方案中，a是8-、10-、12-、或14-元芳基。
17.第二个实施方案(实施方案e2)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是杂环，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。在实施方案e2的子实施方案中，a是杂芳基，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如在上面所定义。
18.在实施方案e2的子实施方案中，a是含有1个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有1个杂原子的6-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的6-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的6-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的6-元杂芳基。在其它子实施方案中，a是含有1-4个选自o、n、so2、s
或s(n)(o)的杂原子的7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元杂芳基。
19.第三个实施方案(实施方案e3)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是任选地被至多4个r8取代的单环的饱和的或部分不饱和的环，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。在实施方案e3的子实施方案中，a是任选地被至多4个r8取代的单环杂环烷基，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。
20.在实施方案e3的子实施方案中，a是含有1个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有1个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。
21.第四个实施方案(实施方案e4)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是二环饱和的或部分不饱和的环系，该环系任选地被至多4个r8取代，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。
22.在实施方案e4的子实施方案中，a是含有1个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。
23.在实施方案e1-e4和实施方案e1-e4的子实施方案中，a任选地被至多4次出现的r8取代。在实施方案e1-e4的子实施方案及其前述子实施方案中，a被4次出现的r8取代，其如最初所定义。在另一个子实施方案中，a被3次出现的r8取代。在另一个子实施方案中，a被2次出现的r8取代。在再另一个子实施方案中，a被1次出现的r8取代。在实施方案e1-e4的替代实施方案中，a是未被取代的。在另一个子实施方案中，其中a是被取代的r8，r8包括氢。
24.第五个实施方案(实施方案e5)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a选自：其中r8代表至多4个任选取代基，所述取代基可以相同或不同；且其中r8和所有其它变量如在上面所定义。
25.在实施方案e5的子实施方案中，a选自：其中r8代表至多4个任选取代基，所述取代基可以相同或不同；且其中r8和所有其它变量如在上面所定义。
26.在实施方案e5的子实施方案中，a被4次出现的r8取代。在另一个子实施方案中，a被3次出现的r8取代。在另一个子实施方案中，a被2次出现的r8取代。在再另一个子实施方案中，a被1次出现的r8取代。在实施方案e5的一个替代性子实施方案中，a是未被取代的。
27.第六个实施方案(实施方案e6)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a选自：r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r10
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；r
11
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基、-cor9、-coor9、-con(r9)2和-so2r9；r
12
的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、4-元杂环和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、4-元杂环和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r
13
选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且w选自o、s、so、so2和s(=o)(=nh)；且其中
‑‑‑
代表双键或单键，其中所有其它变量如上面所定义。
28.在实施方案e1-e6和实施方案e1-e6的子实施方案中，r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=ch2)c
1-c6烷基、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代。
29.在实施方案e1-e6和实施方案e1-e6的子实施方案中，r8的每次出现代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2、(=n)r2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代。
30.在实施方案e1-e6的一个具体子实施方案中，r8的一次或多次出现选自-oh、-cn、-ch3、-ch2nh2、-conh2、c(ch3)2oh、-cooc(ch3)2ch3、-sch3、-och3、-cl、-f、-chf2、=o、-环丙基、no2、-nhso2ch3、-so2n(ch3)2、-s(=o)(=nh)ch3、-so2ch3、-soch3和-so2nh2。
31.在实施方案e1-e6的另一个具体子实施方案中，r8的一次或多次出现选自氟、甲基、。
32.在实施方案e1-e6的一个具体子实施方案中，r8的一次或多次出现选自氟、甲基、 cn、so2ch3、
。
33.第七个实施方案(实施方案e7)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是6-元芳基，其中所述芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，且所有其它变量如上面所定义。
34.第八个实施方案(实施方案e8)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的5-元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，且所有其它变量如上面所定义。
35.第九个实施方案(实施方案e9)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的6-元杂芳基，其中所述6-元杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，且所有其它变量如上面所定义。
36.第十个实施方案(实施方案e10)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是被1或2个氟取代的苯基。在子实施方案中，e是：；且所有其它变量如上面所定义。
37.在子实施方案中，e是：；且所有其它变量如上面所定义。
38.第十一个实施方案(实施方案e11)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是：
；且所有其它变量如上面所定义。
39.第十二个实施方案(实施方案e12)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是：；且所有其它变量如最初所定义。
40.第十三个实施方案(实施方案e13)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1选自-ch2n(r2)2、-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2nr2con(r2)2、-ch2nr2conr2n(r2)2、-ch2nr2so2r3、-con(r2)2、-c=nor3、-ch2or4、-ch2nr2r4、-ch2r6和-ch2oc(o)n(r2)2。在子实施方案中，r1选自-ch2n(r2)2、-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2nr2con(r2)2、-ch2nr2conr2n(r2)2、-ch2nso2r3、-con(r2)2、-c=nor3、-ch2or4、-ch2nr2r4和-ch2r6。
41.第十四个实施方案(实施方案e14)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2or4、-ch2oc(o)n(r2)2或-ch2r6。在子实施方案中，r1是-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2or4或-ch2r6。
42.在实施方案e14的子实施方案中，r6的1次出现是三唑。
43.在实施方案e14的另一个子实施方案中，r2的1次出现是h且r3的1次出现是甲基。
44.在实施方案e14的另一个子实施方案中，r4的1次出现是h。
45.在另一个子实施方案中，其中r1是-ch2nr2cor3、-ch2or4、-ch2nr2so2r3、ch2nr2coor3、-ch2oc(o)n(r2)2或-ch2r6；且r2是h；r3是甲基、乙基、二环[1.1.1]戊烷或环丙基，其中所述环丙基被甲基取代；r4是h；且r6是：。
[0046]
第十五个实施方案(实施方案e15)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2r6。
[0047]
第十六个实施方案(实施方案e16)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2or4。
[0048]
第十七个实施方案(实施方案e17)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a
是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2cor3。
[0049]
在实施方案e17的子实施方案中，r1是-ch2nhcor3。
[0050]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co(c
1-c6烷基)。
[0051]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2coch3。
[0052]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nhcoch3。
[0053]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co(c
3-c6环烷基)。
[0054]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co环丙基。
[0055]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nhco环丙基。
[0056]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co(二环[1.1.1]戊烷)。
[0057]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nhco(二环[1.1.1]戊烷)。
[0058]
第十八个实施方案(实施方案e18)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2coor3。
[0059]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nhcoor3。
[0060]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nr2cooch3。
[0061]
在实施方案e18的另一个子实施方案中，r1是-ch2nhcooch3。
[0062]
在实施方案e18的另一个子实施方案中，r1是-ch2nhcooch2ch3。
[0063]
在实施方案e18的另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2coo(c
1-c6烷基)。
[0064]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nr2coo(c
3-c6环烷基)。
[0065]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nr2coo(环丙基)。
[0066]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nhcoo(环丙基)。
[0067]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nhcoo(环丙基)。
[0068]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2oc(o)n(r2)2。
[0069]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2oc(o)nh2。
[0070]
第十九个实施方案(实施方案e19)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2r6。
[0071]
第二十个实施方案(实施方案e20)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2coor3。
[0072]
在实施方案e20的子实施方案中，r2的1次出现是h且r3的1次出现是c
1-c6烷基，其中所述c
1-c6烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0073]
在实施方案e20的另一个子实施方案中，r2的1次出现是h且r2的1次出现是c
1-c6烷基。
[0074]
在实施方案e20的另一个子实施方案中，r2的1次出现是h且r2的1次出现是c
3-c6环烷基，其中所述c
3-c6环烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0075]
第二十一个实施方案(实施方案e21)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-c=nor3。
[0076]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是h。
[0077]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是c
1-c6烷基，其中所述c
1-c6烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0078]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是c
2-c6烯基，其中所述c
2-c6烯基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0079]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是c
3-c6环烷基，其中所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0080]
第二十二个实施方案(实施方案e22)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2or4。
[0081]
第二十三个实施方案(实施方案e23)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2r4。
[0082]
在实施方案e22和e23的子实施方案中，r4是任选地被r5取代的5-元杂环。
[0083]
在实施方案e22和e23的子实施方案中，r4是任选地被r5取代的6-元杂环。
[0084]
在实施方案e22和e23的子实施方案中，r4是h。
[0085]
在实施方案e16、e19和e23的子实施方案中，r2是h。
[0086]
在实施方案e16、e19和e23的其它子实施方案中，r2是c
1-c6烷基，其中所述c
1-c6烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2。
[0087]
在实施方案e16、e19和e23的其它子实施方案中，r2是c
2-c6烯基，其中所述c
2-c6烯基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2。
[0088]
在实施方案e16、e19和e23的替代性子实施方案中，r2是c
3-c6环烷基，其中所述c
3-c6环烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2。
[0089]
第二十四个实施方案(实施方案e24)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2r6。
[0090]
在实施方案e24的子实施方案中，r6是h。
[0091]
在实施方案e24的子实施方案中，r6是c
1-c6烷基。
[0092]
在实施方案e24的子实施方案中，r6是5-元杂环，其中所述5-元杂环是未被取代的或被1或2个r7取代。
[0093]
第二十五个实施方案(实施方案e25)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2oh。
[0094]
第二十六个实施方案(实施方案e26)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhc(o)ch3。
[0095]
第二十七个实施方案(实施方案e27)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhc(o)-环丙基。
[0096]
第二十八个实施方案(实施方案e28)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhcooch3。
[0097]
第二十九个实施方案(实施方案e29)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhcoch2nh2。
[0098]
第三十个实施方案(实施方案e30)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是ch2nhcochch2ch3。
[0099]
第三十一个实施方案(实施方案e31)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是ch2nhc(o)nhn(ch3)2。
[0100]
第三十二个实施方案(实施方案e32)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是：。
[0101]
第三十三个实施方案(实施方案e33)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0102]
第三十四个实施方案(实施方案e34)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0103]
第三十五个实施方案(实施方案e35)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0104]
第三十六个实施方案(实施方案e36)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0105]
第三十七个实施方案(实施方案e37)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0106]
第三十八个实施方案(实施方案e38)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，r1是-ch2or4或-ch2nr2r4；r2是h；且r4选自：。
[0107]
第三十九个实施方案(实施方案e39)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，r1是ch2r6且r6选自：。
[0108]
第四十个实施方案(实施方案e40)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：
其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，所述取代基可以相同或不同，e是如在实施方案e7
ꢀ‑
e12中的任一个中所定义，且r1是如在实施方案e13-e37中的任一个中所定义。
[0109]
第四十一个实施方案(实施方案e41)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，r1是如在实施方案e13-e37中的任一个中所定义，a是：其中：r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=
n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r
10
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；r
11
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基、-cor9、-coor9、-con(r9)2和-so2r9；r
12
的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、4-元杂环和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、4-元杂环和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r
13
选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且w选自o、s、so、so2和s(=o)(=nh)；且其中
‑‑‑
代表双键或单键且其中所有其它变量如上面所定义。
[0110]
第四十二个实施方案(实施方案e42)是具有下式的式ia的化合物或其药学上可接受的盐：其中：r1是-ch2nhcooch3、-ch2nhc(o)ch3、-ch2nhc(o)-c
3-c6环烷基、ch2oh或ch2r6；a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义；且r6是如上定义。
[0111]
第四十三个实施方案(实施方案e43)是具有下式的式ib的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：r1是-ch2nhcooch3、-ch2nhc(o)ch3、-ch2nhc(o)-c
3-c6环烷基、ch2oh或ch2r6；a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义；且r6是如上定义。
[0112]
在实施方案e42和e43的子实施方案中，r1是-ch2nhcooch3。
[0113]
在实施方案e42和e43的另外的子实施方案中，a是：，其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，所述取代基可以相同或不同。
[0114]
在实施方案e42和e43的另外的子实施方案中，a是：，其中r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-so2r3，其中所述c
1-c6烷基、c
1-c6烷基杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基和f取代；且r3是4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自c
1-c6烷基。
[0115]
在另外的子实施方案中，a是：其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；和
r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0116]
在另外的子实施方案中，a是：其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；和r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0117]
本文中公开的具体实施方案包括具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐:
。
[0118]
本文中公开的具体实施方案包括具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐:
[0119]
本文中公开的具体实施方案包括具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：。
[0120]
提及关于式i化合物的不同实施方案，具体包括式i诸如式ia和式ib的不同实施方案，式ia和式ib的子实施方案，本文提供的其它实施方案以及本文所述的单个化合物。
[0121]
本发明的其它实施方案包括下列：(a)药物组合物，其包含有效量的本文定义的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
[0122]
(b)(a)的药物组合物，其进一步包含第二化合物，其中所述第二化合物是抗生素。
[0123]
(c)(b)的药物组合物，其中所述第二化合物选自：乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮(terididone)、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、
阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲(thioacetazone)、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
[0124]
(d)药物组合物，其包含(i)式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)第二化合物，其中所述第二化合物是抗生素，其中式i、ia或ib的化合物和第二化合物各自以使组合有效治疗或预防细菌感染的量使用。
[0125]
(e)(d)的组合，其中所述第二化合物选自乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮(terididone)、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
[0126]
(f)一种用于治疗对象中的细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐。
[0127]
(g)一种用于预防和/或治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐。
[0128]
(h)一种用于治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
[0129]
(i)如在(f)、(g)或(h)中所述的治疗细菌感染的方法，其中所述细菌感染是由于结核分枝杆菌。
[0130]
(j)一种用于预防和/或治疗分枝杆菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用有效量的包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0131]
(k)如在(j)中所述的治疗分枝杆菌感染的方法，其中所述分枝杆菌感染是由于结核分枝杆菌。
[0132]
(l)如在(j)中所述的治疗分枝杆菌感染的方法，其中所述组合物是(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
[0133]
本发明还包括式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐，其(i)用于医疗或治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染，(ii)用作药物以用于医疗或治疗细菌感染特别是分枝杆菌感染，或(iii)用于制备(或生产)药物以用于医疗或治疗细菌感染特别是分枝杆菌感染。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种第二治疗剂组合使用，所述第二治疗剂包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮(terididone)、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
[0134]
本发明的另外的实施方案包括在上面(a)至(l)中列出的药物组合物、组合和方法和在上述段落中列出的用途，其中在其中使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案、类别或子类之一的化合物。所述化合物在这些实施方案中可以任选地以药学上可接受的盐的形式使用。
[0135]
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应当理解，每个实施方案可以与一个或多个其它实施方案组合，以致于这样的组合提供稳定的化合物或盐且与实施方案的描述相一致。进一步应当理解，上面(a)至(l)提供的组合物和方法的实施方案应当理解为包括所述化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这样的实施方案。
[0136]
本发明的另外的实施方案包括在上述段落中所述的药物组合物、组合、方法和用
途中的每一种，其中在本文中采用的本发明的化合物或其盐是基本上纯的。关于包含式i、ia或ib的化合物或其盐和药学上可接受的载体和任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解，术语“基本上纯的”是指式i、ia或ib的化合物或其盐本身；即，所述组合物中的活性成分的纯度。
[0137]
定义和缩写本文中使用的术语具有它们的通常含义，这类术语的含义在其各处是独立的。尽管如此和除非另行指明，否则下列定义在本说明书和权利要求通篇中适用。化学名、常用名和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果使用化学结构和化学名提到化合物并在结构与名称之间存在歧义，以结构为准。除非另行指明，否则无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、
“‑
o-烷基”等的“烷基”部分。
