1.本发明涉及作为因子xiia(fxiia)抑制剂的酶抑制剂，以及此类抑制剂的药物组合物和用途。
背景技术：
：：2.本发明的化合物为因子xiia(fxiia)抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗涉及因子xiia抑制的疾病或病状。3.fxiia为丝氨酸蛋白酶(ec3.4.21.38)，其来源于由f12基因表达的其酶原前体：因子xii(fxii)。单链fxii具有低水平的酰胺水解活性，与带负电的表面相互作用后，酰胺水解活性增强且已涉及其活化(参见invanov等人，blood.2017年3月16日；129(11)：1527-1537.doi：10.1182/blood-2016-10-744110)。fxii蛋白分解裂解成fxiia重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的fxiia为αfxiia。保留其重链的小片段的fxiia为βfxiia。αfxiia和βfxiia的单独催化活性促成fxiia的活化和生物化学功能。f12基因的突变和多型性可以改变fxii和fxiia的裂解。4.fxiia具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，fxiia中的tyr99指向活性位点，从而部分地阻断s2囊袋且赋予其封闭特征。含有tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如fxa、tpa和fixa)具有更加敞开的s2囊袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，p4囊袋衬有负责p4驱动活性和相应抑制剂的选择性的「芳族盒」。然而，fxiia具有不完整的「芳族盒」，导致更加敞开的p4囊袋。参见例如「crystalstructuresoftherecombinantβ-factorxiiaproteasewithboundthr-argandpro-argsubstratemimetics」m.pathak等人，acta.cryst.2019，d75，1-14；「structuresofhumanplasmaβ-factorxiiacocrystallizedwithpotentinhibitors」adementiev等人，bloodadvances2018，2(5)，549-558；「designofsmall-moleculeactive-siteinhibitorsofthes1afamilyproteasesasprocoagulantandanticoagulantdrugs」p.m.fischer，j.med.chem.，2018，61(9)，3799-3822；[assessmentoftheproteininteractionbetweencoagulationfactorxiiandcorntrypsininhibitorbymoleculardockingandbiochemicalvalidation」b.k.hamad等人journalofthrombosisandhaemostasis，15：1818-1828。[0005]fxiia使血浆前激肽释放酶(pk)转化成血浆激肽释放酶(pka)，从而提供使得fxii至fxiia的正向反馈活化。fxii、pk和高分子量激肽原(hk)共同代表接触系统。接触系统经由多种机制活化，所述机制包括与带负电表面、带负电分子、展开的蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心瓣，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组分的组装。另外，接触系统由纤维蛋白溶酶活化，且fxii被其他酶的裂解可以促进其活化。[0006]接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(kks)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway？map04610)。另外，fxiia的其他受质可以同时直接地以及经由pka(包括蛋白酶活化受体(par)、纤维蛋白溶酶原和神经肽y(npy))间接地促成fxiia的生物活性。抑制fxiia可以由治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病状来提供临床益处。[0007]par2的pka活化介导神经炎症且可能导致神经发炎病症，包括多发性硬化症(参见等人，procnatlacadsciusa.2019年1月2日；116(1)：271-276.doi：10.1073/pnas.1810020116)。par1和par2在血管平滑肌细胞上的pka活化已涉及血管肥大和动脉粥样硬化(参见abdallah等人，jbiolchem.2010年11月5；285(45)：35206-15.doi：10.1074/jbc.m110.171769)。fxiia使纤维蛋白溶酶原活化为纤维蛋白溶酶有助于纤维蛋白溶解(参见konings等人，thrombres.2015年8月；136(2)：474-80.doi：10.1016/j.thromres.2015.06.028)。pka使npy以蛋白分解方式裂解且因而改变其对npy受体的结合(abid等人，jbiolchem.2009年9月11日；284(37)：24715-24.doi：10.1074/jbc.m109.035253)。抑制fxiia可以由治疗由par信号传导、npy代谢和纤维蛋白溶酶原活化引起的疾病和病状来提供临床益处。[0008]fxiia介导的kks活化引起缓激肽(bk)产生，所述缓激肽可以介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管渗透性过高和血管舒张(参见kaplan等人，advimmunol.2014；121：41-89.doi：10.1016/b978-0-12-800100-4.00002-7；和hopp等人，jneuroinflammation.2017年2月20日；14(1)：39.doi：10.1186/s12974-017-0815-8)。csl-312(一种抑制fxiia的抗体)当前在临床试验中用于预防性预防和治疗c1抑制剂缺乏性和正常c1抑制剂遗传性血管性水肿(hae)两者，所述遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿大(参见https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03712228)。促进其活化为fxiia的fxii的突变已鉴别为hae的病因(参见等人，jclininvest.2015年8月3日；125(8)：3132-46.doi：10.1172/jci77139；和demaat等人，jallergyclinimmunol.2016年11月；138(5)：1414-1423.e9.doi：10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由于fxiia介导pk至pka的生成，因此fxiia抑制剂可以向bk介导的血管性水肿的所有形式(包括hae和非遗传性缓激肽介导的血管性水肿(bk-aenh))提供保护作用。[0009]「遗传性血管性水肿」可定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿大)的复发性发作为特征的任何病症，所述血管性水肿由遗传的基因功能异常/故障/突变引起。当前存在三种已知类别的hae：(i)hae1型、(ii)hae2型和(iii)正常c1抑制剂hae(正常c1-inhhae)。然而，关于表征hae病源学的工作正在进行中，因此预期未来可以定义hae的其他类型。[0010]不希望受理论所束缚，认为hae1型由serping1基因中的突变引起，所述突变导致血液中的c1抑制剂含量减少。不希望受理论所束缚，认为hae2型由serping1基因中的突变引起，所述突变引起血液中的c1抑制剂功能异常。不希望受理论所束缚，正常c1-inhhae病因的定义不太明确且潜在的基因功能异常/故障/突变有时可能仍未知。已知的是，正常c1-inhhae的病因与c1抑制剂的含量减少或功能异常无关(与hae1型和2型相比)。正常c1-inhhae可以由查阅家族史且该家族史指出血管性水肿已自上一代遗传来诊断(且因此，其为遗传性血管性水肿)。正常c1-inhhae亦可由确定基因中存在除与c1抑制剂有关的那些之外的功能异常/故障/突变来诊断。举例而言，已报导纤维蛋白溶酶原存在的功能异常/故障/突变可引起正常c1-inhhae(参见例如veronez等人，frontmed(lausanne).2019年2月21日；6：28.doi：10.3389/fmed.2019.00028；或recke等人，clintranslallergy.2019年2月14日；9：9.doi：10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦已报导因子xii存在的功能异常/故障/突变可引起正常c1-inhhae(参见例如mansi等人2014theassociationforthepublicationofthejournalofinternalmedicinejournalofinternalmedicine，2015，277；585-593；或maat等人jthrombhaemost.2019年1月；17(1)：183-194.doi：10.1111/jth.14325)。[0011]然而，血管性水肿不一定遗传。实际上，另一类血管性水肿为缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(bk-aenh)，其并非由遗传的基因功能异常/故障/突变引起。bk-aenh的潜在原因通常未知和/或未定义。然而，bk-aenh的病征和症状类似于hae的病征和症状，不受理论束缚，认为此系由于hae与bk-aenh之间共享的缓激肽介导的路径。特别是，bk-aenh的特征在于复发性急性发作，其中体液聚积于血管外部，阻断血液或淋巴液的正常流动且引起组织(诸如手、足、肢体、面部、肠道、呼吸道或生殖器中的组织)快速肿大。[0012]bk-aenh的特定类型包括：存在正常c1抑制剂的非遗传性血管性水肿(ae-nc1inh)，其可为环境、激素或药物诱导的；后天血管性水肿；过敏症相关血管性水肿；血管收缩素转化酶(ace)抑制剂诱导的血管性水肿；二肽基肽酶4抑制剂诱导的血管性水肿；以及tpa诱导的血管性水肿(组织纤维蛋白溶酶原活化剂诱导的血管性水肿)。然而，这些因子和病状为何仅在相对较小比例的受试者中引起血管性水肿的原因未知。[0013]可能诱导ae-nc1inh的环境因素包括空气污染(kedarisetty等人，otolaryngolheadnecksurg.2019年4月30日：194599819846446.doi：10.1177/0194599819846446)和银纳米粒子，诸如在健康照护、生物医学和消费者产品中用作抗细菌组分的那些纳米粒子(long等人，nanotoxicology.2016；10(4)：501-11.doi：10.3109/17435390.2015.1088589)。[0014]多个出版物提出缓激肽与接触系统路径与bk-aenhs之间的关系，以及治疗的潜在功效，参见例如：bas等人(nengljmed2015；leibfriedandkovary.jpharmpract2017)；vandenelzen等人(clinicrevallergimmunol2018)；han等人(jci2002)。[0015]举例而言，经bk治疗的ae可因血栓溶解疗法所致。举例而言，tpa诱导的血管性水肿在多个出版物中论述为急性卒中受害者在血栓溶解疗法之后出现的潜在危及生命的并发症(参见例如等人，blood.2017年4月20日；129(16)：2280-2290.doi：10.1182/blood-2016-09-740670；等人，stroke.2019年6月11日：strokeaha119025260.doi：10.1161/strokeaha.119.025260；rathbun，oxfmedcasereports.2019年1月24日；2019(1)：omy112.doi：10.1093/omcr/omy112；lekoubou等人，neurolres.2014年7月；36(7)：687-94.doi：10.1179/1743132813y.0000000302；hill等人，neurology.2003年5月13日；60(9)：1525-7)。[0016]stone等人(immunolallergyclinnortham.2017年8月；37(3)：483-495.)报导某些药物可引起血管性水肿。[0017]scott等人(currdiabetesrev.2018；14(4)：327-333.doi：10.2174/1573399813666170214113856)报导二肽基肽酶-4抑制剂诱导血管性水肿的情况。[0018]hermanrud等人(bmjcaserep.2017年1月10日；2017.pii：bcr2016217802)报导复发性血管性水肿与二肽基肽酶iv的药理学抑制相关且亦论述后天血管性水肿与血管收缩素转化酶抑制剂(acei-aae)有关。kim等人(basicclinpharmacoltoxicol.2019年1月；124(1)：115-122.doi：10.1111/bcpt.13097)报导血管收缩素ii受体阻断剂(arb)相关的血管性水肿。reichman等人(pharmacoepidemioldrugsaf.2017年10月；26(10)：1190-1196.doi：10.1002/pds.4260)亦报导服用ace抑制剂、arb抑制剂和β阻断剂的患者的血管性水肿风险。diestro等人(jstrokecerebrovascdis.2019may；28(5)：e44-e45.doi：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦报导某些血管性水肿与arb之间可能有关。[0019]giard等人(dermatology.2012；225(1)：62-9.doi：10.1159/000340029)报导雌激素避孕可以促成缓激肽介导的血管性水肿，所谓的「雌激素相关血管性水肿」。[0020]接触系统介导的kks活化亦涉及视网膜水肿和糖尿病性视网膜病变(参见liu等人，biolchem.2013mar；394(3)：319-28.doi：10.1515/hsz-2012-0316)。患有晚期糖尿病性视网膜病变的患者的玻璃状液和糖尿病性黄斑水肿(dme)中的fxiia浓度增加(参见gao等人，natmed.2007年2月；13(2)：181-8.epub2007年1月28日和gao等人，jproteomeres.2008年6月；7(6)：2516-25.doi：10.1021/pr800112g)。fxiia已涉及介导血管内皮生长因子(vegf)非依赖性dme(参见kita等人，diabetes.2015年10月；64(10)：3588-99.doi：10.2337/db15-0317)和vegf介导的dme(参见clermont等人，investophthalmolvissci.2016年5月1日；57(6)：2390-9.doi：10.1167/iovs.15-18272)两者。fxii缺乏可防止vegf诱导小鼠视网膜水肿(clermont等人，arvotalk2019)。因此，已提出fxiia抑制将针对糖尿病性视网膜病变和因视网膜血管渗透性过高引起的视网膜水肿(包括dme、视网膜静脉阻塞、年龄相关黄斑变性(amd))提供治疗效果。[0021]如上所提及，接触系统可由与细菌的相互作用活化，且因此，fxiia已涉及治疗脓毒症和细菌性脓毒症(参见morrison等人，jexpmed.1974年9月1日；140(3)：797-811)。因此，fxiia抑制剂可以在治疗脓毒症、细菌性脓毒症和弥散性血管内凝血(dic)方面提供治疗益处。[0022]fxiia介导的kks活化和bk产生已涉及神经变性疾病，包括阿兹海默氏病(alzheimer′sdisease)、多发性硬化症、癫痫症和偏头痛(参见zamolodchikov等人，procnatlacadsciusa.2015年3月31；112(13)：4068-73.doi：10.1073/pnas.1423764112；等人，jneurochem.2019年8月；150(3)：296-311.doi：10.1111/jnc.14793；等人，natcommun.2016年5月18日；7：11626.doi：10.1038/ncomms11626；和https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03108469)。因此，fxiia抑制剂可以在减少这些神经变性疾病的进展和临床症状方面提供治疗益处。[0023]fxiia亦已涉及过敏症(参见bender等人，frontimmunol.2017年9月15日；8：1115.doi：10.3389/fimmu.2017.01115；和sala-cunill等人，jallergyclinimmunol.2015apr；135(4)：1031-43.e6.doi：10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，fxiia抑制剂可以在减少过敏反应的临床严重度和发病率方面提供治疗益处。[0024]fxiia的凝血作用在50年前已得到鉴别且已广泛地记载于利用生物化学、药理学、遗传学和分子研究的出版物中(参见davie等人，science.1964年9月18日；145(3638)：1310-2)。fxiia介导的因子xi(fxi)活化触发内在的凝血路径。另外，fxiia可以fxi非依赖inhibitorsfortheadministrationwithmedicalprocedurescomprisingcontactwithartificialsurfaces)」，wo2012/120128)。[0030]然而，仍需要开发具有治疗多种病症(特别是，血管性水肿)的效用的新型fxiia抑制剂；hae，包括：(i)1型hae、(ii)2型hae和(iii)正常c1抑制剂hae(正常c1-inhhae)；bk-aenh，包括ae-nc1inh、ace和tpa诱发型血管性水肿；血管渗透性过高；卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉阻塞；amd；神经炎症；神经发炎/神经变性病症，诸如ms(多发性硬化症)；其他神经变性疾病，诸如阿兹海默氏病、癫痫症和偏头痛；脓毒症；细菌性脓毒症；炎症；过敏症；血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓形成前病状，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、诱导tpa的血栓、佩吉特-施罗特氏综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。特别是，仍需要开发新颖的fxiia抑制剂。技术实现要素：[0031]本发明涉及作为因子xiia(fxiia)抑制剂的一系列杂环衍生物。本发明化合物潜在地适用于治疗涉及因子xiia的疾病或病状。本发明进一步涉及所述抑制剂的药物组合物、组合物作为治疗剂的用途和使用这些组合物来治疗的方法。[0032]在第一方面中，本发明提供一种式(i)或(ia)的化合物，[0033][0034]其中：[0035]n为0、1或2；[0036]a为(i)式(ii)的5元杂芳基，[0037][0038]其中w为s；[0039]z为c或n；[0040]x和y为c；[0041]r1不存在；[0042]r4不存在或为h；[0043]r2和r3独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基；以及[0044]其中r2或r3中的一个不为h；或[0045]其中w为s；[0046]x、y和z为c；[0047]r1不存在；[0048]r3为卤素或烷基；[0049]r4为h、卤素或烷基；以及[0050]r2选自-(ch2)0-3nr13r14、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14和-(ch2)0-3杂环基；或[0051]其中x、y和z独立地为n、c或s；[0052]其中x、y和z中的至少一个为n或s；[0053]w为c；[0054]r3和r4独立地不存在或独立地选自h、烷基和卤素；[0055]r2选自h、卤素、烷基和环烷基；以及[0056]r1选自-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3nr12co(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)，和-(ch2)0-3杂环基；或[0057]其中y和z为n；[0058]w和x为c；[0059]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[0060]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[0061]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；或[0062]其中y或z独立地为c、n或s；[0063]其中y和z中的至少一个为n或s；[0064]w和x为c；[0065]r1为h；[0066]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[0067]r4不存在，或选自h和烷基；以及[0068]r3为(ch2)0-3(杂环基)；或[0069]其中y和x独立地为c或n；[0070]其中y或x中的至少一个为n；[0071]w和z为c；[0072]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[0073]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[0074][0075]m为0、1、2或3；[0076]r9选自h和烷基；[0077]各r10独立地选自烷基和卤素；[0078]a为(ii)式(iii)的9元杂芳族双环[0079][0080]其中x和y独立地选自c、n或s；[0081]其中x和y中的至少一个为n或s；[0082]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[0083]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，和-(ch2)0-3杂环基；[0084]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[0085]其中r2、r3、r4、r5中的至少一个不为不存在或h；[0086]或，[0087][0088]其中n为0、1或2；[0089]其中z和y独立地选自c和n；[0090]其中r6选自h和烷基；[0091]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[0092]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素；[0093]b为：[0094]含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；[0095]其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；[0096]其中6，5-杂芳族双环可经由6元或5元环连接；或[0097]经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基；或[0098]经nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的吡啶；[0099]含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接；[0100]烷氧基为具有1至6个碳原子(c1-c6)的直链o连接烃或具有3至6个碳原子(c3-c6)的支链o连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、cf3、-n(r12)2和氟；[0101]烷基为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-nr13r14、-nhcoch3、-co(杂环基b)、-coor13、-conr13r14、cn、cf3、卤素、氧代和杂环基b；[0102]烷基b为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-n(r12)2、-nhcoch3、cf3、卤素、氧代、环丙烷、-o(芳基b)、芳基b和杂环基b；[0103]亚烷基为具有1至5个碳原子(c1-c5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[0104]芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、-so2ch3、卤素、cn、-(ch2)0-3-o-杂芳基b、芳基b、-o-芳基b、-(ch2)0-3-杂环基b、-(ch2)1-3-芳基b、-(ch2)0-3-杂芳基b、-coor13、-conr13r14、-(ch2)0-3-nr13r14、ocf3和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子；[0105]芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、-so2ch3、n(r12)2、卤素、cn和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；[0106]环烷基为3至6个碳原子(c3-c6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基b、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[0107]卤素为f、cl、br或i；[0108]亚杂烷基为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中所述2至5个碳原子中的1或2个经nr8、s或o置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[0109]杂芳基为含有1、2、3或4个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、oh、ocf3、卤素、杂环基b、cn和cf3；[0110]杂芳基b为含有一个、两个或三个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、cn和cf3；[0111]杂环基为含有一个或两个选自n、nr8、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn、-nr13r14、-o(芳基b)、-o(杂芳基b)和cf3；或任选地其中杂环基上的两个环原子与亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子经连接以形成含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的所述碳环原子连同与所述亚杂烷基形成与杂环基环螺接的杂环基b；[0112]杂环基b为含有一个或两个选自n、nr12、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn和cf3；[0113]r13和r14独立地选自h、-so2ch3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或r13与r14连同其所连接的氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自n、nr8、s、so、so2和o的另一杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3；或r13与r14连同其所连接的所述氮原子形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；[0114]r8独立地选自h、-so2ch3、烷基b、-(ch2)0-3芳基b、-(ch2)0-3杂芳基b、-(ch2)0-3环烷基和-(ch2)0-3杂环基b；或r8为含有1、2或3个独立地选自n、n12、s、so、so2和o中的杂原子的4元、5元、6元或7元含碳杂环，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其可任选地经选自氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3的取代基单取代或二取代；[0115]r12独立地选自h、-so2ch3、-coch3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；[0116]及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。[0117]本发明亦由随附编号实施例描述。[0118]已开发出作为fxiia抑制剂的本发明化合物。如上所提及，fxiia具有独特且特定的结合位点且需要小分子fxiia抑制剂。[0119]本发明还提供如本文所定义的化合物的前药，或其药用盐和/或溶剂化物。[0120]本发明还提供如本文所定义的化合物的n-氧化物，或其前药或药用盐和/或溶剂化物。[0121]应理解本发明的某些化合物可以溶剂化物，例如水合物以及非溶剂化物形式存在。应理解本发明涵盖所有这些溶剂化形式。[0122]应理解「其药用盐和/或溶剂化物」意谓「其药用盐」、「其药用溶剂化物」和「其盐的药用溶剂化物」。[0123]应理解取代基可以根据其游离非结合结构(例如哌啶)或根据结合结构(例如哌啶基)命名。不希望存在差异。[0124]应理解本发明的化合物包含若干个取代基。当这些取代基中的任一个在本文中更具体定义时，除非另外陈述，否则上述这些基团的取代基/任选的取代基亦适用。举例而言，r2可为-(ch2)0-3杂环基，其更特别地可为哌啶基。在此情况下，哌啶基可任选地以与「杂环基」相同的方式取代。[0125]应理解「亚烷基」具有两个自由价数，亦即其为二价的，意谓其能够结合两次。举例而言，当a″上的两个相邻环原子由亚烷基连接以形成环戊烷时，亚烷基将为-ch2ch2ch2-。[0126]应理解当任何变量(例如烷基)出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其他每次出现。[0127]应理解取代基与变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物的情况下为容许的。[0128]如自上述定义可了解且为了避免任何疑问，应理解「b」和「y」是定义如上所定义的封闭基团，而非分别涵盖硼和钇。[0129]如上所提及，「亚杂烷基」为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的至少一个经nr8、s或o置换。举例而言，-ch2o-为具有2个碳原子的「亚杂烷基」，其中2个碳原子中的一个已经o置换。[0130]如本文所用，术语「缓激肽介导的血管性水肿」意谓遗传性血管性水肿和任何非遗传性缓激肽介导的血管性水肿。举例而言，「缓激肽介导的血管性水肿」涵盖遗传性血管性水肿和未知源的急性缓激肽介导的血管性水肿。[0131]如本文所用，术语「遗传性血管性水肿」意谓由遗传的基因功能障碍、故障或突变所引起的任何缓激肽介导的血管性水肿。因此，术语「hae」包括至少hae1型、hae2型和正常c1抑制剂hae(正常c1-inhhae)。[0132]如上所提及，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0133][0134]其中w为s；[0135]z为c或n；[0136]x和y为c；[0137]r1不存在；[0138]r4不存在或为h；[0139]r2和r3独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基；以及[0140]其中r2或r3中的一个不为h。[0141]z可为c。z可为n。[0142]当z为n时，r4不存在。当z为c时，r4为h。[0143]r2和r3中的至少一个可为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基。r2和r3中的一个可为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基。r2和r3可为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基。举例而言，r2和r3中的一个可为卤素，且r2和r3中的另一个可选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基[0144]更特别是，r2为r3可独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基和-(ch2)0-3芳基。[0145]r2和r3中的一个可为烷基(例如甲基)且r2和r3中的另一个可为卤素(例如氯)。更特别是，r2可为烷基且r3可为卤素。r2可为甲基且r3可为氯。或者，r2可为甲基且r3可为溴。[0146]r2和r3中的一个可为h且r2和r3中的另一个可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r2可为h且r3可为-(ch2)0-3杂环基。r2可为h且r3可为-(ch2)0-3(哌啶基)，例如-(ch2)2(哌啶基)。[0147]z可为c且r3可为卤素。z可为c，r3可为卤素，且r2可为烷基。z可为c，r3可为氯，且r2可为甲基。[0148]z可为n且r3可为-(ch2)0-3杂环基。z可为n且r3可为-(ch2)0-3(哌啶基)。z可为n且r3可为-(ch2)2(哌啶基)。z可为n，r3可为-(ch2)2(哌啶基)且r2可为h。[0149]「杂环基」优选为哌啶基，如上所提及，其可任选地以与「杂环基」相同的方式取代。当「杂环基」具有nr8基团时，r8可为h或烷基b。更特别是，r8可为h或甲基。[0150]「卤素」可为氯或溴。优选地，卤素可为氯。[0151]「芳基」优选为苯基，如上所提及，其可任选地以与「芳基」相同的方式取代。「芳基」可经-oh和/或烷氧基(例如甲氧基)取代。[0152]b优选为含有n且任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0153]b可为稠合6，5-杂芳族双环。稠合6，5-杂芳族双环可经由6元环连接。稠合6，5-杂芳族双环可经由5元环连接。例示性稠合6，5-杂芳族双环可选自：5-氮杂硫茚、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑和苯并噻唑，其皆可任选地以与「稠合6，5-杂芳族双环」相同的方式取代。[0154]更特别是，若存在，则稠合6，5-杂芳族双环可为吲哚。吲哚可经卤素(例如氯)取代。另外或在替代方案中，吲哚可经烷基(例如甲基)取代一次或经烷基取代两次(例如经甲基取代两次)。[0155]b可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0156]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0157]b也可为经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基。更特别是，b可为经-(ch2)1-3nh2和两个甲基取代的苯基。[0158]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0159][0160]其中w为s；[0161]x、y和z为c；[0162]r1不存在；[0163]r3为卤素或烷基；[0164]r4为h、卤素或烷基；以及[0165]r2选自-(ch2)0-3nr13r14、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14和-(ch2)0-3杂环基。[0166]r3优选可为卤素。当r3为卤素时，其优选为氯。[0167]r3可为烷基。当r3为烷基时，其优选为甲基。[0168]r4可为h。r4可为卤素(例如氯)。r4可为烷基(例如甲基)。[0169]r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，-nr13r14可为-ch2nr13r14。举例而言，-nr13r14可为-n(烷基b)2，例如-n(ch3)2。-nr13r14也可为-nh(烷基b)，例如-nhch2ch2n(r12)2，其中r12可为甲基。[0170]r2可为-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14。更特别是，r2可为-ch2-o-(ch2)1-4nr13r14。举例而言，-nr13r14可为-n(烷基b)2，例如-n(ch3)2。-nr13r14也可为-nh(烷基b)，例如-nhch2ch2n(r12)2，其中r12可为甲基。[0171]或者，r13与r14连同其所连接的氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自n、nr8、s、so、so2和o的另一杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3。举例而言，r13和r14连同其所连接的n可形成吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷、吡唑烷、咪唑烷和哌啶，其可任选地如同r13和r14经取代。[0172]r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，r3可为氯，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为吡啶。[0173]r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，r3可为甲基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为吡啶。[0174]r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，r3可为甲基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为嘧啶。[0175]或者，r13与r14连同其所连接的氮原子形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环。举例而言，芳基b可为苯基。举例而言，杂芳基b可为吡啶。[0176]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)。更特别是，r2可为-ch2nr12(ch2)0-3(芳基)，例如-ch2nh(ch2)0-3(芳基)。[0177]r2可为-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)。更特别是，r2可为-ch2o-(ch2)0-3(芳基)。[0178]「芳基」优选为苯基，如上所提及，其可任选地以与「芳基」相同的方式取代。[0179]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-ch2nr12(ch2)0-3(杂环基)，例如-ch2nh(ch2)0-3(杂环基)。[0180]r2可为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-ch2o-(ch2)0-3(杂环基)。[0181]r2可为-(ch2)0-3杂环基。[0182]「杂环基」可选自哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢吡喃、氮杂环庚烷、吗啉和氮杂环丁烷，其可任选地以与「杂环基」相同的方式取代。[0183]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0184]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0185]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0186]或者，b可为含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接。[0187]更特别是，b可为含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环的稠合6，5-双环。更特别是，6，5-双环可经由5元环连接。