一种合成(R)-11-甲基二十三烷的方法与流程

11-甲基二十三烷的合成路线参见式2。
[0007][0008]
本发明(s)-11-甲基二十三烷的方法包括如下步骤。
[0009]
(1)化合物3的合成
[0010]
0℃下，将正十四酸2溶于dcm，加入dmf，混合均匀。然后滴入草酰氯，搅拌反应 1h。停止反应，减压浓缩，制得正十四酰氯粗品。
[0011]
室温下，将(s)-4-苄基噁唑烷酮溶于thf，降温至0℃，加入氢化钠。再升温至室温，搅拌反应2h。加入正十四酰氯，继续搅拌反应3h。停止反应，加入饱和nh4cl溶液淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取水层，然后将有机相合并。用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(s)-4-苄基-3-正十四酰基噁唑烷酮3。
[0012]
(2)化合物4的合成
[0013]
氩气保护与室温下，将噁唑烷酮酰胺3溶于thf，降温至-78℃，加入nahmds，搅拌 1h，滴入碘甲烷，搅拌反应3h。停止反应，加入饱和nh4cl溶液淬灭反应，分离有机层与水层。用乙酸乙酯萃取水相，然后将有机相合并。有机相用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(s)-4-苄基-3-((s)-2-甲基正十四酰基)噁唑烷酮4。
[0014]
(3)化合物5的合成
[0015]
室温下，将噁唑烷酮酰胺4溶于thf，降温至0℃，加入硼氢化钠水溶液。升温至室温，搅拌反应3h。停止反应，用2.0m盐酸中和反应液，分离有机层与水层。用乙酸乙酯萃取水层，然后将机相合并有。用饱和nahco3水溶液与饱和nacl溶液洗涤有机相，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化得到(s)-2-甲基-1-十四醇5。
[0016]
(4)化合物6的合成
[0017]
氩气保护与0℃下，将手性醇5溶于dcm，加入pph3的dcm溶液，然后加入cbr4的 dcm溶液。升温至室温，继续搅拌反应12h。停止反应，减压浓缩。残余物用正己烷溶解，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(s)-2-甲基-1-溴十四烷6。
[0018]
(5)化合物7的合成
[0019]
氩气保护与室温下，将溴代烷6溶于乙腈，加入pph3的乙腈溶液。将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24h。停止反应，减压浓缩。最后经硅胶柱色谱纯化，得到(s)-溴化三苯基-2
‑ꢀ
甲基-1-十四烷基鏻7。
[0020]
(6)化合物8的合成
[0021]
氩气保护与室温下，将季鏻盐7溶于1,2-二甲氧基乙烷，滴入正丁基锂。搅拌反应
2h，得到鏻叶立德。然后降温至-40℃，滴入正壬醛的1,2-二甲氧基乙烷溶液。升温至室温，继续搅拌反应5h。停止反应，用冰浴冷却反应液。加入饱和nh4cl溶液淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取水层，然后将有机相合并。用饱和nacl水溶液洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(11s,9ze)-11-甲基-9-二十三烯8。
[0022]
(7)(r)-11-甲基二十三烷(1)的合成
[0023]
室温与氢气氛围下，将钯碳、(11s,9ze)-11-甲基-9-二十三烯8的乙醇(20ml)溶液与冰醋酸混合均匀，搅拌反应12h。停止反应，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱纯化，得到(r)-11-甲基二十三烷1。
具体实施方式
[0024]
实施实例1
[0025]
0℃下，将正十四酸2(6.85g，30mmol)溶于dcm(50ml)，加入5滴dmf，混合均匀。然后缓慢滴入草酰氯(5.71g，45mmol)。在该温度下继续搅拌反应1h。停止反应，减压浓缩，制得正十四酰氯粗品。
[0026]
室温下，将(s)-4-苄基噁唑烷酮(3.54g，20mmol)溶于thf(100ml)，然后降温至0℃，加入氢化钠(0.72g，质量分数为60％，30mmol)。再升温至室温，搅拌反应2h。加入正十四酰氯，继续搅拌反应3h。停止反应，加入饱和nh4cl溶液(10ml)淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取(3
×
50ml)水层，然后将有机相合并。用饱和nacl溶液(150ml) 洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到(s)-4-苄基-3-正十四酰基噁唑烷酮(3)(7.51g，产率97％)。1h nmr(300mhz,cdcl3,δ): 7.44
–
7.10(m,5h),4.68(ddt,j＝10.3,6.8,3.4hz,1h),4.30
–
4.10(m,2h),3.31(dd,j＝13.3, 3.2hz,1h),3.09
–
2.64(m,3h),1.72
–
1.65(m,2h),1.35
–
1.27(m,20h),0.89(t,j＝6.7hz, 3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3,δ):173.59,153.58,135.49,129.55,129.07,127.45,66.27,55.28, 38.09,35.67,32.05,29.78,29.75,29.62,29.53,29.48,29.28,24.43,22.81,14.23.