[0138]
如在本文中使用的且贯穿本公开内容，除非另有说明，否则下面的术语应当理解为具有下述含义：“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷”的其它基团，诸如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
[0139]“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
[0140]“抗生素”表示降低微生物的活力或抑制微生物的生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制
……
生长或增殖”是指使传代时间（即，细菌细胞分裂或群体翻倍所需的时间）增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使传代时间增加至少约10倍或更多（例如，至少约100倍或甚至无限，如在完全细胞死亡中）的抗生素。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步意图包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。
[0141]“约”，当修饰物质或组合物的量(例如，kg、l或当量)、或物理性质的值、或表征工艺步骤的参数值（例如，实施工艺步骤的温度）等时，表示数量的变化，其可以如下产生：例如，通过在物质或组合物的制备、表征和/或使用中涉及的典型测量、处理和取样操作；通过这些操作中的无意失误；通过用于制备或使用组合物或实施操作的成分的制备、来源或纯度的差异；等。在某些实施方案中，“约”可以是指适当单位的
±
0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指
±
1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%的变化。
[0142]“芳族环系”是指含有5-14个环原子的单环、二环或三环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。本文中使用的芳族环系涵盖芳基和杂芳基。该术语可以用于描述与芳基基团稠合的碳环。例如，5-7-元环烷基可以通过两个相邻环原子与含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子环原子的5-6-元杂芳基稠合。在另一个实例中，杂单环通过两个环原子与苯基或含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基稠合。
[0143]“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。芳基的例子包括苯基和萘基。
[0144]“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和的单环、二环或桥连碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0145]
本文中使用的术语“杂环烷基”表示包含3-11个环原子的非芳族的饱和单环或多环环系，其中1-4个环原子独立地是o、s或n并且其余的环原子是碳原子。杂环烷基可以通过环碳或环氮原子(如果存在的话)连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约4至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的并且具有约7至约11个环原子。在再一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-nh基团可以以被保护的形式存在，诸如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；这样的被保护的杂环烷基被视作本发明的一部分。术语“杂环烷基”也涵盖与芳基（例如苯）或杂芳基环稠合的如上所定义的杂环烷基。杂环烷基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同且如下文所定义。杂环烷基的氮或硫原子(如果存在的话)可以任选地被氧化成对应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性例子包括氧杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅杂环戊烷(silacyclopentane)、硅杂吡咯烷(silapyrrolidine)等，及其所有异构体。
[0146]
如本文中使用的，例如在r1的定义中，
“‑
ch2nr2cor
3”是指
“‑
ch2nr2c=or
3”。
[0147]
与分枝杆菌属有关的“药物抗性的”是指，不再对至少一种以前有效的药物敏感的分枝杆菌属；其已经产生了耐受至少一种以前有效的药物的抗生素攻击的能力。药物抗性株可以将该耐受能力传给它的后代。所述抗性可以是由于细菌细胞中改变其对单一药物或不同药物的敏感性的随机基因突变。
[0148]“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0149]
本文中使用的“杂芳基”表示，包含约5至约14个环原子的芳族的单环的或多环的环系，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2或s且剩余的环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。杂芳基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成相应的n-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等及其所有异构形式。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吡啶。二环的例子包括：
。
[0150]“杂环”是指含有5-10个原子并含有至少一个选自n、s、so2和o的环杂原子的单环的或二环的饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的环系。在选择的实施方案中，所述环系含有1-4个选自n、s、so2和o的杂原子。当杂环含有两个环时，环可以是稠合环、桥连环或螺环。杂环包括杂芳基和杂环烷基。
[0151]“氧代”是指通过双键与另一个原子连接的氧原子，且可以表示为“=o”。
[0152]“结核病”包括通常与分枝杆菌物种（包括结核分枝杆菌复合群）导致的感染有关的疾病状态。术语“结核病”还与结核分枝杆菌以外的分枝杆菌(mott)导致的分枝杆菌感染有关。其它分枝杆菌物种包括鸟胞内分枝杆菌（m. avium-intracellulare）、堪萨斯分枝杆菌（m. kansarii）、偶发分枝杆菌（m. fortuitum）、龟分枝杆菌（m. chelonae）、麻风分枝杆菌（m. leprae）、非洲分枝杆菌（m. africanum）和田鼠分枝杆菌（m. microti）、鸟副结核分枝杆菌（m. avium paratuberculosis）、细胞内分枝杆菌（m. intracellulare）、瘰疬分枝杆菌（m. scrofulaceum）、蟾蜍分枝杆菌（m. xenopi）、海分枝杆菌（m. marinum）和溃疡分枝杆菌（m. ulcerans）。
[0153]
本发明的另一个实施方案是式i的化合物或其药学上可接受的盐，如最初定义的或如在前述实施方案、子实施方案、方面、类别或子类中的任一个中定义的，其中所述化合物或其盐呈基本上纯的形式。本文中使用的“基本上纯的”是指，含有式i、ia或ib的化合物或式i、ia或ib的盐的产物(例如，从提供所述化合物或盐的反应混合物分离的产物)的适当地至少约60重量%、典型地至少约70重量%、优选地至少约80重量%、更优选地至少约90重量%(例如，约90重量%至约99重量%)、甚至更优选地至少约95重量%(例如，约95重量%至约99重量%或约98重量%至100重量%)和最优选地至少约99重量%(例如，100重量%)由所述化合物或盐组成。使用标准分析方法诸如薄层色谱法、凝胶电泳、高效液相色谱法和/或质谱法，可以确定所述化合物和盐的纯度水平。如果采用超过一种分析方法且所述方法提供确定的纯度水平的实验上显著的差异，那么以提供最高纯度水平的方法为准。100%纯度的化合物或盐是不含有可检测的杂质的化合物或盐，如通过标准分析方法所确定的。关于具有一个或多个不对称中心且可以作为立体异构体的混合物存在的本发明的化合物，基本上纯的化合物可以是基本上纯的立体异构体的混合物或基本上纯的单个非对映异构体或对映异构体。
[0154]
本发明涵盖式i、式ia和式ib的化合物的所有立体异构形式。除非指明具体的立体化学，否则本发明意图包括这些化合物的所有这样的异构体形式。存在于式i、式ia和式ib的化合物中的不对称中心可以都彼此独立地具有(r)构型或(s)构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中被描绘为直线时，应当理解，所述式包括手性碳的(r)和(s)构型，且因此包括对映异构体及其混合物。类似地，当在没有手性碳的手性指定的情况下列举化合物名称时，应当理解，手性碳的(r)和(s)构型以及因此单个对映异构体及其混合物都被包含在该名称中。具体立体异构体或其混合物的生成可以在得到这类立体异构体或混合物的实施例中鉴别，但是这决不限制所有立体异构体及其混合物被包括在本发明范围内。
[0155]
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构
体以所有比率的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因而，以下形式的对映异构体是本发明的主题：对映异构纯的形式，作为左旋和右旋对映体，外消旋体的形式和两种对映异构体以所有比率的混合物的形式。在顺/反异构现象的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式以所有比率的混合物。如果需要的话，通过用常规方法（例如色谱法或结晶）分离混合物，通过使用立体化学一致的合成起始原料，或通过立体选择性的合成，可以进行各个立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式i、式ia或式ib化合物的合成期间的中间步骤进行，或者它可以在最终的外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学来确定，如果必要的话，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。在本发明的化合物能够互变异构化的情况下，所有各个互变异构体及其混合物都被包括在本发明的范围内。除非指出这样的外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的特定异构体、盐、溶剂化物(包括水合物)或溶剂化盐，否则本发明包括这样的外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的所有这样的异构体、以及盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化盐及其混合物。
[0156]
当任何变量（例如，r1、ra等）在任何组分或式i中出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。并且，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。在取代基变量中跨越键的弯曲线代表连接点。
[0157]
在贯穿本公开内容使用的标准命名法下，最后描述命名的侧链的末端部分，其前面是朝向连接点的相邻官能团。
[0158]
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员会认识到，遵照众所周知的化学结构连接性和稳定性的原则选择各种取代基，即r1、r2等。
[0159]
术语“被取代的”是指，所指定的原子上的一个或多个氢被指定基团的选项替代，前提条件是，不超过在现有状况下指定原子的正常原子价，并且所述取代产生稳定化合物。术语被取代的应当视为包括被提及的取代基取代多次。在公开或要求保护多个取代基部分的情况下，被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单一地或复数次地取代。独立地取代是指（两个或更多个）取代基可以相同或不同。
[0160]“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物：其足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度，并且其结构和性能保持或可导致保持在一段时间中基本上不变，所述时间足以允许为了本文描述的目的使用所述化合物(例如，给对象治疗性施用)。本发明的化合物限于式i包含的稳定化合物。
[0161]
当指出基团（例如，c
1-c8烷基）被取代时，这样的取代也可以存在，其中此类基团是较大取代基的一部分，例如，-c
1-c6烷基-c
3-c7环烷基和-c
1-c8烷基-芳基。
[0162]
在式i、ia和ib的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述特定同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括式i、ia和ib的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h或d)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或通过类似于本文实施例中描述的
那些的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，可以制备在式i、ia和ib内的同位素富集的化合物，而无需过度实验。
[0163]
除非在特定上下文中明确地做出相反说明，否则本文描述的各种环状环和环系中的任一个可以在任意环原子(即，任意碳原子或任意杂原子)处连接至化合物的其余部分，前提条件是，产生稳定的化合物。
[0164]
除非明确地做出相反说明，否则本文举例的所有范围都是包含性的。例如，被描述为含有“1-4个杂原子”的杂芳族环是指所述环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应该理解，本文举例的任何范围在其范围内包括在该范围内的所有子范围。因而，例如，被描述为含有“1-4个杂原子”的杂环，作为其方面，意图包括含有2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。类似地，c
1-6
当与链（例如烷基链）一起使用时，是指所述链可以含有1、2、3、4、5或6个碳原子。它也包括其中所含的所有范围，包括c
1-5
、c
1-4
、c
1-3
、c
1-2
、c
2-6
、c
3-6
、c
4-6
、c
5-6
和所有其它可能的组合。
[0165]
还应当指出，本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳及杂原子被假定具有足够数目的氢原子以饱和所述化合价。
[0166]
当任何取代基或变量（例如，烷基、r8、r
11
等）在任何组分或式(i)中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义，除非另外指出。
[0167]
术语“化合物”表示游离化合物，并且在它们稳定的程度上，及其任意水合物或溶剂化物。水合物是与水形成复合物的化合物，且溶剂化物是与有机溶剂形成复合物的化合物。
[0168]
如上面指出的，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。应该理解，如本文中使用的，本发明的化合物还可以包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或它们的药学上可接受的盐的前体时或在其它合成操作中并非药学上可接受的盐。
[0169]
术语“药学上可接受的盐”表示具有母体化合物的有效性并且在生物学上或其它方面不是不合意(例如，对其接受者既无毒也在其它方面无害)的盐。术语“药学上可接受的盐”表示从药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐表示本发明的化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括、但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、aspirate、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基磺酸盐(dodecylsulfanate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸
盐、n-甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸盐、苯基丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、三氟乙酸盐、十一烷酸盐(undeconate)、戊酸盐等。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括、但不限于源自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。此外，所包括的碱性含氮基团可以被诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
[0170]
这些盐可以通过已知的方法获得，例如通过将本发明的化合物与等量和含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂来收集所需盐。本发明的化合物及其盐可以与溶剂（诸如水、乙醇或甘油）形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明的化合物可以同时形成酸加成盐和与碱的盐。
[0171]
本发明的化合物也可以以前药的形式使用。例如，在-cooh中的氢可以用任何下列基团替换：c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、c
3-7
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-7
环杂烷基、芳基、-c
1-10
烷基-芳基、杂芳基和-c
1-10
烷基-杂芳基。任何c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
3-7
环杂烷基也可以被取代。任何芳基或杂芳基也可以如指出地被取代。
[0172]
如上所述，本发明包括药物组合物，其包含本发明的式i、ia或ib的化合物，任选的一种或多种其它活性组分，和药学上可接受的载体。载体的特征将取决于施用途径。“药学上可接受的”是指，所述药物组合物的成分必须彼此相容，不会干扰活性成分的有效性，且对其接受者不是有害的(例如，有毒的)。因而，除了所述抑制剂以外，根据本发明的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它物质。
[0173]
并且，如上所述，本发明包括一种用于治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐。本文中使用的术语“对象”(或可替换地，“患者”)表示动物，优选哺乳动物，最优选人，其已是治疗、观察或实验的对象。关于式i、ia或ib的化合物的术语“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指将所述化合物或其药学上可接受的盐提供给需要治疗的个体。当与一种或多种其它活性剂组合提供化合物或其盐时，“施用”及其变体各自理解为包括同时或不同时提供所述化合物或其盐和其它药剂。当同时施用组合的药剂时，它们可以在单一组合物中一起施用，或它们可以分别施用。应当理解，活性剂的“组合”可以是含有所有活性剂的单一组合物或各自含有一种或多种活性剂的多种组合物。在两种活性剂的情况下，组合可以是包含两种药剂的单一组合物或各自包含药剂之一的两种单独的组合物；在三种活性剂的情况下，组合可以是
包含所有三种药剂的单一组合物，各自包含药剂之一的三种单独的组合物，或者其中一种组合物包含所述药剂中的两种且另一种组合物包含第三种药剂的两种组合物；等等。
[0174]
适当地以有效量施用本发明的组合物和组合。本文中关于化合物使用的术语“有效量”是指足以造成杀细菌或抑制细菌作用的活性化合物的量。在一个实施方案中，有效量是“治疗有效量”，其指可以克服细菌抗药性并且足以抑制细菌复制和/或导致细菌杀死的活性化合物的量。当活性化合物(即，活性成分)作为盐施用时，对活性成分的量的提及是针对所述化合物的游离酸或游离碱形式。
[0175]
本发明的组合物的施用适当地是胃肠外的、口服的、舌下的、透皮的、局部的、鼻内的、气管内的、眼内的或直肠内的，其中将所述组合物使用本领域众所周知的配制方法适当地配制用于通过选定的途径施用，所述配制方法包括，例如，描述于remington
ꢀ‑
the science and practice of pharmacy, 2006年第21版的第39、41、42、44和45章中的制备和施用制剂的方法。在一个实施方案中，在医院环境下静脉内施用本发明的化合物。在另一个实施方案中，施用是以片剂或胶囊等形式口服。本发明的化合物及其药学上可接受的盐的剂量可以在宽限度内改变，并且在每个特定情况下应该根据个体状况和待控制的病原体自然调节。一般而言，对于治疗细菌感染的用途，日剂量可以为0.005 mg/kg至100 mg/kg、0.01 mg/kg至10 mg/kg、0.05 mg/kg至5 mg/kg、0.05 mg/kg至1 mg/kg。
[0176]
在某些实施方案中，在用于口服、静脉内、肌肉内、鼻或局部施用的药物制剂中提供本发明的化合物。因此，在某些实施方案中，可以将制剂制备成剂型，诸如但不限于，片剂、胶囊剂、液体（溶液或混悬液）、栓剂、软膏剂、乳膏剂或气雾剂。在某些实施方案中，本文公开的主题提供了这样的化合物和/或制剂，其已被冻干并且可以被重构以形成药学上可接受的制剂用于施用，例如通过静脉内或肌肉内注射。
[0177]
通过用可接受的溶剂重构所述化合物的粉末形式，可以进行本发明的化合物的静脉内施用。合适的溶剂包括，例如，盐水溶液(例如，0.9%氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水、含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的抑菌注射用水)。可以如下得到所述化合物的粉末形式：将所述化合物γ-辐照，或将所述化合物的溶液冻干，此后可以将粉末在室温或低于室温储存(例如，在密封瓶中)直到将它重构。在重构的静脉内溶液中的化合物的浓度可以是，例如，在约0.1 mg/ml至约20 mg/ml的范围内。
[0178]
本文公开的主题的方法可用于治疗这些病症，因为它们抑制病症的发作、发展或传播，造成病症的消退，治愈病症，或者以其它方式改善感染病症或处于感染病症的风险中的对象的一般健康状况。因而，根据本文公开的主题，术语“治疗(treat或treating)”及其语法变体以及短语“治疗
……
的方法”意在涵盖任何期望的治疗干预，包括、但不限于用于治疗对象中的现有感染的方法，和用于预防(即防止)感染的方法，诸如在已经暴露于本文公开的微生物的对象中，或者在预期暴露于本文公开的微生物的对象中。
[0179]
可通过本发明的化合物治疗的感染可以由多种微生物造成，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。在某些实施方案中，所述感染是细菌感染。可以通过本发明的方法治疗的示例性微生物感染包括、但不限于，由以下的一种或多种造成的感染：金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureaus）、粪肠球菌（enterococcus faecalis）、炭疽芽孢杆菌（bacillus anthracis）、链球菌属（streptococcus species）（例如，酿脓链球菌
（streptococcus pyogenes）和肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae））、大肠杆菌（escherichia coli）、铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa）、洋葱伯克霍尔德氏菌（burkholderia cepacia）、变形杆菌属（proteus species）（例如，奇异变形杆菌（proteus mirabilis）和普通变形杆菌（proteus vulgaris））、肺炎克雷伯氏菌（klebsiella pneumoniae）、鲍氏不动杆菌（acinetobacter baumannii）、嗜麦芽寡养单胞菌(strenotrophomonas maltophillia)、结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）、牛分枝杆菌（mycobacterium bovis），结核病复合群的其它分枝杆菌，和非结核性的分枝杆菌，包括溃疡分枝杆菌（mycobacterium ulcerans）。
[0180]
在某些实施方案中，所述感染是革兰氏阳性细菌的感染。在某些实施方案中，所述感染选自分枝杆菌感染、炭疽芽孢杆菌感染、粪肠球菌感染和肺炎链球菌感染。
[0181]
在某些实施方案中，预防性地施用式i、ia或ib的化合物以防止或降低下列之一的发生率：(a)处于感染风险中的对象的结核分枝杆菌感染；(b)结核分枝杆菌感染的复发；和(c)其组合。在某些实施方案中，施用式i、ia或ib的化合物以治疗现有结核分枝杆菌感染。在某些实施方案中，施用式i、ia或ib的化合物以治疗结核分枝杆菌的多药抗性株(即，耐受两种或更多种以前已知的抗结核药物诸如异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素的菌株)的感染。在某些实施方案中，式(i)的化合物对结核分枝杆菌具有25 μg/ml或更低的最小抑制浓度(mic)。在某些实施方案中，施用式i、ia或ib的化合物以治疗结核分枝杆菌的多药抗性株的感染。
[0182]
因此，本文公开的主题的方法可用于治疗结核病，因为它们抑制tb感染的发作、发展或传播，造成tb感染的消退，治愈tb感染，或者以其它方式改善感染结核病或处于感染结核病的风险中的对象的一般健康状况。
[0183]
通过许多技术，例如痰涂片、胸部x-射线、结核菌素皮肤试验(即，mantoux试验或ppd试验)，和/或其它临床症状(例如，胸痛、咯血、发热、盗汗、食欲降低、疲劳等)的存在，可以确定患有结核分枝杆菌或其它结核病相关感染的对象。如果需要的话，可以从认为患有tb的对象分离细菌rna、dna或蛋白，并且通过本领域已知的方法分析，并与细菌rna、dna或蛋白的已知核酸或氨基酸序列对比。
[0184]
在某些实施方案中，式i、ia或ib的化合物对结核分枝杆菌具有25 μg/ml或更低的最小抑制浓度(mic)。可以通过本领域已知的方法确定mic，例如，在hurdle等人, 2008, j. antimicrob. chemother. 62:1037-1045中描述的方法。
[0185]
在某些实施方案中，本发明的方法进一步包括给所述对象施用另外的治疗性化合物。在某些实施方案中，在一种或多种另外的治疗性化合物之前、之后或同时给对象施用本发明的化合物。在某些实施方案中，所述另外的治疗性化合物是抗生素。在某些实施方案中，所述另外的治疗性化合物是抗结核治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗性化合物选自异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素。
[0186]
本发明因此在另一个方面提供了组合，其包含式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。这样的一种或多种另外的治疗剂的例子是抗结核药剂，其包括、但不限于阿米卡星、氨基水杨酸、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、利福霉素类(诸如利福平、利福喷汀和利福布汀)、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、噁唑烷酮类和氟喹诺酮类(诸如氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星和加替
沙星)。这样的化学疗法通过治疗医师的判断使用优选的药物组合来确定。用于治疗非药物抗性的结核分枝杆菌感染的“一线”化疗剂包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺。用于治疗已证明对一种或多种“一线”药物具有抗药性的结核分枝杆菌感染的“二线”化疗剂包括氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、氨基水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。除了上述那些，还存在许多新的产生于临床研究的抗结核治疗剂，其也可以用作与式i、ia或ib的化合物组合的一种或多种另外的治疗剂，包括、但不限于tmc-207、opc-67683、pa-824、ll-3858和sq-109。
[0187]
因此，可与式i、ia或ib的化合物组合的其它抗生素是例如利福平(rifampicin或rifampin)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；莫西沙星；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；喹诺酮类/氟喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类例如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林-克拉维酸；利福霉素类；利福布汀；利福喷汀。
[0188]
在另一个方面，一种或多种另外的治疗剂是例如可用于治疗哺乳动物中的结核病的药剂，治疗性疫苗，抗菌剂，抗病毒剂；抗生素和/或用于治疗hiv/aids的药剂。这样的治疗剂的例子包括异烟肼(inh)、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、卷曲霉素、环丙沙星和氯法齐明。
[0189]
在一个方面，一种或多种另外的治疗剂是治疗性疫苗。式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐因此可以与对抗分枝杆菌感染的疫苗接种、特别是对抗结核分枝杆菌感染的疫苗接种结合施用。现有的对抗分枝杆菌感染的疫苗包括卡介苗(bcg)。目前在开发中的用于治疗、预防或改善分枝杆菌感染的疫苗包括：改良的bcg菌株，其重组表达另外的抗原、细胞因子和其它旨在改善效力或安全性的药剂；减弱的分枝杆菌，其表达比bcg更类似于结核分枝杆菌的抗原组合；和亚单位疫苗。亚单位疫苗可以以一种或多种单个蛋白抗原或多个蛋白抗原的一种或多种融合体的形式施用，其中任一种可以任选地佐剂化，或以编码一种或多种单个蛋白抗原或者编码多个蛋白抗原的一种或多种融合体的多核苷酸形式施用，例如，其中在表达载体中施用所述多核苷酸。亚单位疫苗的例子包括、但不限于：m72，即一种衍生自抗原mtb32a和mtb39的融合蛋白；hyvac-1，即一种衍生自抗原85b和esat-6的融合蛋白；hyvac-4，即一种衍生自抗原85b和tb10.4的融合蛋白；mva85a，即一种表达抗原85a的改良痘苗病毒ankara；和aeras-402，即一种表达衍生自抗原85a、抗原85b和tb10.4的融合蛋白的腺病毒35。
[0190]
