化合物及其作为抗菌剂的使用方法与流程

技术特征：
1.式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-ch2n(r2)2、-ch2nr2cor3、-ch2nr2coor3、-ch2nr2con(r2)2、-ch2nr2conr2n(r2)2、-ch2nr2so2r3、-con(r2)2、-c=nor3、-ch2or4、-ch2nr2r4、-ch2r6或-ch2oc(o)n(r2)2；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基或c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、所述4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r4是h或5-或6-元杂环，所述杂环任选地被r5取代；r5选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
3-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r6是h、c
1-c6烷基或5-元杂环，其中所述5-元杂环任选地被至多2个r7取代；r7的每次出现是h、卤素、氧代、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；e是6-元芳基或含有1-3个独立地选自s、o和n的杂原子的5-或6-元杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-cn、-cf3、-chf2、-ch2nh2、-ch2nhcoch3、-ocf3、-ochf2、-oh、-o-(c
1-c6)烷基、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基；a是任选地被至多4个r8取代的杂环或任选地被至多4个r8取代的芳基；r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o-杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2、=n(r2)和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o-杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3或n(ch3)2取代；且r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-ch2nr2cor3、-ch2or4、-ch2nr2so2r3、ch2nr2coor3、-ch2oc(o)n(r2)2、-ch2n(r2)2或-ch2r6；r2是h；r3是甲基、乙基、二环[1.1.1]戊烷或环丙基，其中所述环丙基是未被取代的或被甲基取代；
r4是h；且r6是。3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-ch2nr2cor3、-ch2or4、ch2nr2coor3或-ch2r6；r2是h；r3是甲基或环丙基；r4是h；且r6是。4.权利要求1-3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中e是被1或2个氟取代基取代的苯基。5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自氟、甲基、cn、so2ch3、
。6.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o-杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o-杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；且r9的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基和c
3-c6环烷基。7.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是其中r8代表至多4个任选的环碳取代基，其中r8的每次出现独立地选自卤素、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基、苄基、-ocf3、-ochf2、-or3、=o、-cn、-no2、-sr3、-sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6烷基杂环烷基、杂环烷基、-o杂环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、=o、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；r2的每次出现独立地选自h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基和c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；r3是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、4-或5-元杂环烷基或c
3-c6环烷基，其中所述c
1-c6烷基、所述c
2-c6烯基、所述4-或5-元杂环烷基和所述c
3-c6环烷基可以任选地被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、cn、-och3、-oh、-nh2、-nhch3和-n(ch3)2；和
sf5、-scf3、-sor3、-so2r3、-s(=o)(=n)r2、-n(r2)2、-nr2cor3、-so2n(r2)2、-nr2so2r3、-cooh、-cor9、-coor3、-con(r2)2和-c(r9)2n(r2)2，其中所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基和苄基任选地被至多4个甲基、f、-och3、-oh、nh2、nhch3和n(ch3)2取代；且w选自o、s、so、so2和s(=o)(=nh)；且其中
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代表双键或单键。9.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是-so2r3且r3独立地选自h、ch3、环丙基和，其中所述可以任选地被至多2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基、乙基、cn、氟甲基和氟。10.具有下式的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：或其中，r1是-ch2nr2cor3、-ch2or4、-ch2nr2so2r3、ch2nr2coor3、-ch2oc(o)n(r2)2、ch2n(r2)2或-ch2r6；r2是h；r3是甲基、乙基、二环[1.1.1]戊烷或环丙基，其中所述环丙基被甲基取代；r4是h；且r6是：。11.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-ch2nr2cor3，其中r2是h；且r3是甲基、乙基、二环[1.1.1]戊烷或环丙基，其中所述环丙基被甲基取代。12.权利要求1-4中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：。
13.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中a是：。14.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：14.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐：。15.具有以下结构的权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐:。
16.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐:
。17.具有以下结构的权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐:。18.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。19.用于治疗细菌感染的方法，其包括给需要这种治疗的对象施用(i)治疗有效量的根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或(ii)根据权利要求16所述的药物组合物。20.权利要求17所述的方法，其中所述细菌感染是由于结核分枝杆菌。21.根据权利要求17或18所述的方法，其中口服、胃肠外或局部施用所述化合物或其药学上可接受的盐。22.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述结核分枝杆菌是药物抗性的分枝杆菌
菌株。23.根据权利要求17-20中的任一项所述的方法，所述方法还包括施用用于治疗结核分枝杆菌的第二治疗剂的步骤。24.权利要求21所述的方法，其中所述第二治疗剂选自：乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、对氨基水杨酸、氯法齐明、克拉霉素、阿莫西林-克拉维酸盐、氨硫脲、美罗培南-克拉维酸盐和硫利达嗪。25.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗对象中的细菌感染的用途或在制备用于治疗对象中的细菌感染的药物中的用途。

技术总结
公开了式(I)的二氢异噁唑化合物及其药学上可接受的盐：其中A、E和R1如本文中定义。还公开了包含这些二氢异噁唑化合物中的至少一种的组合物、用于抑制分枝杆菌细胞的生长的方法以及治疗结核分枝杆菌引起的分枝杆菌感染的方法，所述方法包括施用治疗有效量的这些二氢异噁唑化合物和/或其药学上可接受的盐或包含这样的化合物和/或盐的组合物。组合物。


技术研发人员：B
受保护的技术使用者：默沙东公司
技术研发日：2020.06.02
技术公布日：2022/4/12