[0027]
实施实例2
[0028]
氩气保护与室温下，将噁唑烷酮酰胺3(3.87g，10mmol)溶于thf(80ml)，然后降温至-78℃，加入nahmds(10ml，2.0m thf溶液，20mmol)，搅拌1h。在该温度下滴入碘甲烷(7.10g，3.22ml，50mmol)，继续搅拌反应3h。停止反应，加入饱和nh4cl溶液 (30ml)淬灭反应，分离有机层与水层。用乙酸乙酯(3
×
75ml)萃取水相，然后将有机相合并。有机相用饱和nacl溶液(300ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯10:1)纯化，得到(s)-4-苄基-3-((s)-2-甲基正十四酰基)噁唑烷酮 (4)(3.49g，产率87％)。1h nmr(300mhz,cdcl3,δ):7.40
–
7.16(m,5h),4.68(ddt,j＝9.9, 6.7,3.5hz,1h),4.26
–
4.07(m,2h),3.72
–
3.68(m,1h),3.27(dd,j＝13.3,3.2hz,1h),2.77 (dd,j＝13.3,9.5hz,1h),1.83
–
1.59(m,2h),1.28
–
1.24(m,20h),1.22(d,j＝6.8hz,3h),0.89 (d,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3,δ):177.53,153.21,135.53,129.60,129.07,127.47, 66.16,55.52,38.10,37.87,33.61,32.07,29.81,29.79,29.75,29.66,29.50,27.42,22.83,17.50, 14.25.
[0029]
实施实例3
[0030]
室温下，将噁唑烷酮酰胺4(6.37g，15.86mmol)溶于thf(80ml)，降温至0℃，加入硼
氢化钠(2.4g，63.44mmol)水溶液(10ml)。然后升温至室温，搅拌反应3h。停止反应，用2.0m盐酸中和反应液至ph为6，分离有机层与水层液。用乙酸乙酯萃取(3
×
30ml) 萃取水层，然后将机相合并有。用饱和nahco3水溶液(20ml)与饱和nacl溶液(60ml) 洗涤有机相，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯5:1)纯化得到(s)-2-甲基-1-十四醇(5)(3.19g，产率88％)。1h nmr(300mhz,cdcl3,δ):3.51(dd,j＝ 10.5,5.8hz,1h),3.41(dd,j＝10.5,6.5hz,1h),1.83
–
1.55(m,2h),1.38
–
1.18(m,22h),0.92 (d,j＝7.0hz,3h),0.89(t,j＝6.8hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3,δ):68.53,35.90,33.32, 32.07,30.10,29.83,29.80,29.50,27.14,22.83,16.72,14.23.