本文采用的缩写包括下列：acn = 乙腈；cbz-cl=氯甲酸苄酯；cdcl
3 = 氘代氯仿；dcm = 二氯甲烷；diad= 偶氮二甲酸二异丙酯, diea= n,n-二异丙基乙胺；dmf = n,n-二甲基甲酰胺；dmso = 二甲亚砜；et = 乙基；etoac =乙酸乙酯；etoh= 乙醇；gfp= 绿色荧光蛋白；hatu= (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐), het= 杂环；h
2 = 氢气,hplc = 高效液相色谱法；lc-ms = 液相色谱法/质谱法；lihmds = 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；me = 甲基；meoh = 甲醇；mic = 最小抑制浓度；mw = 分子量；ms = 质谱法；mtb= 结核分枝杆菌；pd-c = 炭载钯；rt = 室温；tb= 结核病；tea = 三乙胺；tfa = 三氟乙酸；thf = 四氢呋喃；和tbdms= 叔丁基二甲基甲硅烷基。
[0191]
用于制备式(i)的化合物的方法：
h)。
[0196]
步骤d: 3-(4-溴苯基)磺酰基-1,3-二甲基-氮杂环丁烷在氮气气氛下在-78℃将二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(1 m, 10.25 ml, 10.25 mmol)缓慢地加入到3-(4-溴苯基)磺酰基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1 g, 2.6 mmol)在四氢呋喃(10 ml)中的溶液中，并将反应混合物温热至65℃并将其搅拌10 h。将反应混合物冷却至-78℃并将饱和酒石酸钾钠水溶液(100 ml)加入到反应混合物中。将得到的混合物搅拌1 h，然后用乙酸乙酯(2
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯-100:0至90:10的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 305.8 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.71 (s, 4 h), 3.72 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 3.21 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 2.38 (s, 3 h), 1.59 (s, 3 h)。
[0197]
中间体2(5r)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑以与在实施例2中描述的(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑类似的方式制备中间体2。ms: m/z = 324.8 [m h]。
[0198]
中间体33-{二氟[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1,3-二甲基氮杂环丁烷步骤a: 3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将1,1'-羰基二咪唑(5.44 g, 33.5 mmol)加入到1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(5.0 g, 24.9 mmol)在四氢呋喃(60 ml)中的混合物中，并将反应混合物搅拌1.5 h。加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(3.37 g, 34.5 mmol)在乙腈(90 ml)和三乙胺(5.06 ml, 36.3 mmol)中的混合物，并将反应混合物搅拌1天。将反应混合物在减压下浓缩。将水(75 ml)加入到残余物中并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
70 ml)萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液(5%、2
×
50 ml)、水(2
×
40 ml)和饱和氯化钠水溶液(2
×
40 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 4.12 (br d, j = 7.2 hz, 2 h), 4.09
ꢀ‑
3.99 (m, 2 h), 3.66 (s, 3 h), 3.64
ꢀ‑
3.57 (m, 1 h), 3.21 (s, 3 h), 1.44 (s, 9 h)。
[0199]
步骤b: 3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃将n-丁基锂(14.7 ml, 36.8 mmol)加入到1, 4-二溴苯(8.69 g, 36.8 mmol)在四氢呋喃(36 ml)中的溶液中，并将反应混合物温热至-25℃并将其搅拌30 min。将反应混合物冷却至-78℃并加入3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6 g, 24.56 mmol)在四氢呋喃(36 ml)中的溶液，并将反应混合物温热至-25℃并将其搅拌3 h。加入饱和氯化铵水溶液(70 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
70 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2
×
40 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-94:6洗脱以得到标题化合物。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.73
ꢀ‑
7.68 (m, 2 h), 7.67
ꢀ‑
7.61 (m, 2 h), 4.27
ꢀ‑
4.16 (m, 4 h), 4.12 (t, j = 7.2 hz, 1 h), 1.44 (s, 9 h)。
[0200]
步骤c: 3-(4-溴苯甲酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在氮气气氛下在-78℃将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的溶液(1.0 m, 4.41 ml, 4.41 mmol)加入到3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g, 2.9 mmol)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1 h。加入碘甲烷(0.368 ml, 5.88 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌2 h。加入饱和氯化铵水溶液(20 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
20 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2
×
20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 1.44 (s, 9 h), 1.73 (s, 3 h), 3.87 (br d, j = 8.8 hz, 2 h), 4.41 (d, j = 8.8 hz, 2 h), 7.58
ꢀ‑
7.66 (m, 4 h)。
[0201]
步骤d: 3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.65 ml, 14.4 mmol)加入到3-(4-溴苯甲酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(510 mg, 1.44 mmol)在二氯甲烷(8 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20 ml)中，并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
20 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-93:7洗脱以得到标题化合物。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 1.29 (s, 3 h), 1.46 (s, 9 h), 3.52 (br d, j = 8.5 hz, 2 h), 4.26 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 7.30 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 7.58 (d, j = 8.5 hz, 2 h)。
[0202]
步骤e: 3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-1,3-二甲基氮杂环丁烷在-78℃将二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(1 m, 3.40 ml, 3.4 mmol)加入到3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(320 mg, 0.851 mmol)在四氢呋喃(2 ml)中的混合物中。将反应混合物温热至65℃并将其搅拌16 h。将反应混合物冷却至0℃并加入饱和酒石酸钾钠水溶液(20 ml)，并将得到的混合物搅拌1 h。将混合物用乙酸乙酯(3
×
20 ml)萃取并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 292.0 [m h]。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 1.19 (s, 3 h), 2.22
ꢀ‑
2.30 (m, 3 h), 2.99 (br d, j = 7.6 hz, 2 h), 3.31 (d, j = 7.6 hz, 2 h), 7.13
ꢀ‑
7.16 (m, 2 h), 7.43 (d, j = 8.4 hz, 2 h)。
[0203]
步骤f: 3-{二氟[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1,3-二甲基氮杂环丁烷
在氮气气氛下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii) (50.4 mg, 0.069 mmol)加入到3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-1,3-二甲基氮杂环丁烷(200 mg, 0.689 mmol)、双(频哪醇合)二硼(210 mg, 0.827 mmol)和乙酸钾(135 mg, 1.379 mmol)在除氧的1,4-二氧杂环己烷(2 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至100℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 338.1 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 1.29 (s, 3 h), 1.36 (s, 12 h), 2.41 (s, 3 h), 3.20 (br d, j = 8.4 hz, 2 h), 3.50 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 7.37 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 7.84 (d, j = 8.4 hz, 2 h)。
[0204]
中间体4[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰基)苯基]硼酸步骤a: 3-(4-溴苯-1-磺酰基)氮杂环丁烷将三氟乙酸(3.0 ml, 38.9 mmol)加入到3-(4-溴苯基)磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(在中间体1中描述) (2.0 g, 5.32 mmol)在二氯甲烷(20 ml)中的溶液中，将反应混合物搅拌16 h。将饱和碳酸氢钠水溶液缓慢地加入以将ph调至~8，并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
50 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.76
ꢀ‑
7.68 (m, 4 h), 4.19
ꢀ‑
4.06 (m, 3 h), 3.81
ꢀ‑
3.69 (m, 2 h)。
[0205]
步骤b: 3-(4-溴苯-1-磺酰基)-1-甲基氮杂环丁烷将低聚甲醛(2.12 g, 23.5 mmol)、乙酸(0.539 ml, 9.42 mmol)和硫酸镁(150 mg)加入到3-(4-溴苯-1-磺酰基)氮杂环丁烷(1.3 g, 4.71 mmol)在二氯乙烷(20 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2 h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.99 g, 14.1 mmol)并将反应混合物温热至50℃并将其搅拌16 h。将饱和碳酸氢钠水溶液(30 ml)缓慢地加入以将ph调至~7并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
50 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至75:25的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 291.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 76-7.67 (m, 4h), 4.01-3.87 (m, 1h), 3.56-3.46 (m, 4h), 2.35 (s, 3h)。
[0206]
步骤c: [4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰基)苯基]硼酸将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii) (76 mg, 0.10 mmol)加入到3-(4-溴苯-1-磺酰基)-1-甲基氮杂环丁烷(300 mg, 1.03 mmol)、双(频哪醇合)二硼(263 mg, 1.03 mmol)和乙酸钾(203 mg, 2.07 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 ml)中的混合物中。将反应混合物用氮气除氧。将反应混合物温热至100℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤，用二氯甲烷(30 ml)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇-100:0至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 255.9 [m h]。1h nmr (cd3od, 400 mhz) δ 7.87
ꢀ‑
7.71 (m, 2 h), 7.65
ꢀ‑
7.59 (m, 2 h), 4.15
ꢀ‑
4.06 (m, 1 h), 3.55
ꢀ‑
3.45 (m, 4 h), 2.30 (s, 3 h)。
[0207]
中间体51-[(5r)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺以与在实施例4中描述的1-[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺类似的方式制备中间体5。ms: m/z = 272.8 [m h]。
[0208]
中间体63-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯步骤a: 3-[2-(4-溴吡啶-2-基)肼羰基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃将三乙胺(3.41 ml, 24.5 mmol)和氯甲酸乙酯(1.53 ml, 15.9 mmol)加入到1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(2.63 g, 12.2 mmol)在四氢呋喃(50 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌30 min。加入4-溴-2-肼基吡啶(2.3 g, 12.23 mmol)并将反应混合物温热至10℃，并将其搅拌16 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至80:20的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 386.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 8.47 (br s, 1 h), 7.94 (d, j = 5.5 hz, 1 h), 7.21 (br s, 1 h), 6.95
ꢀ‑
6.91 (m, 1 h), 6.79 (s, 1 h), 4.26 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 3.71 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 1.61 (s, 3 h), 1.43 (s, 9 h)。
[0209]
步骤b: 3-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃将六氯乙烷(4.09 g, 17.29 mmol)加入到3-[2-(4-溴吡啶-2-基)肼羰基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.7 g, 8.64 mmol)、三苯基膦(4.53 g, 17.3 mmol)和三乙胺(4.82 ml, 34.6 mmol)在四氢呋喃(50 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至10℃并将其搅拌2 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至100:0的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 368.6 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 8.40 (d, j = 7.2 hz, 1 h), 8.32 (s, 1 h), 7.32 (br d, j = 7.2 hz, 1 h), 4.43 (br d, j = 8.8 hz, 2 h), 4.09 (br s, 2 h), 1.68 (s, 3 h), 1.36 (s, 9 h)。
[0210]
实施例1
j = 7.6 hz, 2 h), 5.16
ꢀ‑
5.00 (m, 1 h), 4.43
ꢀ‑
4.26 (m, 2 h), 3.56 (dd, j = 11.2, 17.5 hz, 1 h), 3.30
ꢀ‑
3.17 (m, 4 h)。
[0214]
步骤e: (5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑在环境温度将叠氮化钠(1.63 g, 25.1 mmol)加入到甲磺酸[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(6.2 g, 16.8 mmol)在dmf (100 ml)中的溶液中，将反应混合物温热至70℃并将其搅拌15 h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)中并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2
×
50 ml)和饱和氯化钠水溶液(2
×
100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 317.0 [m h]。
[0215]
步骤f: (5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑在环境温度将二环[2.2.1]庚-2,5-二烯(8.5 ml, 84 mmol)加入到(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑(5.3 g, 16.7 mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(100 ml)中的溶液中，将反应混合物温热至100℃并将其搅拌12 h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯-100:0至40:60的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 344.9 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 8.20
ꢀ‑
8.12 (m, 1 h), 7.75 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.58
ꢀ‑
7.50 (m, 2 h), 5.31
ꢀ‑
5.17 (m, 1 h), 4.74
ꢀ‑
4.60 (m, 2 h), 3.61 (dd, j = 10.9, 17.5 hz, 1 h), 3.34
ꢀ‑
3.27 (m, 1 h)。
[0216]
步骤g: 4-[2,6-二氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇在氮气气氛下在-78℃将异丙基氯化镁锂在四氢呋喃中的溶液(1.3 m, 53.8 ml, 69.9 mmol)逐滴加入到(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(16 g, 46.6 mmol)和1,1-二氧代硫杂环己烷-4-酮(7.60 g, 51.3 mmol)在四氢呋喃(300 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至环境温度并将其搅拌2 h。加入饱和氯化铵水溶液(300 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至0:100的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 395.1 [m-h2o h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.13 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.73 (d, j = 1.2 hz, 1 h), 7.34
ꢀ‑
7.26 (m, 2 h), 6.00 (s, 1 h), 5.25
ꢀ‑
5.17 (m, 1 h), 4.70
ꢀ‑
4.60 (m, 2 h), 3.57 (dd, j = 11.0, 17.6 hz, 1 h), 3.43
ꢀ‑
3.35 (m, 2 h), 3.30
ꢀ‑
3.24 (m, 1 h), 3.04 (br d, j = 11.7 hz, 2 h), 2.61 (br t, j = 13.3 hz, 2 h), 2.34 (br d, j = 12.9 hz, 2 h)。
[0217]
步骤h: 4-[2,6-二氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]-4-氟-硫杂环己烷1,1-二氧化物在0℃将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.86 ml, 21.0 mmol)加入到4-[2,6-二氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇(6.4 g, 14 mmol)在二氯甲烷(850 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌2 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)并将得到的混合物在减压下浓缩以除去二氯甲烷。将得到
的混合物过滤并将沉淀物收集。将沉淀物通过制备型hplc纯化，用乙腈: 含有10 mm碳酸铵的水-20:80至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 415.0 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 8.14 (s, 1 h), 7.74 (s, 1 h), 7.41 (d, j = 13.0 hz, 2 h), 5.25
ꢀ‑
5.21 (m, 1 h), 4.69
ꢀ‑
4.65 (m, 2 h), 3.59
ꢀ‑
3.55 (m, 1 h), 3.44
ꢀ‑
3.40 (m, 2 h), 3.27
ꢀ‑
3.19 (m, 3 h), 2.81
ꢀ‑
2.66 (m, 4 h)。
[0218]
实施例2n-[[(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯步骤a: 4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇在氮气气氛下在-78℃向(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑(在实施例1中描述)(1160 mg, 3.66 mmol)和1,1-二氧代硫杂环己烷-4-酮(542 mg, 3.66 mmol)在四氢呋喃(20 ml)中的混合物中加入异丙基氯化镁锂在四氢呋喃中的溶液(1.3 m, 4.22 ml, 5.49 mmol)，并将反应混合物搅拌1 h。将反应混合物温热至环境温度并将其搅拌16 h。加入水(30 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(2
×
30 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.37
ꢀ‑
7.33 (m, 2 h), 6.04 (s, 1 h), 5.00
ꢀ‑
4.94 (m, 1 h), 3.58
ꢀ‑
3.57(m, 1 h), 3.49
ꢀ‑
3.48 (m, 2 h), 3.46
ꢀ‑
3.40 (m, 2 h), 3.22
ꢀ‑
3.18 (m, 1 h), 3.06
ꢀ‑
3.03 (m, 2 h) 2.62
ꢀ‑
2.58 (m, 2 h), 2.36
ꢀ‑
2.33 (m, 2 h)。
[0219]
步骤b: 4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-4-氟-硫杂环己烷1,1-二氧化物在0℃将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.072 ml, 0.388 mmol)加入到4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇(100 mg, 0.259 mmol)在二氯甲烷(4 ml)中的溶液中。将反应物温热至环境温度并将其搅拌3 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30 ml)并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
30 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.48
ꢀ‑
7.45 (m, 2 h), 5.02
ꢀ‑
4.96 (m, 1 h), 3.50
ꢀ‑
3.48 (m, 1 h), 3.47
ꢀ‑
3.45 (m, 2 h), 3.38
ꢀ‑
3.35 (m, 2 h), 3.22
ꢀ‑
3.20 (m, 3 h), 2.68
ꢀ‑
2.65(m, 4 h)。
[0220]
步骤c: [(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲胺将三苯基膦(105 mg, 0.402 mmol)加入到4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二
氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-4-氟-硫杂环己烷1,1-二氧化物(130 mg, 0.335 mmol)在四氢呋喃(4 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌3 h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯: 石油醚(1:1, 2
×
5 ml)的混合物洗涤以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.48
ꢀ‑
7.40 (m, 2 h), 4.74
ꢀ‑
4.73 (m, 1 h), 3.47
ꢀ‑
3.37 (m, 4 h), 3.26
ꢀ‑
3.20 (m, 4 h), 2.82
ꢀ‑
2.65 (m, 4 h)。
[0221]
步骤d: n-[[(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯在0℃将n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.159 ml, 0.911 mmol)加入到[(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲胺(110 mg, 0.304 mmol)在二氯甲烷(4 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌10 min。加入氯甲酸甲酯(0.026 ml, 0.334 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌2 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(3 ml)并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈：含有10 mm碳酸铵的水-25:75至55:45的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 421.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.44
ꢀ‑
7.41 (m, 2 h), 4.81
ꢀ‑
4.79 (m, 1 h), 3.53 (s, 3 h), 3.46
ꢀ‑
3.42 (m, 3 h), 3.20
ꢀ‑
3.15 (m, 5 h), 2.82
ꢀ‑
2.78 (m, 2 h), 2.72
ꢀ‑
2.66 (m, 2 h)。
[0222]