特别是，5元环可为环戊烷，且6元环可为吡啶。更特别是，5元环可为环戊烷，且6元环可为经-nr13r14取代的吡啶，例如经-nh2取代的吡啶。[0188]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0189][0190]其中x、y和z独立地为n、c或s；[0191]其中x、y和z中的至少一个为n或s；[0192]w为c；[0193]r3和r4独立地不存在或独立地选自h、烷基和卤素；[0194]r2选自h、卤素、烷基和环烷基；以及[0195]r1选自-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3nr12co(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基。[0196]y和z可为n，x可为c。[0197]x可为s且z可为n。[0198]z可为s且x和y可为c。[0199]x和z可为n且y可为c。[0200]r3可为h。r3可为烷基，例如甲基。r3可为卤素，例如氯。[0201]r4可为h。r4可为烷基，例如甲基。r4可为卤素，例如氯。[0202]r2可为h。r2可为卤素，例如氯。r2可为烷基，例如甲基。r2可为环烷基，例如环丙烷。[0203]r1可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。特别是，r1可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)，例如-nh(ch2)0-3(杂环基)或-n(coch3)(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r1可为-nr12ch2(杂环基)，例如-nhch2(杂环基)或-n(coch3)ch2(杂环基)。[0204]r1可为-(ch2)0-3nr12co(ch2)0-3(杂环基)。特别是，r1可为-nhco(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r1可为-nhco(杂环基)。[0205]r1可为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)。特别是，r1可为-o-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r1可为-o-ch2(杂环基)。[0206]r1可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r1可为-(ch2)2(杂环基)。[0207]z可为s，y和x可为c，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y和x可为c，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y和x可为c，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。更特别是，z可为s，y和x可为c，r3可为甲基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。[0208]z可为s，y可为c，x可为n，r3可为h且r1可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y可为c，x可为n，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y可为c，x可为n，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。更特别是，z可为s，y可为c，x可为n，r3可为甲基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。[0209]「杂环基」优选可为哌啶基。若存在，nr8优选为nch3。[0210]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0211]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0212]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0213]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0214][0215]其中y和z为n；[0216]w和x为c；[0217]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[0218]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[0219]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[0220]r1和r2可选自h、卤素、烷基和环烷基。[0221]r1可为h。r1可为烷基(例如甲基)。r1可为卤素(例如氯)。r1可为环烷基(例如环丙烷)。[0222]r2可为h。r2可为烷基(例如甲基)。r2可为卤素(例如氯)。r2可为环烷基(例如环丙烷)。[0223]r3可选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[0224]r3可为-(ch2)0-3杂环基。特别是，r3可为杂环基。或者，r3可为-ch2(杂环基)。或者，r3可为-(ch2)2杂环基。或者，r3可为-(ch2)3杂环基。[0225]r3可为-(ch2)0-3芳基。特别是，r3可为芳基。或者，r3可为-ch2(芳基)。或者，r3可为-(ch2)2芳基。或者，r3可为-(ch2)3(芳基)。[0226]r4可选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[0227]r4可为-(ch2)0-3杂环基。特别是，r4可为杂环基。或者，r3可为-ch2(杂环基)。或者，r4可为-(ch2)2杂环基。或者，r4可为-(ch2)3杂环基。[0228]r4可为-(ch2)0-3芳基。特别是，r4可为芳基。或者，r4可为-ch2(芳基)。或者，r4可为-(ch2)2芳基。或者，r4可为-(ch2)3(芳基)。[0229]特别是，r1可为h，r2可为卤素，r3可不存在，且r4可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r1可为h，r2可为卤素，r3可不存在，且r4可为-(ch2)2杂环基。更特别是，r1可为h，r2可为氯，r3可不存在，且r4可为-(ch2)2杂环基。[0230]特别是，r1可为h，r2可为h，r3可不存在，且r4可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r1可为h，r2可为h，r3可不存在，且r4可为-(ch2)2杂环基。[0231]「杂环基」优选可为哌啶基。若存在，哌啶优选具有nr8，其优选为nch3。[0232]b优选为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0233]b可为稠合6，5-杂芳族双环。稠合6，5-杂芳族双环可经由6元环连接。稠合6，5-杂芳族双环可经由5元环连接。例示性稠合6，5-杂芳族双环可选自：5-氮杂硫茚、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑和苯并噻唑，其皆可任选地以与「稠合6，5-杂芳族双环」相同的方式取代。[0234]更特别是，若存在，则稠合6，5-杂芳族双环可为5-氮杂硫茚。5-氮杂硫茚可经-nr13r14(例如，-nh2)取代。[0235]b可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0236]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0237]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0238][0239]其中y或z独立地为c、n或s；[0240]其中y和z中的至少一个为n或s；[0241]w和x为c；[0242]r1为h；[0243]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[0244]r4不存在，或选自h和烷基；以及[0245]r3为-(ch2)0-3(杂环基)；[0246]y可为n且z可为c。[0247]z可为n且y可为c。[0248]z可为s且y可为c。[0249]y和z可为n。[0250]r2可为h。r2可为烷基(例如甲基或乙基)。r2可为芳基(例如苯基)。r2可为卤素(例如氯)。[0251]z可为n且r4可不存在。[0252]z可为s且r4可不存在。[0253]r4可为h。r4可为烷基(例如甲基或乙基)。[0254]r3可为-ch2(杂环基)。r3可为-(ch2)2(杂环基)。r3可为-(ch2)3(杂环基)。「杂环基」可选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基。若存在，nr8可为nch3、ncoch3或n(杂芳基b)(例如n(吡啶基))。[0255]y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)2(杂环基)。更特别是，y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)0-3(哌啶)。更特别是，y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)0-3(哌啶)，nr8存在且为nch3。[0256]y可为c且z可为n，r2可为烷基，r1可为h，r4可为烷基，且r3可为-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h，r4可为烷基(例如甲基或乙基)，且r3可为-ch2(杂环基)。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h，r4可为烷基(例如甲基或乙基)，且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h，r4可为乙基，且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中所述哌嗪含有nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中哌嗪含有nr8，其中r8为吡啶。[0257]y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)。更特别是，y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪。更特别是，y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中所述哌嗪含有nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中哌嗪含有nr8，其中r8为吡啶。[0258]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0259]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0260]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0261]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0262][0263]其中y和x独立地为c或n；[0264]其中y或x中的至少一个为n；[0265]w和z为c；[0266]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[0267]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[0268][0269]m为0、1、2或3；[0270]r9选自h和烷基；[0271]各r10独立地选自烷基和卤素。[0272]y可为n且x可为c。x可为n且y可为c。y和x可均为n。[0273]r1可为h。r1可为烷基(例如甲基、乙基或ch2och3)。r1可为卤素(例如氯)。[0274]r4可为h。r4可为烷基(例如甲基、乙基或ch2och3)。r4可为卤素(例如氯)。[0275]当y为n时，r3可不存在且r4可为[0276]当x为n时，r2可不存在且r4可为[0277]优选的r2或r3基团为[0278]m可为0。m可为1。m可为2。m可为3。[0279]r9可为h。r9可为烷基(例如甲基)。[0280]各r10可独立地为烷基(例如甲基)。各r10可独立地为卤素。更特别是，各r10可独立地为f。更特别是，各r10可独立地为cl。[0281]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0282]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0283]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0284]或者，a可为式(iii)的9元杂芳族双环[0285][0286]其中x和y独立地选自c、n或s；[0287]其中x和y中的至少一个为n或s；[0288]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[0289]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；[0290]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[0291]其中r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个不为h；[0292]x可为n。x可为n且y可为c。[0293]y可为n。y可为n且c可为c。[0294]x和y可均为n。[0295]y可为s。y可为s且x可为c。[0296]如上所提及，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个不为h。更特别是，(i)r2、r3、r4或r5中的至少一个可为卤素，或(ii)r1或r2中的至少一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)或-(ch2)0-3杂环基。[0297]r1可为-(ch2)0-3杂环基。x可为n且r1可为-(ch2)0-3杂环基。[0298]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。r2可为-nr12(杂环基)。r2可为-nr12(ch2)(杂环基)。[0299]更特别是，y可为s，x可为c且r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，y可为s，x可为c且r2可为-nr12(杂环基)。或者，y可为s，x可为c且r2可为-nr12(ch2)(杂环基)。[0300]或者，x和y可为n，r6可不存在，且r2可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，x和y可为n，r6可不存在，且r2可为-ch2(杂环基)。[0301]或者，x可为n，y可为c，r6可为h且r2可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，x和y可为n，r6可不存在，且r2可为-ch2(杂环基)。[0302]「杂环基」优选可为哌啶。「杂环基」优选可含有nr8基团，且尤其n(烷基b)，例如nch3或nch2ch3。[0303]r2可为h。[0304]r2可为卤素。r2可为氟。r2可为氯。[0305]更特别是，y可为s，x可为c，且r2可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r2可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r2可为氟。另外，r1、r3、r4和r5可为h。[0306]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r2可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r2可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r2可为氟。另外，r1、r3、r4和r5可为h。[0307]r3可为烷基(例如甲基)。r3可为卤素。r3可为氟。r3可为氯。[0308]更特别是，y可为s，x可为c，且r3可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r3可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r3可为氟。[0309]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r3可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r3可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r3可为氟。[0310]r4可为烷基(例如甲基)。r4可为卤素。r4可为氟。r4可为氯。[0311]更特别是，y可为s，x可为c，且r4可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r4可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r4可为氟。[0312]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r4可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r4可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r4可为氟。[0313]r5可为烷基(例如甲基)。r5可为卤素。r5可为氟。r5可为氯。[0314]更特别是，y可为s，x可为c，且r5可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r5可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r5可为氟。[0315]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r5可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r5可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r5可为氟。[0316]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0317]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0318]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0319]或者，本发明提供一种式(ia)的化合物，[0320][0321]其中n为0、1或2；[0322]其中z和y独立地选自c和n；[0323]其中r6选自h和烷基；[0324]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[0325]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素。[0326]z可为n。z可为n且y可为c。[0327]y可为n。y可为n且z可为c。[0328]z和y可均为n。[0329]z和y可均为c。[0330]当z为n时，r4不存在。[0331]当y为n时，r3不存在。[0332]r6可为h。r6可为烷基，例如甲基。[0333]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-nr12ch2(杂环基)。「杂环基」优选可为哌啶。「杂环基」优选可含有nr8基团，且尤其n(烷基b)，例如nch3或nch2ch3。[0334]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0335]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0336]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0337]本发明亦涵盖(但不限于)以下表1至12中的化合物，及其药用盐和/或溶剂化物。[0338]表1[0339][0340][0341][0342][0343][0344][0345][0346][0347][0348][0349][0350][0351][0352]表2[0353][0354][0355][0356][0357][0358][0359]表3[0360][0361][0362][0363][0364][0365][0366][0367][0368]表4[0369][0370][0371][0372]表5[0373][0374][0375]表6[0376][0377][0378][0379]表7[0380][0381][0382][0383][0384]表8[0385][0386][0387][0388]表9[0389][0390]表10[0391][0392][0393][0394]表11[0395][0396]表12[0397][0398][0399]本发明化合物优选可选自实例：25.15、25.21、35.04、51.05、2.36、7.03、7.05、7.08、7.22、7.23、7.26、7.31、25.07、25.11、25.14、25.202、25.203、25.207、26.05、26.09、26.1、26.16、35.07、35.08、51.06、51.07、69.01；及其药用盐和/或溶剂化物。特别是，本发明化合物可选自实例：25.15、25.21、35.04、51.05；及其药用盐和/或溶剂化物。[0400]本发明化合物可以选自表1及其药用盐和/或溶剂化物。[0401]本发明化合物可以选自表2及其药用盐和/或溶剂化物。[0402]本发明化合物可以选自表3及其药用盐和/或溶剂化物。[0403]本发明化合物可以选自表4及其药用盐和/或溶剂化物。[0404]本发明化合物可以选自表5及其药用盐和/或溶剂化物。[0405]本发明化合物可以选自表6及其药用盐和/或溶剂化物。[0406]本发明化合物可以选自表7及其药用盐和/或溶剂化物。[0407]本发明化合物可以选自表8及其药用盐和/或溶剂化物。[0408]本发明化合物可以选自表9及其药用盐和/或溶剂化物。[0409]本发明化合物可以选自表10及其药用盐和/或溶剂化物。[0410]本发明化合物可以选自表11及其药用盐和/或溶剂化物。[0411]本发明化合物可以选自表12及其药用盐和/或溶剂化物。[0412]治疗性应用[0413]如上所提及，本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和包含所述化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物为fxiia抑制剂。因此，其适用于治疗以fxiia为致病因子的疾病病状。[0414]因此，本发明提供一种本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或包含本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物，其用于药物中。[0415]本发明还提供本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗或预防涉及fxiia活性的疾病或病状的药物。[0416]本发明还提供一种治疗涉及fxiia活性的疾病或病状的方法，包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物。[0417]如上所论述，fxiia可介导血浆前激肽释放酶(prekallikrein)转化为血浆激肽释放酶(kallikrein)。血浆激肽释放酶接着可引起高分子量激肽原(kininogen)裂解而产生缓激肽，缓激肽为强效发炎激素。抑制fxiia即有潜力抑制(或甚至阻止)血浆激肽释放酶产生。因此，涉及fxiia活性的疾病或病状可为缓激肽介导的血管性水肿。[0418]缓激肽介导的血管性水肿可为非遗传性。举例而言，非遗传性缓激肽介导血管性水肿可以选自出现正常c1抑制剂(ae-nc1inh)的非遗传性血管性水肿，其可为环境、激素或药物诱导；后天血管性水肿；过敏症相关的血管性水肿；血管收缩素转化酶(ace或ace)抑制剂诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿；以及tpa诱导的血管性水肿(组织纤维蛋白溶酶原活化剂诱导的血管性水肿)。[0419]或者且优选地，缓激肽介导的血管性水肿可为遗传血管性水肿(hae)，其为由遗传的功能异常/故障/突变造成的血管性水肿。可用本发明的化合物治疗的hae类型包括hae1型、hae2型和正常c1抑制剂hae(正常c1inhhae)。[0420]涉及fxiia活性的疾病或病状可以选自血管渗透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉阻塞和amd。这些病状也可为缓激肽介导的。[0421]如上所论述，fxiia可以活化fxia而引起凝血级联。血栓病症与此级联相关。因此，涉及fxiia活性的疾病或病状可为血栓性病症。更特别是，血栓性病症可为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓形成前病状，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、诱导tpa的血栓、佩吉特-施罗特氏综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。[0422]与血液接触的医学装置的表面会引起血栓。可以将本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和药物组合物涂布于装置的与血液接触的表面上以缓和装置引起血栓的风险。举例而言，其可以降低这些装置使血液凝结且因此引起血栓的倾向。与血液接触的装置的实例包括血管移植物、血管内支架、留置导管、外部导管、整形外科假体、心脏假体和体外循环系统。[0423]fxiia为致病因子的其他疾病病状包括：神经炎症；神经发炎/神经变性病症，诸如ms(多发性硬化症)；其他神经变性疾病，诸如阿兹海默氏痫、癫痫症和偏头痛；脓毒症；细菌性脓毒症；炎症；血管渗透性过高；和过敏症。[0424]组合疗法[0425]本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)可以与其他治疗剂组合施用。适合的组合疗法包括本发明的任何化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一或多种药剂的组合，所述药剂选自抑制血小板源生长因子(pdgf)、内皮生长因子(vegf)、整合素α5β1、类固醇、抑制fxiia的其他药剂和其他发炎抑制剂。[0426]可与本发明的化合物组合的治疗剂的一些特定实例包括公开于ep2281885a中和由s.patel公开于retina，2009年6月；29(增刊6)：s45-8中的那些治疗剂。[0427]其他适合的组合疗法包括本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一或多种药剂的组合，所述药剂选自治疗hae(如本文通常所定义)的药剂，例如缓激肽b2拮抗剂，诸如艾替班特(icatibant)血浆激肽释放酶抑制剂，诸如艾卡仑肽(ecallantide)和那纳德单抗(lanadelumab)或c1酯酶抑制剂，诸如和和和[0428]其他适合的组合疗法包括本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一或多种药剂的组合，所述药剂选自作为抗血栓药(如上所概述)的药剂，例如其他因子xiia抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、因子viia抑制剂、因子xa抑制剂、因子xia抑制剂、因子ixa抑制剂、二磷酸腺苷抗血小板药剂(例如p2y12拮抗剂)、纤维蛋白原受体拮抗剂(例如治疗或预防不稳定心绞痛或在血管成形术和再狭窄之后预防再闭塞)和阿司匹林(aspirin)和血小板凝集抑制剂。[0429]当采用组合疗法时，本发明的化合物和所述组合药剂可以呈相同或不同药物组合物形式存在，且可单独、依次或同时施用。[0430]本发明的化合物可与视网膜的激光疗法组合施用。已知激光疗法与玻璃体内注射vegf抑制剂的组合用于治疗糖尿病黄斑水肿(elmanm，aiellol，beckr等人「randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema」.ophthalmology.2010年4月27日。[0431]定义[0432]如上所提及，n可为0、1或2。n优选为1。[0433]如上所提及，「烷氧基」为具有1至6个碳原子(c1-c6)的直链o连接烃，或3至6个碳原子(c3-c6)的支链o连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、cf3、-n(r12)2和氟。此类烷氧基的实例包括(但不限于)用于直链烷氧基的c1-甲氧基、c2-乙氧基、c3-正丙氧基和c4-正丁氧基，和用于支链烷氧基的c3-异丙氧基和c4-仲丁氧基和叔丁氧基，其任选地如上所述取代。更特别是，烷氧基可为具有1至4个碳原子(c1-c4)，更特别是，1至3个碳原子(c1-c3)的直链基团。更特别是，烷氧基可为具有3至4个碳原子(c3-c4)的支链基团，其任选地如上所提及取代。[0434]如上所提及，「烷基」为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-nr13r14、-nhcoch3、-co(杂环基b)、-coor13、-conr13r14、cn、cf3、卤素、氧代和杂环基b。如上所提及，「烷基b」为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-n(r12)2、-nhcoch3、cf3、卤素、氧代、环丙烷、-o(芳基b)、芳基b和杂环基b。此类烷基或烷基b的实例包括(但不限于)c1-甲基、c2-乙基、c3-丙基和c4-正丁基、c3-异丙基、c4-仲丁基、c4-异丁基、c4-叔丁基和c5-新戊基，任选地如上所述取代。更特别是，「烷基」或「烷基b」可为具有至多6个碳原子(c1-c6)的直链饱和烃或3至6个碳原子(c3-c6)的支链饱和烃，其任选地如上所述取代。甚至更特别是，「烷基」或「烷基b」可为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3至4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃，其任选地如上所提及取代，其在本文中分别被称作「小烷基」或「小烷基b」。优选地，「烷基」或「烷基b」可定义为「小烷基」或「小烷基b」。[0435]如上所提及，「亚烷基」为具有1至5个碳原子(c1-c5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3、卤素。更特别是，亚烷基可为具有2至4个碳原子(c2-c4)，更特别地具有2至3个碳原子(c2-c3)的二价直链饱和烃，其任选地如上所提及取代。[0436]「芳基」和「芳基b」如上所定义。通常，芳基或芳基b将任选地经1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述那些取代基。适合的芳基或芳基b的实例包括苯基和萘基(各任选地如上所述取代)。优选地，芳基选自苯基和经取代苯基(其中所述取代基选自上述那些取代基)和萘基。[0437]如上所提及，「环烷基」为3至6个碳原子(c3-c6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基b、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素的取代基取代。适合的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其任选地如上所提及取代。更特别是，环烷基可为3至5个碳原子，更特别地3至4个碳原子的单环饱和烃，其任选地如上所述取代。[0438]卤素可选自cl、f、br和i。更特别是，卤素可选自cl和f。优选地，卤素为cl。[0439]如上所提及，术语「亚杂烷基」为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经nr8、s或o置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素。更特别是，亚杂烷基可为具有2至4个碳原子(c2-c4)的一价直链饱和烃，其中2至4个碳原子中的至少一个经nr8、s或o置换；或具有2至3个碳原子(c2-c3)，其中2至3个碳原子中的至少一个经nr8、s或o置换，各任选地如上所述取代。[0440]「杂芳基」和「杂芳基b」如上所定义。通常，「杂芳基」和「杂芳基b」将任选地经1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述那些取代基。适合的杂芳基和杂芳基b的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述取代)。[0441]如上所提及，「杂环基」为含有一个或两个选自n、nr8、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn、-nr13r14、-o(芳基b)、-o(杂芳基b)和cf3；或任选地其中杂环基上的两个环原子与亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子经连接以形成含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的所述碳环原子连同与所述亚杂烷基形成与杂环基环螺接的杂环基b。更特别是，「杂环基」可为含有一个或两个选自n、nr8和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环(任选地以与「杂环基」相同的方式取代)。[0442]如上所提及，「杂环基b」为含有一个或两个选自n、nr12、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn和cf3。更特别是，「杂环基b」为含有一个或两个选自n、nr12和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环(任选地以与「杂环基b」相同的方式取代)。[0443]诸如「o连接的烃残基」中的术语「o连接的」意谓烃残基藉助于氧原子接合至分子其余部分上。[0444]诸如「n连接的吡咯烷基」中的术语「n连接的」意谓杂环烷基经由环氮原子接合至分子其余部分上。[0445]在诸如-(ch2)1-3-芳基的基团中，「-」指示取代基连接至分子其余部分上的连接点。[0446]「药用盐」意谓生理学上或毒理学上可耐受的盐，且适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。举例而言，(i)在其中本发明的化合物含有一或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺形成的盐，所述有机胺诸如二乙胺、n-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如赖氨酸)和其类似物；(ii)在其中本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、富马酸盐酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐、对乙酰胺基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐和其类似物。[0447]亦可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。[0448]关于适合盐的评述，参见stahl和wermuth的「handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selectionanduse」(wiley-vch，weinheim，germany，2002)。[0449]「前药」是指由代谢手段(例如由水解、还原或氧化)可活体内转化为本发明化合物的化合物。用于形成前药的适合的基团描述于『thepracticeofmedicinalchemistry』，第2版，第561-585页(2003)和f.j.leinweber，drugmetab.res.，1987，18，379中。[0450]本发明的化合物可呈非溶剂化和溶剂化形式两者存在。术语『溶剂化物』在本文中用以描述包括本发明化合物和化学计量的一或多种药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用术语『水合物』。[0451]其中本发明的化合物以一或多种几何、光学、对映异构、非对映异构体和互变异构形式存在，包括(但不限于)顺式和反式、e型和z型、r型、s型和内消旋型、酮式和烯醇式。除非另外陈述，否则对特定化合物的提及包括所有这些异构形式，包括其外消旋和其他混合物。适当时，所述异构体可由采用或撷用已知方法(例如层析技术和再结晶技术)而自其混合物分离。适当时，此类异构体可由采用或撷用已知方法(例如不对称合成)来制备。[0452]除非另行说明，否则本发明化合物包括其差异仅在增浓一或多个同位素的原子的存在的化合物。举例而言，其中氢经氘或氚置换或其中碳经13c或14c置换的化合物在本发明的范畴内。所述化合物适用作例如生物分析中的分析工具或探针。[0453]在本发明的上下文中，本文中提及「治疗」包括提及治愈性、缓解性和预防性治疗。[0454]通用方法[0455]本发明化合物可以单独施用，或与本发明的一或多种其他化合物组合施用，或与一或多种其他药物(或其任何组合)组合施用。一般而言，其将以制剂形式与一或多种药用赋形剂联合施用。术语『赋形剂』在本文中用于描述除本发明的化合物以外的可赋予制剂以功能性(亦即药物释放速率控制)和/或非功能性(亦即加工助剂或稀释剂)特征的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将视诸如特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型性质的因素而定。[0456]欲用于医药用途的本发明的化合物可以固体或液体形式施用，诸如片剂、胶囊或溶液。适合于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言将为显而易见的。此类组合物及其制备方法可见于例如remington′spharmaceuticalsciences，第19版(mackpublishingcompany，1995)。[0457]因此，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。[0458]为治疗诸如与糖尿病性视网膜病变和糖尿病黄斑水肿关联的视网膜血管渗透性的病状，本发明的化合物可以适合于注射至患者眼部区域中的形式，尤其适合于玻璃体内注射的形式施用。据设想，适合于所述用途的制剂将呈本发明的化合物于适合的含水媒剂中的无菌溶液形式。组合物可在主治医师监督下向患者施用。[0459]本发明的化合物亦可直接施用至血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于非经肠施用的适合的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。用于非经肠施用的适合的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。[0460]非经肠制剂通常为水溶液或油溶液。在溶液为水性的情况下，可使用诸如糖(包括(但不限于)葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选达到3至9的ph值)的赋形剂，但对于一些应用，其可能更适于调配成无菌非水性溶液或调配成待与诸如无菌无热原质水的适合媒剂结合使用的干燥形式。