[0031]
实施实例4
[0032]
氩气保护与0℃下，将手性醇5(8.76g，38.35mmol)溶于dcm(20ml)，加入pph
3 (15.09g，57.52mmol)的dcm溶液(20ml)，然后加入cbr4(19.08g，57.52mmol)的 dcm溶液(20ml)。升温至室温，继续搅拌反应12h。停止反应，减压浓缩。残余物用正己烷(100ml)溶解，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到(s)-2
‑ꢀ
甲基-1-溴十四烷(6)(10.94g，产率98％)。1h nmr(300mhz,cdcl3,δ):3.41(dd,j＝9.8,5.0 hz,1h),3.33(dd,j＝9.8,6.2hz,1h),1.86
–
1.74(m,1h),1.50
–
1.27(m,21h),1.02(d,j＝6.6 hz,3h),0.89(t,j＝6.7hz,3h)；
13
c nmr(75mhz,cdcl3,δ):41.69,35.39,35.06,32.09,29.87, 29.82,29.79,29.74,29.51,27.04,22.85,18.96,14.26.
[0033]
实施实例5
[0034]
氩气保护与室温下，将溴代烷6(6.00g，20.60mmol)溶于乙腈(60ml)，加入pph
3 (21.09g，80.40mmol)的乙腈溶液(60ml)。将反应液加热至85℃，继续搅拌反应24h。停止反应，减压浓缩。最后经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇10:1)纯化，得到(s)-溴化三苯基-2-甲基-1-十四烷基鏻(7)(5.93g，产率52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3,δ):8.02
–
7.08(m, 15h),3.76(tt,j＝68.2,34.2hz,1h),3.48
–
3.23(m,1h),2.01(d,j＝32.0hz,1h),1.73(t,j＝ 33.3hz,1h),1.32
–
1.01(m,21h),0.96(d,j＝6.5hz,3h),0.80(t,j＝6.4hz,3h)；
13
c nmr (126mhz,cdcl3,δ):135.07,135.05,133.72,133.64,130.60,130.50,119.23,118.56,38.20,38.13, 31.92,29.66,29.64,29.62,29.57,29.49,29.35,29.30,26.78,22.69,21.13,21.07,14.14.
[0035]
实施实例6
[0036]
氩气保护与室温下，将季鏻盐7(2.86g，2.86mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(30ml)，滴入正丁基锂(4.13ml，2.5m正己烷溶液，10.34mmol)。搅拌反应2h，得到鏻叶立德。然后降温至-40℃，滴入正壬醛(2.14g，7.75mmol)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(15ml)。升温至室温，继续搅拌反应5h。停止反应，用冰浴冷却反应液。加入饱和nh4cl溶液(10ml) 淬灭反应，分离有机层与水层。用乙醚萃取(3
×
20ml)水层，然后将有机相合并。用饱和 nacl水溶液(60ml)洗涤，无水na2so4干燥，减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(石油醚)纯化，得到(11s,9ze)-11-甲基-9-二十三烯(8)(1.40g，产率69％)。1h nmr(500mhz,cdcl3) δ5.28(dt,j＝11.1,7.4hz,1h),5.10(t,j＝10.2hz,1h),2.44
–
2.38(m,1h),2.01(q,j＝7.1hz, 2h),1.35
–
1.26(m,34h),0.95
–
0.87(m,9h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ136.59,128.51, 37.78,32.10,31.78,30.12,30.01,29.88,29.84,29.71,29.54,29.50,27.70,27.66,22.86,21.59, 14.27.
[0037]
实施实例7
[0038]
室温与氢气氛围下，将钯碳(0.20g，10％)、(11r,9ze)-11-甲基-9-二十三烯8(1.31g， 3.33mmol)的乙醇(20ml)溶液与冰醋酸混合均匀，搅拌反应12h。停止反应，过滤，将滤液减压浓缩。最后用硅胶柱色谱(正己烷)纯化，得到(s)-11-甲基二十三烷(1)(1.21g，产率94％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ1.30
–
1.26(m,40h),1.07
–
1.05(m,1h),0.87(t,j＝ 6.9hz,6h),0.83(d,j＝6.6hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ37.32,32.96,32.15,30.27, 29.97,29.94,29.90,29.60,27.31,22.91,19.89,14.30。