实施例3(5r)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯基]-3-氟-苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑步骤a: [2-氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]硼酸将乙酸钾(26.3 g, 268 mmol, 3.0当量)、双(频哪醇合)二硼(45.3 g, 178 mmol)和1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(6.52 g, 8.92 mmol)加入到(5r)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(中间体2) (29 g, 89 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(580 ml)中的溶液中，并将反应混合物温热至80℃并将其搅拌5 h。将反应混合物在减压下浓缩。将水(500 ml)和二氯甲烷(500 ml)加入到反应混合物中。将得到的混合物的ph用氢氧化钠水溶液(4 m)调至9-10的ph，并将混合物搅拌3 h。分离各层，将水层通过加入盐酸水溶液(6 m)调至3-4的ph，并将混合物过滤。将沉淀物收集和在减压下干燥以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。
[0223]
步骤b: (5r)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑将4
å
分子筛(19.0 g)和2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(9.3 g, 79 mmol)加入到[2-氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]硼酸(19 g, 65.5 mmol)在
甲苯(380 ml)中的溶液中，将反应混合物温热至105℃并将其搅拌5 h。将反应混合物冷却并过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 373 [m h]。1h nmr (cdcl3, 300 mhz) δ 7.81
ꢀ‑
7.67 (m, 3 h), 7.33
ꢀ‑
7.24 (m, j = 7.8 hz, 2 h), 5.17 (s, 1 h), 4.69 (t, j = 4.8 hz, 2 h), 3.48 (dd, j = 17.1, 10.7 hz, 1h), 3.20 (dd, j = 17.1, 7.2 hz, 1 h), 1.36 (s, 12 h), 1.25 (d, j = 7.5 hz, 1 h)。
[0224]
步骤c: (5r)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯基]-3-氟-苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑将氯(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯)[2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]钯(ii) (0.297 g, 0.378 mmol)加入到3-(4-溴苯基)磺酰基-1,3-二甲基-氮杂环丁烷(中间体1, 2.3 g, 7.56 mmol)、(5r)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(3.38 g, 9.07 mmol)和磷酸三钾水溶液(2 m, 7.56 ml, 15.1 mmol)在四氢呋喃(40 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷: 甲醇-100:0至90:10的梯度洗脱。将产物级分合并，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈：含有10 mm碳酸铵的水-20:80至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 470.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.17 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 8.02
ꢀ‑
7.95 (m, 2 h), 7.90 (d, j = 7.2 hz, 2 h), 7.78
ꢀ‑
7.71 (m, 2 h), 7.62 (d, j = 9.6 hz, 2 h), 5.28
ꢀ‑
5.20 (m, 1 h), 4.74
ꢀ‑
4.65 (m, 2 h), 3.71
ꢀ‑
3.58 (m, 3 h), 3.39
ꢀ‑
3.37 (m, 1 h), 3.19 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 2.26 (s, 3 h), 1.53 (s, 3 h)。
[0225]
实施例4n-[[(5r)-3-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3,5-二氟-苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯步骤a: 1-[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺将三苯基膦(1.01 g, 3.85 mmol)加入到(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(在实施例1中描述) (940 mg, 2.96 mmol)在四氢呋喃(10 ml)和水(1 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌4 h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至0:100、随后二氯甲烷:甲醇-90:10的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 292.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 7.59
ꢀ‑
7.50 (m, 1 h), 7.26 (t, j = 3.5 hz, 3 h), 4.90
ꢀ‑
4.81 (m, 1 h), 3.31 (dd, j = 11.0, 16.5 hz, 1 h), 3.13 (dd, j = 8.0, 16.5 hz, 1 h), 3.04 (dd, j = 4.0, 13.5 hz, 1 h), 2.89 (dd, j = 6.0, 13.5 hz, 1 h)。
[0226]
步骤b: {[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}氨基甲酸甲酯在0℃将n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.893 ml, 5.15 mmol)和氯甲酸甲酯(0.160 ml, 2.06 mmol)加入到1-[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺(500 mg, 1.72 mmol)在二氯甲烷(15 ml)中的混合物中，并将反应混合物温热至环境温度和搅拌2 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 ml)并将得到的混合物用二氯甲烷(2
×
10 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 350.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.24 (s, 2 h), 4.93 (br s, 1 h), 3.67 (s, 3 h), 3.58
ꢀ‑
3.41 (m, 2 h), 3.34 (dd, j = 10.6, 16.4 hz, 1 h), 3.09 (br dd, j = 7.6, 16.0 hz, 1 h)。
[0227]
步骤c: n-[[(5r)-3-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3,5-二氟-苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯将氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii) (33.0 mg, 0.046 mmol)加入到{[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}氨基甲酸甲酯(200 mg, 0.458 mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(248 mg, 1.83 mmol)和碳酸铯(448 mg, 1.38 mmol)在叔戊醇(5 ml)中的混合物中。将反应混合物温热至120℃并将其搅拌1 h。将反应混合物冷却，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有10 mm碳酸铵的水-20:80至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 404.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.35 (s, 3 h), 4.74 (br dd, j = 6.8, 11.2 hz, 1 h), 3.56 (br s, 4 h), 3.51 (s, 3 h), 3.40 (dd, j = 10.6, 17.2 hz, 1 h), 3.23 (br s, 4 h), 3.19
ꢀ‑
3.04 (m, 3 h)。
[0228]
实施例54-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-1λ
6-硫代吗啉-1,1-二酮将硫代吗啉1,1-二氧化物(126 g, 933 mmol)、[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]甲磺酸钯(ii) (22.1 g, 23.3 mmol)和碳酸铯(228 g, 699 mmol)加入到(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(在实施例1中描述) (16 g, 46.6 mmol)和1,1-二氧代硫杂环己烷-4-酮(80.0 g, 233 mmol)在叔戊醇(2.40 l)中的溶液中。将反应混合物温热至120℃并将其搅拌18 h。将反应混合物冷却并倒入水(2.0 l)中，并将得到的混合物用乙酸乙酯(2
×
2.0 l)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
1.0 l)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有0.2%甲酸的水-22:78至52:48的梯度洗脱。将
产物级分合并，并在减压下浓缩。将残余物通过手性超临界流体色谱法拆分，使用chiralpak ad柱并用55%甲醇(含有0.1%氢氧化铵)/co2洗脱，以得到标题化合物。ms: m/z = 398.0 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.12 (s, 1 h), 7.73 (s, 1 h), 7.30
ꢀ‑
7.34 (d, j = 16.0 hz, 2 h), 5.16
ꢀ‑
5.20 (m, 1 h), 4.63
ꢀ‑
4.65(m, 2 h), 3.50
ꢀ‑
3.59 (m, 6 h), 3.22
ꢀ‑
3.33 (m, 6 h)。
[0229]
实施例64-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮步骤a: 4-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)硫杂环己烷-4-醇在氮气气氛下在-78℃将异丙基氯化镁锂在四氢呋喃中的溶液(1.3 m, 31.9 ml, 41.5 mmol)加入到(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(在实施例1中描述) (9.5 g, 27.7 mmol)和二氢-2h-噻喃-4(3h)-酮(3.54 g, 30.5 mmol)在四氢呋喃(200 ml)中的混合物中，并将反应混合物搅拌30 min。将反应混合物温热至环境温度并将其搅拌16 h。加入饱和氯化铵水溶液(100 ml)和乙酸乙酯(200 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷: 乙酸乙酯-100:0至95:5的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 403.1 [m na]. 1
h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.75 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.70 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.12
ꢀ‑
6.99 (m, 2 h), 5.25
ꢀ‑
5.13 (m, 1 h), 4.70 (dd, j = 1.6, 4.0 hz, 2 h), 3.47
ꢀ‑
3.15 (m, 4 h), 2.68 (t, j = 6.4 hz, 1 h), 2.53
ꢀ‑
2.34 (m, 4 h), 2.32
ꢀ‑
2.19 (m, 1 h), 2.27 (br d, j = 15.6 hz, 2 h)。
[0230]
步骤b: 1-({(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟硫杂环己-4-基)苯基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}甲基)-1h-1,2,3-三唑在0℃将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4.07 ml, 22.1 mmol)加入到4-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)硫杂环己烷-4-醇(4.2 g, 11.04 mmol)在二氯甲烷(150 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至环境温度和搅拌1 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 ml)并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物过滤并将沉淀物用水(20 ml)洗涤。将沉淀物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷: 乙酸乙酯-97:3至95:5的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 363.1 [m-f]. 1
h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.82
ꢀ‑
7.64 (m, 2 h), 7.08 (d, j = 10.2 hz, 2 h), 5.27
ꢀ‑
5.15 (m, 1 h), 4.76
ꢀ‑
4.61 (m, 2 h), 3.42 (dd, j = 11.2, 17.2 hz, 1 h), 3.28
ꢀ‑
3.10 (m, 3 h), 2.62
ꢀ‑
2.25 (m, 6 h)。
2.25 mmol)在甲醇(30 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩并加入饱和碳酸氢钠水溶液(20 ml)。将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
20 ml)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.45 (dd, j = 1.5, 11.2 hz, 2 h), 4.99 (dt, j = 6.6, 10.4 hz, 1 h), 4.08
ꢀ‑
3.71 (m, 1 h), 3.68
ꢀ‑
3.57 (m, 1 h), 3.55
ꢀ‑
3.43 (m, 2 h), 3.32
ꢀ‑
3.16 (m, 3 h), 3.15
ꢀ‑
2.96 (m, 2 h), 2.87
ꢀ‑
2.63 (m, 2 h), 2.55 (br d, j = 5.6 hz, 2 h)。
[0237]
步骤d: 4-{4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮在0℃在氮气气氛下将氢化钠(在油中的60%分散体，279 mg, 6.97 mmol)加入到4-{4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-亚氨基-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮(900 mg, 2.32 mmol)在dmf (25 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌20 min。加入碘甲烷(0.436 ml, 6.97 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌1 h。加入饱和氯化铵水溶液(10 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
10 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
10 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 402.0 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.46 (br dd, j = 6.5, 11.0 hz, 2 h), 5.08
ꢀ‑
4.93 (m, 1 h), 3.62 (br dd, j = 3.0, 13.5 hz, 1 h), 3.55
ꢀ‑
3.46 (m, 2 h), 3.34
ꢀ‑
3.26 (m, 2 h), 3.22 (ddd, j = 2.7, 7.1, 17.5 hz, 2 h), 2.79
ꢀ‑
2.73 (m, 1 h), 2.69 (d, j = 18.5 hz, 3 h), 2.64
ꢀ‑
2.55 (m, 2 h), 0.90
ꢀ‑
0.59 (m, 2 h)。
[0238]
步骤e: 4-{4-[(5r)-5-(氨基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮将三苯基膦(737 mg, 2.81 mmol)和水(0.422 ml, 23.4 mmol)加入到4-{4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮(940 mg, 2.34 mmol)在四氢呋喃(15 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至70℃并搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用乙酸乙酯和石油醚(1:1, 4
×
20 ml)洗涤以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 7.40 (dd, j = 6.4, 10.5 hz, 2 h), 4.81
ꢀ‑
4.64 (m, 1 h), 3.38
ꢀ‑
3.35 (m, 2 h), 3.31
ꢀ‑
3.25 (m, 3 h), 3.25
ꢀ‑
3.18 (m, 2 h), 2.75
ꢀ‑
2.68 (m, 4 h), 2.66 (s, 2 h), 2.62
ꢀ‑
2.52 (m, 2 h)。
[0239]
步骤f: {[(5r)-3-{3,5-二氟-4-[4-氟-1-(甲基亚氨基)-1-氧代-1λ
6-硫杂环己烷-4-基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}氨基甲酸甲酯在0℃将n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.461 ml, 2.64 mmol)加入到4-{4-[(5r)-5-(氨基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮(330 mg, 0.879 mmol)在二氯甲烷(5 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌10 min。加入氯甲酸甲酯(0.082 ml, 1.06 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌1 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
10 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有10 mm碳酸铵的水-22:78至52:48的梯度洗脱。将产物级分合并，并在减压下浓
(m, 2 h), 2.97
ꢀ‑
2.92 (m, 3 h), 2.89 (s, 3 h)。
[0244]
实施例127-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-3-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶步骤a:3-[7-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将氯(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯)[2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]钯(ii) (10.7 mg, 0.014 mmol)加入到3-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6) (100 mg, 0.272 mmol)、(5r)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(中间体2) (122 mg, 0.327 mmol)和磷酸三钾水溶液(2 m, 0.272 ml, 0.545 mmol)在四氢呋喃(3 ml)中的混合物中，并将反应混合物用氮气除氧。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇-100:0至90:10的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 533.2 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.38 (d, j = 7.2 hz, 1 h), 8.15 (s, 1 h), 8.02 (s, 1 h), 7.85
ꢀ‑
7.78 (m, 1 h), 7.73 (s, 1 h), 7.67
ꢀ‑
7.56 (m, 2 h), 7.20 (br d, j = 7.2 hz, 1 h), 5.22 (br dd, j = 4.8, 10.4 hz, 1 h), 4.75
ꢀ‑
4.61 (m, 2 h), 4.48 (br d, j = 7.2 hz, 2 h), 4.11 (br s, 2 h), 3.64 (dd, j = 11.2, 17.2 hz, 1 h), 3.37 (br s, 1 h), 1.71 (s, 3 h), 1.37 (s, 9 h)。
[0245]
步骤b: 7-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-3-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶在15℃向含有3-[7-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg, 0.225 mmol)的容器中加入盐酸在甲醇中的溶液(3 m, 2 ml)，并将反应混合物搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有0.04%氢氧化铵和10 mm碳酸铵的水-10:90至40:60的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 433.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 8.61 (d, j = 7.2 hz, 1 h), 8.13 (d, j = 1.2 hz, 1 h), 7.98 (s, 1 h), 7.78 (t, j = 8.4 hz, 1 h), 7.71 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.63
ꢀ‑
7.52 (m, 2 h), 7.17 (br d, j = 7.2 hz, 1 h), 5.25
ꢀ‑
5.14 (m, 1 h), 4.72
ꢀ‑
4.58 (m, 2 h), 4.00 (d, j = 8.0 hz, 2 h), 3.67 (d, j = 8.0 hz, 2 h), 3.64
ꢀ‑
3.56 (m, 1 h), 3.35
ꢀ‑
3.33 (m, 1 h), 1.73 (s, 3 h)。
[0246]
使用在以上实施例中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备下述化合物。
[0247]
生物学测定结核分枝杆菌(mtb)生长测定在两种体内相关的碳源(葡萄糖和胆固醇)上在ph 6.8评估结核分枝杆菌(mtb)生长的抑制。对于作为碳源的葡萄糖，培养基由补充有4g/l葡萄糖、0.08g/l nacl、5g/l bsa级分v和0.05%泰洛沙泊的middlebrook 7h9肉汤组成。对于作为碳源的胆固醇，培养基由补充有97mg/l胆固醇、0.08g/l nacl、5g/l bsa级分v和0.05%泰洛沙泊的middlebrook 7h9肉汤组成。在筛选之前，使表达绿色荧光蛋白的mtb (mtb-gfp；h37rv pmsp12::gfp)预适应在补充有牛血清白蛋白和泰洛沙泊的middlebrook 7h9肉汤基质中的相关碳源上的生长。以每孔24
µ
l体积的大约2 x 104个活跃生长细胞，将细菌分配到384-孔微孔滴定板中。用0.2
µ
l化合物、二甲基亚砜(阴性对照)或利福平(25
µ
m；阳性对照)预分配微孔滴定板。将细胞暴露于50 μm至0.049 μm的化合物的2倍连续稀释液。在一些实验中，在较低浓度下测试化合物。通过使用分光光度计测量荧光，在7天生长期后评估生长抑制。在阴性对照孔中，在读出时细胞仍在活跃生长。将抑制95%的细菌生长所需的受试化合物的最低浓度定义为mitc95。在bsl3设备中完成所有研究。
[0248]
线粒体蛋白合成测定通过对比氧化磷酸化酶复合物的两个亚基(复合物iv的亚基i (cox-i)和复合物
ii的70 kda亚基(sdh-a))的水平，在hepg2细胞中评估线粒体蛋白合成的抑制。cox-i是线粒体dna编码的，且sdh-a是核dna编码的。将hepg2细胞以每孔8,000个细胞接种在96孔胶原包被的平板中，并暴露于100 μm至6.25 μm的化合物的2倍连续稀释液。将微量滴定板温育约5个复制周期(4天)，之后如制造商所述使用试剂盒(ab110217 mitobiogenesis in cell elisa kit, abcam, cambridge, ma)评估蛋白水平。将线粒体蛋白合成的抑制表示为cox-1与sdh-a水平的比率。
1.发明领域本发明涉及可用于治疗细菌感染、特别是分枝杆菌感染的新型二氢异噁唑化合物及其药学上可接受的盐，以及包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合物的方法。本发明还涉及使用二氢异噁唑化合物治疗分枝杆菌感染诸如由结核分枝杆菌（mycobacteria tuberculosis）引起的感染的方法。
2.发明背景分枝杆菌属（mycobacterium）是一种细菌属，既不是真正的革兰氏阳性菌也不是真正的革兰氏阴性菌，包括导致结核病（结核分枝杆菌（m. tuberculosis））和麻风病（麻风分枝杆菌（m. leprae））的病原体。特别地，尽管可利用抗结核病药物诸如异烟肼和利福平，但是结核病(tb)仍被认为是世界上最致命的疾病之一。根据世界卫生组织，在2012年，有860万新tb病例和130万例tb死亡。参见世界卫生组织发表的2013年全球结核病报告。使tb流行复杂化的是多药抗性株的上升潮，并且与hiv非常相关。hiv阳性并且感染tb的人发展活性tb的可能性是hiv阴性的人的30倍，并且tb是造成全球每三名具有hiv/aids的人中的一个死亡的原因。参见，例如，kaufmann等人,trends microbiol. 1: 2-5 (1993)和bloom等人,n. engl. j. med. 338: 677-678 (1998)。
3.除了结核分枝杆菌以外的分枝杆菌越来越多地存在于折磨aids患者的机会性感染中。来自鸟胞内分枝杆菌复合群(m. avium-intracellulare complex, mac)的有机体，尤其是血清型iv和viii，占来自aids患者的分枝杆菌分离株的68％。发现大量mac (高达每克组织1010个耐酸杆菌)，并且因此，受感染的aids患者的预后较差。
4.几种抗生素已被批准或在临床试验中用于治疗革兰氏阳性细菌感染诸如甲氧西林抗性的金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)。抗生素的例子包括利奈唑胺(zyvox
™
, pfizer inc., new york, ny)和特地唑胺(sivextro
™
, merck sharp & dohme corp., kenilworth, nj)。特地唑胺用于治疗由特定易感革兰氏阳性菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。利奈唑胺适用于治疗由革兰氏阳性微生物易感菌株引起的几种感染，包括医院内肺炎、复杂的皮肤和皮肤结构感染以及社区获得性肺炎。此外，它目前正在临床试验中试验用于治疗多药抗性的(mdr)和广泛药物抗性的(xdr)结核分枝杆菌(mtb)。lee等人,n. engl. j. med 367: 1508-18 (2012)。尽管在治疗这些疾病方面具有临床效力，但利奈唑胺的长期使用已经与不良事件相关联，包括骨髓抑制(包括贫血和白细胞减少症) (hickey等人,therapy 3(4):521-526 (2006)、神经病和血清素综合征。假设这些不良事件与线粒体蛋白合成的抑制有关。flanagan等人,antimicrobial agents and chemotherapy 59(1):178-185 (2015)。
5.比已批准的抗生素更安全但至少同样有效的新抗生素的开发将大大有利于mtb患者。
6.发明概述本发明涉及某些新型二氢异噁唑化合物，其具有抗菌活性。化合物和它们的药学上可接受的盐例如可用于治疗细菌感染，例如，分枝杆菌感染。更具体地，本发明包括式i的
och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；r6是h、c