[0461]非经肠制剂可包括来源于可降解聚合物的植入物，所述可降解聚合物诸如聚酯(亦即聚乳酸、聚乳酸交酯、聚乳酸交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可藉助于手术切开施用至皮下组织、肌肉组织中或直接施用至特定器官中。[0462]在无菌条件下制备非经肠制剂(例如由冻干来制备)来可使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来容易地实现。[0463]用于制备非经肠溶液的本发明化合物的溶解性可由使用适当调配技术来增加，诸如并入共溶剂和/或溶解性增强剂(诸如界面活性剂、胶束结构和环糊精)。[0464]本发明的化合物可经口施用。经口施用可涉及吞咽，以使化合物进入胃肠道；和/或经颊、经舌或舌下施用，藉此使化合物直接自口进入血流。[0465]适合于经口施用的制剂包括固体塞状物、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)，适合于经口施用的例示性制剂包括片剂；含有多粒子或纳米粒子、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充型)；口嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜；卵形栓剂；喷雾剂；以及颊/黏膜黏着性贴片。[0466]液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳液、溶液、糖浆和酏剂。所述制剂可呈现为软或硬胶囊(例如自明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充剂，且通常包含一种载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可由将固体(例如来自药囊的固体)复原来制备。[0467]本发明的化合物亦可以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如liang和chen，expertopinionintherapeuticpatents，11(6)，981-986(2001)中所述的那些剂型。[0468]片剂的制剂论述于h.lieberman和l.lachman的pharmaceuticaldosageforms：tablets，第1卷(marceldekker，newyork，1980)中。[0469]施用人类患者时，本发明化合物的总日剂量典型地在0.1mg与10,000mg的范围内，或在1mg与5000mg之间，或在10mg与1000mg之间，当然，此视施用模式而定。[0470]总剂量可以单次剂量或分次剂量施用，且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量系基于重量为约60kg至70kg的普通人类个体。医师将能容易地确定体重超出此范围的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。[0471]合成方法[0472]本发明化合物可根据以下方案和实例的程序，使用适当材料来制备，且进一步由下文提供的特定实例举例说明。此外，由利用本文所描述的程序，本领域普通技术人员可容易地制备属于本文所主张的本发明范畴内的其他化合物。然而，实例中所说明的化合物不应解释为形成视为本发明的唯一种类。实例进一步说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，在以下制备程序中执行合成步骤的条件、方法和顺序的已知变化形式可用于制备这些化合物。[0473]本发明的化合物和中间体可呈其药用盐(诸如上文先前所述的那些盐)形式分离。游离形式与盐形式之间的相互转化容易为本领域技术人员所知。[0474]可能需要保护用于制备本发明化合物时的中间体中的反应性官能基(例如羟基、氨基、硫基或羧基)以避免其不当参与应形成化合物的反应中。可使用常规保护基，例如由t.w.greene和p.g.m.wuts在「protectivegroupsinorganicchemistry」johnwileyandsons，第4版，2006中所描述的那些保护基。举例而言，适用于本文中的常见氨基保护基为叔丁氧羰基(boc)，其易于由以诸如三氟乙酸或盐酸的酸在诸如二氯甲烷的有机溶剂中处理来移除。或者，氨基保护基可为苯甲氧羰基(z)，其可由用钯催化剂在氢气气氛下氢化来移除；或9-芴基甲氧基羰基(fmoc)基团，其可由仲有机胺(诸如二乙胺或哌啶)于有机溶剂中的溶液移除。羧基通常保护为酯，诸如甲酯、乙酯、苯甲酯或叔丁酯，其全部可由在诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱存在下水解来移除。苄基保护基亦可由用钯催化剂在氢气气氛下氢化来移除，而叔丁基亦可由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保护基使用锌，在乙酸中移除。适用于本文中的通用羟基保护基为甲基醚，脱保护条件包含在48％hbr水溶液中回流，或由在诸如dcm的有机溶剂中与三溴化硼烷一起搅拌。或者，在其中羟基保护成苯甲醚的情况下，脱保护的条件包含用钯催化剂在氢气气氛下氢化。[0475]根据通式i的化合物可使用常规合成方法来制备，例如(但不限于)概述于方案1-8中的途径。[0476][0477]在lg为cl或br的情况下，使用标准偶合条件，例如在吡啶存在下将酰氯1偶合至胺2(步骤a)。在溶剂(诸如dmf)存在下使用催化剂2-叔丁基亚胺基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(bemp)，烷基卤3可与例如苯酚(诸如4)反应，或例如，在溶剂(诸如nmp)中使用叔丁醇钾与醇(诸如4)反应(步骤b)。或者，可使用标准烷基化条件使烷基卤3与胺(诸如6)例如在碱(诸如n，n-二异丙基乙胺)存在下在溶剂(诸如dmf)中反应(步骤c)。使用酸性条件(诸如三氟乙酸或hcl)对醚5和胺7两者脱保护(步骤d)，分别得到胺8和9。这些产物可以酸盐形式(例如三氟乙酸盐或hcl)或以游离碱形式分离。[0478]或者，化合物亦可以不同次序组装，如方案2中所示。[0479][0480]可使用标准烷基化条件使卤化物10与伯和仲胺(诸如6)例如在碱(诸如n，n-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯)存在下在溶剂(诸如dmf、二噁烷或乙腈)中反应(步骤c)。使用诸如naoh、koh、lioh或tmsok的标准文献条件使酯11水解(步骤e)。将酸(或盐)12偶合至胺(或盐)13(步骤a)，得到化合物14。此偶合典型地在有机碱存在下使用标准偶合条件进行，诸如羟基苯并三唑(hobt)和碳化二亚胺(诸如水溶性碳化二亚胺)。其他标准偶合方法包括酸与胺在2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(hbtu)或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(pybop)或溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(pybrop)或2-(3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(v)(hatu)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(edc)存在下、在有机碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉)存在下反应。或者，酰胺形成可在有机碱存在下经由酰氯进行。此类酰氯可由文献中熟知的方法来形成，例如酸与草酰氯或亚硫酰氯的反应。或者，可使用1，1′‑羰基二咪唑(cdi)活化羧酸且随后添加胺。胺13可以市购或使用本领域中已知的方法由容易获得的起始物质制备，或如本文特定实例中详述。视b而定，最终化合物可能需要使用本领域中已知的方法移除保护基。[0481]此外，添加胺6也可经由如方案3中所示的还原性烷基化完成，且可使用此类转化的标准条件进行(步骤f)。[0482][0483]在步骤f中，用胺6处理醛15，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物12。替代还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。[0484]当取代基经由杂原子连接至中央杂芳基环时，实例可使用常规合成方法制备，例如(但不限于)方案4至6中所概述的途径。[0485][0486]使醇或受保护胺16(在方案4中用乙酰基作为胺保护基例示)与烷基溴(诸如化合物17)在标准烷基化条件下经由缩甲醛去质子化反应。此类转化的方法为本领域中已知，通常在氢化钠存在下在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中(步骤g)。使用标准酸性条件(诸如三氟乙酸)移除boc保护基(步骤d)，得到胺19。典型地，此中间体将以酸盐形式(例如三氟乙酸盐)分离。可使用此类转化的标准条件进行胺的甲基化(步骤f)。举例而言，用甲醛(37％，在水中)处理胺19，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物20。可使用适当的烷酮进行替代烷基化，例如用在有机溶剂(诸如dcm)中的烷酮(例如丙酮)处理胺19，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物20。替代还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。使用诸如naoh、koh或lioh的标准文献条件使酯水解(步骤e)。将酸(或盐)21偶合至胺(或盐)13(步骤a)，得到化合物22。此偶合通常使用如先前所述的标准偶合条件进行。[0487]当使用保护基(诸如乙酰基)保护y时，在方案5所示的合成序列期间移除保护基。使用甲烷磺酸且在100℃下加热对受保护胺20-a脱除保护，得到化合物20-b(步骤h)。[0488][0489]在方案4的变体中，当y为nh2时，中间体18也可经由还原烷基化制备，所述还原烷基化由使用如方案6中所示的适当烷酮(步骤f)进行。[0490][0491]在诸如dcm的有机溶剂中，用烷酮23处理胺16-nh，接着添加诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，得到化合物18-nh。如先前所述，可使用替代还原剂和程序且其在本领域中已知。[0492]在方案4的另一变体中，经取代杂芳族环可使用常规合成方法烷基化，所述常规合成方法例如(但不限于)方案7和8中所概述的途径。[0493][0494]如方案7中所示，可在光延(mitunobu)条件下在三苯基膦存在下使用醇25(其中lg为羟基)使杂芳族环(诸如24)烷基化(步骤i)。在此状况下，存在用于进行烷基化的两个可能的氮，因此存在形成两种区位异构体的可能性。区位异构体可在此阶段或在后续阶段在合成中使用本领域技术人员熟知的分离方法，例如由层析或由分步结晶分离，由1hnmr分析证实其身份。或者，在lg为卤化物或磺酸盐的情况下，烷基化可在诸如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或氢化钠的碱存在下进行。[0495]或者，烷基化可经由原位磺酰基转移进行(参见janepanteleev等人，「alkylationofnitrogen-containingheterocyclesviainsitusulfonyltransfer」，synlett26(08))，如方案8中所示(步骤j)。[0496][0497]吡唑甲磺酸盐24a由用甲磺酰氯(mscl)以及在溶剂(诸如二氯甲烷)中的碱(诸如三乙胺)处理吡唑24来制备。或者，可使用其他磺酰基，诸如甲苯磺酰基(ts)或苯磺酰基。可在诸如碳酸铯的碱存在下在诸如乙腈的溶剂中将吡唑甲磺酸盐24a偶合至醇25a。区位异构体26和27可在此阶段或在后续阶段在合成中使用本领域技术人员熟知的分离方法，例如由层析或由分步结晶分离，由1hnmr分析证实其身份。[0498]实例[0499]本发明由以下非限制性实例说明，其中使用以下缩写和定义：[0500][0501][0502]除非另外规定，否则所有反应在氮气气氛下进行。[0503]1hnmr频谱在bruker(500mhz或400mhz)频谱仪上记录且以化学位移(ppm)报导。[0504]使用lcms、利用选自以下的适当条件得到分子离子[0505]-chromolithspeedrodrp-18e管柱，50×4.6mm，线性梯度10％至90％0.1％hco2h/mecn于0.1％hco2h/h2o中，历时13分钟，流速1.5ml/min；[0506]-agilent，x-select，酸性，5-95％mecn/水，历时4分钟。使用具有电喷雾电离的thermofinnigansurveyormsq质谱仪联合thermofinnigansurveyorlc系统收集数据；[0507]-lcms(watersacquityuplc，c18，watersx-bridgeuplcc18，1.7μm，2.1x30mm，碱性(0.1％碳酸氢铵)3分钟方法；[0508]-lcms(agilent，x-select，watersx-selectc18，2.5μm，4.6×30mm，酸性4分钟方法，95-5mecn/水)；[0509]-lcms(agilent，碱性，watersx-bridgec18，2.5μm，4.6×30mm，碱性4分钟方法，5-95mecn/水；[0510]-acquityuplcbehc181.7μm管柱，50×2.1mm，线性梯度10％至90％0.1％hco2h/mecn于0.1％hco2h/h2o中，历时3分钟，流速1ml/min。使用具有四极dalton、光电二极管数组和电喷雾电离侦测器的watersacquityuplc质谱仪收集资料。[0511]典型地在『二氧化硅』(层析用的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如merck硅胶60))上进行急骤层析，且施加高达10p.s.i的氮气压力加快管柱洗脱。或者，使用预制备的硅胶筒柱。使用waters2525二元梯度泵送系统在通常20ml/min的流动速率下使用waters2996光电二极管数组侦测器来进行逆相制备型hplc纯化。[0512]所有溶剂和商业试剂按原样使用。[0513]化学名称使用自动化软件产生，诸如chemdraw(perkinelmer)或作为isisdraw程序包的一部分提供的autonom软件(得自mdlinformationsystems)或作为marvinsketch的组件或作为idbse-workbook的组件提供的chemaxon软件。[0514]合成中间体[0515]通用方法a：酰胺形成[0516](i)偶合试剂，例如hatu[0517]实例5.23n-[(5r)-1-氨基-6，7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[0518][0519]将n，n-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)添加至[4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氧基锂(60mg，0.18mmol)、(5r)-6，7-二氢-5h环戊二烯并[c]吡啶-1，5-二胺二盐酸盐(43mg，0.19mmol)和hatu(80mg，0.21mmol)于nmp(1ml)中的溶液中且搅拌3小时。将反应物用meoh(10ml)稀释，吸收于scx上，用meoh(30ml)洗涤且用0.7mnh3/meoh洗脱产物。在真空中蒸发meoh且用et2o处理残余胶状物且滤出所得同体且干燥，得到呈米色固体的标题化合物(73mg，88％产率)。[0520][m h] ＝469.2/471.2[0521]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.86-1.92(1h，m)，2.41-2.47(1h，m)，2.55-2.61(5h，m)，2.76-2.82(1h，m)，3.32-3.43(4h，m)，3.76(2h，s)，5.35-5.41(1h，m)，5.82(2h，d，j＝5.9hz)，6.45(1h，d，j＝5.1hz)，6.80-6.85(2h，m)，7.74-7.80(2h，m)，8.14-8.19(2h，m)，8.81(1h，d，j＝8.4hz)。[0522]通用方法a：酰胺形成[0523](ii)酰氯[0524](叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯[0525][0526]在0℃将4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-碳酰氯(6.57g，28.6mmol)于无水dcm(80ml)中的溶液用n-[6-(氨基甲基)-1-异喹啉基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(11.9g，28.6mmol)和吡啶(2.78ml，34.4mmol)于无水dcm(50ml)中的溶液逐滴处理。在室温下搅拌混合物2小时，随后在真空下移除溶剂。由急骤层析(0-50etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(10.6g，63％产率)。[0527][m h] ＝566.2[0528]通用方法b(i)：苯酚烷基化[0529][0530]制备亲电试剂的储备溶液：(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(395.5mg在无水dmf中组成为2.8ml)和bemp(406μl在无水dmf中组成为2.8ml)。[0531]将酚类试剂(0.2mmol)添加至96孔盘。向各孔中添加0.4ml亲电试剂溶液，接着添加0.4mlbemp溶液。震荡混合物(thermoscientific，880rpm)。过滤粗产物且由制备型hplc纯化。[0532]通用方法b(ii)：醇烷基化[0533]实例7.26[0534]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-((4-(二甲基氨基)丁氧基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[0548]4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯[0549][0550]将1-(4-吡啶基)哌嗪(968mg，5.93mmol)、5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(840mg，2.96mmol)和k2co3(1.23g，8.9mmol)于dmf(10ml)中搅拌20小时。用etoac(100ml)稀释反应物，随后用水(3×30ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤且在真空中蒸发。由急骤层析(0至10％meoh(1％nh3)在dcm中)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(800mg，69％产率)。[0551][m h] ＝366.2[0552]1hnmr(dmso-d6，500mhz)d1.29(3h，t，j＝7.1hz)，2.57-2.63(4h，m)，3.30-3.36(4h，m)，3.80(2h，s)，4.29(2h，q，j＝7.1hz)，6.79-6.84(2h，m)，7.71(1h，s)，8.14-8.19(2h，m)。[0553]通用方法d：boc脱保护[0554](i)tfa[0555][0556]将受boc保护试剂(0.1mmol)溶解于无水dcm(1ml)中且用tfa(1ml)处理，随后使其震荡5小时且随后浓缩。由制备型hplc纯化粗产物。[0557]通用方法d：boc脱保护[0558](ii)hcl[0559]实例5.24n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-5-((4-(吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[0560][0561]将含4mhcl的二噁烷(3ml，12mmol)添加至n-叔丁氧基羰基-n-[6-[[[4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.084mmol)于meoh(1ml)中的溶液中且搅拌5小时。在真空中蒸发溶剂且用乙醚处理残余固体，滤出且干燥(mgso4)，得到呈乳油状固体的标题化合物(49mg，94％产率)。[0562][m h] ＝485.3[0563]通用方法e：酯水解[0564][4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氧基锂[0565][0566]将氢氧化锂(63mg，2.63mmol)于水(6ml)中的溶液添加至4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯(800mg，2.19mmol)于thf(6ml)/meoh(12ml)中的溶液中且在40℃下搅拌20小时。在真空中蒸发溶剂且用1，4-二噁烷(10ml)处理残余物。滤出所得固体，用1，4-二噁烷(10ml)和et2o(10ml)洗涤，得到呈灰白色固体的标题化合物(753mg，定量产量)。[0567]1hnmr(dmso-d6，500mhz)d2.51-2.56(4h，m)，3.29-3.35(4h，m)，3.65(2h，s)，6.78-6.83(2h，m)，7.00(1h，s)，8.12-8.17(2h，m)。[0568][m h] ＝338.1[0569]通用方法f：还原胺化[0570](i)使用甲醛[0571]5-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯[0572][0573]将三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21.23mmol)添加至5-甲基-3-(哌啶-4-基甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(715mg，2.65mmol)、多聚甲醛(638mg，21.23mmol)和乙酸(0.15ml，2.62mmol)于dcm(12.5ml)和dmf(2.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将溶液加热至40℃且保持搅拌2小时。使溶液冷却至室温，用h2o(30ml)猝灭且用etoac(50ml)稀释，之后用hcl(1m，水溶液，30ml)洗涤。随后将水层用na2co3碱化至ph10，之后用dcm(3×30ml)萃取，通过相分离器且在真空中浓缩。将粗产物溶解于dcm(10ml)中且吸附于scx(6g)上，之后用meoh(80ml)洗涤。由用含7m氨的meoh(100ml)洗涤，由scx释放产物。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色黏稠油状的标题化合物(0.64g，77％产率)。[0574][m h] ＝284.2[0575]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.23-1.35(m，2h)，1.60-1.69(m，1h)，1.68-1.77(m，2h)，1.79-1.90(m，2h)，2.15(s，3h)，2.42(d，j＝1.0hz，3h)，2.72-2.81(m，2h)，3.68(s，3h)，3.94(d，j＝6.5hz，2h)，6.90(d，j＝1.1hz，1h)。[0576]3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0577][0578]将负载氰基硼氢化物2mmol/g的聚合物(3.32g，6.64mmol)添加至3-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(451mg，1.66mmol)、甲醛(37％水溶液)和乙酸(47μl，0.83mmol)于meoh(2ml)中的溶液中。搅拌混合物4小时，随后过滤且在真空中浓缩滤液。由急骤层析(0-100％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(390mg，82％产率)。[0579][m h] ＝286.4/288.0[0580]通用方法f：还原胺化[0581](ii)三乙酰氧基硼氢化钠和核心醛[0582]1-乙基-4-甲基-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[0583][0584]将1-乙基-5-甲酰基-4-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(110mg，0.526mmol)和et3n(0.183ml，1.31mmol)于无水dcm(6ml)中的溶液用1-(4-吡啶基)哌嗪(103mg，0.631mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(245mg，1.16mmol)且随后搅拌18小时。使反应混合物分配于nahco3(15ml)溶液与dcm(15ml)之间。再用dcm(2×8ml)萃取水相且用nahco3溶液(15ml)和盐水(10ml)洗涤经合并有机层，随后干燥(na2so4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-6％(1％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(49mg，24％产率)。[0585][m h] ＝357.3[0586]1hnmr(dmso-d6)δ：1.18-1.31(6h，m)，2.00(3h，s)，2.41-2.49(4h，m)，3.22-3.30(4h，m)，3.46(2h，s)，4.18(2h，q，j＝7.1hz)，4.34(2h，q，j＝6.9hz)，6.68(1h，s)，6.79(2h，d，j＝6.7hz)，8.14(2h，d，j＝6.6hz)[0587]通用方法g：使用nah烷基化[0588](i)使用nah进行n-烷基化[0589]4-((n-(2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0590][0591]在0℃下将氢化钠(60重量％，在矿物油中)(94mg，2.35mmol)添加至3-乙酰胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(0.500g，2.35mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中，将其搅拌10分钟。使溶液升温至室温且搅拌30分钟，之后添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.652g，2.35mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液。将溶液加热至60℃且搅拌4小时。冷却反应混合物且用水(30ml)猝灭，添加nahco3(饱和水溶液，10ml)且用dcm(3×25ml)萃取经合并水溶液。用水(2×20ml)和盐水(30ml)洗涤经合并有机萃取物，之后经mgso4干燥且在真空中浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，62％产率)。[0592][m na] ＝433.1[0593]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.93-1.06(m，2h)，1.38(s，9h)，1.53-1.59(m，1h)，1.60-1.64(m，1h)，1.65(s，3h)，2.08-2.11(m，3h)，3.32(s，3h)，3.39-3.43(m，2h)，3.79(s，3h)，3.83-3.89(m，2h)，7.70-7.76(m，1h)。[0594]通用方法g：使用nah烷基化[0595](ii)使用nah进行o-烷基化[0596]4-(((2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0597][0598]在氮气气氛下将3-羟基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1g，5.81mmol)溶解于dmf(20ml)中。添加氢化钠(60％，在矿物油中)(0.24g，6.10mmol)，接着添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.47mmol)。将反应混合物加热至60℃后过夜。使反应混合物冷却至室温且用nh4cl(饱和水溶液，40ml)猝灭。添加etoac(100ml)且分离水层。用盐水(5×10ml)洗涤有机层且经mgso4干燥，之后过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈淡白色粉末状的标题化合物(1.13g，49％产率)。[0599][m h] ＝270.2[0600]通用方法h：氨基噻唑和氨基噻吩的n-酰基脱保护[0601]4，5-二甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯[0602][0603]在100℃下加热4，5-二甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)和甲磺酸(181μl，2.79mmol)的溶液12小时。用na2co3(饱和水溶液，30ml)将反应物碱化至ph为10且随后用etoac(3×30ml)萃取。干燥经合并有机层(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-15％(1％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(20mg，产率17％)。[0604][m h] ＝297.1[0605]通用方法i：核心烷基化[0606](i)光延条件[0607]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯和1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0608][0609]在0℃下历经5分钟的时段将diad(1.1ml，5.66mmol)逐滴添加至2-(1-甲基哌啶-4-基)乙-1-醇(500mg，3.49mmol)、1h-吡唑-3-甲酸甲酯(294mg，2.327mmol)和三苯基膦(1.6g，6.10mmol)于thf(10ml)中的溶液中。使溶液升温至室温且加热至40℃持续16小时。冷却反应物且经由scx直接添加且用meoh(20ml)洗涤。用含7mnh3的meoh(50ml)洗脱所需化合物且在真空中浓缩。由急骤层析(0至10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)的dcm)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的区位异构体的混合物。此由逆相急骤层析(5至50％mecn/10mm碳酸氢铵)进一步纯化，得到吡唑-3-甲酸酯类似物(77mg，13％产率)和吡唑-5-甲酸酯类似物(352mg，54％产率)，两者均为无色胶状物。由1hnmr分析确认结构。[0610]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0611][m h] ＝252.1[0612]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.07-1.23(m，3h)，1.58-1.67(m，2h)，1.68-1.79(m，4h)，2.11(s，3h)，2.66-2.75(m，2h)，3.78(s，3h)，4.17-4.25(m，2h)，6.73(d，j＝2.3hz，1h)，7.89(d，j＝2.4hz，1h)。[0613]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0614][m h] ＝252.1[0615]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.97-1.28(m，3h)，1.53-1.71(m，2h)，1.71-1.83(m，4h)，2.12(s，3h)，2.65-2.75(m，2h)，3.83(s，3h)，4.46-4.54(m，2h)，6.88(d，j＝2.0hz，1h)，7.56(d，j＝2.1hz，1h)。[0616]通用方法i：核心烷基化[0617](ii)k2co3[0618]4-(2-(5-氯-3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(2-(3-氯-5-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0619][0620]向5-氯-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(450mg，2.80mmol)于mecn(30ml)中的溶液中添加碳酸钾(368mg，2.66mmol)且在80℃下加热混合物2小时。使混合物冷却至室温，在真空中浓缩至一半初始体积且用水(5ml)猝灭。用etoac(2×30ml)萃取反应混合物，经合并有机层经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0至50％etoac/环己烷)纯化残余物，得到4-(2-(5-氯-3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(296mg，28％产率)和4-(2-(3-氯-5-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(675mg，65％产率)，两者均为无色胶状物。[0621][m-boc h] ＝272.1[0622]通用方法j：经由磺酰基转移的吡唑烷基化[0623]4-(2-(3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0624][0625]将1-(苯基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、n-boc-4-(2-羟基乙基)哌啶(172mg，0.75mmol)和碳酸铯(520mg，1.596mmol)溶解于mecn(8ml)中且在室温下搅拌18小时。将混合物放于水(30ml)中且用dcm(2×50ml)萃取。合并有机层且经na2so4干燥，随后过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-100％toac，在石油醚中)纯化残余物。得到两种区位异构体且由1hnmr分析确认其身份。得到呈无色油状的标题化合物(120mg，47％产率)。[0626][m-boc h] ＝238.1[0627]1hnmr(氯仿-d，400mhz)δ1.10-1.20(2h，m)，1.33-1.43(1h，m)，1.45(9h，s)，1.65(2h，d，j＝15.0hz)，1.86(2h，q，j＝7.1hz)，2.66(2h，t，j＝13.4hz)，3.93(3h，s)，4.02-4.15(2h，m)，4.19-4.29(2h，m)，6.82(1h，d，j＝2.4hz)，7.40(1h，d，j＝2.3hz)[0628]中间体[0629]n-[[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯[0630][0631]将4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲腈(cas167833-93-4，260mg，1.4mmol)溶解于无水meoh(15ml)中，向该无水meoh中添加二氯化镍(36.2mg，0.28mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(609mg，2.79mmol)。使其在冰盐浴中冷却至-5℃，随后逐份添加硼氢化钠(370mg，9.77mmol)，保持温度低于0℃。完成时，移除冰浴且使混合物升温至室温持续60分钟。在真空中浓缩反应混合物且将残余物分配于dcm(20ml)与nahco3饱和水溶液(20ml)之间。再用dcm(2×20ml)萃取水层，且用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤经合并有机物，干燥(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(222mg，53％产率)。[0632][m h] ＝313.3[0633]nmr(dmso)δ：1.39(9h，s)，2.05(2h，p，j＝7.6hz)，2.44-2.49(2h，m)，3.81(2h，t，j＝7.0hz)，4.08(2h，d，j＝6.2hz)，7.22(2h，d，j＝8.7hz)，7.35(1h，t，j＝6.2hz)，7.57(2h，d，j＝8.6hz)[0634]1-[4-(氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮[0635][0636]遵循通用程序d，使n-[[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.75mmol)脱保护，得到呈蜡状白色固体的标题化合物(143mg，100％产率)。[0637][m h] ＝191.3[0638]nmr(dmso)δ：1.99-2.10(2h，m)，2.47(2h，t，j＝7.3hz)，3.70(2h，s)，3.77-3.85(2h，m)，7.31(2h，d，j＝8.6hz)，7.57(2h，d，j＝8.6hz)[0639](3s)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0640][0641]将于dmso(1.5ml)中的3-溴吡啶(120μl，1.25mmol)、(3s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300μl，1.77mmol)、乙酸铯(480mg，2.5mmol)和铜粉末(8mg，0.13mmol)加热至100℃持续18小时。使反应物冷却至室温，用etoac(20ml)稀释且经由硅胶塞过滤，用etoac洗涤。用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤滤液，之后经由疏水性玻璃料干燥且在真空中浓缩。由急骤层析(50-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈淡棕色油状的标题化合物(100mg，产率30％)。[0642][m h] ＝264.1[0643](s)-n-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺[0644][0645]遵循通用方法d，使(3s)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)脱保护，得到呈棕色胶状的标题化合物的盐酸盐(定量产量)。[0646][m h] ＝164.1[0647]5-甲基噻吩-2-甲酸乙酯[0648][0649]将5-甲基噻吩-2-甲酸(58g，408mmol)溶解于乙醇(1.5l)中且用硫酸(13ml，245mmol)处理。在回流135℃下加热混合物72小时。在真空中浓缩溶液且将残余物溶解于etoac(500ml)中且用水(2×200ml)、2mnaoh(2×100ml)、水(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤。干燥(na2so4)有机层，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(69.3g，91％产率)。[0650][m h] ＝171.2[0651]4-氯-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯[0652][0653]在n2下，经由插管用硫酰氯的1mdcm溶液(799ml，799mmol)处理5-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(40g，235mmol)于无水mecn(400ml)中的冰冷却溶液。移除冰浴且将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(100ml)且在真空中浓缩反应物以移除mecn。将剩余油分配于dcm(500ml)与nahco3饱和水溶液(500ml)之间。再用nahco3饱和水溶液(200ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-30％dcm/异己烷)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(16.2g，34％产率)。