一种西格列汀磷酸盐一水合物的制备方法与流程

1.本发明属于医药工业技术领域，尤其涉及一种二肽基肽酶-iv抑制剂
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磷酸西格列汀一水合物的制备方法。


背景技术：

2.磷酸西格列汀一水合物，化学名为(2r)-4-氧-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺二氢磷酸酯一水合物，分子式：c16h20f6n5o6p，cas号:654671-77-9，结构式如下：
[0003][0004]
磷酸西格列汀一水合物是由美国merck公司研发的肽基肽酶-iv抑制剂(商品名januvia)，作为首个dpp-iv抑制剂于2006年10月被美国fda批准上市，临床用于治疗2型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛素
ɑ
，β细胞的功能障碍；可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加糖尿病患者β细胞数量，明显降低血糖，并对磺胺类药物失效的患者仍有很好的降糖效果。本品具有良好的耐受性、安全性和有效性，副作用轻等优点，受到国内外众多药物化学工作者的关注，市场前景良好。
[0005]
因此，为了能够得到高质量、高收率的磷酸西格列汀一水合物，需要开发一种制备方法。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供一种西格列汀磷酸盐一水合物的制备方法，易于操作、晶型稳定、工艺重现性好；另外该制备方法的实施可以有效减少工艺中的副反应杂质，大大提高了产品的质量，降低了溶剂残留的风险，极大地节约了生产成本。
[0007]
本发明通过以下技术方案实现的：一种西格列汀磷酸盐一水合物的制备方法，包括如下步骤：
[0008]
(a)将西格列汀溶于第一种溶剂，开启搅拌；
[0009]
(b)向上述溶液滴加纯化水，开启加热并保温搅拌；
[0010]
(c)向上述溶清液中滴加磷酸和另一种溶剂的混合液，滴加完毕，升温并保温搅拌；
[0011]
(d)开启梯度降温，并保温搅拌；
[0012]
(e)过滤，洗涤滤饼，真空干燥即得磷酸西格列汀一水合物纯品。
[0013]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(a)中所用的第一种溶剂选自正丙醇、叔丁醇、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、异丙醇中的一种或多种，优选正
丙醇、乙醇或异丙醇。
[0014]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(a)中所用的第一种溶剂相对于西格列汀原料的用量为1.6～4ml/g，优选为1.9～3ml/g。
[0015]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(b)中所述的纯化水的相对于西格列汀原料的用量为0.5～2.2ml/g，优选1～1.2ml/g。
[0016]
本发明提磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(b)中所述的保温搅拌温度为40℃～50℃，优选40～48℃。
[0017]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(b)中所述的保温搅拌时间为5min～60min，优选20～40min。
[0018]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(c)中所用的磷酸的摩尔用量是西格列汀摩尔量的0.8～1.3倍量，优选0.85～1.1倍量。
[0019]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(c)中所用的第二种溶剂选自异丙醇、甲基叔丁基醚、正丙醇、乙腈、甲醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选甲醇或异丙醇。
[0020]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(c)中所用的第二种优选溶剂甲醇的用量是西格列汀重量的0.5～6倍体积，优选2～4倍体积。
[0021]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(c)中所述的保温搅拌温度为65℃～83℃，优选68～75℃。
[0022]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(c)中所述的保温搅拌时间为10min～60min，优选15～30min。
[0023]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(d)中所述的梯度降温的方式为首先以2～10℃/h降温至58～62℃，优选3～6℃/h降温至60℃。
[0024]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(d)中所述的梯度降温的方式为其次以3～10℃/h降温至48～52℃，优选5～8℃/h降温至50℃。
[0025]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(d)中所述的梯度降温的方式为再次以5～15℃/h降温至38～42℃，优选8～12℃/h降温至40℃。