1-c6烷基或5-元杂环，其中所述5-元杂环任选地被至多2个r7取代；r7是h、卤素、氧代、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、och3、oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；e是6-元芳基或含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；a是任选地被至多4个r8取代的杂环或被至多4个r8取代的芳基；r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
14.在一个方面，本发明包括式i的化合物及其药学上可接受的盐：其中a、e和r1如上面关于式(i)的化合物所定义；其中所述化合物可以适合用于治疗细菌感染、特别是分枝杆菌感染。
15.本发明的第一个实施方案(实施方案e1)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是任选地被至多4个r8取代的芳基；且其中所有其它变量如最初所定义(即如在上面式i中所定义)。
16.在实施方案e1的子实施方案中，a是6-元芳基。在其它子实施方案中，a是8-、10-、12-、或14-元芳基。
17.第二个实施方案(实施方案e2)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是杂环，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。在实施方案e2的子实施方案中，a是杂芳基，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如在上面所定义。
18.在实施方案e2的子实施方案中，a是含有1个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的5-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有1个杂原子的6-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的6-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的6-元杂芳基。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的6-元杂芳基。在其它子实施方案中，a是含有1-4个选自o、n、so2、s
或s(n)(o)的杂原子的7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元杂芳基。
19.第三个实施方案(实施方案e3)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是任选地被至多4个r8取代的单环的饱和的或部分不饱和的环，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。在实施方案e3的子实施方案中，a是任选地被至多4个r8取代的单环杂环烷基，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。
20.在实施方案e3的子实施方案中，a是含有1个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的5-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有1个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的6-元单环的饱和的或部分不饱和的环。
21.第四个实施方案(实施方案e4)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是二环饱和的或部分不饱和的环系，该环系任选地被至多4个r8取代，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2、s或s(n)(o)且其余环原子是碳原子，且所有其它变量如上面所定义。
22.在实施方案e4的子实施方案中，a是含有1个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。在另一个子实施方案中，a是含有2个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。在另一个子实施方案中，a是含有3个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。在另一个子实施方案中，a是含有4个杂原子的二环饱和的或部分不饱和的环系。
23.在实施方案e1-e4和实施方案e1-e4的子实施方案中，a任选地被至多4次出现的r8取代。在实施方案e1-e4的子实施方案及其前述子实施方案中，a被4次出现的r8取代，其如最初所定义。在另一个子实施方案中，a被3次出现的r8取代。在另一个子实施方案中，a被2次出现的r8取代。在再另一个子实施方案中，a被1次出现的r8取代。在实施方案e1-e4的替代实施方案中，a是未被取代的。在另一个子实施方案中，其中a是被取代的r8，r8包括氢。
24.第五个实施方案(实施方案e5)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a选自：其中r8代表至多4个任选取代基，所述取代基可以相同或不同；且其中r8和所有其它变量如在上面所定义。
25.在实施方案e5的子实施方案中，a选自：其中r8代表至多4个任选取代基，所述取代基可以相同或不同；且其中r8和所有其它变量如在上面所定义。
26.在实施方案e5的子实施方案中，a被4次出现的r8取代。在另一个子实施方案中，a被3次出现的r8取代。在另一个子实施方案中，a被2次出现的r8取代。在再另一个子实施方案中，a被1次出现的r8取代。在实施方案e5的一个替代性子实施方案中，a是未被取代的。
27.第六个实施方案(实施方案e6)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a选自：r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r10
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；r
11
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基、-cor9、-coor9、-con(r9)2和-so2r9；r
12
的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、4-元杂环和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、4-元杂环和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r
13
选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且w选自o、s、so、so2和s(=o)(=nh)；且其中
‑‑‑
代表双键或单键，其中所有其它变量如上面所定义。
28.在实施方案e1-e6和实施方案e1-e6的子实施方案中，r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=ch2)c
1-c6烷基、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代。
29.在实施方案e1-e6和实施方案e1-e6的子实施方案中，r8的每次出现代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2、(=n)r2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代。
30.在实施方案e1-e6的一个具体子实施方案中，r8的一次或多次出现选自-oh、-cn、-ch3、-ch2nh2、-conh2、c(ch3)2oh、-cooc(ch3)2ch3、-sch3、-och3、-cl、-f、-chf2、=o、-环丙基、no2、-nhso2ch3、-so2n(ch3)2、-s(=o)(=nh)ch3、-so2ch3、-soch3和-so2nh2。
31.在实施方案e1-e6的另一个具体子实施方案中，r8的一次或多次出现选自氟、甲基、。
32.在实施方案e1-e6的一个具体子实施方案中，r8的一次或多次出现选自氟、甲基、 cn、so2ch3、
。
33.第七个实施方案(实施方案e7)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是6-元芳基，其中所述芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，且所有其它变量如上面所定义。
34.第八个实施方案(实施方案e8)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的5-元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，且所有其它变量如上面所定义。
35.第九个实施方案(实施方案e9)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的6-元杂芳基，其中所述6-元杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，且所有其它变量如上面所定义。
36.第十个实施方案(实施方案e10)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是被1或2个氟取代的苯基。在子实施方案中，e是：；且所有其它变量如上面所定义。
37.在子实施方案中，e是：；且所有其它变量如上面所定义。
38.第十一个实施方案(实施方案e11)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是：
；且所有其它变量如上面所定义。
39.第十二个实施方案(实施方案e12)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是：；且所有其它变量如最初所定义。
40.第十三个实施方案(实施方案e13)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1选自-ch2n(r2)2、-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2nr2con(r2)2、-ch2nr2conr2n(r2)2、-ch2nr2so2r3、-con(r2)2、-c=nor3、-ch2or4、-ch2nr2r4、-ch2r6和-ch2oc(o)n(r2)2。在子实施方案中，r1选自-ch2n(r2)2、-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2nr2con(r2)2、-ch2nr2conr2n(r2)2、-ch2nso2r3、-con(r2)2、-c=nor3、-ch2or4、-ch2nr2r4和-ch2r6。
41.第十四个实施方案(实施方案e14)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2or4、-ch2oc(o)n(r2)2或-ch2r6。在子实施方案中，r1是-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2or4或-ch2r6。
42.在实施方案e14的子实施方案中，r6的1次出现是三唑。
43.在实施方案e14的另一个子实施方案中，r2的1次出现是h且r3的1次出现是甲基。
44.在实施方案e14的另一个子实施方案中，r4的1次出现是h。
45.在另一个子实施方案中，其中r1是-ch2nr2cor3、-ch2or4、-ch2nr2so2r3、ch2nr2coor3、-ch2oc(o)n(r2)2或-ch2r6；且r2是h；r3是甲基、乙基、二环[1.1.1]戊烷或环丙基，其中所述环丙基被甲基取代；r4是h；且r6是：。
[0046]
第十五个实施方案(实施方案e15)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2r6。
[0047]
第十六个实施方案(实施方案e16)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2or4。
[0048]
第十七个实施方案(实施方案e17)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a
是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2cor3。
[0049]
在实施方案e17的子实施方案中，r1是-ch2nhcor3。
[0050]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co(c
1-c6烷基)。
[0051]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2coch3。
[0052]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nhcoch3。
[0053]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co(c
3-c6环烷基)。
[0054]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co环丙基。
[0055]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nhco环丙基。
[0056]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2co(二环[1.1.1]戊烷)。
[0057]
在另一个子实施方案中，r1是-ch2nhco(二环[1.1.1]戊烷)。
[0058]
第十八个实施方案(实施方案e18)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2coor3。
[0059]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nhcoor3。
[0060]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nr2cooch3。
[0061]
在实施方案e18的另一个子实施方案中，r1是-ch2nhcooch3。
[0062]
在实施方案e18的另一个子实施方案中，r1是-ch2nhcooch2ch3。
[0063]
在实施方案e18的另一个子实施方案中，r1是-ch2nr2coo(c
1-c6烷基)。
[0064]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nr2coo(c
3-c6环烷基)。
[0065]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nr2coo(环丙基)。
[0066]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nhcoo(环丙基)。
[0067]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2nhcoo(环丙基)。
[0068]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2oc(o)n(r2)2。
[0069]
在实施方案e18的子实施方案中，r1是-ch2oc(o)nh2。
[0070]
第十九个实施方案(实施方案e19)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2r6。
[0071]
第二十个实施方案(实施方案e20)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2coor3。
[0072]
在实施方案e20的子实施方案中，r2的1次出现是h且r3的1次出现是c
1-c6烷基，其中所述c
1-c6烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0073]
在实施方案e20的另一个子实施方案中，r2的1次出现是h且r2的1次出现是c
1-c6烷基。
[0074]
在实施方案e20的另一个子实施方案中，r2的1次出现是h且r2的1次出现是c
3-c6环烷基，其中所述c
3-c6环烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0075]
第二十一个实施方案(实施方案e21)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-c=nor3。
[0076]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是h。
[0077]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是c
1-c6烷基，其中所述c
1-c6烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0078]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是c
2-c6烯基，其中所述c
2-c6烯基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0079]
在实施方案e16、e17、e18和e21的子实施方案中，r3是c
3-c6环烷基，其中所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2。
[0080]
第二十二个实施方案(实施方案e22)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2or4。
[0081]
第二十三个实施方案(实施方案e23)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nr2r4。
[0082]
在实施方案e22和e23的子实施方案中，r4是任选地被r5取代的5-元杂环。
[0083]
在实施方案e22和e23的子实施方案中，r4是任选地被r5取代的6-元杂环。
[0084]
在实施方案e22和e23的子实施方案中，r4是h。
[0085]
在实施方案e16、e19和e23的子实施方案中，r2是h。
[0086]
在实施方案e16、e19和e23的其它子实施方案中，r2是c
1-c6烷基，其中所述c
1-c6烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2。
[0087]
在实施方案e16、e19和e23的其它子实施方案中，r2是c
2-c6烯基，其中所述c
2-c6烯基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2。
[0088]
在实施方案e16、e19和e23的替代性子实施方案中，r2是c
3-c6环烷基，其中所述c
3-c6环烷基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2。
[0089]
第二十四个实施方案(实施方案e24)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2r6。
[0090]
在实施方案e24的子实施方案中，r6是h。
[0091]
在实施方案e24的子实施方案中，r6是c
1-c6烷基。
[0092]
在实施方案e24的子实施方案中，r6是5-元杂环，其中所述5-元杂环是未被取代的或被1或2个r7取代。
[0093]
第二十五个实施方案(实施方案e25)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2oh。
[0094]
第二十六个实施方案(实施方案e26)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhc(o)ch3。
[0095]
第二十七个实施方案(实施方案e27)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhc(o)-环丙基。
[0096]
第二十八个实施方案(实施方案e28)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhcooch3。
[0097]
第二十九个实施方案(实施方案e29)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是-ch2nhcoch2nh2。
[0098]
第三十个实施方案(实施方案e30)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是ch2nhcochch2ch3。
[0099]
第三十一个实施方案(实施方案e31)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是ch2nhc(o)nhn(ch3)2。
[0100]
第三十二个实施方案(实施方案e32)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，且r1是：。
[0101]
第三十三个实施方案(实施方案e33)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0102]
第三十四个实施方案(实施方案e34)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0103]
第三十五个实施方案(实施方案e35)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0104]
第三十六个实施方案(实施方案e36)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0105]
第三十七个实施方案(实施方案e37)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中，a是如上面或在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e13中的任一个中所定义，且r1是：。
[0106]
第三十八个实施方案(实施方案e38)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，r1是-ch2or4或-ch2nr2r4；r2是h；且r4选自：。
[0107]
第三十九个实施方案(实施方案e39)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义，e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，r1是ch2r6且r6选自：。
[0108]
第四十个实施方案(实施方案e40)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：
其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，所述取代基可以相同或不同，e是如在实施方案e7
ꢀ‑
e12中的任一个中所定义，且r1是如在实施方案e13-e37中的任一个中所定义。
[0109]
第四十一个实施方案(实施方案e41)是式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中e是如在实施方案e7-e12中的任一个中所定义，r1是如在实施方案e13-e37中的任一个中所定义，a是：其中：r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=
n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r
10
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2；r
11
选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基、-cor9、-coor9、-con(r9)2和-so2r9；r
12
的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、4-元杂环和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、4-元杂环和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r
13
选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且w选自o、s、so、so2和s(=o)(=nh)；且其中
‑‑‑
代表双键或单键且其中所有其它变量如上面所定义。
[0110]
第四十二个实施方案(实施方案e42)是具有下式的式ia的化合物或其药学上可接受的盐：其中：r1是-ch2nhcooch3、-ch2nhc(o)ch3、-ch2nhc(o)-c
3-c6环烷基、ch2oh或ch2r6；a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义；且r6是如上定义。
[0111]
第四十三个实施方案(实施方案e43)是具有下式的式ib的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：r1是-ch2nhcooch3、-ch2nhc(o)ch3、-ch2nhc(o)-c
3-c6环烷基、ch2oh或ch2r6；a是如在实施方案e1-e6中的任一个中所定义；且r6是如上定义。
[0112]
在实施方案e42和e43的子实施方案中，r1是-ch2nhcooch3。
[0113]
在实施方案e42和e43的另外的子实施方案中，a是：，其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，所述取代基可以相同或不同。
[0114]
在实施方案e42和e43的另外的子实施方案中，a是：，其中r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-so2r3，其中所述c
1-c6烷基、c
1-c6烷基杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基和f取代；且r3是4-元杂环烷基，其中所述4-元杂环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自c
1-c6烷基。
[0115]
在另外的子实施方案中，a是：其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；和
r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0116]
在另外的子实施方案中，a是：其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、(=n)r2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；和r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。
[0117]
本文中公开的具体实施方案包括具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐:
。
[0118]
本文中公开的具体实施方案包括具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐:
[0119]
本文中公开的具体实施方案包括具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：。
[0120]
提及关于式i化合物的不同实施方案，具体包括式i诸如式ia和式ib的不同实施方案，式ia和式ib的子实施方案，本文提供的其它实施方案以及本文所述的单个化合物。
[0121]
本发明的其它实施方案包括下列：(a)药物组合物，其包含有效量的本文定义的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
[0122]
(b)(a)的药物组合物，其进一步包含第二化合物，其中所述第二化合物是抗生素。
[0123]
(c)(b)的药物组合物，其中所述第二化合物选自：乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮(terididone)、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、
阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲(thioacetazone)、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
[0124]
(d)药物组合物，其包含(i)式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)第二化合物，其中所述第二化合物是抗生素，其中式i、ia或ib的化合物和第二化合物各自以使组合有效治疗或预防细菌感染的量使用。
[0125]
(e)(d)的组合，其中所述第二化合物选自乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮(terididone)、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
[0126]
(f)一种用于治疗对象中的细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐。
[0127]
(g)一种用于预防和/或治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用有效量的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐。
[0128]
(h)一种用于治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
[0129]
(i)如在(f)、(g)或(h)中所述的治疗细菌感染的方法，其中所述细菌感染是由于结核分枝杆菌。
[0130]
(j)一种用于预防和/或治疗分枝杆菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用有效量的包含本文描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
[0131]
(k)如在(j)中所述的治疗分枝杆菌感染的方法，其中所述分枝杆菌感染是由于结核分枝杆菌。
[0132]
(l)如在(j)中所述的治疗分枝杆菌感染的方法，其中所述组合物是(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的组合物。
[0133]