[0654]5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯[0655][0656]合并4-氯-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(795mg，3.88mmol)与nbs(691mg，3.88mmol)的纯净混合物且在室温下搅拌1周。用dcm稀释混合物且过滤反应物且随后在真空下浓缩。由急骤层析(0-25％dcm/异己烷)纯化粗混合物，得到呈无色油状的标题化合物(655mg，57％产率)，其在静置时结晶。[0657]1hnmr(cdcl3)δ：1.37(3h，t，j＝7.1hz)，4.35(2h，q，j＝7.1hz)，4.63(2h，s)，7.56(1h，s)。[0658]5-(乙酰氧基甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯[0659][0660]在120℃下加热5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(13.2g，46.6mmol)和乙酸钠(7.64g，93.2mmol)于冰乙酸(115ml)中的混合物12小时，随后在室温下加热4小时。将混合物小心地倒入nahco3饱和水溶液(500ml)与nahco3粉末的混合物中直至ph为8，随后用etoac(3×250ml)萃取。干燥(mgso4)经合并有机物，过滤且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(11.52g，91％产率)。[0661]1hnmr(cdcl3)δ：1.36(3h，t，j＝7.1hz)，2.12(3h，s)，4.34(2h，q，j＝7.1hz)，5.24(2h，s)，7.58(1h，s)[0662]4-氯-5-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸[0663][0664]遵循通用程序e，使5-(乙酰氧基甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(11.5g，43.9mmol)水解，得到呈棕色固体的标题化合物(7.57g，85％产率)。[0665][m-h]-＝191[0666]1hnmr(dmso)δ：4.55-4.69(2h，brs)，5.92(1h，brs)，7.60(1h，s)，13.38(1h，s)[0667]4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-碳酰氯[0668][0669]将4-氯-5-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸(5.58g，29mmol)于亚硫酰氯(52.9ml，724mmol)中的悬浮液加热至80℃持续10小时，随后冷却至室温且搅拌18小时。在真空下浓缩反应物，接着在真空中从1，2-二氯乙烷(3×50ml)中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(6.57g，99％产率)。[0670]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺[0671][0672]遵循通用方法d(ii)，用含4mhcl的二噁烷(22.5ml，90mmol)处理(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.1g，9.0mmol)，得到呈白色粉末状的标题化合物(3.44g，93％)。[0673][m h] ＝364.1/366.1[0674]1hnmr(dmso)δ：4.66(2h，d，j＝5.9hz)，5.00(2h，s)，7.23(1h，d，j＝7.0hz)，7.68(1h，d，j＝7.0hz)，7.72(1h，dd，j＝8.7，1.7hz)，7.83(1h，s)，7.93(1h，s)，8.56(1h，d，j＝8.6hz)，9.12(2h，s)，9.57(1h，t，j＝6.0hz)，13.28(1h，s)[0675]4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯[0676][0677]遵循通用程序c(ii)，使1-(4-吡啶基)哌嗪(968mg，5.93mmol)与5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(840mg，2.96mmol)反应，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，69％产率)。[0678][m h] ＝366.2[0679]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.29(3h，t，j＝7.1hz)，2.57-2.63(4h，m)，3.30-3.36(4h，m)，3.80(2h，s)，4.29(2h，q，j＝7.1hz)，6.79-6.84(2h，m)，7.71(1h，s)，8.14-8.19(2h，m)[0680][4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氧基锂[0681][0682]遵循通用条件e，使4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯(800mg，2.19mmol)水解，得到呈灰白色固体的标题化合物(790mg，定量产量)。[0683][m h] ＝338.1[0684]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.51-2.56(4h，m)，3.29-3.35(4h，m)，3.65(2h，s)，6.78-6.83(2h，m)，7.00(1h，s)，8.12-8.17(2h，m)[0685]2-(3-乙基噻吩-2-基)-1，3-二甲基咪唑烷[0686][0687]将3-乙基噻吩-2-甲醛(1.35g，9.63mmol)和n，n′‑二甲基乙烷-1，2-二胺(1.1ml，10.2mmol)溶解于甲苯(30ml)中，连接迪恩-斯达克(dean-stark)且在回流下加热反应物4小时。在真空中蒸发溶剂，得到呈淡黄色油状的标题产物(1.85g，82％产率)。[0688][m h] ＝211.2[0689]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.10-1.21(3h，m)，2.12(6h，s)，2.44-2.56(2h，m)，2.61(2h，q，j＝7.5hz)，3.14-3.23(2h，m)，3.73(1h，s)，6.86(1h，d，j＝5.1hz)，7.38(1h，d，j＝5.2hz)[0690]4-乙基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸[0691][0692]在氮气气氛下，在thf(60ml)中搅拌2-(3-乙基噻吩-2-基)-1，3-二甲基咪唑烷(1.8g，8.56mmol)和n，n，n′，n′‑四甲基乙烷-1，2-二胺(1.4ml，9.34mmol)且冷却至-78℃。历经5分钟逐滴添加正丁基锂(3.8ml，9.5mmol)且在-78℃下搅拌反应物2小时。随后将反应物倒在碎干冰上，且使其升温至室温，同时搅拌2小时。在真空中蒸发thf，将残余物分配于nahco3饱和水溶液(200ml)与etoac(200ml)之间且用浓hcl酸化水层。随后用etoac(2×100ml)萃取水层，用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈乳油状固体的标题化合物(1.33g，82％产率)。[0693]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.24(3h，t，j＝7.6hz)，3.00(2h，q，j＝7.6hz)，7.74(1h，s)，10.11(1h，s)，13.69(1h，s)。[0694][m h] ＝185.0[0695]4-乙基-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酸[0696][0697]将4-乙基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸(240mg，1.30mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(224mg，1.37mmol)和乙酸(0.23ml，4.02mmol)部分配解于thf(10ml)中且搅拌15分钟。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(690mg，3.26mmol)，且将反应物再搅拌20小时。用meoh(20ml)稀释反应物，吸收至scx上，用meoh(50ml)洗涤且用含1mnh3的meoh(50ml)洗脱产物。在真空中蒸发溶剂且用tbme(20ml)处理固体残余物，滤出且干燥。随后用etoac(10ml)搅拌固体20小时，过滤且干燥，得到呈白色固体的标题化合物(340mg，76％产率)。[0698]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.13(3h，t，j＝7.5hz)，2.52-2.60(6h，m)，3.35(4h，t，j＝5.0hz)，3.68(2h，s)，6.81-6.87(2h，m)，7.48(1h，s)，8.14-8.21(2h，m)，酸性质子不可见。[0699][m h] ＝332.2[0700]1，3-二甲基-2-(4-甲基-2-噻吩基)咪唑烷[0701][0702]将3-甲基噻吩-2-甲醛(3.0g，23.8mmol)和n，n′‑二甲基乙烷-1，2-二胺(2.7ml，25.1mmol)溶解于甲苯(50ml)中，连接迪恩斯达克且在100℃下加热反应物4小时。在真空中浓缩反应混合物且得到呈棕色液体状的标题化合物(4.9g，89％产率)。[0703][m h] ＝197.1[0704]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.12(6h，s)，2.21(3h，s)，2.49-2.51(2h，m)，3.17-3.21(2h，m)，3.74(1h，d，j＝0.8hz)，6.80(1h，d，j＝5.0hz)，7.37(1h，dd，j＝5.1，0.7hz)[0705]5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸[0706][0707]在氮气气氛下，在thf(100ml)中搅拌1，3-二甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑烷(4.8g，24.5mmol)和n，n，n′，n′‑四甲基乙烷-1，2-二胺(4.1ml，27.3mmol)且冷却至-78℃。历经5分钟逐滴添加正丁基锂(10.8ml，27mmol)且在-78℃下搅拌反应物2小时。随后将反应物倒在碎干冰上，且使其升温至室温，搅拌2小时。在真空中蒸发thf，将残余物分配于nahco3饱和水溶液(200ml)与etoac(200ml)之间且用浓hcl酸化水层。随后用etoac(2×100ml)萃取水溶液，用盐水(50ml)洗涤且干燥(na2so4)。在真空中浓缩有机混合物，得到呈乳油状固体的标题化合物(2.5g，58％产率)。[0708][m h] ＝170.9[0709]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.57(3h，s)，7.67(1h，s)，10.09(1h，s)，13.69(1h，s)[0710]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胺[0711][0712]遵循通用程序a，使5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1g，5.88mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(1.45g，5.88mmol)反应，得到标题化合物(100mg，5％产率)。[0713][m h] ＝326[0714]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.56(3h，s)，4.60(2h，d，j＝6.0hz)，6.91(1h，d，j＝6.0hz)，6.99(2h，s)，7.43(1h，dd，j＝8.5，1.7hz)，7.59(1h，s)，7.74-7.77(2h，m)，8.19(1h，d，j＝8.6hz)，9.40(1h，t，j＝6.1hz)，10.08(1h，s)[0715]5-苄基-4-氯噻吩-2-甲酸[0716][0717]用ncs(35mg，0.26mmol)处理在dmf(0.5ml)中的5-苄基噻吩-2-甲酸(50mg，0.23mmol)且加热至60℃持续18小时。将反应混合物放于etoac(20ml)中且用水(2×10ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(na2so4)有机相且在真空中浓缩。急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)得到呈无色玻璃状的标题化合物(10mg，14％产率)。[0718]3-乙酰胺基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯[0719][0720]将乙酸酐(3ml，31.8mmol)添加至3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，5.84mmol)于吡啶(1.5ml，18.55mmol)中的溶液中且在室温下搅拌一个周末。用etoac(30ml)稀释反应混合物且用1mhcl(2×20ml)洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩成油性橙色固体。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈蜡状黄色固体的标题化合物(1.04g，4.69mmol，产率80％)。[0721][m h] ＝213.7[0722]1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ2.23(s，3h)，2.51(d，j＝1.0hz，3h)，3.88(s，3h)，7.86(d，j＝1.2hz，1h)，10.15(s，1h)。[0723]4-((n-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0724][0725]在0℃下将氢化钠(60重量％，在矿物油中)(143mg，3.59mmol)添加至3-乙酰胺基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(765mg，3.59mmol)于dmf(7ml)中的溶液中且搅拌10分钟。使溶液升温至室温且搅拌30分钟，且一次性添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.59mmol)。将溶液加热至60℃且搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(100ml)萃取。分配各相且有机相用1∶1盐水∶水(50ml)洗涤，接着用盐水(50ml)洗涤。经mgso4干燥有机相，过滤且浓缩。由急骤层析(10-50％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(650mg，35％产率)。[0726][m na] ＝433.1[0727]5-甲基-3-(n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0728][0729]遵循通用程序d，将4-((n-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.51mmol)用tfa处理。由急骤层析(scx，含7mnh3的meoh)纯化，得到呈无色玻璃状的标题化合物的游离碱(235mg，48％产率)。[0730][m h] ＝311.1[0731]5-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0732][0733]遵循通用程序f(i)，5-甲基-3-(n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(235mg，0.72mmol)得到呈无色玻璃状的标题化合物(138mg，53％产率)。[0734][m h] ＝325.1[0735]4-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0736][0737]在室温下，将丙基膦酸酐，(t3p)(50％，在dmf中)(1.6ml，2.69mmol)添加至1-甲基哌啶-4-甲酸(100mg，0.698mmol)和dipea(0.4ml，2.290mmol)于dmf(2ml)中的溶液中，之后添加3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(120mg，0.698mmol)且在100℃下搅拌反应物18小时。冷却反应混合物，用etoac(25ml)稀释且用na2co3(饱和水溶液，30ml)洗涤。用etoac(3×20ml)反萃取碱性水层。用h2o(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤经合并有机萃取物，干燥(mgso4)，过滤且在真空下浓缩。由急骤层析(0-10％meoh(0.7mnh3)在dcm中)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(110mg，53％产率)。[0738][m h] ＝297.1[0739]3-乙酰胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯[0740][0741]将乙酸酐(10ml，106mmol)添加至3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.8g，16.35mmol)于吡啶(5ml)中的溶液中且在室温下搅拌65小时。用etoac(70ml)稀释反应物且用hcl(1m，3×30ml)洗涤，之后经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-60％异己烷/etoac)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(2.3g，65％产率)。[0742][m h] ＝214.2[0743]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.61(s，1h)，7.51(d，j＝1.3hz，1h)，3.76(s，3h)，2.05(s，3h)，2.04-2.03(m，3h)[0744]4-((n-(5-氯-2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0745][0746]在n2气氛下，将4-((n-(2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.70g，4.14mmol)和ncs(0.66g，4.94mmol)于dmf(25ml)中的溶液加热至40℃持续7小时。冷却反应物且用dcm(30ml)稀释，用nahco3(饱和水溶液，30ml)、h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经由相分离器过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-55％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(950mg，46％产率)。[0747][m na] ＝467.1[0748]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.93-1.06(m，2h)，1.35-1.42(m，9h)，1.44-1.66(m，3h)，1.68-1.73(m，3h)，1.97-2.00(m，2h)，2.06(s，3h)，3.34-3.50(m，2h)，3.79(s，3h)，3.82-3.91(m，2h)[0749]4，5-二甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0750][0751]将5-氯-4-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(134mg，0.37mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(0.1ml，0.71mmol)、pd(pph3)4(43mg，0.04mmol)和碳酸钾(155mg，1.12mmol)于1，4-二噁烷(5ml)中的混合物在100℃下搅拌2小时且在室温下搅拌16小时。使反应物通过硅藻土垫且用dcm(30ml)充分洗涤。用etoac(25ml)稀释反应混合物，用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，之后穿过相分离器且在减压下浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(57mg，43％产率)。[0752][m h] ＝339.1[0753]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.51-1.61(m，3h)，1.65(s，3h)，1.67-1.76(m，3h)，1.97(s，3h)，2.10(s，3h)，2.42(s，3h)，2.63-2.76(m，2h)，3.14-3.21(m，1h)，3.36-3.42(m，2h)，3.75(s，3h)。[0754]4-(羟基(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0755][0756]在-78℃下历经1分钟的时段用含n-buli的己烷(6.19ml，15.5mmol)处理二异丙胺(2.16ml，15.8mmol)于thf(20ml，7.03mmol)中的溶液。使溶液升温至室温持续10分钟且随后再冷却至-78℃。逐份添加噻吩-2-甲酸甲酯(0.820ml，7.03mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物15分钟，之后逐份添加含4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.88g，8.79mmol)的thf(10ml)。使反应混合物升温至室温且搅拌18小时。用nh4cl饱和水溶液(100ml)猝灭反应混合物且用etoac(2×100ml)萃取。将经合并有机萃取物干燥(mgso4)且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈淡棕色玻璃状的标题化合物(995mg，产率38％)。[0757][m h-boc] ＝256.6[0758]1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ1.18-1.36(m，2h)，1.43(d，j＝3.0hz，1h)，1.46(s，9h)，1.81(tdt，j＝11.3，7.2，3.6hz，2h)，1.95(dt，j＝13.1，2.9hz，1h)，2.67(dtd，j＝20.0，12.9，2.9hz，2h)，3.90(s，3h)，4.15(dd，j＝30.8，13.2hz，2h)，4.70(d，j＝7.0hz，1h)，6.95(d，j＝3.8hz，1h)，7.69(d，j＝3.8hz，1h)[0759]5-(哌啶-4-基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯[0760][0761]将2，2，2-三氟乙酸(2.3ml，30.1mmol)逐滴添加至4-(羟基(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(444mg，1.25mmol)和三乙基硅烷(1.2ml，7.51mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。在60℃下搅拌混合物24小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色胶状的标题化合物(306mg，97％产率)。[0762][m h] ＝240.3[0763]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.04(qd，j＝12.1，4.1hz，2h)，1.51-1.64(m，3h)，2.39(td，j＝12.0，2.4hz，2h)，2.74(d，j＝6.8hz，2h)，2.88(dt，j＝12.4，3.4hz，2h)，3.79(s，3h)，6.92-6.97(m，1h)，7.65(d，j＝3.8hz，1h)。未观测到nh[0764]5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯[0765][0766]遵循通用程序f，5-(哌啶-4-基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(306mg，1.28mmol)得到呈淡黄色油状的标题化合物(180mg，52％产率)。[0767][m h] ＝254.3[0768]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.19(qd，j＝11.9，3.8hz，2h)，1.47(ttt，j＝11.0，7.3，3.8hz，1h)，1.55-1.61(m，2h)，1.78(td，j＝11.7，2.5hz，2h)，2.12(s，3h)，2.68-2.85(m，4h)，3.79(s，3h)，6.95(d，j＝3.7hz，1h)，7.65(d，j＝3.7hz，1h)[0769]4-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯[0770][0771]将含硫酰氯(0.046ml，0.568mmol)的氯仿(1ml)逐滴添加至5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.36mmol)于氯仿(1ml)中的溶液中，且在40℃下搅拌混合物60分钟。反应混合物用dcm(15ml)稀释，倒入na2co3饱和水溶液(15ml)且搅拌1分钟。分离且蒸发有机层。经由急骤层析(0-7％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化得到呈淡黄色胶状的标题化合物(56mg，49％产率)。[0772][m h] ＝288.2[0773]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.25(ddt，j＝11.3，8.6，3.5hz，3h)，1.53-1.57(m，1h)，1.60(s，1h)，1.81(t，j＝11.8hz，2h)，2.13(d，j＝1.3hz，3h)，2.72(s，1h)，2.74(s，1h)，2.77(d，j＝6.9hz，2h)，3.82(s，3h)，7.71(s，1h)[0774]4-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸[0775][0776]遵循通用程序e，使4-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(56mg，0.195mmol)得到标题化合物(83mg，定量产量)。[0777][m h] ＝274.1[0778]5-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯[0779][0780]使噻吩-2-甲酸甲酯(0.82ml，7.03mmol)于thf(20ml)中的溶液冷却至-78℃，随后用lda(2m，在thf，己烷，乙苯中)(3.6ml，7.20mmol)逐滴添加来处理，使温度维持在-65℃下。在添加完成之后，搅拌反应物30分钟，随后逐滴添加1-甲基哌啶-4-酮(0.95ml，7.72mmol)于thf(2ml)中的溶液，保持温度低于-60℃。在添加完成之后，在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，随后升温至室温。一旦达到室温，则将反应混合物冷却至0℃，随后添加tfa(1ml)且在真空中浓缩反应混合物。将产物溶解于tfa(6ml)中且加热至70℃持续18小时。浓缩反应物且由急骤层析(0-6％((0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化，得到呈紫色胶状的标题化合物(1.12g，54％产率)。[0781][m h] ＝238.1[0782]5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯[0783][0784]将5-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.12g，4.72mmol)于meoh(10ml)中的溶液于h-cube(10％pd/c，30×4mm，装满氢气，40℃，1ml/min)中氢化4小时。浓缩反应混合物且由急骤层析(0-6％((0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(265mg，产率23％)。[0785][m h] ＝240.1[0786]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.55-1.71(m，2h)，1.87-2.05(m，4h)，2.19(s，3h)，2.76-2.88(m，3h)，3.79(s，3h)，7.02(d，j＝3.8hz，1h)，7.67(d，j＝3.8hz，1h)[0787]4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯[0788][0789]将含硫酰氯(180μl，2.22mmol)的chcl3(2ml)中逐滴添加至5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，0.67mmol)于chcl3(2ml)中的溶液中，且在50℃下搅拌混合物8小时。将反应混合物分配于饱和na2co3(20ml)与dcm(20ml)之间。用dcm(2×20ml)进一步萃取水相，随后合并有机相，干燥(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-5％((0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈红色固体的标题化合物(36mg，19％产率)。[0790][m h] ＝274.0[0791]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.51-1.67(m，2h)，1.86-1.95(m，2h)，1.95-2.06(m，2h)，2.20(s，3h)，2.82-2.89(m，2h)，2.89-2.97(m，1h)，3.82(s，3h)，7.72(s，1h)。[0792]5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸[0793][0794]遵循通用方法(e)，5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(31mg，0.13mmol)得到标题化合物(27mg，定量产率)。[0795][m h] ＝226.1[0796]4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸[0797][0798]遵循通用方法(e)，4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(35mg，0.13mmol)得到标题化合物(30mg，定量产量)。[0799][m h] ＝260.0[0800]4-(2-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0801][0802]使3-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.425mmol)、4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.851mmol)和dipea(180μl，1.03mmol)于dmf(1ml)中的溶液中脱气且在40℃下用氮气净化，随后添加catacxiumpdg2(25mg，0.037mmol)。将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物放于etoac(30ml)中且用1mhcl(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-20％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈无色胶状的标题化合物(67mg，42％产率)。[0803][m-boc h] ＝266.1[0804]4-(2-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0805][0806]将4-(2-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.766mmol)于meoh(40ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，50巴，40℃，1ml/min)中氢化。在真空中浓缩反应混合物且由急骤层析(0-15％etoac/异己烷)纯化，得到呈无色胶状的标题化合物(163mg，55％产率)。[0807][m-boc h] ＝268.1[0808]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.91-1.04(m，2h)，1.33-1.52(m，12h)，1.62-1.71(m，2h)，2.39-2.45(m，3h)，2.56-2.76(m，2h)，2.85-2.96(m，2h)，3.75(s，3h)，3.87-3.96(m，2h)，6.84(d，j＝1.2hz，1h)[0809]4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0810][0811]将4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，2.26mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.39mmol)于dmf(50ml)中的溶液用et3n(500μl，3.59mmol)处理，接着用碘化铜(i)(100mg，0.53mmol)和pd(pph3)2cl2(200mg，0.29mmol)处理。将反应混合物加热至80℃持续5小时，之后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(100ml)中且用水(100ml)、1∶1盐水∶水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。合并有机相且干燥(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(455mg，52％产率)。[0812][m-boc h] ＝250.0[0813]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.40(s，9h)，1.43-1.55(m，2h)，1.75-1.85(m，2h)，2.81-2.88(m，1h)，3.09-3.17(m，2h)，3.58-3.71(m，2h)，3.83(s，3h)，7.75(d，j＝1.5hz，1h)，8.05(d，j＝1.5hz，1h)。[0814]4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙炔基)噻唑-2-甲酸甲酯[0815][0816]将4-溴噻唑-2-甲酸甲酯(500mg，2.25mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.39mmol)于dmf(50ml)中的溶液用et3n(500μl，3.59mmol)处理，接着用碘化铜(i)(100mg，0.53mmol)和pd(pph3)2cl2(200mg，0.29mmol)处理。将反应混合物加热至80℃持续5小时，之后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(100ml)中且用水(100ml)、1∶1盐水∶水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。合并有机相且干燥(mgso4)。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈橙色胶状的标题化合物(556mg，67％产率)。[0817][m-tbu h] ＝295.0[0818]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.41(s，9h)，1.48-1.56(m，2h)，1.81-1.88(m，2h)，2.85-2.94(m，1h)，3.09-3.16(m，2h)，3.63-3.69(m，2h)，3.92(s，3h)，8.27(s，1h)。[0819]4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0820][0821]将5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1g，4.52mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.78mmol)于dmf(20ml)中的溶液用et3n(0.85ml，6.10mmol)处理，接着用碘化铜(i)(200mg，1.05mmol)和pd(pph3)2cl2(400mg，0.57mmol)处理。将反应混合物加热至80℃持续5小时，之后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(100ml)中且用水(100ml)、1∶1盐水∶水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(mgso4)有机相，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(1.23g，70％产率)。[0822][m-boc h] ＝250.0[0823]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.40(s，9h)，1.44-1.57(m，2h)，1.78-1.88(m，2h)，2.93(tt，j＝8.6，3.9hz，1h)，3.04-3.15(m，2h)，3.60-3.72(m，2h)，3.82(s，3h)，7.31(d，j＝3.9hz，1h)，7.71(d，j＝3.9hz，1h)。[0824]4-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0825][0826]遵循通用条件(d)，4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(455mg，1.30mmol)得到呈无色胶状的标题化合物(233mg，65％产率)。[0827][m h] ＝250.0[0828]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.43-1.51(m，2h)，1.73-1.80(m，2h)，2.52-2.57(m，2h)，2.63-2.72(m，1h)，2.84-2.93(m，2h)，3.83(s，3h)，7.72(d，j＝1.4hz，1h)，8.02(d，j＝1.4hz，1h)，未观测到n-h。[0829]4-(哌啶-4-基乙炔基)噻唑-2-甲酰胺[0830][0831]遵循通用条件(d)，4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙炔基)噻唑-2-甲酸叔丁酯(554mg，1.581mmol)得到boc脱保护的产物，将其负载至具有meoh(20ml)的scx管柱上。