[0026]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(d)中所述的保温搅拌的温度为18～35℃，优选20～28℃。
[0027]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(d)中所述的保温搅拌的时间为6～24h，优选12～16h。
[0028]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(e)中所述的洗涤用溶剂为甲醇/水的混合溶剂，甲醇/水的体积比为15:1～5:1，优选8:1～12:1。
[0029]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(e)中所述的洗涤用混合溶剂的用量是西格列汀重量的1.5～4倍体积，优选1.6～3倍体积。
[0030]
本发明提供磷酸西格列汀一水合物的制备方法，步骤(e)中所述的真空干燥温度为35℃～55℃，真空干燥时间为8h～24h，优选40～45℃，干燥14～20h。
[0031]
本发明利用杂质与西格列汀在混合溶剂里的溶解性差异以及梯度降温得以控制产品质量与晶型，所得的磷酸西格列汀一水合物，产率高，纯度好，晶型稳定，同时生产方法简单，易于控制，从而达到大规模工业化生产的目的。该制备方法去除杂质效果显著，能将
2.5％左右的总杂质水平降至未检出，经制备的磷酸西格列汀一水合物纯度约为100.00％，收率在95％以上。
具体实施方式
[0032]
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0033]
实施例1:
[0034]
将自制的50.0g西格列汀(hplc纯度98.3％，杂质1.7％)与95ml正丙醇中，并开启搅拌，滴加纯化水50ml后开启加热升温至至45℃搅拌20min溶清，继续滴加含有12.1g85％h3po4和110ml甲醇的混合溶液，滴毕升温至68℃保温搅拌20min；开启梯度降温，先以3℃/h降至60℃；再以5℃/h降至50℃；最后以10℃/h降至40℃，后继续降温至22℃保温搅拌12h，过滤，滤饼用甲醇/水的体积比为8:1的混合溶剂150ml淋洗，收集滤饼与40℃真空干燥18小时，得62.1g白色粉末状固体，hplc纯度达100.00％。
[0035]
实施例2:
[0036]
将自制的50.0g西格列汀(hplc纯度97.9％，杂质2.1％)与120ml异丙醇中，并开启搅拌，滴加纯化水55ml后开启加热升温至至50℃搅拌30min溶清，继续滴加含有13.2g85％h3po4和150ml异丙醇的混合溶液，滴毕升温至75℃保温搅拌30min；开启梯度降温，先以5℃/h降至60℃；再以8℃/h降至50℃；最后以8℃/h降至40℃，后继续降温至25℃保温搅拌16h，过滤，滤饼用甲醇/水的体积比为10:1的混合溶剂120ml淋洗，收集滤饼与45℃真空干燥16小时，得61.1g白色粉末状固体，hplc纯度达100.00％。
[0037]
实施例3:
[0038]
将自制的50.0g西格列汀(hplc纯度98.6％，杂质1.4％)与150ml异丙醇中，并开启搅拌，滴加纯化水50ml后开启加热升温至至48℃搅拌40min溶清，继续滴加含有14.5g85％h3po4和200ml异丙醇的混合溶液，滴毕升温至75℃保温搅拌20min；开启梯度降温，先以4℃/h降至60℃；再以5℃/h降至50℃；最后以10℃/h降至40℃，后继续降温至23℃保温搅拌12h，过滤，滤饼用异丙醇/水的体积比为8:1的混合溶剂100ml淋洗，收集滤饼与45℃真空干燥14小时，得61.8g白色粉末状固体，hplc纯度达100.00％。
[0039]
实施例4:
[0040]
将自制的50.0g西格列汀(hplc纯度98.6％，杂质1.4％)与110ml异丙醇中，并开启搅拌，滴加纯化水60ml后开启加热升温至至45℃搅拌20min溶清，继续滴加含有13.8g85％h3po4和180ml异丙醇的混合溶液，滴毕升温至75℃保温搅拌15min；开启梯度降温，先以6℃/h降至60℃；再以8℃/h降至50℃；最后以12℃/h降至40℃，后继续降温至20℃保温搅拌16h，过滤，滤饼用异丙醇/水的体积比为10:1的混合溶剂120ml淋洗，收集滤饼与40℃真空干燥20小时，得61.5g白色粉末状固体，hplc纯度达100.00％。
[0041]
实施例5:
[0042]
将自制的50.0g西格列汀(hplc纯度99.5％，杂质0.5％)与120ml异丙醇中，并开启搅拌，滴加纯化水58ml后开启加热升温至至45℃搅拌40min溶清，继续滴加含有13.2g85％h3po4和110ml甲醇的混合溶液，滴毕升温至68℃保温搅拌25min；开启梯度降温，先以5℃/h
降至60℃；再以5℃/h降至50℃；最后以10℃/h降至40℃，后继续降温至28℃保温搅拌14h，过滤，滤饼用甲醇/水的体积比为12:1的混合溶剂80ml淋洗，收集滤饼与40℃真空干燥20小时，得62.0g白色粉末状固体，hplc纯度达100.00％。
[0043]
实施例6:
[0044]
将自制的50.0g西格列汀(hplc纯度99.3％，杂质0.7％)与110ml乙醇中，并开启搅拌，滴加纯化水60ml后开启加热升温至至40℃搅拌30min溶清，继续滴加含有14.6g85％h3po4和125ml甲醇的混合溶液，滴毕升温至68℃保温搅拌20min；开启梯度降温，先以5℃/h降至60℃；再以6℃/h降至50℃；最后以8℃/h降至40℃，后继续降温至25℃保温搅拌12h，过滤，滤饼用甲醇/水的体积比为8:1的混合溶剂90ml淋洗，收集滤饼与44℃真空干燥18小时，得61.1g白色粉末状固体，hplc纯度达100.00％。