本发明还包括式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐，其(i)用于医疗或治疗细菌感染，特别是分枝杆菌感染，(ii)用作药物以用于医疗或治疗细菌感染特别是分枝杆菌感染，或(iii)用于制备(或生产)药物以用于医疗或治疗细菌感染特别是分枝杆菌感染。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种第二治疗剂组合使用，所述第二治疗剂包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮(terididone)、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。
[0134]
本发明的另外的实施方案包括在上面(a)至(l)中列出的药物组合物、组合和方法和在上述段落中列出的用途，其中在其中使用的本发明的化合物是上述实施方案、子实施方案、类别或子类之一的化合物。所述化合物在这些实施方案中可以任选地以药学上可接受的盐的形式使用。
[0135]
在上面提供的化合物和盐的实施方案中，应当理解，每个实施方案可以与一个或多个其它实施方案组合，以致于这样的组合提供稳定的化合物或盐且与实施方案的描述相一致。进一步应当理解，上面(a)至(l)提供的组合物和方法的实施方案应当理解为包括所述化合物和/或盐的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这样的实施方案。
[0136]
本发明的另外的实施方案包括在上述段落中所述的药物组合物、组合、方法和用
途中的每一种，其中在本文中采用的本发明的化合物或其盐是基本上纯的。关于包含式i、ia或ib的化合物或其盐和药学上可接受的载体和任选一种或多种赋形剂的药物组合物，应当理解，术语“基本上纯的”是指式i、ia或ib的化合物或其盐本身；即，所述组合物中的活性成分的纯度。
[0137]
定义和缩写本文中使用的术语具有它们的通常含义，这类术语的含义在其各处是独立的。尽管如此和除非另行指明，否则下列定义在本说明书和权利要求通篇中适用。化学名、常用名和化学结构可互换地用于描述相同结构。如果使用化学结构和化学名提到化合物并在结构与名称之间存在歧义，以结构为准。除非另行指明，否则无论一术语是单独使用还是与其它术语结合使用，这些定义都适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、
“‑
o-烷基”等的“烷基”部分。
[0138]
如在本文中使用的且贯穿本公开内容，除非另有说明，否则下面的术语应当理解为具有下述含义：“烷基”是指饱和碳链，其可以是直链或支链或它们的组合，除非该碳链被另外定义。具有前缀“烷”的其它基团，诸如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义碳链。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
[0139]“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且其可以是直链或支链或它们的组合，除非另外定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
[0140]“抗生素”表示降低微生物的活力或抑制微生物的生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制
……
生长或增殖”是指使传代时间（即，细菌细胞分裂或群体翻倍所需的时间）增加至少约2倍。优选的抗生素是可以使传代时间增加至少约10倍或更多（例如，至少约100倍或甚至无限，如在完全细胞死亡中）的抗生素。如在本公开内容中使用的，抗生素进一步意图包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。
[0141]“约”，当修饰物质或组合物的量(例如，kg、l或当量)、或物理性质的值、或表征工艺步骤的参数值（例如，实施工艺步骤的温度）等时，表示数量的变化，其可以如下产生：例如，通过在物质或组合物的制备、表征和/或使用中涉及的典型测量、处理和取样操作；通过这些操作中的无意失误；通过用于制备或使用组合物或实施操作的成分的制备、来源或纯度的差异；等。在某些实施方案中，“约”可以是指适当单位的
±
0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0的变化。在某些实施方案中，“约”可以是指
±
1%、2%、3%、4%、5%、10%或20%的变化。
[0142]“芳族环系”是指含有5-14个环原子的单环、二环或三环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。本文中使用的芳族环系涵盖芳基和杂芳基。该术语可以用于描述与芳基基团稠合的碳环。例如，5-7-元环烷基可以通过两个相邻环原子与含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子环原子的5-6-元杂芳基稠合。在另一个实例中，杂单环通过两个环原子与苯基或含有1、2或3个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基稠合。
[0143]“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、二环或三环碳环芳族环或环系，其中所述环中的至少一个是芳族的。芳基的例子包括苯基和萘基。
[0144]“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和的单环、二环或桥连碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0145]
本文中使用的术语“杂环烷基”表示包含3-11个环原子的非芳族的饱和单环或多环环系，其中1-4个环原子独立地是o、s或n并且其余的环原子是碳原子。杂环烷基可以通过环碳或环氮原子(如果存在的话)连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约4至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的并且具有约7至约11个环原子。在再一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-nh基团可以以被保护的形式存在，诸如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；这样的被保护的杂环烷基被视作本发明的一部分。术语“杂环烷基”也涵盖与芳基（例如苯）或杂芳基环稠合的如上所定义的杂环烷基。杂环烷基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同且如下文所定义。杂环烷基的氮或硫原子(如果存在的话)可以任选地被氧化成对应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性例子包括氧杂环丁基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯、硅杂环戊烷(silacyclopentane)、硅杂吡咯烷(silapyrrolidine)等，及其所有异构体。
[0146]
如本文中使用的，例如在r1的定义中，
“‑
ch2nr2cor
3”是指
“‑
ch2nr2c=or
3”。
[0147]
与分枝杆菌属有关的“药物抗性的”是指，不再对至少一种以前有效的药物敏感的分枝杆菌属；其已经产生了耐受至少一种以前有效的药物的抗生素攻击的能力。药物抗性株可以将该耐受能力传给它的后代。所述抗性可以是由于细菌细胞中改变其对单一药物或不同药物的敏感性的随机基因突变。
[0148]“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0149]
本文中使用的“杂芳基”表示，包含约5至约14个环原子的芳族的单环的或多环的环系，其中1-4个环原子独立地是o、n、so2或s且剩余的环原子是碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。杂芳基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成相应的n-氧化物。术语“杂芳基”也涵盖与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性例子包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等及其所有异构形式。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是吡啶。二环的例子包括：
。
[0150]“杂环”是指含有5-10个原子并含有至少一个选自n、s、so2和o的环杂原子的单环的或二环的饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的环系。在选择的实施方案中，所述环系含有1-4个选自n、s、so2和o的杂原子。当杂环含有两个环时，环可以是稠合环、桥连环或螺环。杂环包括杂芳基和杂环烷基。
[0151]“氧代”是指通过双键与另一个原子连接的氧原子，且可以表示为“=o”。
[0152]“结核病”包括通常与分枝杆菌物种（包括结核分枝杆菌复合群）导致的感染有关的疾病状态。术语“结核病”还与结核分枝杆菌以外的分枝杆菌(mott)导致的分枝杆菌感染有关。其它分枝杆菌物种包括鸟胞内分枝杆菌（m. avium-intracellulare）、堪萨斯分枝杆菌（m. kansarii）、偶发分枝杆菌（m. fortuitum）、龟分枝杆菌（m. chelonae）、麻风分枝杆菌（m. leprae）、非洲分枝杆菌（m. africanum）和田鼠分枝杆菌（m. microti）、鸟副结核分枝杆菌（m. avium paratuberculosis）、细胞内分枝杆菌（m. intracellulare）、瘰疬分枝杆菌（m. scrofulaceum）、蟾蜍分枝杆菌（m. xenopi）、海分枝杆菌（m. marinum）和溃疡分枝杆菌（m. ulcerans）。
[0153]
本发明的另一个实施方案是式i的化合物或其药学上可接受的盐，如最初定义的或如在前述实施方案、子实施方案、方面、类别或子类中的任一个中定义的，其中所述化合物或其盐呈基本上纯的形式。本文中使用的“基本上纯的”是指，含有式i、ia或ib的化合物或式i、ia或ib的盐的产物(例如，从提供所述化合物或盐的反应混合物分离的产物)的适当地至少约60重量%、典型地至少约70重量%、优选地至少约80重量%、更优选地至少约90重量%(例如，约90重量%至约99重量%)、甚至更优选地至少约95重量%(例如，约95重量%至约99重量%或约98重量%至100重量%)和最优选地至少约99重量%(例如，100重量%)由所述化合物或盐组成。使用标准分析方法诸如薄层色谱法、凝胶电泳、高效液相色谱法和/或质谱法，可以确定所述化合物和盐的纯度水平。如果采用超过一种分析方法且所述方法提供确定的纯度水平的实验上显著的差异，那么以提供最高纯度水平的方法为准。100%纯度的化合物或盐是不含有可检测的杂质的化合物或盐，如通过标准分析方法所确定的。关于具有一个或多个不对称中心且可以作为立体异构体的混合物存在的本发明的化合物，基本上纯的化合物可以是基本上纯的立体异构体的混合物或基本上纯的单个非对映异构体或对映异构体。
[0154]
本发明涵盖式i、式ia和式ib的化合物的所有立体异构形式。除非指明具体的立体化学，否则本发明意图包括这些化合物的所有这样的异构体形式。存在于式i、式ia和式ib的化合物中的不对称中心可以都彼此独立地具有(r)构型或(s)构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中被描绘为直线时，应当理解，所述式包括手性碳的(r)和(s)构型，且因此包括对映异构体及其混合物。类似地，当在没有手性碳的手性指定的情况下列举化合物名称时，应当理解，手性碳的(r)和(s)构型以及因此单个对映异构体及其混合物都被包含在该名称中。具体立体异构体或其混合物的生成可以在得到这类立体异构体或混合物的实施例中鉴别，但是这决不限制所有立体异构体及其混合物被包括在本发明范围内。
[0155]
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构
体以所有比率的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因而，以下形式的对映异构体是本发明的主题：对映异构纯的形式，作为左旋和右旋对映体，外消旋体的形式和两种对映异构体以所有比率的混合物的形式。在顺/反异构现象的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式以所有比率的混合物。如果需要的话，通过用常规方法（例如色谱法或结晶）分离混合物，通过使用立体化学一致的合成起始原料，或通过立体选择性的合成，可以进行各个立体异构体的制备。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式i、式ia或式ib化合物的合成期间的中间步骤进行，或者它可以在最终的外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的x-射线晶体学来确定，如果必要的话，所述结晶产物或结晶中间体用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。在本发明的化合物能够互变异构化的情况下，所有各个互变异构体及其混合物都被包括在本发明的范围内。除非指出这样的外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体的特定异构体、盐、溶剂化物(包括水合物)或溶剂化盐，否则本发明包括这样的外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体的所有这样的异构体、以及盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化盐及其混合物。
[0156]
当任何变量（例如，r1、ra等）在任何组分或式i中出现超过一次时，它在每次出现时的定义独立于它在每次其它出现时的定义。并且，取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。在取代基变量中跨越键的弯曲线代表连接点。
[0157]
在贯穿本公开内容使用的标准命名法下，最后描述命名的侧链的末端部分，其前面是朝向连接点的相邻官能团。
[0158]
在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员会认识到，遵照众所周知的化学结构连接性和稳定性的原则选择各种取代基，即r1、r2等。
[0159]
术语“被取代的”是指，所指定的原子上的一个或多个氢被指定基团的选项替代，前提条件是，不超过在现有状况下指定原子的正常原子价，并且所述取代产生稳定化合物。术语被取代的应当视为包括被提及的取代基取代多次。在公开或要求保护多个取代基部分的情况下，被取代的化合物可以独立地被一个或多个公开的或要求保护的取代基部分单一地或复数次地取代。独立地取代是指（两个或更多个）取代基可以相同或不同。
[0160]“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指这样的化合物：其足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度，并且其结构和性能保持或可导致保持在一段时间中基本上不变，所述时间足以允许为了本文描述的目的使用所述化合物(例如，给对象治疗性施用)。本发明的化合物限于式i包含的稳定化合物。
[0161]
当指出基团（例如，c
1-c8烷基）被取代时，这样的取代也可以存在，其中此类基团是较大取代基的一部分，例如，-c
1-c6烷基-c
3-c7环烷基和-c
1-c8烷基-芳基。
[0162]
在式i、ia和ib的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述特定同位素具有相同原子数，但是其原子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括式i、ia和ib的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕(1h)和氘(2h或d)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征的标准品的化合物。通过本领域技术人员众所周知的常规技术，或通过类似于本文实施例中描述的
那些的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，可以制备在式i、ia和ib内的同位素富集的化合物，而无需过度实验。
[0163]
除非在特定上下文中明确地做出相反说明，否则本文描述的各种环状环和环系中的任一个可以在任意环原子(即，任意碳原子或任意杂原子)处连接至化合物的其余部分，前提条件是，产生稳定的化合物。
[0164]
除非明确地做出相反说明，否则本文举例的所有范围都是包含性的。例如，被描述为含有“1-4个杂原子”的杂芳族环是指所述环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应该理解，本文举例的任何范围在其范围内包括在该范围内的所有子范围。因而，例如，被描述为含有“1-4个杂原子”的杂环，作为其方面，意图包括含有2-4个杂原子、3或4个杂原子、1-3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。类似地，c
1-6
当与链（例如烷基链）一起使用时，是指所述链可以含有1、2、3、4、5或6个碳原子。它也包括其中所含的所有范围，包括c
1-5
、c
1-4
、c
1-3
、c
1-2
、c
2-6
、c
3-6
、c
4-6
、c
5-6
和所有其它可能的组合。
[0165]
还应当指出，本文的文本、方案、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳及杂原子被假定具有足够数目的氢原子以饱和所述化合价。
[0166]
当任何取代基或变量（例如，烷基、r8、r
11
等）在任何组分或式(i)中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义，除非另外指出。
[0167]
术语“化合物”表示游离化合物，并且在它们稳定的程度上，及其任意水合物或溶剂化物。水合物是与水形成复合物的化合物，且溶剂化物是与有机溶剂形成复合物的化合物。
[0168]
如上面指出的，本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用。应该理解，如本文中使用的，本发明的化合物还可以包括药学上可接受的盐，以及当它们用作游离化合物或它们的药学上可接受的盐的前体时或在其它合成操作中并非药学上可接受的盐。
[0169]
术语“药学上可接受的盐”表示具有母体化合物的有效性并且在生物学上或其它方面不是不合意(例如，对其接受者既无毒也在其它方面无害)的盐。术语“药学上可接受的盐”表示从药学上可接受的无毒碱或酸（包括无机或有机碱和无机或有机酸）制备的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的碱性化合物的盐表示本发明的化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应来制备。本发明的碱性化合物的代表性盐包括、但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、aspirate、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二乙基乙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基磺酸盐(dodecylsulfanate)、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐(esylate)、乙磺酸盐(ethanesulfonate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanoate)、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异烟酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸
盐、n-甲基还原葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、庚二酸盐、苯基丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、三氟乙酸盐、十一烷酸盐(undeconate)、戊酸盐等。此外，在本发明的化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括、但不限于源自无机碱的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，环胺，二环己胺和碱性离子交换树脂，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。此外，所包括的碱性含氮基团可以被诸如以下试剂季铵化：低级烷基卤，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等。
[0170]
这些盐可以通过已知的方法获得，例如通过将本发明的化合物与等量和含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏出溶剂来收集所需盐。本发明的化合物及其盐可以与溶剂（诸如水、乙醇或甘油）形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明的化合物可以同时形成酸加成盐和与碱的盐。
[0171]
本发明的化合物也可以以前药的形式使用。例如，在-cooh中的氢可以用任何下列基团替换：c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、-c
1-6
烷基-c
3-6
环烷基、c
3-7
环杂烷基、-c
1-6
烷基-c
3-7
环杂烷基、芳基、-c
1-10
烷基-芳基、杂芳基和-c
1-10
烷基-杂芳基。任何c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或c
3-7
环杂烷基也可以被取代。任何芳基或杂芳基也可以如指出地被取代。
[0172]
如上所述，本发明包括药物组合物，其包含本发明的式i、ia或ib的化合物，任选的一种或多种其它活性组分，和药学上可接受的载体。载体的特征将取决于施用途径。“药学上可接受的”是指，所述药物组合物的成分必须彼此相容，不会干扰活性成分的有效性，且对其接受者不是有害的(例如，有毒的)。因而，除了所述抑制剂以外，根据本发明的组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域众所周知的其它物质。
[0173]
并且，如上所述，本发明包括一种用于治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用治疗有效量的式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐。本文中使用的术语“对象”(或可替换地，“患者”)表示动物，优选哺乳动物，最优选人，其已是治疗、观察或实验的对象。关于式i、ia或ib的化合物的术语“施用”及其变体(例如，“施用”化合物)是指将所述化合物或其药学上可接受的盐提供给需要治疗的个体。当与一种或多种其它活性剂组合提供化合物或其盐时，“施用”及其变体各自理解为包括同时或不同时提供所述化合物或其盐和其它药剂。当同时施用组合的药剂时，它们可以在单一组合物中一起施用，或它们可以分别施用。应当理解，活性剂的“组合”可以是含有所有活性剂的单一组合物或各自含有一种或多种活性剂的多种组合物。在两种活性剂的情况下，组合可以是包含两种药剂的单一组合物或各自包含药剂之一的两种单独的组合物；在三种活性剂的情况下，组合可以是
包含所有三种药剂的单一组合物，各自包含药剂之一的三种单独的组合物，或者其中一种组合物包含所述药剂中的两种且另一种组合物包含第三种药剂的两种组合物；等等。
[0174]
适当地以有效量施用本发明的组合物和组合。本文中关于化合物使用的术语“有效量”是指足以造成杀细菌或抑制细菌作用的活性化合物的量。在一个实施方案中，有效量是“治疗有效量”，其指可以克服细菌抗药性并且足以抑制细菌复制和/或导致细菌杀死的活性化合物的量。当活性化合物(即，活性成分)作为盐施用时，对活性成分的量的提及是针对所述化合物的游离酸或游离碱形式。
[0175]
本发明的组合物的施用适当地是胃肠外的、口服的、舌下的、透皮的、局部的、鼻内的、气管内的、眼内的或直肠内的，其中将所述组合物使用本领域众所周知的配制方法适当地配制用于通过选定的途径施用，所述配制方法包括，例如，描述于remington
ꢀ‑
the science and practice of pharmacy, 2006年第21版的第39、41、42、44和45章中的制备和施用制剂的方法。在一个实施方案中，在医院环境下静脉内施用本发明的化合物。在另一个实施方案中，施用是以片剂或胶囊等形式口服。本发明的化合物及其药学上可接受的盐的剂量可以在宽限度内改变，并且在每个特定情况下应该根据个体状况和待控制的病原体自然调节。一般而言，对于治疗细菌感染的用途，日剂量可以为0.005 mg/kg至100 mg/kg、0.01 mg/kg至10 mg/kg、0.05 mg/kg至5 mg/kg、0.05 mg/kg至1 mg/kg。
[0176]
在某些实施方案中，在用于口服、静脉内、肌肉内、鼻或局部施用的药物制剂中提供本发明的化合物。因此，在某些实施方案中，可以将制剂制备成剂型，诸如但不限于，片剂、胶囊剂、液体（溶液或混悬液）、栓剂、软膏剂、乳膏剂或气雾剂。在某些实施方案中，本文公开的主题提供了这样的化合物和/或制剂，其已被冻干并且可以被重构以形成药学上可接受的制剂用于施用，例如通过静脉内或肌肉内注射。
[0177]
通过用可接受的溶剂重构所述化合物的粉末形式，可以进行本发明的化合物的静脉内施用。合适的溶剂包括，例如，盐水溶液(例如，0.9%氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水、含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的抑菌注射用水)。可以如下得到所述化合物的粉末形式：将所述化合物γ-辐照，或将所述化合物的溶液冻干，此后可以将粉末在室温或低于室温储存(例如，在密封瓶中)直到将它重构。在重构的静脉内溶液中的化合物的浓度可以是，例如，在约0.1 mg/ml至约20 mg/ml的范围内。
[0178]
本文公开的主题的方法可用于治疗这些病症，因为它们抑制病症的发作、发展或传播，造成病症的消退，治愈病症，或者以其它方式改善感染病症或处于感染病症的风险中的对象的一般健康状况。因而，根据本文公开的主题，术语“治疗(treat或treating)”及其语法变体以及短语“治疗
……
的方法”意在涵盖任何期望的治疗干预，包括、但不限于用于治疗对象中的现有感染的方法，和用于预防(即防止)感染的方法，诸如在已经暴露于本文公开的微生物的对象中，或者在预期暴露于本文公开的微生物的对象中。
[0179]
可通过本发明的化合物治疗的感染可以由多种微生物造成，包括真菌、藻类、原生动物、细菌和病毒。在某些实施方案中，所述感染是细菌感染。可以通过本发明的方法治疗的示例性微生物感染包括、但不限于，由以下的一种或多种造成的感染：金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureaus）、粪肠球菌（enterococcus faecalis）、炭疽芽孢杆菌（bacillus anthracis）、链球菌属（streptococcus species）（例如，酿脓链球菌
（streptococcus pyogenes）和肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae））、大肠杆菌（escherichia coli）、铜绿假单胞菌（pseudomonas aeruginosa）、洋葱伯克霍尔德氏菌（burkholderia cepacia）、变形杆菌属（proteus species）（例如，奇异变形杆菌（proteus mirabilis）和普通变形杆菌（proteus vulgaris））、肺炎克雷伯氏菌（klebsiella pneumoniae）、鲍氏不动杆菌（acinetobacter baumannii）、嗜麦芽寡养单胞菌(strenotrophomonas maltophillia)、结核分枝杆菌（mycobacterium tuberculosis）、牛分枝杆菌（mycobacterium bovis），结核病复合群的其它分枝杆菌，和非结核性的分枝杆菌，包括溃疡分枝杆菌（mycobacterium ulcerans）。
[0180]
在某些实施方案中，所述感染是革兰氏阳性细菌的感染。在某些实施方案中，所述感染选自分枝杆菌感染、炭疽芽孢杆菌感染、粪肠球菌感染和肺炎链球菌感染。
[0181]
在某些实施方案中，预防性地施用式i、ia或ib的化合物以防止或降低下列之一的发生率：(a)处于感染风险中的对象的结核分枝杆菌感染；(b)结核分枝杆菌感染的复发；和(c)其组合。在某些实施方案中，施用式i、ia或ib的化合物以治疗现有结核分枝杆菌感染。在某些实施方案中，施用式i、ia或ib的化合物以治疗结核分枝杆菌的多药抗性株(即，耐受两种或更多种以前已知的抗结核药物诸如异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素的菌株)的感染。在某些实施方案中，式(i)的化合物对结核分枝杆菌具有25 μg/ml或更低的最小抑制浓度(mic)。在某些实施方案中，施用式i、ia或ib的化合物以治疗结核分枝杆菌的多药抗性株的感染。
[0182]
因此，本文公开的主题的方法可用于治疗结核病，因为它们抑制tb感染的发作、发展或传播，造成tb感染的消退，治愈tb感染，或者以其它方式改善感染结核病或处于感染结核病的风险中的对象的一般健康状况。
[0183]
通过许多技术，例如痰涂片、胸部x-射线、结核菌素皮肤试验(即，mantoux试验或ppd试验)，和/或其它临床症状(例如，胸痛、咯血、发热、盗汗、食欲降低、疲劳等)的存在，可以确定患有结核分枝杆菌或其它结核病相关感染的对象。如果需要的话，可以从认为患有tb的对象分离细菌rna、dna或蛋白，并且通过本领域已知的方法分析，并与细菌rna、dna或蛋白的已知核酸或氨基酸序列对比。
[0184]
在某些实施方案中，式i、ia或ib的化合物对结核分枝杆菌具有25 μg/ml或更低的最小抑制浓度(mic)。可以通过本领域已知的方法确定mic，例如，在hurdle等人, 2008, j. antimicrob. chemother. 62:1037-1045中描述的方法。
[0185]
在某些实施方案中，本发明的方法进一步包括给所述对象施用另外的治疗性化合物。在某些实施方案中，在一种或多种另外的治疗性化合物之前、之后或同时给对象施用本发明的化合物。在某些实施方案中，所述另外的治疗性化合物是抗生素。在某些实施方案中，所述另外的治疗性化合物是抗结核治疗剂。在某些实施方案中，所述另外的治疗性化合物选自异烟肼、乙胺丁醇、利福平、卡那霉素、卷曲霉素、利奈唑胺和链霉素。
[0186]
本发明因此在另一个方面提供了组合，其包含式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗剂。这样的一种或多种另外的治疗剂的例子是抗结核药剂，其包括、但不限于阿米卡星、氨基水杨酸、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、卡那霉素、吡嗪酰胺、利福霉素类(诸如利福平、利福喷汀和利福布汀)、链霉素、克拉霉素、阿奇霉素、噁唑烷酮类和氟喹诺酮类(诸如氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星和加替