用含7mnh3的meoh(50ml)洗脱且浓缩，得到呈粉红色固体的标题化合物(233mg，60％产率)。[0832][m h] ＝236.0[0833]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.41-1.55(m，2h)，1.75-1.84(m，2h)，2.53-2.58(m，2h)，2.68-2.78(m，1h)，2.87-2.95(m，2h)，7.89(s，1h)，8.11(s，1h)，8.31(s，1h)，未观测到n-h。[0834]5-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0835][0836]遵循通用程序d，4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.29g，3.69mmol)得到呈黄色胶状的标题化合物(900mg，88％产率)。[0837][m h] ＝250.0[0838]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.44-1.56(2h，m)，1.76-1.83(2h，m)，2.53-2.61(2h，m)，2.75-2.82(1h，m)，2.87-2.94(2h，m)，3.82(3h，s)，7.28(1h，d，j＝3-9hz)，7.71(1h，d，j＝3.9hz)，未观测到1xn-h。[0839]4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0840][0841]遵循通用条件(f)，4-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(233mg，0.94mmol)得到呈无色玻璃状的标题化合物(103mg，41％产率)。[0842][m h] ＝264.0[0843]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.55-1.66(m，2h)，1.80-1.88(m，2h)，2.04-2.15(m，2h)，2.17(s，3h)，2.56-2.67(m，3h)，3.83(s，3h)，7.72(d，j＝1.5hz，1h)，8.03(d，j＝1.5hz，1h)[0844]4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻唑-2-甲酰胺[0845][0846]遵循通用条件(f)，使4-(哌啶-4-基乙炔基)噻唑-2-甲酰胺(233mg，0.99mmol)经受还原胺化，其在经由scx(洗脱剂，含7mnh3的meoh)纯化之后得到呈红色同体的标题化合物(199mg，79％产率)。[0847][m h] ＝250.0[0848]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.55-1.66(m，2h)，1.80-1.91(m，2h)，1.98-2.12(m，2h)，2.16(s，3h)，2.58-2.67(m，3h)，7.86-7.91(m，1h)，8.11(s，1h)，8.30(s，1h)[0849]5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0850][0851]遵循通用程序f，5-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(900mg，3.61mmol)得到呈无色胶状的标题化合物(350mg，36％产率)。[0852][m h] ＝264.1[0853]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.51-1.67(m，2h)，1.78-1.89(m，2h)，2.02-2.13(m，2h)，2.15(s，3h)，2.54-2.63(m，2h)，2.63-2.73(m，1h)，3.82(s，3h)，7.29(d，j＝3.9hz，1h)，7.71(d，j＝3.9hz，1h)[0854]4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯[0855][0856]将4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(103mg，0.39mmol)于meoh(10ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，30巴，45℃，1.5ml/min)氢化，再循环1.5小时。在真空中浓缩反应混合物且得到呈无色油状的标题化合物(74mg，69％产率)。[0857][m h] ＝268.1[0858]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.10-1.20(m，3h)，1.47-1.54(m，2h)，1.61-1.67(m，2h)，1.74-1.83(m，2h)，2.13(s，3h)，2.57-2.64(m，2h)，2.69-2.77(m，2h)，3.80(s，3h)，7.58(d，j＝1.5hz，1h)，7.68(d，j＝1.6hz，1h)[0859]5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯[0860][0861]将5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.14mmol)于meoh(10ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，装满氢气，40℃，1.5ml/min)氢化，再循环5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(264mg，85％产率)。[0862][m h] ＝268.1[0863]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.09-1.23(m，3h)，1.45-1.60(m，2h)，1.60-1.67(m，2h)，1.70-1.81(m，2h)，2.12(s，3h)，2.70-2.76(m，2h)，2.83-2.89(m，2h)，3.79(s，3h)，6.97(d，j＝3.8hz，1h)，7.64(d，j＝3.8hz，1h)[0864]4-氯-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯[0865][0866]将硫酰氯(120μl，1.48mmol)逐滴添加至5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯(264mg，0.99mmol)于chcl3(4ml)中的溶液中，且在60℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物放于饱和na2co3(20ml)且添加dcm(20ml)。分离各相，且用dcm(2×20ml)进一步萃取水相。合并有机相且干燥(mgso4)，过滤且浓缩，且由急骤层析(0-5％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈红色固体的标题化合物(100mg，30％产率)。[0867][m h] ＝302.0[0868]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.12-1.22(m，2h)，1.49-1.58(m，2h)，1.62-1.69(m，3h)，1.74-1.84(m，2h)，2.13(s，3h)，2.69-2.77(m，2h)，2.79-2.87(m，2h)，3.82(s，3h)，7.71(s，1h)。[0869]4-((2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0870][0871]向n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-溴噻唑-2-甲酰胺(200mg，0.55mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.55mmol)于dmf(50ml)中的溶液中添加et3n(200μl，1.44mmol)，接着碘化铜(i)(20mg，0.11mmol)和pd(pph3)2cl2(40mg，0.06mmol)。将反应物加热至80℃持续5小时，随后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(50ml)中且用水(50ml)、1∶1盐水∶水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(mgso4)有机相且在真空中浓缩。由急骤层析(0-10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化得到呈无色胶状的标题化合物(122mg，41％产率)。[0872][m h] ＝492.2[0873]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.40(s，9h)，1.45-1.55(m，2h)，1.80-1.88(m，2h)，2.84-2.93(m，1h)，3.04-3.15(m，2h)，3.65-3.71(m，2h)，4.57(d，j＝6.1hz，2h)，6.77(s，2h)，6.88(d，j＝5.9hz，1h)，7.42(dd，j＝8.7，1.7hz，1h)，7.56(s，1h)，7.76(d，j＝5.8hz，1h)，8.14(d，j＝8.6hz，1h)，8.18(s，1h)，9.65(t，j＝6.3hz，1h)[0874]4-(2-(2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0875][0876]将4-((2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(122mg，0.25mmol)于meoh(10ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，30巴，45℃，1.5ml/min)氢化，再循环5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(45mg，36％产率)。[0877][m h] ＝496.2[0878]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.95-1.06(m，2h)，1.37-1.47，(m，1h)，1.39(s，9h)，1.59-1.73(m，4h)，2.60-2.75(m，2h)，2.77-2.83(m，2h)，3.87-3.98(m，2h)，4.58(d，j＝6.3hz，2h)，6.71(s，2h)，6.86(d，j＝5.8hz，1h)，7.42(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.56(d，j＝1.7hz，1h)，7.65(s，1h)，7.76(d，j＝5.8hz，1h)，8.14(d，j＝8.6hz，1h)，9.35(t，j＝6.4hz，1h)。[0879]1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0880][0881]遵循通用方法i(i)，使3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇(500mg，3.18mmol)与1h-吡唑-3-甲酸甲酯(308mg，2.45mmol)反应。将1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(41mg，6％产率)和1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(365mg，55％)均分离为无色油状物。使用1hnmr实验指定区位异构体。[0882]1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0883][m h] ＝266.1[0884]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.98-1.20(m，5h)，1.48-1.62(m，2h)，1.72-1.84(m，4h)，2.11(s，3h)，2.67-2.75(m，2h)，3.78(s，3h)，4.15(t，j＝7.1hz，2h)，6.73(d，j＝2.3hz，1h)，7.87(d，j＝2.3hz，1h)。[0885]1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0886][m h] ＝266.1[0887]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.02-1.22(m，5h)，1.52-1.62(m，2h)，1.67-1.82(m，4h)，2.11(s，3h)，2.66-2.76(m，2h)，3.83(s，3h)，4.43-4.49(m，2h)，6.88(d，j＝2.0hz，1h)，7.57(d，j＝2.0hz，1h)。[0888]1-(4-乙氧基苄基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0889][0890]遵循通用方法i(i)，使(4-乙氧基苄基)甲醇(272mg，1.78mmol)与1h-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，1.19mmol)反应。将标题化合物(181mg，59％产率)分离成澄清无色油状。使用1hnmr实验指定所需区位异构体。[0891][m h] ＝261.0[0892]1hnmr(dmso，400mhz)：1.29(3h，t，j＝7.0hz)，3.81(3h，s)，3.97(2h，q，j＝7.0hz)，5.63(2h，s)，6.83-6.87(2h，m)，6.92(1h，d，j＝2.0hz)，7.10-7.13(2h，m)，7.62(1h，d，j＝2.0hz)[0893]4-((3-氯-5-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0894][0895]遵循通用方法g，使5-氯-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.573mmol)与4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(207mg，0.745mmol)反应，得到标题产物(128mg，60％产率)。[0896]1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0897][0898]遵循通用程序d，使4-(2-(3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(992mg，2.94mmol)脱保护，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。该化合物由用200mgpl-hco3mp树脂洗涤而脱除碱。滤出树脂且用meoh(50ml)洗涤，在真空中移除溶剂且由急骤层析(0-30％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化白色油状残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，43％产率)。[0899][m h] ＝238.1[0900]1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.00-1.15(2h，m)，1.19-j.31(1h，m)，1.61(2h，d，j＝12.2hz)，1.71(2h，q，j＝6.9hz)，2.39-2.48(2h，m)，2.94(2h，d，j＝12.1hz)，3.78(3h，s)，4.17-4.24(2h，m)，6.73(1h，d，j＝2.3hz)，7.89(1h，d，j＝2.3hz)(nh质子不可见)[0901]1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0902][0903]将1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.63mmol)和三乙胺(264μl，1.90mmol)于无水dcm(5ml)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加酰氯(49.4μl，0.70mmol)。在添加完成后，移除冰浴，且在室温下搅拌混合物2天。反应混合物用dcm(50ml)稀释且用水(10ml)，随后用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(120mg，68％产率)。不经进一步纯化即使用。[0904][m h] ＝280.0[0905]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸锂[0906][0907]遵循通用方法(e)，使1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(50mg，0.20mmol)水解，得到标题化合物(47mg，定量产量)。[0908]3-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯[0909][0910]在0℃下向3-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(3.0g，17.6mmol)于dcm(60ml)中的搅拌溶液中添加tea(3.3ml，23.7mmol)，接着添加甲磺酰氯(1.5ml，19.2mmol)。搅拌所得混合物10分钟，随后升温至室温且再搅拌30分钟。用dcm(50ml)稀释反应物且用nh4cl溶液(100ml)猝灭。用dcm(2×10ml)萃取水层且经mgso4干燥经合并有机层，过滤且在真空中浓缩。残余物由急骤层析(30-100％etoac/己烷)纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.39g，97％产率)(呈区位异构体的5：3混合物形式)。[0911]主要异构体：1hnmr(dmso，500mhz)δ3.33(3h，s)，3.65(3h，s)，3.80(3h，s)，4.63(2h，s)，8.69(1h，s)。[0912]次要异构体：1hnmr(dmso，500mhz)δ3.31(3h，s)，3.61(3h，s)，3.83(3h，s)，4.93(2h，s)，8.25(1h，s)[0913]1-(苯基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0914][0915]将1h-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，3.965mmol)于mecn(10ml)中的溶液在冰浴中冷却且逐滴添加苯磺酸盐氯化物(0.531ml，4.163mmol)。在添加完成后，移除冷却浴且在室温下搅拌混合物30分钟且形成白色沉淀物。将混合物放于dcm(70ml)中且用水(50ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac，在石油醚中)纯化粗残余物，得到呈白色固体的标题产物(997mg，94％产率)。[0916][m h] ＝266.9[0917]3-环丙基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯[0918][0919]在0℃下向3-环丙基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，5.55mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加tea(1ml，7.17mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.48ml，6.16mmol)。搅拌所得混合物10分钟，随后升温至室温且再搅拌30分钟。用nh4cl水溶液(30ml)猝灭反应物，用dcm(3×20ml)萃取且用盐水洗涤经合并有机萃取物且在真空中浓缩。由急骤层析(30-100％etoac/己烷)纯化残余油，得到呈白色固体的区位异构体的6∶1混合物(1.4g，产率96％)。[0920]主要异构体：1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：0.82-0.92(2h，m)，1.02-1.07(2h，m)，1.30(3h，t，j＝7.1hz)，2.28-2.37(1h，m)，3.65(3h，s)，4.32(2h，q，j＝7.1)，6.65(1h，s)。[0921]次要异构体：1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：0.75-0.83(2h，m)，0.96-1.01(2h，m)，1.30(3h，t，j＝7.1hz)，1.96-2.04(1h，m)，3.68(3h，s)，4.32(2h，q，j＝7.1)，6.85(1h，s)。[0922][m h] ＝259.1[0923]5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0924][0925]遵循通用方法j，使5-甲基-1-甲基磺酰基-吡唑-3-甲酸甲酯(0.93g，4.26mmol)与(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(650mg，3.38mmol)反应，得到两种区位异构体。由急骤层析(0-8％(1％nh3/meoh)在dcm中)分离区位异构体，得到5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(258mg，19％产率)和5-甲基-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(348mg，0.88mmol，26％产率)，两者均为无色胶状物。区位异构体由1hnmr实验指定。[0926]5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0927][m h] ＝315.2[0928]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.19-1.31(2h，m)，1.46-1.57(2h，m)，2.08-2.15(1h，m)，2.30(3h，s)，2.78(2h，td，j＝12.9，2.7hz)，3.77(3h，s)，3.93(2h，d，j＝13.5hz)，4.01(2h，d，j＝7.3hz)，6.54(1h，d，j＝0.9hz)，6.77-6.80(2h，m)，8.10-8.14(2h，m)。[0929]5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0930][m h] ＝315.2[0931]3-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0932][0933]遵循通用方法j，使(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(cas130658-67-2，650mg，3.38mmol)与3-甲基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(930mg，4.26mmol)反应。将标题化合物分离成两种区位异构体(314mg，26％产率)中的一个，为无色胶状物。由1hnmr实验确定所需区位异构体。[0934][m h] ＝315.2[0935]3-环丙基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯[0936][0937]遵循通用方法j，使(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(cas130658-67-2，650mg，3.38mmol)与3-环丙基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(1.1mg，4.26mmol)反应。将标题化合物分离成两种区位异构体(420mg，43％产率)中的一个，为澄清无色油状。使用1hnmr实验指定所需区位异构体。[0938]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ0.63-0.70(2h，m)，0.82-0.92(2h，m)，1.20(2h，tt，j＝12.3，6.1hz)，1.28(3h，t，j＝7.1hz)，1.49(2h，dd，j＝13.7，3.6hz)，1.90(1h，tt，j＝8.4，5.0hz)，2.02-2.08(1h，m)，2.76(2h，td，j＝12.8，2.6hz)，3.90(2h，dt，j＝13.5，3.2hz)，4.26(2h，q，j＝7.1hz)，4.31(2h，d，j＝7.2hz)，6.57(1h，s)，6.74-6.80(2h，m)，8.09-8.14(2h，m)[0939][m h] ＝355.1[0940]1-((叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯[0941][0942]遵循通用方法g(i)，使1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯(200mg，1.14mmol)与4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸酯(379mg，1.36mmol)反应。由急骤层析(0-100％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化，得到标题化合物(290mg，66％产率)。[0943][m h] ＝388.4[0944]1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯[0945][0946]遵循通用方法d(ii)且随后f(ii)，将1-((叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯(296mg，0.76mmol)转化成标题化合物(139mg，59％产率)。[0947][m h] ＝316.3[0948]1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯[0949][0950]遵循通用方法g(i)，使1h-吲哚2-甲酸乙酯(250mg，1.14mmol)与4-(氯甲基)-1-甲基哌啶(293mg，1.98mmol)反应，得到标题化合物(148mg，43％产率)。[0951]4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯[0952][0953]向4-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.11mmol)于1，4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(0.14ml，1.11mmol)、brettphospdg3(100mg，0.11mmol)和叔丁醇钠(213mg，2.21mmol)。将反应混合物置放于n2下且加热至80℃持续24小时。用甲醇(5ml)猝灭反应混合物且用水(50ml)稀释且萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。用1nhcl(50ml)洗涤经合并有机层。用dcm(1×50ml)洗涤经酸化水层，且随后用k2co3碱化至ph10。随后将产物自碱性水层萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中，经na2so4干燥，过滤且浓缩。由急骤层析(0-10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(61mg，17％产率)。[0954][m h] ＝305.3[0955]7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯[0956][0957]向4-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.11mmol)于1，4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加(1-甲基哌啶-4-基)(0.14ml，1.11mmol)、brettphospdg3(100mg，0.11mmol)和叔丁醇钠(213mg，2.21mmol)。将反应混合物置放于n2下且加热至80℃持续24小时。用甲醇(5ml)猝灭反应混合物且用水(50ml)稀释且萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。用1nhcl(50ml)洗涤经合并有机层。用dcm(1×50ml)洗涤经酸化水层，且随后用k2co3碱化至ph10。随后将产物自碱性水层萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中，经na2so4干燥，过滤且浓缩。由急骤层析(0-10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中))纯化粗残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(44mg，8％产率)。[0958][m h] ＝361.5[0959]合成2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺[0960][0961]4-苯氧基噻吩并[3，2-c]吡啶[0962][0963]使4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(10g，59.0mmol)与苯酚(36.6g，389mmol)的混合物升温至45℃，形成均质溶液。添加koh(5.6g，100mmol)且将反应物加热至140℃后持续18小时。将反应混合物冷却至50℃且用2nnaoh(250ml)稀释，之后进一步冷却至室温且用dcm(3×400ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤有机萃取物，干燥(mgso4)，过滤且在真空下浓缩，得到呈深棕色结晶固体的标题化合物(13.25g，92％产率)。[0964][m h] ＝228.2[0965]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.21-7.28(m，3h)，7.45(dd，j＝8.4，7.3hz，2h)，7.67(d，j＝5.5hz，1h)，7.80(d，j＝5.6hz，1h)，7.92(dd，j＝5.5，4.3hz，2h)。[0966]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺[0967][0968]混合4-苯氧基噻吩并[3，2-c]吡啶(13.2g，58.1mmol)与乙酸铵(105g，1362mmol)且加热至150℃。72小时后，将反应混合物冷却至50℃且用2mnaoh(200ml)猝灭。随后使水相冷却至室温且用etoac(3×200ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤经合并有机萃取物，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩。用2mnaoh(100ml)超声处理粗产物。添加etoac(100ml)且分离有机层。用etoac(3×100ml)进一步萃取水层。用盐水(100ml)洗涤经合并有机物，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈深棕色固体的噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(5.6g，63％产率)。[0969]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ6.54(s，2h)，7.11-7.14(m，1h)，7.56(d，j＝5.5hz，1h)，7.63-7.67(m，1h)，7.75(d，j＝5.7hz，1h)。[0970]n-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺[0971][0972]在室温下向噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(5.6g，37.3mmol)于吡啶(60ml)中的溶液中添加苯甲酸酐(9.28g，41.0mmol)。将混合物加热至125℃。2小时后，使反应物冷却至室温且在真空中浓缩。将残余物分配于水(200ml)与dcm(200ml)之间。分离有机层，且用dcm(2×200ml)萃取水层。用盐水(100ml)洗涤经合并有机物，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(5％至100％etoac/异己烷)纯化残余油状物，得到黏稠黄色固体。将产物分配于dcm(100ml)与na2co3溶液(饱和水溶液，100ml)之间。将混合物超声处理5分钟且分离各层。用dcm(2×100ml)萃取水层。经合并有机萃取物经干燥(na2so4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色玻璃状的标题化合物(6.62g，69％产率)。[0973][m h] ＝255.2[0974]n-(2-甲酰基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺[0975][0976]在-78℃下向n-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(6.6g，26.0mmol)于thf(120ml)中的溶液中逐滴添加lda，2m于thf/庚烷/乙苯中(28.5ml，57.1mmol)。添加之后，在-78℃下搅拌反应混合物45分钟。逐滴添加dmf(7ml，90mmol)且反应物升温至室温且搅拌18小时。反应物用nh4cl(饱和水溶液，100ml)猝灭。用etoac(5×100ml)萃取水层。干燥(na2so4)经合并有机萃取物，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(5-100％thf/异己烷)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.62g，61％产率)。[0977][m h] ＝283.2[0978]n-(2-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺)[0979][0980]将n-(2-甲酰基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(4.6g，16.29mmol)和(2，4-二甲氧苄基)甲胺(3.27g，19.55mmol)与acoh(0.94ml)和thf(110ml)混合。3小时之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.18g，24.44mmol)。在室温下搅拌反应物3小时且随后加热至40℃过夜。用nahco3(饱和水溶液，100ml)猝灭反应物。分离有机层且用etoac(3×100ml)萃取水层。干燥(na2so4)经合并有机物，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.9g，49％产率)。[0981]2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺[0982][0983]向n-(2-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(650mg，1.5mmol)于acoh(6ml)中的溶液中添加hcl(37wt％，水溶液，9ml)。在密封管中加热溶液至100℃。使反应物冷却至室温。在真空中移除溶剂和过量酸。将反应混合物分配于naoh溶液(水溶液，2m，150ml)和etoac(150ml)中。用thf(200ml×5)萃取水相。干燥(na2so4)经合并有机萃取物，过滤且在真空中浓缩，得到深红色固体。由逆相急骤层析(0-50％mecn/10mm碳酸氢铵)纯化粗产物，得到呈淡红色固体的标题化合物(770mg，47％产率)。[0984][m h] ＝180.2[0985]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ2.02(s，2h)，3.96(d，j＝1.3hz，2h)，6.36(s，2h)，7.03(d，j＝5.7hz，1h)，7.38-7.42(m，1h)，7.69(d，j＝5.6hz，1h)。[0986]合成(6-(氨基甲基)异喹啉-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯[0987][0988]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯[0989][0990]在水(0.446l)与dmf(1.36l)的混合物中搅拌6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(wo2016083816中所述的合成，cas215454-95-8)(85g，345mmol)。在冰浴中冷却反应容器，之后添加三乙胺(87.4g，863mmol)和碳酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)2-三甲基甲硅烷基乙基酯(98.5g，380mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。在真空下移除溶剂。将混合物分配于etoac(450ml)、水(75ml)与2nnaoh(500ml)之间。再用etoac(4×125ml)萃取水层，且用盐水(100ml)洗涤经合并有机物，干燥(na2so4)，过滤且在真空下浓缩。用2∶1et2o/异己烷(375ml)湿磨残余物，得到呈淡黄色粉末状的标题化合物(93.2g，82％产率)。[0991][m h] ＝318.4[0992]n-叔丁氧基羰基-n-[6-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯[0993][0994]在66℃下将二碳酸二叔丁酯(215g，986mmol)和n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(31.3g，98.6mmol)于无水叔丁醇(283ml)中的混合物加热48小时。在真空下移除溶剂。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化粗物质，得到呈黏稠黄色胶状的标题化合物(33.9g，60％产率)。[0995][m h] ＝518.3[0996]n-[6-(氨基甲基)-1-异喹啉基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯[0997][0998]将n-叔丁氧基羰基-n-[6-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(31.9g，55.5mmol)于thf(358ml)中的溶液用氟化四正丁基铵(185ml，185mmol)处理且在室温下搅拌混合物6小时。将残余物分配于etoac(1l)与含有盐水(100ml)的水(500ml)之间。再用含有盐水(50ml)的水(150ml)洗涤有机层。随后再用etoac(8×250ml)萃取水溶液。干燥(na2so4)经合并有机物，过滤且浓缩。由急骤层析(0至6％(1％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物。经分离固体用水(75ml)湿磨3小时，直至得到细固体，随后过滤且在真空下在cacl2存在下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(12.9g，59％产率)。[0999][m h] ＝374.2[1000]本发明的特定实例[1001]实例2.11[1002]n-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-氯-5-({[(4-甲烷磺酰基苯基)甲基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酰胺[1003][1004]遵循通用方法c(i)和d，使(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.1mmol)与(4-甲烷磺酰基苯基)甲胺(0.4mmol)反应，得到boc保护的标题化合物，其在用tfa处理且由质量导向lcms纯化之后得到呈灰白色固体的标题化合物的tfa盐(41mg，55％产率)。[1005][m h] ＝515.4[1006]实例2.36[1007]n-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-氯-5-[({[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}胺基)甲基]噻吩-2-甲酰胺[1008][1009]遵循通用方法c(i)和d，使(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.1mmol)与[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺(0.4mmol)反应，得到boc保护的标题化合物，其在用tfa处理且由质量导向lcms纯化之后得到呈灰白色固体的标题化合物的tfa盐(43mg，49％产率)。[1010][m h] ＝521.6[1011]实例5.18[1012]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-[[(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1013][1014](3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1015][1016]向3-溴吡啶(120μl，1.25mmol)于dmso(1.5ml)中的搅拌溶液中添加(3r)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300μl，1.77mmol)、乙酸铯(480mg，2.5mmol)和铜(8mg，0.13mmol)，之后在n2下脱气。将反应物加热至100℃持续18小时，之后使其冷却至室温。用etoac(20ml)稀释反应混合物且经由硅胶塞过滤，用etoac洗涤。用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤滤液，随后经由疏水性玻璃料干燥且在真空中浓缩。由急骤层析(50-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(112mg，34％产率)。[1017][m h] ＝264.1[1018]n-[(3r)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-胺[1019][1020]遵循通用程序d，使(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.43mmol)脱保护，得到呈淡棕色胶状的标题化合物(定量产量)。[1021][m h] ＝164.1[1022](r)-(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-((3-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯[1023][1024]遵循通用程序c(i)，使n-[(3r)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-胺二盐酸盐(100mg，0.423mmol)烷基化，得到呈无色油状的标题化合物(62mg，42％产率)。[1025][m h] ＝693.2[1026]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-[[(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1027][1028]遵循通用程序d，使n-叔丁氧基羰基-n-[6-[[[4-氯-5-[[(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.089mmol)脱保护，得到呈灰白色固体的标题化合物(75mg，定量产量)。[1029][m h] ＝493.1[1030]1hnmr(meod，500mhz)δ2.20(1h，s)，2.70(1h，d，j＝20.8hz)，3.37-3.64(2h，m)，3.70-3.99(2h，m)，4.50(1h，s)，4.81(4h，s)，7.24(1h，d，j＝7.1hz)，7.58(1h，d，j＝7.0hz)，7.77-7.86(4h，m)，7.87-7.91(1h，m)，8.10(1h，d，j＝4.7hz)，8.18(1h，d，j＝2.5hz)，8.44(1h，d，j＝8.6hz)。[1031]实例5.19[1032]n-[1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-(1，3-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺三盐酸盐[1033][1034]n-叔丁氧基羰基-n-[6-[[[4-氯-5-(1，3-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)噻吩-2-羰基]氨基]甲基-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯[1035][1036]遵循通用方法c(i)，使(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯与2，3-二氢-1h-吡咯并[3，4-c]吡啶盐酸盐反应，得到呈淡黄色固体的标题产物(50mg，41％产率)。[1037][m h] ＝650.2[1038]n-[1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-(1，3-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺三盐酸盐[1039][1040]boc基团脱保护根据一般方法d(ii)进行，其使用含4mhcl的二噁烷，得到呈灰白色固体的标题产物(49mg，100％产率)。[1041][m h] ＝450.1[1042]1hnmr(meod，500mhz)：4.79(2h，s)，4.83(2h，s)，4.90(2h，s)，4.95(2h，s)，7.24(1h，d，j＝7.0hz)，7.58(1h，d，j＝7.0hz)，7.75-7.82(2h，m)，7.89(1h，s)，8.13(1h，d，j＝5.9hz)，8.44(1h，d，j＝8.7hz)，8.88(1h，d，j＝5.9hz)，8.92(1h，s)。[1043]实例5.20[1044]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1045][1046]4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸[1047][1048]遵循通用程序f，使5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(480mg，2.82mmol)与1-(4-吡啶基)哌嗪(486mg，2.98mmol)反应，得到呈白色固体的标题化合物(795mg，85％产率)。[1049][m h] ＝318.2[1050]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.16(3h，s)，2.52-2.58(4h，m)，3.31-3.37(4h，m)，3.66(2h，s)，6.80-6.85(2h，m)，7.43(1h，s)，8.14-8.19(2h，m)[1051]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1052][1053]遵循通用程序a，使4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸(170mg，0.54mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(133mg，0.54mmol)反应，得到呈灰白色固体的标题化合物(190mg，73％产率)。[1054][m h ]＝473.3[1055]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ(dmso)：2.17(3h，s)，2.55(4h，t，j＝5.1hz)，3.32(4h，t，j＝5.0hz)，3.66(2h，s)，4.55(2h，d，j＝6.0hz)，6.72(2h，s)，6.78-6.83(2h，m)，6.87(1h，d，j＝5.8hz)，7.39(1h，dd，j＝8.6，1.8hz)，7.56(2h，d，j＝9.2hz)，7.77(1h，d，j＝5.8hz)，8.12-8.18(3h，m)，8.99(1h，t，j＝6.0hz)。[1056]实例5.25[1057]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-甲基-5-[[3-(4-吡啶基氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1058][1059]遵循通用程序f，使4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶(16.3mg，0.11mmol)与n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胺(30mg，0.09mmol)反应，得到标题化合物(17mg，38％产率)。[1060][m h] ＝460.0[1061]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：2.14(3h，s)，3.11-3.14(2h，m)，3.77(2h，s)，3.82(2h，td，j＝6.2，1.8hz)，4.54(2h，d，j＝5.9hz)，4.95(1h，t，j＝5.6hz)，6.71(2h，s)，6.84-6.89(3h，m)，7.38(1h，dd，j＝8.7，1.7hz)，7.53(2h，d，j＝6.7hz)，7.76(1h，d，j＝5.7hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.35-8.39(2h，m)，8.96(1h，t，j＝6.0hz)[1062]实例5.26[1063]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-5-((4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[1064][1065]遵循通用程序f(ii)，4-(哌嗪-1-基)嘧啶(17.8mg，0.11mmol)与n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胺(30mg，0.09mmol)得到标题化合物(17mg，38％产率)。[1066][m h] ＝474.1[1067]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：2.16(3h，s)，2.51(4h，t，j＝5.3hz)，3.62(4h，t，j＝5.3hz)，3.65(2h，s)，4.54(2h，d，j＝5.6hz)，6.70(2h，d，j＝4.9hz)，6.81(1h，dd，j＝6.3，1.3hz)，6.86(1h，d，j＝5.8hz)，7.38(1h，dd，j＝8.6，l.7hz)，7.55(2h，d，j＝8.1hz)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.17(1h，d，j＝6.2hz)，8.46-8.50(1h，m)，8.98(1h，t，j＝6.1hz)[1068]实例7.03[1069]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-((4-(哌嗪-1-基)苯氧基噻吩基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[1070][1071]遵循通用程序b和d(i)，4-(哌嗪-1-基)苯酚(35.6mg，0.2mmol)与(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(56.7mg，0.1mmol)得到boc保护的标题化合物，其在用tfa处理后得到标题化合物的tfa盐(62.8mg，85％产率)。[1072][m h] ＝508.6[1073]实例25.15[1074]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻唑-2-甲酰胺[1075][1076]遵循通用方法f，使n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙基)噻唑-2-甲酰胺(24mg，0.06mmol)与多聚甲醛(4mg，0.13mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(9mg，34％产率)。[1077][m h] ＝410.2[1078]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.17-1.28(3h，m)，1.59-1.66(2h，m)，1.66-1.73(2h，m)，1.92-2.04(2h，m)，2.22(3h，s)，2.76-2.87(4h，m)，4.56-4.60(2h，m)，6.73(2h，s)，6.86(1h，d，j＝5.8hz)，7.42(1h，dd，j＝8.6，1.7hz)，7.56(1h，d，j＝1.7hz)，7.64(1h，s)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.14(1h，d，j＝8.6hz)，9.36(1h，t，j＝6.4hz)。[1079]实例25.101[1080]4-氯-n-((4，6-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1081][1082]遵循通用方法a(i)，使(4，6-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺(先前专利wo2014188211中所报导的合成)(50mg，0.29mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg，0.28mmol)反应，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，35-65％mecn/水)纯化之后得到呈米色固体的标题化合物(7mg，7％产率)。[1083][m h] ＝334.0[1084]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ2.38(s，3h)，2.56(s，3h)，4.55(d，j＝4.7hz，2h)，6.45(dd，j＝3.4，1.5hz，1h)，7.30(dd，j＝3.5，2.1hz，1h)，7.74(d，j＝1.4hz，1h)，8.45(t，j＝4.7hz，1h)，11.35(s，1h)。在dmso下，遗漏ch3。[1085]实例25.102[1086]n-(4-(氨基甲基)-2，6-二甲基苄基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1087][1088]4-((4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)甲基)-3，5-二甲基苄基氨基甲酸叔丁酯[1089][1090]遵循通用方法a(i)，使4-(氨基甲基)-3，5-二甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(wo2014108679，cas1618647-97-4中所报导的合成)(75mg，0.28mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg，0.28mmol)反应，其在由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化之后得到呈灰白色固体的化合物(49mg，39％产率)。[1091][m h] ＝421.1[1092]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.39(s，9h)，2.31(s，6h)，2.38(s，3h)，4.04(d，j＝6.2hz，2h)，4.40(d，j＝4.7hz，2h)，6.90(s，2h)，7.33(t，j＝6.2hz，1h)，7.76(s，1h)，8.43(t，j＝4.6hz，1h)。[1093]n-(4-(氨基甲基)-2，6-二甲基苄基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1094][1095]遵循通用方法d(ii)，使4-((4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)甲基)-3，5-二甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.106mmol)脱保护，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，20-50％mecn/水)纯化之后得到呈灰白色固体的标题化合物(22mg，62％产率)。[1096][m h] ＝323.3[1097]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：2.31(6h，s)，2.37(3h，s)，3.62(2h，s)，4.40(2h，d，j＝4.7hz)，6.98(2h，s)，7.76(1h，s)，8.42(1h，t，j＝4.8hz)，未观测到nh2。[1098]实例25.103[1099]n-((4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1100][1101]遵循通用方法a(i)，使2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(26mg，0.145mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(25mg，0.142mmol)反应，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，20-50％mecn/水)纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(10.1mg，21％产率)。[1102][m h] ＝338.2[1103]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：2.40(3h，s)，4.64(2h，d，j＝6.1hz)，6.49(2h，s)，7.03(1h，d，j＝5.7hz)，7.51(1h，s)，7.69-7.75(2h，m)，9.25(1h，t，j＝5.9hz)。[1104]实例25.104[1105]n-((1-氨基-5-氟异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1106][1107]遵循通用方法a(i)，使6-(氨基甲基)-5-氟异喹啉-1-胺二盐酸盐(先前专利wo2016083816中所报导的合成)(67mg，0.254mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(45mg，0.254mmol)反应，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，35-65％mecn/水)纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(6.84mg，8％产率)。[1108][m h] ＝350.3[1109]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：2.40(3h，s)，4.62(2h，d，j＝5.7hz)，6.95(2h，s)，6.97(1h，dd，j＝5.9，0.9hz)，7.37-7.44(1h，m)，7.75(1h，s)，7.88(1h，d，j＝5.9hz)，8.00(1h，d，j＝8.6hz)，9.12(1h，t，j＝5.8hz)。[1110]实例25.105[1111]n-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1112][1113]将4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg，0.28mmol)和5-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-胺二盐酸盐(cas199296-47-4)(70mg，0.31mmol)溶解于dcm(25ml)中，并且添加hobt(52mg，0.34mmol)三乙胺(198μl，1.42mmol)和edc(76mg，0.40mmol)且在室温下搅拌18小时。反应混合物用dcm(50ml)稀释且用水(25ml)和盐水(20ml)洗涤。合并有机萃取物，经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由制备型hplc(2-60％mecn/(0.1％甲酸/水))纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(52mg，52％)。[1114][m h] ＝310.0[1115]1hnmr(dmso，400mhz)：2.15(3h，s)，2.29(3h，s)，2.37(3h，s)，4.29(2h，d，j＝4.7hz)，5.69(2h，s)，6.12(1h，s)，7.76(1h，s)，8.20(1h，s)，8.36(1h，t，j＝4.5hz)[1116]实例25.203[1117]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺[1118][1119]使用通用条件a(i)，4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(86mg，0.4mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(70.3mg，0.41mmol)得到呈黄色胶状的标题化合物(68mg，44％产率)。[1120][m h] ＝368.3[1121]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：4.64(2h，d，j＝5.9hz)，6.75(2h，s)，6.89(1h，d，j＝5.8hz)，7.45(1h，dd，j＝8.6，1.8hz)，7.47-7.52(1h，m)，7.56(1h，dd，j＝7.7，0.9hz)，7.62(1h，s)，7.78(1h，d，j＝5.8hz)，8.05(1h，d，j＝8.1hz)，8.17(1h，d，j＝8.6hz)，8.34(1h，s)，9.60(1h，t，j＝6.0hz)[1122]实例26.05[1123]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酰胺[1124][1125]遵循通用程序a(i)，使5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸(60mg，0.07mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺、2hcl(80mg，0.33mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(5mg，14％产率)。[1126][m h] ＝424.1[1127]1hnmr(500mhz，dmso-d6)：1.12-1.22(1h，m)，1.32-1.44(1h，m)，1.55-1.66(2h，m)，1.74-1.83(2h，m)，2.12(2h，s)，2.39(3h，d，j＝1.0hz)，2.71-2.77(2h，m)，3.05(2h，t，j＝6.5hz)，4.46(2h，d，j＝6.0hz)，6.60(1h，d，j＝1.2hz)，6.67-6.73(2h，m)，6.84(1h，d，j＝5.8hz)，7.37(1h，dd，j＝8.6，1.7hz)，7.45-7.51(2h，m)，7.73-7.79(1h，m)，7.93(1h，t，j＝6.0hz)，8.07-8.17(1h，m)。[1128]实例26.10[1129]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酰胺[1130][1131]4-氯-5-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[1132][1133]遵循通用程序f(i)，4-氯-5-甲基-3-(n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(190mg，0.55mmol)，其在由scx(用含7m氨的meoh洗脱)纯化之后得到呈淡黄色胶状的标题化合物(150mg，68％产率)。[1134][m h] ＝359.6[1135]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.06-1.27(m，3h)，1.54-1.67(m，2h)，1.70(s，4h)，1.71(s，1h)，2.10(s，3h)，2.68(dd，j＝10.8，4.5hz，2h)，3.26-3.33(m，3h)，3.57(dd，j＝13.8，7.2hz，1h)，3.80(s，3h)，5.76(s，1h)。[1136]4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯[1137][1138]遵循通用程序h，使4-氯-5-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，0.42mmol)得到呈淡黄色胶状的标题化合物(52mg，37％产率)。[1139][m h] ＝317.2[1140]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.19(qd，j＝12.1，3.9hz，2h)，1.40(ddp，j＝10.9，6.9，3.6，3.2hz，1h)，1.58-1.70(m，2h)，1.79(td，j＝11.6，2.5hz，2h)，2.13(s，3h)，2.34(s，3h)，2.74(dt，j＝11.9，3.3hz，2h)，3.46(t，j＝6.6hz，2h)，3.74(s，3h)，6.86(t，j＝6.5hz，1h)。[1141]4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸锂盐[1142][1143]遵循通用程序e，使4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(52mg，0.16mmol)水解，得到标题化合物(57mg，定量产量)。[1144][m h] ＝303.1/305.1[1145]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酰胺[1146][1147]遵循通用程序a(i)，使4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸锂盐(57mg，0.16mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(41mg，0.17mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(34mg，44％产率)。[1148][m h] ＝458.3/460.4[1149]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.05-1.17(2h，m)，1.24-1.34(1h，m)，1.54-1.60(2h，m)，1.67-1.75(2h，m)，2.09(3h，s)，2.36(3h，s)，2.63-2.69(2h，m)，3.24(2h，t，j＝6.7hz)，4.50(2h，d，j＝5.8hz)，6.71(2h，s)，6.84(1h，d，j＝5.8hz)，7.17(1h，t，j＝6.7hz)，7.37(1h，dd，j＝8.7，1.7hz)，7.50(1h，d，j＝1.7hz)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.46(1h，t，j＝6.0hz)。[1150]实例26.16[1151]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酰胺[1152][1153]4-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯[1154][1155]遵循通用方法f(ii)，使4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(539mg，2.53mmol)与4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.264mmol)反应，其在由急骤层析(0-80％mecn/10mm碳酸氢铵)纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(183mg，40％产率)。[1156][m(-t-bu) h] ＝300.1[1157]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.97-1.08(m，2h)，1.39(s，9h)，1.59-1.64(m，1h)，1.67-1.80(m，2h)，2.58-2.74(m，2h)，3.40(t，j＝6.6hz，2h)，3.72-3.76(m，3h)，3.86-3.98(m，2h)，7.08(t，j＝6.4hz，1h)，9.02(s，1h)。[1158]4-((哌啶-4-基甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯[1159][1160]遵循通用程序d，4-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(183mg，0.52mmol)得到呈无色油状的标题化合物(130mg，94％产率)。[1161][m h] ＝256.1[1162]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.96-1.09(m，2h)，1.50-1.69(m，3h)，2.33-2.44(m，2h)，2.85-2.94(m，2h)，3.16-3.19(m，2h)，3.34-3.40(m，2h)，3.74(s，2h)，7.00-7.09(m，1h)，8.99-9.07(m，1h)。5-甲酰胺[1179][1180]3-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[1181][1182]遵循通用方法d，使4-(2-(3-氯-5-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(617mg，1.66mmol)与在二噁烷中的4mhcl反应，得到呈无色胶状的标题化合物(451mg，100％产率)。[1183][m h] ＝272.1/274.1[1184]3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[1185][1186]将负载氰基硼氢化物2mmol/g的聚合物(3.32g，6.64mmol)添加至3-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(451mg，1.66mmol)、甲醛(37％水溶液)和乙酸(47μl，0.830mmol)于meoh(2ml)中的溶液中。搅拌混合物4小时，随后过滤且在真空中浓缩滤液。由急骤层析(0-100％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(390mg，82％产率)。[1187][m h] ＝286.4/288.0[1188]3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸[1189][1190]遵循通用方法(e)，使3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(180mg，0.63mmol)水解，得到(273mg，定量产量)呈无色玻璃状的标题化合物。[1191][m h] ＝272.1[1192]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酰胺[1193][1194]遵循通用方法a(i)，使3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸(120mg，0.27mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(65mg，0.27mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(83mg，73％产率)。[1195][m h] ＝427.1[1196]1hnmr(400mhz，dmso)：1.16-1.02(3h，m)，1.72-1.51(6h，m)，2.06-2.05(3h，m)，2.66-2.60(2h，m)，4.48(2h，t，j＝7.3hz)，4.56(2h，d，j＝5.9hz)，6.74-6.71(2h，m)，6.86(1h，d，j＝5.7hz)，6.94(1h，s)，7.39(1h，dd，j＝1.7，8.6hz)，7.55(1h，s)，7.77(1h，d，j＝5.8hz)，8.16-8.13(1h，m)，9.22(1h，t，j＝5.9hz)。[1197]实例46.01[1198]n-((4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酰胺[1199][1200]遵循通用方法a(i)，使1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸锂(47mg，0.20mmol)与2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(36mg，0.20mmol)反应，得到呈米色玻璃状的标题化合物(25mg，31％产率)。[1201][m h] ＝399.4[1202]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.02-1.17(3h，m)，1.54-1.60(2h，m)，1.60-1.73(4h，m)，2.06(3h，s)，2.61-2.67(2h，m)，4.54(2h，t，j＝7.2hz)，4.63(2h，d，j＝5.6hz)，6.49(2h，s)，6.86(1h，d，j＝2.1hz)，7.02(1h，dd，j＝5.6，0.8hz)，7.49(1h，d，j＝2.0hz)，7.51(1h，d，j＝1.0hz)，7.71(1h，d，j＝5.6hz)，9.20(1h，t，j＝6.0hz)。[1203]实例51.02[1204]5-甲酰基-4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[1205][1206]向dmf(0.51ml，6.59mmol)于无水dcm(20ml)中的冰冷却溶液中添加氧氯化磷(0.61ml，6.54mmol)。使混合物升温至室温且搅拌30分钟，随后在冰浴中再冷却且用4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5g，3.26mmol)逐份处理。随后使混合物升温至40℃持续4小时，随后由缓慢添加2mnaoh(10ml)猝灭。将混合物搅拌30分钟(仍在酸性ph下)，随后收集有机层。再用dcm(2×20ml)萃取水相且用盐水(20ml)洗涤经合并有机层，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈粉红色油状的标题产物(539mg，82％产率)，其在静置时结晶。[1207][m h] ＝182.1[1208]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.29(3h，t，j＝7.1hz)，2.29(3h，s)，4.28(2h，q，j＝7.1hz)，6.70(1h，s)，9.79(1h，s)，12.70(1h，s)[1209]1-乙基-5-甲酰基-4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[1210][1211]在氮气气氛下，在冰浴中冷却5-甲酰基-4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(535mg，2.95mmol)和碘乙烷(0.47ml，5.90mmol)于无水dmf(6ml)中的溶液，随后用60％氢化钠(236mg，5.9mmol)逐份处理。移除冷却浴，且使混合物升温至室温且搅拌3天。用水(30ml)猝灭混合物且用1mhcl酸化至ph为4。用etoac(2×30ml)萃取水层。用盐水(2×20ml)洗涤经合并有机层，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0至30％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(113mg，18％产率)。[1212][m h] ＝210.2[1213]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.20-1.33(6h，m)，2.31(3h，s)，4.27(2h，q，j＝7.1hz)，4.68(2h，q，j＝7.0hz)，6.74(1h，s)，9.89(1h，s)。[1214]1-乙基-4-甲基-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[1215][1216]遵循通用方法f，使1-乙基-5-甲酰基-4-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(110mg，0.526mmol)与1-(4-吡啶基)哌嗪(103mg，0.631mmol)反应，得到呈无色胶状的标题化合物(49mg，24％产率)。[1217][m h] ＝357.3[1218]1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酸[1219][1220]遵循通用方法(e)，使1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酸乙酯(45mg，0.13mmol)水解，得到呈白色固体的标题化合物(32mg，71％产率)。[1221][m h] ＝329.3[1222]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.25(3h，t，j＝6.9hz)，1.99(3h，s)，2.46(4h，t，j＝5.0hz)，3.27(4h，t，j＝5.1hz)，3.45(2h，s)，4.34(2h，q，j＝6.9hz)，6.63(1h，s)，6.74-6.83(2h，m)，8.06-8.19(2h，m)。可见酸质子但在约11.5ppm处极其广泛。[1223]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酰胺[1224][1225]遵循通用方法(a(i))，使1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酸(30mg，0.09mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(25mg，0.10mmol)反应，得到呈灰白色固体的标题化合物(28mg，62％产率)。