沙星)。这样的化学疗法通过治疗医师的判断使用优选的药物组合来确定。用于治疗非药物抗性的结核分枝杆菌感染的“一线”化疗剂包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素和吡嗪酰胺。用于治疗已证明对一种或多种“一线”药物具有抗药性的结核分枝杆菌感染的“二线”化疗剂包括氧氟沙星、环丙沙星、乙硫异烟胺、氨基水杨酸、环丝氨酸、阿米卡星、卡那霉素和卷曲霉素。除了上述那些，还存在许多新的产生于临床研究的抗结核治疗剂，其也可以用作与式i、ia或ib的化合物组合的一种或多种另外的治疗剂，包括、但不限于tmc-207、opc-67683、pa-824、ll-3858和sq-109。
[0187]
因此，可与式i、ia或ib的化合物组合的其它抗生素是例如利福平(rifampicin或rifampin)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；莫西沙星；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；喹诺酮类/氟喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类例如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林-克拉维酸；利福霉素类；利福布汀；利福喷汀。
[0188]
在另一个方面，一种或多种另外的治疗剂是例如可用于治疗哺乳动物中的结核病的药剂，治疗性疫苗，抗菌剂，抗病毒剂；抗生素和/或用于治疗hiv/aids的药剂。这样的治疗剂的例子包括异烟肼(inh)、乙胺丁醇、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、卷曲霉素、环丙沙星和氯法齐明。
[0189]
在一个方面，一种或多种另外的治疗剂是治疗性疫苗。式i、ia或ib的化合物或其药学上可接受的盐因此可以与对抗分枝杆菌感染的疫苗接种、特别是对抗结核分枝杆菌感染的疫苗接种结合施用。现有的对抗分枝杆菌感染的疫苗包括卡介苗(bcg)。目前在开发中的用于治疗、预防或改善分枝杆菌感染的疫苗包括：改良的bcg菌株，其重组表达另外的抗原、细胞因子和其它旨在改善效力或安全性的药剂；减弱的分枝杆菌，其表达比bcg更类似于结核分枝杆菌的抗原组合；和亚单位疫苗。亚单位疫苗可以以一种或多种单个蛋白抗原或多个蛋白抗原的一种或多种融合体的形式施用，其中任一种可以任选地佐剂化，或以编码一种或多种单个蛋白抗原或者编码多个蛋白抗原的一种或多种融合体的多核苷酸形式施用，例如，其中在表达载体中施用所述多核苷酸。亚单位疫苗的例子包括、但不限于：m72，即一种衍生自抗原mtb32a和mtb39的融合蛋白；hyvac-1，即一种衍生自抗原85b和esat-6的融合蛋白；hyvac-4，即一种衍生自抗原85b和tb10.4的融合蛋白；mva85a，即一种表达抗原85a的改良痘苗病毒ankara；和aeras-402，即一种表达衍生自抗原85a、抗原85b和tb10.4的融合蛋白的腺病毒35。
[0190]
本文采用的缩写包括下列：acn = 乙腈；cbz-cl=氯甲酸苄酯；cdcl
3 = 氘代氯仿；dcm = 二氯甲烷；diad= 偶氮二甲酸二异丙酯, diea= n,n-二异丙基乙胺；dmf = n,n-二甲基甲酰胺；dmso = 二甲亚砜；et = 乙基；etoac =乙酸乙酯；etoh= 乙醇；gfp= 绿色荧光蛋白；hatu= (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐), het= 杂环；h
2 = 氢气,hplc = 高效液相色谱法；lc-ms = 液相色谱法/质谱法；lihmds = 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；me = 甲基；meoh = 甲醇；mic = 最小抑制浓度；mw = 分子量；ms = 质谱法；mtb= 结核分枝杆菌；pd-c = 炭载钯；rt = 室温；tb= 结核病；tea = 三乙胺；tfa = 三氟乙酸；thf = 四氢呋喃；和tbdms= 叔丁基二甲基甲硅烷基。
[0191]
用于制备式(i)的化合物的方法：
h)。
[0196]
步骤d: 3-(4-溴苯基)磺酰基-1,3-二甲基-氮杂环丁烷在氮气气氛下在-78℃将二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(1 m, 10.25 ml, 10.25 mmol)缓慢地加入到3-(4-溴苯基)磺酰基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1 g, 2.6 mmol)在四氢呋喃(10 ml)中的溶液中，并将反应混合物温热至65℃并将其搅拌10 h。将反应混合物冷却至-78℃并将饱和酒石酸钾钠水溶液(100 ml)加入到反应混合物中。将得到的混合物搅拌1 h，然后用乙酸乙酯(2
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯-100:0至90:10的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 305.8 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.71 (s, 4 h), 3.72 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 3.21 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 2.38 (s, 3 h), 1.59 (s, 3 h)。
[0197]
中间体2(5r)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑以与在实施例2中描述的(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑类似的方式制备中间体2。ms: m/z = 324.8 [m h]。
[0198]
中间体33-{二氟[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1,3-二甲基氮杂环丁烷步骤a: 3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将1,1'-羰基二咪唑(5.44 g, 33.5 mmol)加入到1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(5.0 g, 24.9 mmol)在四氢呋喃(60 ml)中的混合物中，并将反应混合物搅拌1.5 h。加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(3.37 g, 34.5 mmol)在乙腈(90 ml)和三乙胺(5.06 ml, 36.3 mmol)中的混合物，并将反应混合物搅拌1天。将反应混合物在减压下浓缩。将水(75 ml)加入到残余物中并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
70 ml)萃取。将合并的有机层用柠檬酸水溶液(5%、2
×
50 ml)、水(2
×
40 ml)和饱和氯化钠水溶液(2
×
40 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 4.12 (br d, j = 7.2 hz, 2 h), 4.09
ꢀ‑
3.99 (m, 2 h), 3.66 (s, 3 h), 3.64
ꢀ‑
3.57 (m, 1 h), 3.21 (s, 3 h), 1.44 (s, 9 h)。
[0199]
步骤b: 3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃将n-丁基锂(14.7 ml, 36.8 mmol)加入到1, 4-二溴苯(8.69 g, 36.8 mmol)在四氢呋喃(36 ml)中的溶液中，并将反应混合物温热至-25℃并将其搅拌30 min。将反应混合物冷却至-78℃并加入3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(6 g, 24.56 mmol)在四氢呋喃(36 ml)中的溶液，并将反应混合物温热至-25℃并将其搅拌3 h。加入饱和氯化铵水溶液(70 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
70 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2
×
40 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-94:6洗脱以得到标题化合物。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.73
ꢀ‑
7.68 (m, 2 h), 7.67
ꢀ‑
7.61 (m, 2 h), 4.27
ꢀ‑
4.16 (m, 4 h), 4.12 (t, j = 7.2 hz, 1 h), 1.44 (s, 9 h)。
[0200]
步骤c: 3-(4-溴苯甲酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在氮气气氛下在-78℃将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的溶液(1.0 m, 4.41 ml, 4.41 mmol)加入到3-(4-溴苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0 g, 2.9 mmol)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌1 h。加入碘甲烷(0.368 ml, 5.88 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌2 h。加入饱和氯化铵水溶液(20 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
20 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(2
×
20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 1.44 (s, 9 h), 1.73 (s, 3 h), 3.87 (br d, j = 8.8 hz, 2 h), 4.41 (d, j = 8.8 hz, 2 h), 7.58
ꢀ‑
7.66 (m, 4 h)。
[0201]
步骤d: 3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.65 ml, 14.4 mmol)加入到3-(4-溴苯甲酰基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(510 mg, 1.44 mmol)在二氯甲烷(8 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌3天。将反应混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20 ml)中，并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
20 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液(20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-93:7洗脱以得到标题化合物。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 1.29 (s, 3 h), 1.46 (s, 9 h), 3.52 (br d, j = 8.5 hz, 2 h), 4.26 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 7.30 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 7.58 (d, j = 8.5 hz, 2 h)。
[0202]
步骤e: 3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-1,3-二甲基氮杂环丁烷在-78℃将二异丁基氢化铝在四氢呋喃中的溶液(1 m, 3.40 ml, 3.4 mmol)加入到3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(320 mg, 0.851 mmol)在四氢呋喃(2 ml)中的混合物中。将反应混合物温热至65℃并将其搅拌16 h。将反应混合物冷却至0℃并加入饱和酒石酸钾钠水溶液(20 ml)，并将得到的混合物搅拌1 h。将混合物用乙酸乙酯(3
×
20 ml)萃取并将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 292.0 [m h]。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 1.19 (s, 3 h), 2.22
ꢀ‑
2.30 (m, 3 h), 2.99 (br d, j = 7.6 hz, 2 h), 3.31 (d, j = 7.6 hz, 2 h), 7.13
ꢀ‑
7.16 (m, 2 h), 7.43 (d, j = 8.4 hz, 2 h)。
[0203]
步骤f: 3-{二氟[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲基}-1,3-二甲基氮杂环丁烷
在氮气气氛下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii) (50.4 mg, 0.069 mmol)加入到3-[(4-溴苯基)(二氟)甲基]-1,3-二甲基氮杂环丁烷(200 mg, 0.689 mmol)、双(频哪醇合)二硼(210 mg, 0.827 mmol)和乙酸钾(135 mg, 1.379 mmol)在除氧的1,4-二氧杂环己烷(2 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至100℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 338.1 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 1.29 (s, 3 h), 1.36 (s, 12 h), 2.41 (s, 3 h), 3.20 (br d, j = 8.4 hz, 2 h), 3.50 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 7.37 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 7.84 (d, j = 8.4 hz, 2 h)。
[0204]
中间体4[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰基)苯基]硼酸步骤a: 3-(4-溴苯-1-磺酰基)氮杂环丁烷将三氟乙酸(3.0 ml, 38.9 mmol)加入到3-(4-溴苯基)磺酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(在中间体1中描述) (2.0 g, 5.32 mmol)在二氯甲烷(20 ml)中的溶液中，将反应混合物搅拌16 h。将饱和碳酸氢钠水溶液缓慢地加入以将ph调至~8，并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
50 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.76
ꢀ‑
7.68 (m, 4 h), 4.19
ꢀ‑
4.06 (m, 3 h), 3.81
ꢀ‑
3.69 (m, 2 h)。
[0205]
步骤b: 3-(4-溴苯-1-磺酰基)-1-甲基氮杂环丁烷将低聚甲醛(2.12 g, 23.5 mmol)、乙酸(0.539 ml, 9.42 mmol)和硫酸镁(150 mg)加入到3-(4-溴苯-1-磺酰基)氮杂环丁烷(1.3 g, 4.71 mmol)在二氯乙烷(20 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2 h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.99 g, 14.1 mmol)并将反应混合物温热至50℃并将其搅拌16 h。将饱和碳酸氢钠水溶液(30 ml)缓慢地加入以将ph调至~7并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
50 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至75:25的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 291.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 76-7.67 (m, 4h), 4.01-3.87 (m, 1h), 3.56-3.46 (m, 4h), 2.35 (s, 3h)。
[0206]
步骤c: [4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-磺酰基)苯基]硼酸将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii) (76 mg, 0.10 mmol)加入到3-(4-溴苯-1-磺酰基)-1-甲基氮杂环丁烷(300 mg, 1.03 mmol)、双(频哪醇合)二硼(263 mg, 1.03 mmol)和乙酸钾(203 mg, 2.07 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 ml)中的混合物中。将反应混合物用氮气除氧。将反应混合物温热至100℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤，用二氯甲烷(30 ml)洗涤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇-100:0至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 255.9 [m h]。1h nmr (cd3od, 400 mhz) δ 7.87
ꢀ‑
7.71 (m, 2 h), 7.65
ꢀ‑
7.59 (m, 2 h), 4.15
ꢀ‑
4.06 (m, 1 h), 3.55
ꢀ‑
3.45 (m, 4 h), 2.30 (s, 3 h)。
[0207]
中间体51-[(5r)-3-(4-溴-3-氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺以与在实施例4中描述的1-[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺类似的方式制备中间体5。ms: m/z = 272.8 [m h]。
[0208]
中间体63-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯步骤a: 3-[2-(4-溴吡啶-2-基)肼羰基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃将三乙胺(3.41 ml, 24.5 mmol)和氯甲酸乙酯(1.53 ml, 15.9 mmol)加入到1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(2.63 g, 12.2 mmol)在四氢呋喃(50 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌30 min。加入4-溴-2-肼基吡啶(2.3 g, 12.23 mmol)并将反应混合物温热至10℃，并将其搅拌16 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至80:20的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 386.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 8.47 (br s, 1 h), 7.94 (d, j = 5.5 hz, 1 h), 7.21 (br s, 1 h), 6.95
ꢀ‑
6.91 (m, 1 h), 6.79 (s, 1 h), 4.26 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 3.71 (d, j = 8.5 hz, 2 h), 1.61 (s, 3 h), 1.43 (s, 9 h)。
[0209]
步骤b: 3-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在0℃将六氯乙烷(4.09 g, 17.29 mmol)加入到3-[2-(4-溴吡啶-2-基)肼羰基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.7 g, 8.64 mmol)、三苯基膦(4.53 g, 17.3 mmol)和三乙胺(4.82 ml, 34.6 mmol)在四氢呋喃(50 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至10℃并将其搅拌2 h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至100:0的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 368.6 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 8.40 (d, j = 7.2 hz, 1 h), 8.32 (s, 1 h), 7.32 (br d, j = 7.2 hz, 1 h), 4.43 (br d, j = 8.8 hz, 2 h), 4.09 (br s, 2 h), 1.68 (s, 3 h), 1.36 (s, 9 h)。
[0210]
实施例1
j = 7.6 hz, 2 h), 5.16
ꢀ‑
5.00 (m, 1 h), 4.43
ꢀ‑
4.26 (m, 2 h), 3.56 (dd, j = 11.2, 17.5 hz, 1 h), 3.30
ꢀ‑
3.17 (m, 4 h)。
[0214]
步骤e: (5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑在环境温度将叠氮化钠(1.63 g, 25.1 mmol)加入到甲磺酸[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲酯(6.2 g, 16.8 mmol)在dmf (100 ml)中的溶液中，将反应混合物温热至70℃并将其搅拌15 h。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)中并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2
×
50 ml)和饱和氯化钠水溶液(2
×
100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 317.0 [m h]。
[0215]
步骤f: (5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑在环境温度将二环[2.2.1]庚-2,5-二烯(8.5 ml, 84 mmol)加入到(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑(5.3 g, 16.7 mmol)在无水1,4-二氧杂环己烷(100 ml)中的溶液中，将反应混合物温热至100℃并将其搅拌12 h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯-100:0至40:60的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 344.9 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 8.20
ꢀ‑
8.12 (m, 1 h), 7.75 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.58
ꢀ‑
7.50 (m, 2 h), 5.31
ꢀ‑
5.17 (m, 1 h), 4.74
ꢀ‑
4.60 (m, 2 h), 3.61 (dd, j = 10.9, 17.5 hz, 1 h), 3.34
ꢀ‑
3.27 (m, 1 h)。
[0216]
步骤g: 4-[2,6-二氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇在氮气气氛下在-78℃将异丙基氯化镁锂在四氢呋喃中的溶液(1.3 m, 53.8 ml, 69.9 mmol)逐滴加入到(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(16 g, 46.6 mmol)和1,1-二氧代硫杂环己烷-4-酮(7.60 g, 51.3 mmol)在四氢呋喃(300 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至环境温度并将其搅拌2 h。加入饱和氯化铵水溶液(300 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至0:100的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 395.1 [m-h2o h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.13 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.73 (d, j = 1.2 hz, 1 h), 7.34
ꢀ‑
7.26 (m, 2 h), 6.00 (s, 1 h), 5.25
ꢀ‑
5.17 (m, 1 h), 4.70
ꢀ‑
4.60 (m, 2 h), 3.57 (dd, j = 11.0, 17.6 hz, 1 h), 3.43
ꢀ‑
3.35 (m, 2 h), 3.30
ꢀ‑
3.24 (m, 1 h), 3.04 (br d, j = 11.7 hz, 2 h), 2.61 (br t, j = 13.3 hz, 2 h), 2.34 (br d, j = 12.9 hz, 2 h)。
[0217]
步骤h: 4-[2,6-二氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]-4-氟-硫杂环己烷1,1-二氧化物在0℃将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.86 ml, 21.0 mmol)加入到4-[2,6-二氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇(6.4 g, 14 mmol)在二氯甲烷(850 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌2 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 ml)并将得到的混合物在减压下浓缩以除去二氯甲烷。将得到
的混合物过滤并将沉淀物收集。将沉淀物通过制备型hplc纯化，用乙腈: 含有10 mm碳酸铵的水-20:80至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 415.0 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 8.14 (s, 1 h), 7.74 (s, 1 h), 7.41 (d, j = 13.0 hz, 2 h), 5.25
ꢀ‑
5.21 (m, 1 h), 4.69
ꢀ‑
4.65 (m, 2 h), 3.59
ꢀ‑
3.55 (m, 1 h), 3.44
ꢀ‑
3.40 (m, 2 h), 3.27
ꢀ‑
3.19 (m, 3 h), 2.81
ꢀ‑
2.66 (m, 4 h)。
[0218]
实施例2n-[[(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯步骤a: 4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇在氮气气氛下在-78℃向(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-4,5-二氢异噁唑(在实施例1中描述)(1160 mg, 3.66 mmol)和1,1-二氧代硫杂环己烷-4-酮(542 mg, 3.66 mmol)在四氢呋喃(20 ml)中的混合物中加入异丙基氯化镁锂在四氢呋喃中的溶液(1.3 m, 4.22 ml, 5.49 mmol)，并将反应混合物搅拌1 h。将反应混合物温热至环境温度并将其搅拌16 h。加入水(30 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(2
×
30 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱以得到标题化合物。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.37
ꢀ‑
7.33 (m, 2 h), 6.04 (s, 1 h), 5.00
ꢀ‑
4.94 (m, 1 h), 3.58
ꢀ‑
3.57(m, 1 h), 3.49
ꢀ‑
3.48 (m, 2 h), 3.46
ꢀ‑
3.40 (m, 2 h), 3.22
ꢀ‑
3.18 (m, 1 h), 3.06
ꢀ‑
3.03 (m, 2 h) 2.62
ꢀ‑
2.58 (m, 2 h), 2.36
ꢀ‑
2.33 (m, 2 h)。
[0219]
步骤b: 4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-4-氟-硫杂环己烷1,1-二氧化物在0℃将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.072 ml, 0.388 mmol)加入到4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-醇(100 mg, 0.259 mmol)在二氯甲烷(4 ml)中的溶液中。将反应物温热至环境温度并将其搅拌3 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30 ml)并将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
30 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.48
ꢀ‑
7.45 (m, 2 h), 5.02
ꢀ‑
4.96 (m, 1 h), 3.50
ꢀ‑
3.48 (m, 1 h), 3.47
ꢀ‑
3.45 (m, 2 h), 3.38
ꢀ‑
3.35 (m, 2 h), 3.22
ꢀ‑
3.20 (m, 3 h), 2.68
ꢀ‑
2.65(m, 4 h)。
[0220]