[1226][m h] ＝484.4[1227]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.23(3h，t，j＝6.9hz)，2.00(3h，s)，2.42-2.49(4h，m)，3.24-3.31(4h，m)，3.44(2h，s)，4.37(2h，q，j＝6.9hz)，4.51(2h，d，j＝6.1hz)，6.67(1h，s)，6.71(2h，d，j＝5.2hz)，6.76-6.82(2h，m)，6.85(1h，d，j＝5.8hz)，7.38(1h，dd，j＝8.6，1.8hz)，7.52(1h，s)，7.75(1h，d，j＝5.8hz)，8.07-8.21(3h，m)，8.52(1h，t，j＝6.1hz)[1228]实例51.05[1229]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺[1230][1231]5-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[1232][1233]遵循通用方法d，使4-(2-(5-氯-3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(617mg，1.66mmol)与tfa反应，得到标题化合物(234mg，41％产率)。[1234][m h] ＝272.1[1235]5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[1236][1237]遵循通用方法(f)，使5-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(234mg，0.39mmol)反应，得到呈棕色固体的标题化合物(68mg，22％产率)。[1238][m h] ＝286.0[1239]5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸锂[1240][1241]遵循通用方法(e)，使5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(68mg，0.21mmol)水解，得到标题化合物(58mg，定量)。[1242]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺[1243][1244]遵循通用方法(a(i))，使5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸锂(58mg，0.21mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(55mg，0.22mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(13mg，13％产率)。[1245][m h] ＝427.2[1246]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.13-1.26(3h，m)，1.59-1.84(6h，m)，2.12(3h，s)，2.69-2.76(2h，m)，4.16-4.24(2h，m)，4.54(2h，d，j＝6.2hz)，6.71(2h，s)，6.82(1h，s)，6.84(1h，d，j＝5.8hz)，7.39(1h，dd，j＝8.6，1.7hz)，7.48-7.55(1h，m)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.86(1h，t，j＝6.2hz)[1247]实例69.01[1248]n-((3-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺[1249][1250]7-溴-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯[1251][1252]将et3n(227μl，1.63mmol)添加至7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉(335mg，1.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.637g，2.92mmol)于thf(8ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物18小时。混合物用etoac(20ml)和水(10ml)稀释。分离有机层，用etoac(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0至20％etoac/己烷)纯化残余物，得到白色固体，鉴别为标题化合物(520mg，97％产率)。[1253][m-tbu h] ＝273.8/275.8[1254]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.42(9h，s)，2.74(2h，t，j＝5.9hz)，3.52(2h，t，j＝6.0hz)，4.47(2h，s)，7.20(1h，d，j＝9.6hz)，7.57(1h，d，j＝7.1hz)[1255]6-氟-7-(羟基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯[1256][1257]在-78℃下向7-溴-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(260mg，0.79mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加正丁基锂(455μl，1.14mmol)且搅拌溶液1小时。此后，添加n，n-二甲基甲酰胺(156μl，2.01mmol)且在约-78℃下搅拌混合物30分钟。添加乙酸(13μl，0.065mmol)且使反应物升温至室温持续20分钟。将混合物分配于1mhcl(5ml)与dcm(3×5ml)之间。合并有机层，经na2so4干燥，过滤，在真空中浓缩得到190mg醛中间体，随后将其溶解于thf(1ml)、meoh(1ml)和水(1ml)中，随后添加nabh4(32.5mg，0.859mmol)。20分钟后，将dcm(5ml)和1mhcl(5ml)添加至混合物中。分离有机层且在真空中浓缩。急骤层析(0至30％etoac/异己烷)得到呈无色油状的标题化合物(100mg，38％产率)。[1258]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.42(9h，s)，2.75(2h，t，j＝6.0hz)，3.49-3.54(2h，m)，4.41-4.47(2h，m)，4.47-4.52(2h，m)，5.19(1h，t，j＝5.7hz)，6.95(1h，d，j＝10.7hz)，7.22(1h，d，j＝7.5hz)[1259][m-tbu h] ＝209.1[1260]6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯[1261][1262]遵循通用方法j，使6-氟-7-(羟基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(295mg，0.95mmol)与3-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(296mg，1.19mmol)反应，得到呈淡黄色油状的标题化合物(89mg，24％产率)。[1263][m h] ＝434.4[1264]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.40(9h，s)，2.70-2.78(2h，m)，3.26(3h，s)，3.47-3.55(2h，m)，3.74-3.77(3h，m)，4.37-4.41(2h，m)，4.43-4.51(2h，m)，4.83(2h，s)，6.96(1h，d，j＝7.1hz)，7.04(1h，d，j＝10.7hz)，7.88(1h，s)。[1265]6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物[1266][1267]遵循通用方法d，使6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(84mg，0.16mmol)脱保护，得到呈灰白色固体的标题化合物(105mg，87％产率)。[1268][m h] ＝334.3[1269]1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯[1270][1271]向6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(105mg，0.18mmol)于dcm(3ml)中的搅拌溶液添加tea(104μl，0.75mmol)且在室温下搅拌混合物30分钟。添加甲醛溶液(37％水溶液)(64μl，2.13mmol)且再搅拌混合物30分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(83.2mg，0.39mmol)。在室温下搅拌所得溶液18小时。用dcm(10ml)稀释反应物且用nahco3溶液(10ml)洗涤。用dcm(10ml)萃取水层且用nahco3溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤经合并有机层，随后经na2so4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(84mg，91％产率)。[1272][m h] ＝348.3[1273]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.91(3h，s)，2.33(3h，s)，2.58-2.62(2h，m)，2.81(2h，t，j＝6.0hz)，2.99-3.06(2h，m)，3.25(3h，s)，4.81(2h，s)，5.35-5.37(2h，m)，6.81(1h，d，j＝7.6hz)，6.98(1h，d，j＝10.8hz)，7.88(1h，s)。[1274]1-((6-氟-2-甲基.1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸锂[1275][1276]遵循通用方法f，用氢氧化锂(7mg，0.29mmol)处理1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(84mg，0.16mmol)，得到呈橙色胶状的标题产物(82mg，定量产量)。[1277][m h] ＝334.3[1278]n-((3-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺[1279][1280]遵循通用方法a，使1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸锂(41mg，0.08mmol)与(3-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐(wo2016083816内所述的合成，cas754173-67-6)(23mg，0.09mmol)、[[(e)-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)氨基]氧基-吗啉基-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(comu，40mg，0.09mmol)和dipea(0.08ml，0.46mmol)反应。得到呈淡黄色固体的标题产物(19mg，42％产率)。[1281][m h] ＝497.3/499.3[1282]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：2.28(3h，s)，2.50-2.54(2h，m)，2.75-2.80(2h，m)，3.22(3h，s)，3.34(2h，s)，4.52(2h，d，j＝5.6hz)，4.85(2h，s)，5.32(2h，s)，6.76(1h，d，j＝7.7hz)，6.95(1h，d，j＝11.1hz)，7.65(1h，s)，7.83(1h，s)，7.97(1h，s)，8.28(1h，s)，8.68-8.72(1h，m)，11.93(1h，br.s)[1283]实例82.01[1284]2-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1，2-二氢-3h-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮[1285][1286]2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺[1287][1288]向2-氟-3-吡啶羧酸(1g，7.09mmol)于dcm(70ml)中添加草酰氯(1.2ml，14.2mmol)和催化量的dmf(0.1ml)，且在室温下搅拌反应物5小时。在真空中移除溶剂且添加新鲜dcm。将反应物冷却至0℃且添加dipea(3.1ml，17.7mmol)和二异丙基胺(1.2ml，8.50mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌48小时。急骤层析(0-100％etoac/环己烷)得到呈灰白色固体的标题化合物(1.43g，90％产率)。[1289][m h] ＝225.0[1290]2-氟-4-甲酰基-n，n-二异丙基烟酰胺[1291][1292]在-70℃下向二异丙基胺(0.89ml，6.38mmol)于无水thf(50ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.6ml，6.38mmol)且搅拌20分钟。随后添加2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺(1.43g，6.38mmol)于thf(15ml)中的溶液，同时保持温度低于-70℃。搅拌混合物60分钟，随后添加无水dmf(1.5ml，19.13mmol)，同时在-70℃下保持反应5分钟。随后使反应物升温至室温且搅拌60分钟。用饱和nh4cl(25ml)猝灭反应混合物，用etoac(35ml)萃取，用盐水(25ml)洗涤，干燥(na2so4)且在真空中浓缩。急骤层析(0-100％etoac/环己烷)得到呈灰白色固体的标题化合物(1.27g，79％产率)。[1293][m h] ＝253.0[1294]4-((((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺[1295][1296]遵循通用方法f，使2-氟-4-甲酰基-n，n-二异丙基烟酰胺(1.27g，3.22mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(610mg，3.54mmol)反应，得到呈淡黄色固体的标题化合物(980mg，74％产率)。[1297][m h] ＝410.2[1298]2-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1，2-二氢-3h-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮[1299][1300]使4-((((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺(200mg，0.49mmol)、(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(69mg，0.54mmol)和(170μl，0.98mmol)于nmp(4ml)中的混合物密封且在250℃下加热12小时。用meoh稀释混合物且在真空中浓缩。由制备型hplc(10％至98％a至b，a＝0.1％nh4oh/水，b＝0.1％nh4oh/mecn)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(20mg，10％产率)。[1301][m h] ＝417.1[1302]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.28-1.16(2h，m)，1.59-1.49(1h，m)，1.65(2h，d，j＝12.4hz)，1.80(2h，dt，j＝2.4，11.6hz)，2.13(3h，s)，2.78-2.71(2h，m)，3.38(2h，t，j＝6.5hz)，4.35(2h，s)，4.78(2h，s)，6.68(1h，d，j＝5.1hz)，6.75(2h，s)，6.92-6.86(2h，m)，7.34(1h，dd，j＝1.7，8.6hz)，7.55(1h，d，j＝1.1hz)，7.77(1h，d，j＝5.9hz)，8.12(1h，d，j＝5.4hz)，8.16(1h，d，j＝8.7hz)。[1303]表13：实例(除非另外指明，否则为溶剂d6dmso)的1hnmr数据[1304][1305][1306][1307][1308][1309][1310][1311][1312][1313][1314][1315][1316][1317]生物学方法[1318]测定对fxiia的抑制％[1319]使用标准公布的方法测定活体外因子xiia抑制活性(参见例如shori等人，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；baeriswyl等人，acschem.biol.，2015，10(8)1861；bouckaert等人，europeanjournalofmedicinalchemistry110(2016)181)。在25℃下将人类因子xiia(enzymeresearchlaboratories)与荧光底物h-dpro-phe-arg-afc和各种浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(反应初始速率)由测量410nm处光学吸亮度的变化来测定，且测定测试化合物的ic50值。[1320]使用以下标度将由此分析获取的数据展示于表14中。[1321]类别ics0(nm)a＜1,000b1,000-3,000c3,000-10,000d10,000-40,000e40,000-70,000[1322]表14：人类fxiia数据、分子量和lcms数据[1323][1324][1325][1326][1327][1328][1329][1330][1331]测定对fxia的抑制％[1332]体外的fxia抑制活性使用标准公布方法来测定(参见(例如)johansen等人，int.j.tiss.reac.1986，8，185；shori等人，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；stürzebecher等人，biol.chem.hoppe-seyler，1992，373，1025)。在25℃下将人类fxia(enzymeresearchlaboratories)与荧光底物z-gly-pro-arg-afc和各种浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(反应初始速率)由测量410nm处荧光变化来测定，且测定测试化合物的ic50值。[1333]表15：选择性；fxia数据[1334][1335][1336]编号实施例[1337]1.一种式(i)或(ia)的化合物，(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；或[1362]其中y和z为n；[1363]w和x为c；[1364]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[1365]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[1366]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；或[1367]其中y或z独立地为c、n或s；[1368]其中y和z中的至少一个为n或s；[1369]w和x为c；[1370]r1为h；[1371]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[1372]r4不存在，或选自h和烷基；以及[1373]r3为(ch2)0-3(杂环基)；或[1374]其中y和x独立地为c或n；[1375]其中y或x中的至少一个为n；[1376]w和z为c；[1377]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[1378]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[1379][1380]m为0、1、2或3；[1381]r9选自h和烷基；[1382]各r10独立地选自烷基和卤素；或[1383]a为(ii)式(iii)的9元杂芳族双环[1384][1385]其中x和y独立地选自c、n或s；[1386]其中x和y中的至少一个为n或s；[1387]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[1388]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；[1389]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[1390]其中r2、r3、r4、r5中的至少一个不为不存在或h；[1391]或，[1392][1393]其中n为0、1或2；[1394]其中z和y独立地选自c和n；[1395]其中r6选自h和烷基；[1396]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[1397]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素；[1398]b为：[1399](i)含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；[1400]其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；[1401]其中6，5-杂芳族双环可经由6元或5元环连接；或[1402](ii)经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基；或[1403](iii)经nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的吡啶；[1404](iv)含有n且含有与非芳族环稠合的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接；[1405]烷氧基为具有1至6个碳原子(c1-c6)的直链o连接烃或具有3至6个碳原子(c3-c6)的支链o连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、cf3、-n(r12)2和氟；[1406]烷基为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-nr13r14、-nhcoch3、-co(杂环基b)、-coor13、-conr13r14、cn、cf3、卤素、氧代和杂环基b；[1407]烷基b为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-n(r12)2、-nhcoch3、cf3、卤素、氧代、环丙烷、-o(芳基b)、芳基b和杂环基b；[1408]亚烷基为具有1至5个碳原子(c1-c5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[1409]芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、-so2ch3、卤素、cn、-(ch2)0-3-o-杂芳基b、芳基b、-o-芳基b、-(ch2)0-3-杂环基b、-(ch2)1-3-芳基b、-(ch2)0-3-杂芳基b、-coor13、-conr13r14、-(ch2)0-3-nr13r14、ocf3和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子；[1410]芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、-so2ch3、n(r12)2、卤素、cn和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；[1411]环烷基为3至6个碳原子(c3-c6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基b、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[1412]卤素为f、cl、br或i；[1413]亚杂烷基为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中所述2至5个碳原子中的1或2个经nr8、s或o置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[1414]杂芳基为含有1、2、3或4个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、oh、ocf3、卤素、杂环基b、cn和cf3；[1415]杂芳基b为含有一个、两个或三个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、cn和cf3；[1416]杂环基为含有一个或两个选自n、nr8、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn、-nr13r14、-o(芳基b)、-o(杂芳基b)和cf3；或任选地其中杂环基上的两个环原子与亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子经连接以形成含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的所述碳环原子连同与所述亚杂烷基形成与杂环基环螺接的杂环基b；[1417]杂环基b为含有一个或两个选自n、nr12、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn和cf3；[1418]r13和r14独立地选自h、-so2ch3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或r13与r14连同其所连接的氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自n、nr8、s、so、so2和o的另一杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3；或r13与r14连同其所连接的所述氮原子形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；[1419]r8独立地选自h、-so2ch3、烷基b、-(ch2)0-3芳基b、-(ch2)0-3杂芳基b、-(ch2)0-3环烷基和-(ch2)0-3杂环基b；或r8为含有1、2或3个独立地选自n、n12、s、so、so2和o中的杂原子的4元、5元、6元或7元含碳杂环，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其可任选地经选自氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3的取代基单取代或二取代；[1420]r12独立地选自h、-so2ch3、-coch3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；[1421]及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。[1422]2.根据编号实施例1所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1423]其中n为0。[1424]3.根据编号实施例1所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1425]其中n为1。[1426]4.根据编号实施例1所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1427]其中n为2。[1428]5.根据任一前述编号实施例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1429]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1430][1431]其中w为s；[1432]z为c或n；[1433]x和y为c；[1434]r1不存在；[1435]r4不存在或为h；[1436]r2和r3独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基；以及[1437]其中r2或r3中的一个不为h。[1438]6.根据编号实施例5所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1439]其中z为c。[1440]7.根据编号实施例5所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1441]其中z为n。[1442]8.根据编号实施例7所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1443]其中r4不存在。[1444]9.根据编号实施例6所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1445]其中r4为h。[1446]10.根据编号实施例5至9中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1447]其中r2或r3中的至少一个为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基和-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1448]11.根据编号实施例10所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1449]其中r2或r3中的至少一个为卤素。[1450]12.根据编号实施例10所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1451]其中r2或r3中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基和-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1452]13.根据编号实施例12所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1453]其中r2或r3中的至少一个为-(ch2)0-3杂环基。[1454]14.根据编号实施例12所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1455]其中r2或r3中的至少一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1456]15.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1457]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1458][1459]其中w为s；[1460]x、y和z为c；[1461]r1不存在；[1462]r3为卤素或烷基；[1463]r4为h、卤素或烷基；以及[1464]r2选自-(ch2)0-3nr13r14、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14和-(ch2)0-3杂环基。[1465]16.根据编号实施例15所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1466]其中r3为卤素。[1467]17.根据编号实施例15所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1468]其中r3为烷基。[1469]18.根据编号实施例15至17中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1470]其中r4为h。[1471]19.根据编号实施例15至17中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1472]其中r4为卤素。[1473]20.根据编号实施例15至17中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1474]其中r4为烷基。[1475]21.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1476]其中r2为-(ch2)0-3nr13r14。[1477]22.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1478]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)。[1479]23.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1480]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1481]24.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1482]其中r2为-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)。[1483]25.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1484]其中r2为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)。[1485]26.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1486]其中r2为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)。[1487]27.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1488]其中r2为-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14。[1489]28.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1490]其中r2为-(ch2)0-3杂环基。[1491]29.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1492]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1493][1494]其中x、y和z独立地为n、c或s；[1495]其中x、y和z中的至少一个为n或s；[1496]w为c；[1497]r3和r4独立地不存在或独立地选自h、烷基和卤素；[1498]r2选自h、卤素、烷基和环烷基；以及[1499]r1选自-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基。[1500]30.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1501]其中z和y均为n，且x为c。[1502]31.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1503]其中z为s，且x和y均为c。[1504]32.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1505]其中y为n，z为s，且x为c。[1506]33.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1507]其中z为s，x为n，且y为c。[1508]34.根据编号实施例29至30中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1509]其中r4为h或烷基。[1510]35.根据编号实施例34所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1511]其中r4为h。[1512]36.根据编号实施例34所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1513]其中r4为烷基。[1514]37.根据编号实施例29或31中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1515]其中r2或r3中的一个为卤素或烷基。[1516]38.根据编号实施例37所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1517]其中r2和r3独立地为烷基或卤素。[1518]39.根据编号实施例37至38中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1519]其中r3为卤素，优选cl。[1520]40.根据编号实施例37至39中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1521]其中r2为卤素，优选cl。[1522]41.根据编号实施例29或32中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1523]其中r2为h或烷基。[1524]42.根据编号实施例41所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1525]其中r2为h。[1526]43.根据编号实施例41所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1527]其中r2为烷基。[1528]44.根据编号实施例29或32中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1529]其中r2为环烷基。[1530]45.根据编号实施例29或33中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1531]其中r3为h或烷基。[1532]46.根据编号实施例44所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1533]其中r3为h。[1534]47.根据编号实施例44所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1535]其中r3为烷基。[1536]48.根据编号实施例29或33中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1537]其中r3为卤素，优选cl。[1538]49.根据编号实施例29至48中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1539]其中r1选自-nr12(ch2)0-3(杂环基)、-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基。[1540]50.根据编号实施例29至48中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1541]其中r1为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，优选-nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1542]51.根据编号实施例29至50中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1543]其中若存在，r12为h或-coch3。[1544]52.根据编号实施例29至50中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1545]其中r1为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)，优选-o-(ch2)0-3(杂环基)。[1546]53.