步骤c: [(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲胺将三苯基膦(105 mg, 0.402 mmol)加入到4-[4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二
氢异噁唑-3-基]-2,6-二氟-苯基]-4-氟-硫杂环己烷1,1-二氧化物(130 mg, 0.335 mmol)在四氢呋喃(4 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌3 h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯: 石油醚(1:1, 2
×
5 ml)的混合物洗涤以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.48
ꢀ‑
7.40 (m, 2 h), 4.74
ꢀ‑
4.73 (m, 1 h), 3.47
ꢀ‑
3.37 (m, 4 h), 3.26
ꢀ‑
3.20 (m, 4 h), 2.82
ꢀ‑
2.65 (m, 4 h)。
[0221]
步骤d: n-[[(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯在0℃将n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.159 ml, 0.911 mmol)加入到[(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟-1,1-二氧代-硫杂环己烷-4-基)苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲胺(110 mg, 0.304 mmol)在二氯甲烷(4 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌10 min。加入氯甲酸甲酯(0.026 ml, 0.334 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌2 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(3 ml)并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈：含有10 mm碳酸铵的水-25:75至55:45的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 421.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.44
ꢀ‑
7.41 (m, 2 h), 4.81
ꢀ‑
4.79 (m, 1 h), 3.53 (s, 3 h), 3.46
ꢀ‑
3.42 (m, 3 h), 3.20
ꢀ‑
3.15 (m, 5 h), 2.82
ꢀ‑
2.78 (m, 2 h), 2.72
ꢀ‑
2.66 (m, 2 h)。
[0222]
实施例3(5r)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯基]-3-氟-苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑步骤a: [2-氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]硼酸将乙酸钾(26.3 g, 268 mmol, 3.0当量)、双(频哪醇合)二硼(45.3 g, 178 mmol)和1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(6.52 g, 8.92 mmol)加入到(5r)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(中间体2) (29 g, 89 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(580 ml)中的溶液中，并将反应混合物温热至80℃并将其搅拌5 h。将反应混合物在减压下浓缩。将水(500 ml)和二氯甲烷(500 ml)加入到反应混合物中。将得到的混合物的ph用氢氧化钠水溶液(4 m)调至9-10的ph，并将混合物搅拌3 h。分离各层，将水层通过加入盐酸水溶液(6 m)调至3-4的ph，并将混合物过滤。将沉淀物收集和在减压下干燥以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。
[0223]
步骤b: (5r)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑将4
å
分子筛(19.0 g)和2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(9.3 g, 79 mmol)加入到[2-氟-4-[(5r)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基]苯基]硼酸(19 g, 65.5 mmol)在
甲苯(380 ml)中的溶液中，将反应混合物温热至105℃并将其搅拌5 h。将反应混合物冷却并过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 373 [m h]。1h nmr (cdcl3, 300 mhz) δ 7.81
ꢀ‑
7.67 (m, 3 h), 7.33
ꢀ‑
7.24 (m, j = 7.8 hz, 2 h), 5.17 (s, 1 h), 4.69 (t, j = 4.8 hz, 2 h), 3.48 (dd, j = 17.1, 10.7 hz, 1h), 3.20 (dd, j = 17.1, 7.2 hz, 1 h), 1.36 (s, 12 h), 1.25 (d, j = 7.5 hz, 1 h)。
[0224]
步骤c: (5r)-3-[4-[4-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)磺酰基苯基]-3-氟-苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑将氯(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯)[2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]钯(ii) (0.297 g, 0.378 mmol)加入到3-(4-溴苯基)磺酰基-1,3-二甲基-氮杂环丁烷(中间体1, 2.3 g, 7.56 mmol)、(5r)-3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(3.38 g, 9.07 mmol)和磷酸三钾水溶液(2 m, 7.56 ml, 15.1 mmol)在四氢呋喃(40 ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷: 甲醇-100:0至90:10的梯度洗脱。将产物级分合并，并在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈：含有10 mm碳酸铵的水-20:80至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 470.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.17 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 8.02
ꢀ‑
7.95 (m, 2 h), 7.90 (d, j = 7.2 hz, 2 h), 7.78
ꢀ‑
7.71 (m, 2 h), 7.62 (d, j = 9.6 hz, 2 h), 5.28
ꢀ‑
5.20 (m, 1 h), 4.74
ꢀ‑
4.65 (m, 2 h), 3.71
ꢀ‑
3.58 (m, 3 h), 3.39
ꢀ‑
3.37 (m, 1 h), 3.19 (d, j = 8.4 hz, 2 h), 2.26 (s, 3 h), 1.53 (s, 3 h)。
[0225]
实施例4n-[[(5r)-3-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3,5-二氟-苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯步骤a: 1-[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺将三苯基膦(1.01 g, 3.85 mmol)加入到(5r)-5-(叠氮基甲基)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(在实施例1中描述) (940 mg, 2.96 mmol)在四氢呋喃(10 ml)和水(1 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌4 h。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚: 乙酸乙酯-100:0至0:100、随后二氯甲烷:甲醇-90:10的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 292.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 500 mhz) δ 7.59
ꢀ‑
7.50 (m, 1 h), 7.26 (t, j = 3.5 hz, 3 h), 4.90
ꢀ‑
4.81 (m, 1 h), 3.31 (dd, j = 11.0, 16.5 hz, 1 h), 3.13 (dd, j = 8.0, 16.5 hz, 1 h), 3.04 (dd, j = 4.0, 13.5 hz, 1 h), 2.89 (dd, j = 6.0, 13.5 hz, 1 h)。
[0226]
步骤b: {[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}氨基甲酸甲酯在0℃将n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.893 ml, 5.15 mmol)和氯甲酸甲酯(0.160 ml, 2.06 mmol)加入到1-[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲胺(500 mg, 1.72 mmol)在二氯甲烷(15 ml)中的混合物中，并将反应混合物温热至环境温度和搅拌2 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 ml)并将得到的混合物用二氯甲烷(2
×
10 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 350.9 [m h]。1h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.24 (s, 2 h), 4.93 (br s, 1 h), 3.67 (s, 3 h), 3.58
ꢀ‑
3.41 (m, 2 h), 3.34 (dd, j = 10.6, 16.4 hz, 1 h), 3.09 (br dd, j = 7.6, 16.0 hz, 1 h)。
[0227]
步骤c: n-[[(5r)-3-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-3,5-二氟-苯基]-4,5-二氢异噁唑-5-基]甲基]氨基甲酸甲酯将氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(ii) (33.0 mg, 0.046 mmol)加入到{[(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}氨基甲酸甲酯(200 mg, 0.458 mmol)、硫代吗啉1,1-二氧化物(248 mg, 1.83 mmol)和碳酸铯(448 mg, 1.38 mmol)在叔戊醇(5 ml)中的混合物中。将反应混合物温热至120℃并将其搅拌1 h。将反应混合物冷却，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有10 mm碳酸铵的水-20:80至50:50的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 404.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.35 (s, 3 h), 4.74 (br dd, j = 6.8, 11.2 hz, 1 h), 3.56 (br s, 4 h), 3.51 (s, 3 h), 3.40 (dd, j = 10.6, 17.2 hz, 1 h), 3.23 (br s, 4 h), 3.19
ꢀ‑
3.04 (m, 3 h)。
[0228]
实施例54-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-1λ
6-硫代吗啉-1,1-二酮将硫代吗啉1,1-二氧化物(126 g, 933 mmol)、[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)-2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]甲磺酸钯(ii) (22.1 g, 23.3 mmol)和碳酸铯(228 g, 699 mmol)加入到(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(在实施例1中描述) (16 g, 46.6 mmol)和1,1-二氧代硫杂环己烷-4-酮(80.0 g, 233 mmol)在叔戊醇(2.40 l)中的溶液中。将反应混合物温热至120℃并将其搅拌18 h。将反应混合物冷却并倒入水(2.0 l)中，并将得到的混合物用乙酸乙酯(2
×
2.0 l)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
1.0 l)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有0.2%甲酸的水-22:78至52:48的梯度洗脱。将
产物级分合并，并在减压下浓缩。将残余物通过手性超临界流体色谱法拆分，使用chiralpak ad柱并用55%甲醇(含有0.1%氢氧化铵)/co2洗脱，以得到标题化合物。ms: m/z = 398.0 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.12 (s, 1 h), 7.73 (s, 1 h), 7.30
ꢀ‑
7.34 (d, j = 16.0 hz, 2 h), 5.16
ꢀ‑
5.20 (m, 1 h), 4.63
ꢀ‑
4.65(m, 2 h), 3.50
ꢀ‑
3.59 (m, 6 h), 3.22
ꢀ‑
3.33 (m, 6 h)。
[0229]
实施例64-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮步骤a: 4-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)硫杂环己烷-4-醇在氮气气氛下在-78℃将异丙基氯化镁锂在四氢呋喃中的溶液(1.3 m, 31.9 ml, 41.5 mmol)加入到(5r)-3-(4-溴-3,5-二氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(在实施例1中描述) (9.5 g, 27.7 mmol)和二氢-2h-噻喃-4(3h)-酮(3.54 g, 30.5 mmol)在四氢呋喃(200 ml)中的混合物中，并将反应混合物搅拌30 min。将反应混合物温热至环境温度并将其搅拌16 h。加入饱和氯化铵水溶液(100 ml)和乙酸乙酯(200 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
100 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷: 乙酸乙酯-100:0至95:5的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 403.1 [m na]. 1
h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.75 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.70 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.12
ꢀ‑
6.99 (m, 2 h), 5.25
ꢀ‑
5.13 (m, 1 h), 4.70 (dd, j = 1.6, 4.0 hz, 2 h), 3.47
ꢀ‑
3.15 (m, 4 h), 2.68 (t, j = 6.4 hz, 1 h), 2.53
ꢀ‑
2.34 (m, 4 h), 2.32
ꢀ‑
2.19 (m, 1 h), 2.27 (br d, j = 15.6 hz, 2 h)。
[0230]
步骤b: 1-({(5r)-3-[3,5-二氟-4-(4-氟硫杂环己-4-基)苯基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基}甲基)-1h-1,2,3-三唑在0℃将双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(4.07 ml, 22.1 mmol)加入到4-(2,6-二氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)硫杂环己烷-4-醇(4.2 g, 11.04 mmol)在二氯甲烷(150 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至环境温度和搅拌1 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 ml)并将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物过滤并将沉淀物用水(20 ml)洗涤。将沉淀物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷: 乙酸乙酯-97:3至95:5的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 363.1 [m-f]. 1
h nmr (cdcl3, 400 mhz) δ 7.82
ꢀ‑
7.64 (m, 2 h), 7.08 (d, j = 10.2 hz, 2 h), 5.27
ꢀ‑
5.15 (m, 1 h), 4.76
ꢀ‑
4.61 (m, 2 h), 3.42 (dd, j = 11.2, 17.2 hz, 1 h), 3.28
ꢀ‑
3.10 (m, 3 h), 2.62
ꢀ‑
2.25 (m, 6 h)。
2.25 mmol)在甲醇(30 ml)中的溶液中。将反应混合物搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩并加入饱和碳酸氢钠水溶液(20 ml)。将得到的混合物用二氯甲烷(3
×
20 ml)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.45 (dd, j = 1.5, 11.2 hz, 2 h), 4.99 (dt, j = 6.6, 10.4 hz, 1 h), 4.08
ꢀ‑
3.71 (m, 1 h), 3.68
ꢀ‑
3.57 (m, 1 h), 3.55
ꢀ‑
3.43 (m, 2 h), 3.32
ꢀ‑
3.16 (m, 3 h), 3.15
ꢀ‑
2.96 (m, 2 h), 2.87
ꢀ‑
2.63 (m, 2 h), 2.55 (br d, j = 5.6 hz, 2 h)。
[0237]
步骤d: 4-{4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮在0℃在氮气气氛下将氢化钠(在油中的60%分散体，279 mg, 6.97 mmol)加入到4-{4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-亚氨基-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮(900 mg, 2.32 mmol)在dmf (25 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌20 min。加入碘甲烷(0.436 ml, 6.97 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌1 h。加入饱和氯化铵水溶液(10 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
10 ml)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1
×
10 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。ms: m/z = 402.0 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 7.46 (br dd, j = 6.5, 11.0 hz, 2 h), 5.08
ꢀ‑
4.93 (m, 1 h), 3.62 (br dd, j = 3.0, 13.5 hz, 1 h), 3.55
ꢀ‑
3.46 (m, 2 h), 3.34
ꢀ‑
3.26 (m, 2 h), 3.22 (ddd, j = 2.7, 7.1, 17.5 hz, 2 h), 2.79
ꢀ‑
2.73 (m, 1 h), 2.69 (d, j = 18.5 hz, 3 h), 2.64
ꢀ‑
2.55 (m, 2 h), 0.90
ꢀ‑
0.59 (m, 2 h)。
[0238]
步骤e: 4-{4-[(5r)-5-(氨基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮将三苯基膦(737 mg, 2.81 mmol)和水(0.422 ml, 23.4 mmol)加入到4-{4-[(5r)-5-(叠氮基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮(940 mg, 2.34 mmol)在四氢呋喃(15 ml)中的溶液中。将反应混合物温热至70℃并搅拌3 h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用乙酸乙酯和石油醚(1:1, 4
×
20 ml)洗涤以得到具有足够纯度的标题化合物用于下一步。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 7.40 (dd, j = 6.4, 10.5 hz, 2 h), 4.81
ꢀ‑
4.64 (m, 1 h), 3.38
ꢀ‑
3.35 (m, 2 h), 3.31
ꢀ‑
3.25 (m, 3 h), 3.25
ꢀ‑
3.18 (m, 2 h), 2.75
ꢀ‑
2.68 (m, 4 h), 2.66 (s, 2 h), 2.62
ꢀ‑
2.52 (m, 2 h)。
[0239]
步骤f: {[(5r)-3-{3,5-二氟-4-[4-氟-1-(甲基亚氨基)-1-氧代-1λ
6-硫杂环己烷-4-基]苯基}-4,5-二氢-1,2-噁唑-5-基]甲基}氨基甲酸甲酯在0℃将n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.461 ml, 2.64 mmol)加入到4-{4-[(5r)-5-(氨基甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2,6-二氟苯基}-4-氟-1-(甲基亚氨基)-1λ
6-硫杂环己烷-1-酮(330 mg, 0.879 mmol)在二氯甲烷(5 ml)中的溶液中，并将反应混合物搅拌10 min。加入氯甲酸甲酯(0.082 ml, 1.06 mmol)并将反应混合物温热至环境温度和搅拌1 h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(2 ml)并将得到的混合物用乙酸乙酯(3
×
10 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有10 mm碳酸铵的水-22:78至52:48的梯度洗脱。将产物级分合并，并在减压下浓
(m, 2 h), 2.97
ꢀ‑
2.92 (m, 3 h), 2.89 (s, 3 h)。
[0244]
实施例127-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-3-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶步骤a:3-[7-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯将氯(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基-1,1
′‑
联苯)[2-(2
′‑
氨基-1,1
′‑
联苯)]钯(ii) (10.7 mg, 0.014 mmol)加入到3-(7-溴[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体6) (100 mg, 0.272 mmol)、(5r)-3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(三唑-1-基甲基)-4,5-二氢异噁唑(中间体2) (122 mg, 0.327 mmol)和磷酸三钾水溶液(2 m, 0.272 ml, 0.545 mmol)在四氢呋喃(3 ml)中的混合物中，并将反应混合物用氮气除氧。将反应混合物温热至70℃并将其搅拌2 h。将反应混合物冷却，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷:甲醇-100:0至90:10的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 533.2 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 400 mhz) δ 8.38 (d, j = 7.2 hz, 1 h), 8.15 (s, 1 h), 8.02 (s, 1 h), 7.85
ꢀ‑
7.78 (m, 1 h), 7.73 (s, 1 h), 7.67
ꢀ‑
7.56 (m, 2 h), 7.20 (br d, j = 7.2 hz, 1 h), 5.22 (br dd, j = 4.8, 10.4 hz, 1 h), 4.75
ꢀ‑
4.61 (m, 2 h), 4.48 (br d, j = 7.2 hz, 2 h), 4.11 (br s, 2 h), 3.64 (dd, j = 11.2, 17.2 hz, 1 h), 3.37 (br s, 1 h), 1.71 (s, 3 h), 1.37 (s, 9 h)。
[0245]
步骤b: 7-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)-3-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶在15℃向含有3-[7-(2-氟-4-{(5r)-5-[(1h-1,2,3-三唑-1-基)甲基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基}苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(150 mg, 0.225 mmol)的容器中加入盐酸在甲醇中的溶液(3 m, 2 ml)，并将反应混合物搅拌2 h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，用乙腈:含有0.04%氢氧化铵和10 mm碳酸铵的水-10:90至40:60的梯度洗脱以得到标题化合物。ms: m/z = 433.1 [m h]。1h nmr (dmso-d6, 500 mhz) δ 8.61 (d, j = 7.2 hz, 1 h), 8.13 (d, j = 1.2 hz, 1 h), 7.98 (s, 1 h), 7.78 (t, j = 8.4 hz, 1 h), 7.71 (d, j = 0.8 hz, 1 h), 7.63
ꢀ‑
7.52 (m, 2 h), 7.17 (br d, j = 7.2 hz, 1 h), 5.25
ꢀ‑
5.14 (m, 1 h), 4.72
ꢀ‑
4.58 (m, 2 h), 4.00 (d, j = 8.0 hz, 2 h), 3.67 (d, j = 8.0 hz, 2 h), 3.64
ꢀ‑
3.56 (m, 1 h), 3.35
ꢀ‑
3.33 (m, 1 h), 1.73 (s, 3 h)。
[0246]
使用在以上实施例中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备下述化合物。
[0247]
生物学测定结核分枝杆菌(mtb)生长测定在两种体内相关的碳源(葡萄糖和胆固醇)上在ph 6.8评估结核分枝杆菌(mtb)生长的抑制。对于作为碳源的葡萄糖，培养基由补充有4g/l葡萄糖、0.08g/l nacl、5g/l bsa级分v和0.05%泰洛沙泊的middlebrook 7h9肉汤组成。对于作为碳源的胆固醇，培养基由补充有97mg/l胆固醇、0.08g/l nacl、5g/l bsa级分v和0.05%泰洛沙泊的middlebrook 7h9肉汤组成。在筛选之前，使表达绿色荧光蛋白的mtb (mtb-gfp；h37rv pmsp12::gfp)预适应在补充有牛血清白蛋白和泰洛沙泊的middlebrook 7h9肉汤基质中的相关碳源上的生长。以每孔24
µ
l体积的大约2 x 104个活跃生长细胞，将细菌分配到384-孔微孔滴定板中。用0.2
µ
l化合物、二甲基亚砜(阴性对照)或利福平(25
µ
m；阳性对照)预分配微孔滴定板。将细胞暴露于50 μm至0.049 μm的化合物的2倍连续稀释液。在一些实验中，在较低浓度下测试化合物。通过使用分光光度计测量荧光，在7天生长期后评估生长抑制。在阴性对照孔中，在读出时细胞仍在活跃生长。将抑制95%的细菌生长所需的受试化合物的最低浓度定义为mitc95。在bsl3设备中完成所有研究。
[0248]
线粒体蛋白合成测定通过对比氧化磷酸化酶复合物的两个亚基(复合物iv的亚基i (cox-i)和复合物
ii的70 kda亚基(sdh-a))的水平，在hepg2细胞中评估线粒体蛋白合成的抑制。cox-i是线粒体dna编码的，且sdh-a是核dna编码的。将hepg2细胞以每孔8,000个细胞接种在96孔胶原包被的平板中，并暴露于100 μm至6.25 μm的化合物的2倍连续稀释液。将微量滴定板温育约5个复制周期(4天)，之后如制造商所述使用试剂盒(ab110217 mitobiogenesis in cell elisa kit, abcam, cambridge, ma)评估蛋白水平。将线粒体蛋白合成的抑制表示为cox-1与sdh-a水平的比率。
再多了解一些
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