根据编号实施例29至50中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1547]其中r1为-(ch2)0-3杂环基。[1548]54.根据编号实施例29至53中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1549]其中r1上的杂环基为哌啶基。[1550]55.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1551]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1552][1553]其中y和z为n；[1554]w和x为c；[1555]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[1556]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[1557]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[1558]56.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1559]其中r1为h。[1560]57.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1561]其中r1为卤素。[1562]58.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1563]其中r1为烷基。[1564]59.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1565]其中r1为环烷基。[1566]60.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1567]其中r1为-(ch2)0-3芳基。[1568]61.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1569]其中r2为h。[1570]62.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1571]其中r2为卤素。[1572]63.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1573]其中r2为烷基。[1574]64.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1575]其中r2为环烷基。[1576]65.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1577]其中r2为-(ch2)0-3芳基。[1578]66.根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1579]其中r3不存在且r4为-(ch2)0-3杂环基。[1580]67根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1581]其中r3不存在且r4为-(ch2)0-3芳基。[1582]68.根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1583]其中r4不存在且r3为-(ch2)0-3杂环基。[1584]69.根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1585]其中r4不存在且r3为-(ch2)0-3芳基。[1586]70.根据编号实施例55至69中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1587]其中若存在，r3或r4上的杂环基为哌啶基。[1588]71.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1589]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1590][1591]其中y或z独立地为c、n或s；[1592]其中y和z中的至少一个为n或s；[1593]w和x为c；[1594]r1为h；[1595]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[1596]r4不存在，或选自h和烷基；以及[1597]r3为(ch2)0-3(杂环基)。[1598]72.根据编号实施例71所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1599]其中z为c且y为n。[1600]73.根据编号实施例72所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1601]其中z为s且y为c。[1602]74.根据编号实施例72所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1603]其中y和z均为n。[1604]75.根据编号实施例71至72中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1605]其中r4为h。[1606]76.根据编号实施例71至72中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1607]其中r4为烷基。[1608]77.根据编号实施例71至76中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1609]其中r3上的杂环基为哌啶基、哌嗪基或吗啉基。[1610]78.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1611]其中r2为h。[1612]79.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1613]其中r2为烷基。[1614]80.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1615]其中r2为芳基。[1616]81.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1617]其中r2为卤素，优选cl。[1618]82.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1619]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1620][1621]其中y和x独立地为c或n；[1622]其中y或x中的至少一个为n；[1623]w和z为c；[1624]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[1625]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个选自：r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个选自：[1626]及[1627]m为0、1、2或3；[1628]r9选自h和烷基；[1629]各r10独立地选自烷基和卤素。[1630]83.根据编号实施例82所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1631]其中x为n。[1632]84.根据编号实施例82至83中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1633]其中y为n。[1634]85.根据编号实施例82中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1635]其中x为n。[1636]86.根据编号实施例82至85中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1637]其中r1为h。[1638]87.根据编号实施例82至85中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1639]其中r1为烷基。[1640]88.根据编号实施例82至85中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1641]其中r1为卤素。[1642]89.根据编号实施例82至88中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1643]其中r4为h。[1644]90.根据编号实施例82至88中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1645]其中r4为烷基。[1646]91.根据编号实施例82至88中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1647]其中r4为卤素。[1648]92.根据编号实施例86至91中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1649]其中r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[1650][1651]93.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1652]其中a为(ii)式(iii)的9元双环，其包含与5元环稠合的芳族6元环，[1653][1654]其中x和y独立地选自c、n或s；[1655]其中x和y中的至少一个为n或s；[1656]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[1657]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；[1658]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[1659]其中r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个不为h。[1660]94.根据编号实施例93所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1661]其中x为n。[1662]95.根据编号实施例93至94中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1663]其中y为n。[1664]96.根据编号实施例93和95中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1665]其中x为c。[1666]97.根据编号实施例93和94中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1667]其中y为c。[1668]98.根据编号实施例93、94和96中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1669]其中y为s。[1670]99.根据编号实施例93、95和97中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1671]其中x为s。[1672]100.根据编号实施例93至98中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1673]其中r1为-(ch2)0-3杂环基，优选其中r1上的杂环基为哌啶基。[1674]101.根据编号实施例93至98中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1675]其中r1为h。[1676]102.根据编号实施例93至101中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1677]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，优选-nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1678]103.根据编号实施例93至102中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1679]其中r2为h。[1680]104.根据编号实施例93至103中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1681]其中r3为h。[1682]105.根据编号实施例93至103中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1683]其中r3为烷基。[1684]106.根据编号实施例93至103中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1685]其中r3为卤素。[1686]107.根据编号实施例93至106中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1687]其中r4为h。[1688]108.根据编号实施例93至106中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1689]其中r4为烷基。[1690]109.根据编号实施例93至106中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1691]其中r4为卤素。[1692]110.根据编号实施例93至109中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1693]其中r5为h。[1694]111.根据编号实施例93至109中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1695]其中r5为烷基。[1696]112.根据编号实施例93至109中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1697]其中r5为卤素。[1698]113.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1699][1700]其中n为0、1或2；[1701]其中z和y独立地选自c和n；[1702]其中r6选自h和烷基；[1703]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[1704]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素。[1705]114.根据编号实施例113所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1706]其中z为c。[1707]115.根据编号实施例113所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1708]其中z为n。[1709]116.根据编号实施例113和115中任一例所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1710]其中y为c。[1711]117.根据编号实施例113至115所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1712]其中y为n。[1713]118.根据编号实施例113至117所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1714]其中r6为h。[1715]119.根据编号实施例113至117所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1716]其中r6为烷基。[1717]120.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1718]其中r4为h。[1719]121.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1720]其中r4为烷基。[1721]122.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1722]其中r4为卤素。[1723]123.根据编号实施例113至122所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1724]其中r5为h。[1725]124.根据编号实施例113至122所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1726]其中r5为烷基。[1727]125.根据编号实施例113至122所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1728]其中r5为卤素。[1729]126.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1730]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和r5为h。[1731]127.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1732]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和r5为烷基。[1733]128.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1734]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和r5为卤素。[1735]129.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1736]其中r5为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)且r2为h。[1737]130.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1738]其中r5为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)且r2为烷基。[1739]131.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1740]其中r5为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)且r2为卤素。[1741]132.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1742]其中b为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；[1743]其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、-cf3和-nr13r14；[1744]其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[1745]133.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1746]其中b为异喹啉基。[1747]134.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1748]其中b为经-nr13r14，优选-nh2取代的异喹啉基。[1749]135.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1750]其中b经卤素取代。[1751]136.根据编号实施例132所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1752]其中b为吲哚。[1753]137.根据编号实施例136所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1754]其中b为经卤素，优选cl取代的吲哚。[1755]138.根据编号实施例136所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1756]其中b为经烷基取代两次，优选经甲基取代两次的吲哚。[1757]139.根据编号实施例132所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1758]其中b为5-氮杂硫茚基。[1759]140.根据编号实施例139所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1760]其中b为经-nr13r14，优选-nh2取代的5-氮杂硫茚基。[1761]141.根据编号实施例1至131中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1762]其中b为经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基。[1763]142.根据编号实施例141所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1764]其中b为经-ch2nh2和两个甲基取代的苯基。[1765]143.根据编号实施例1至131中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1766]其中b为经nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的吡啶。[1767]144.根据编号实施例143中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1768]其中b为经nh2和两个基团取代的吡啶。[1769]145.根据编号实施例1至131中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1770]其中b为含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接。[1771]146.根据编号实施例145所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1772]其中所述6，5-双环经由所述5元环连接。[1773]147.根据编号实施例145所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1774]其中所述6，5-双环经由所述6元环连接。[1775]148.根据编号实施例145至147中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1776]其中所述5元环为环丙烷。[1777]149.根据编号实施例145至148中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1778]其中所述5元环为吡啶。[1779]150.根据编号实施例149所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1780]其中所述吡啶经-nr13r14取代。[1781]151.根据编号实施例150所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1782]其中所述吡啶经-nh2取代。[1783]152.一种选自表1至12中的任一个的化合物及其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[1784]153.根据前述权利要求中任一例的化合物，其选自以下实例：25.15、25.21、35.04、51.05、2.36、7.03、7.05、7.08、7.22、7.23、7.26、7.31、25.07、25.11、25.14、25.202、25.203、25.207、26.05、26.09、26.1、26.16、35.07、35.08、51.06、51.07、69.01；及其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[1785]154.根据前述权利要求中任一例的化合物，其选自以下实例：25.15、25.21、35.04、51.05；及其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[1786]155.根据任一前述编号实施例的化合物。[1787]156.根据编号实施例1至155中任一例所述的药用盐。[1788]157.根据编号实施例1至155中任一例所述的药用溶剂化物。[1789]158.根据编号实施例1至155中任一例所述的盐的药用溶剂化物。[1790]159.一种药物组合物，其包含：[1791](i)根据编号实施例155的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物或根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物；以及[1792](ii)至少一种药用赋形剂。[1793]160.根据编号实施例155中所定义的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物、根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物或根据编号实施例159中所定义的药物组合物，其用于药物中。[1794]161.一种根据编号实施例155中所定义的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物、根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物或根据编号实施例159中所定义的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防涉及因子xiia活性的疾病或病状。[1795]162.一种治疗涉及因子xiia活性的疾病或病状的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据编号实施例155中所定义的化合物，根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物、根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物，或根据编号实施例159中所定义的药物组合物。[1796]163.根据编号实施例155的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物或根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物；或根据编号实施例159中所定义的药物组合物，其用于治疗涉及因子xiia活性的疾病或病状的方法。[1797]164.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法、或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状为缓激肽介导的血管性水肿。[1798]165.根据编号实施例164的用途、编号实施例164所述的方法、或根据编号实施例164中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为遗传性血管性水肿。[1799]166.根据编号实施例164的用途、编号实施例164所述的方法、或根据编号实施例164中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为非遗传的。[1800]167.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法、或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状选自血管渗透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉阻塞和amd。[1801]168.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状为血栓性病症。[1802]169.根据编号实施例168的用途、编号实施例168所述的方法或根据编号实施例168中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物或药物组合物，其中所述血栓性病症为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓形成前病状，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、诱导tpa的血栓、佩吉特-施罗特氏综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。[1803]170.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法、或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状选自神经炎症；神经发炎/神经变性病症，诸如ms(多发性硬化症)；其他神经变性疾病，诸如阿兹海默氏病、癫痫症和偏头痛；脓毒症；细菌性脓毒症；炎症；血管渗透性过高；和过敏症。[1804]171.根据编号实施例161或164至170中任一例的用途、编号实施例161或164至170中任一例所述的方法、或根据编号实施例161或164至170中任一例中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中所述化合物靶向fxiia。当前第1页12当前第1页12
背景技术：
：：2.本发明的化合物为因子xiia(fxiia)抑制剂且因此具有多种可能的治疗应用，尤其用于治疗涉及因子xiia抑制的疾病或病状。3.fxiia为丝氨酸蛋白酶(ec3.4.21.38)，其来源于由f12基因表达的其酶原前体：因子xii(fxii)。单链fxii具有低水平的酰胺水解活性，与带负电的表面相互作用后，酰胺水解活性增强且已涉及其活化(参见invanov等人，blood.2017年3月16日；129(11)：1527-1537.doi：10.1182/blood-2016-10-744110)。fxii蛋白分解裂解成fxiia重链和轻链使催化活性显著增强。保留其完整重链的fxiia为αfxiia。保留其重链的小片段的fxiia为βfxiia。αfxiia和βfxiia的单独催化活性促成fxiia的活化和生物化学功能。f12基因的突变和多型性可以改变fxii和fxiia的裂解。4.fxiia具有不同于许多其他丝氨酸蛋白酶的独特且特定的结构。举例而言，fxiia中的tyr99指向活性位点，从而部分地阻断s2囊袋且赋予其封闭特征。含有tyr99残基的其他丝氨酸蛋白酶(例如fxa、tpa和fixa)具有更加敞开的s2囊袋。此外，在若干种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶中，p4囊袋衬有负责p4驱动活性和相应抑制剂的选择性的「芳族盒」。然而，fxiia具有不完整的「芳族盒」，导致更加敞开的p4囊袋。参见例如「crystalstructuresoftherecombinantβ-factorxiiaproteasewithboundthr-argandpro-argsubstratemimetics」m.pathak等人，acta.cryst.2019，d75，1-14；「structuresofhumanplasmaβ-factorxiiacocrystallizedwithpotentinhibitors」adementiev等人，bloodadvances2018，2(5)，549-558；「designofsmall-moleculeactive-siteinhibitorsofthes1afamilyproteasesasprocoagulantandanticoagulantdrugs」p.m.fischer，j.med.chem.，2018，61(9)，3799-3822；[assessmentoftheproteininteractionbetweencoagulationfactorxiiandcorntrypsininhibitorbymoleculardockingandbiochemicalvalidation」b.k.hamad等人journalofthrombosisandhaemostasis，15：1818-1828。[0005]fxiia使血浆前激肽释放酶(pk)转化成血浆激肽释放酶(pka)，从而提供使得fxii至fxiia的正向反馈活化。fxii、pk和高分子量激肽原(hk)共同代表接触系统。接触系统经由多种机制活化，所述机制包括与带负电表面、带负电分子、展开的蛋白质、人工表面、外来组织(例如生物学移植体，包括生物假体心瓣，和器官/组织移植体)、细菌和生物表面(包括内皮细胞和胞外基质)的相互作用，其介导接触系统组分的组装。另外，接触系统由纤维蛋白溶酶活化，且fxii被其他酶的裂解可以促进其活化。[0006]接触系统的活化引起激肽释放酶激肽系统(kks)、补体系统和内在凝固路径的活化(参见https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway？map04610)。另外，fxiia的其他受质可以同时直接地以及经由pka(包括蛋白酶活化受体(par)、纤维蛋白溶酶原和神经肽y(npy))间接地促成fxiia的生物活性。抑制fxiia可以由治疗与这些系统、路径、受体和激素相关的疾病和病状来提供临床益处。[0007]par2的pka活化介导神经炎症且可能导致神经发炎病症，包括多发性硬化症(参见等人，procnatlacadsciusa.2019年1月2日；116(1)：271-276.doi：10.1073/pnas.1810020116)。par1和par2在血管平滑肌细胞上的pka活化已涉及血管肥大和动脉粥样硬化(参见abdallah等人，jbiolchem.2010年11月5；285(45)：35206-15.doi：10.1074/jbc.m110.171769)。fxiia使纤维蛋白溶酶原活化为纤维蛋白溶酶有助于纤维蛋白溶解(参见konings等人，thrombres.2015年8月；136(2)：474-80.doi：10.1016/j.thromres.2015.06.028)。pka使npy以蛋白分解方式裂解且因而改变其对npy受体的结合(abid等人，jbiolchem.2009年9月11日；284(37)：24715-24.doi：10.1074/jbc.m109.035253)。抑制fxiia可以由治疗由par信号传导、npy代谢和纤维蛋白溶酶原活化引起的疾病和病状来提供临床益处。[0008]fxiia介导的kks活化引起缓激肽(bk)产生，所述缓激肽可以介导例如血管性水肿、疼痛、炎症、血管渗透性过高和血管舒张(参见kaplan等人，advimmunol.2014；121：41-89.doi：10.1016/b978-0-12-800100-4.00002-7；和hopp等人，jneuroinflammation.2017年2月20日；14(1)：39.doi：10.1186/s12974-017-0815-8)。csl-312(一种抑制fxiia的抗体)当前在临床试验中用于预防性预防和治疗c1抑制剂缺乏性和正常c1抑制剂遗传性血管性水肿(hae)两者，所述遗传性血管性水肿引起面部、手、喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿大(参见https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03712228)。促进其活化为fxiia的fxii的突变已鉴别为hae的病因(参见等人，jclininvest.2015年8月3日；125(8)：3132-46.doi：10.1172/jci77139；和demaat等人，jallergyclinimmunol.2016年11月；138(5)：1414-1423.e9.doi：10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由于fxiia介导pk至pka的生成，因此fxiia抑制剂可以向bk介导的血管性水肿的所有形式(包括hae和非遗传性缓激肽介导的血管性水肿(bk-aenh))提供保护作用。[0009]「遗传性血管性水肿」可定义为以缓激肽介导的血管性水肿(例如重度肿大)的复发性发作为特征的任何病症，所述血管性水肿由遗传的基因功能异常/故障/突变引起。当前存在三种已知类别的hae：(i)hae1型、(ii)hae2型和(iii)正常c1抑制剂hae(正常c1-inhhae)。然而，关于表征hae病源学的工作正在进行中，因此预期未来可以定义hae的其他类型。[0010]不希望受理论所束缚，认为hae1型由serping1基因中的突变引起，所述突变导致血液中的c1抑制剂含量减少。不希望受理论所束缚，认为hae2型由serping1基因中的突变引起，所述突变引起血液中的c1抑制剂功能异常。不希望受理论所束缚，正常c1-inhhae病因的定义不太明确且潜在的基因功能异常/故障/突变有时可能仍未知。已知的是，正常c1-inhhae的病因与c1抑制剂的含量减少或功能异常无关(与hae1型和2型相比)。正常c1-inhhae可以由查阅家族史且该家族史指出血管性水肿已自上一代遗传来诊断(且因此，其为遗传性血管性水肿)。正常c1-inhhae亦可由确定基因中存在除与c1抑制剂有关的那些之外的功能异常/故障/突变来诊断。举例而言，已报导纤维蛋白溶酶原存在的功能异常/故障/突变可引起正常c1-inhhae(参见例如veronez等人，frontmed(lausanne).2019年2月21日；6：28.doi：10.3389/fmed.2019.00028；或recke等人，clintranslallergy.2019年2月14日；9：9.doi：10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦已报导因子xii存在的功能异常/故障/突变可引起正常c1-inhhae(参见例如mansi等人2014theassociationforthepublicationofthejournalofinternalmedicinejournalofinternalmedicine，2015，277；585-593；或maat等人jthrombhaemost.2019年1月；17(1)：183-194.doi：10.1111/jth.14325)。[0011]然而，血管性水肿不一定遗传。实际上，另一类血管性水肿为缓激肽介导的非遗传性血管性水肿(bk-aenh)，其并非由遗传的基因功能异常/故障/突变引起。bk-aenh的潜在原因通常未知和/或未定义。然而，bk-aenh的病征和症状类似于hae的病征和症状，不受理论束缚，认为此系由于hae与bk-aenh之间共享的缓激肽介导的路径。特别是，bk-aenh的特征在于复发性急性发作，其中体液聚积于血管外部，阻断血液或淋巴液的正常流动且引起组织(诸如手、足、肢体、面部、肠道、呼吸道或生殖器中的组织)快速肿大。[0012]bk-aenh的特定类型包括：存在正常c1抑制剂的非遗传性血管性水肿(ae-nc1inh)，其可为环境、激素或药物诱导的；后天血管性水肿；过敏症相关血管性水肿；血管收缩素转化酶(ace)抑制剂诱导的血管性水肿；二肽基肽酶4抑制剂诱导的血管性水肿；以及tpa诱导的血管性水肿(组织纤维蛋白溶酶原活化剂诱导的血管性水肿)。然而，这些因子和病状为何仅在相对较小比例的受试者中引起血管性水肿的原因未知。[0013]可能诱导ae-nc1inh的环境因素包括空气污染(kedarisetty等人，otolaryngolheadnecksurg.2019年4月30日：194599819846446.doi：10.1177/0194599819846446)和银纳米粒子，诸如在健康照护、生物医学和消费者产品中用作抗细菌组分的那些纳米粒子(long等人，nanotoxicology.2016；10(4)：501-11.doi：10.3109/17435390.2015.1088589)。[0014]多个出版物提出缓激肽与接触系统路径与bk-aenhs之间的关系，以及治疗的潜在功效，参见例如：bas等人(nengljmed2015；leibfriedandkovary.jpharmpract2017)；vandenelzen等人(clinicrevallergimmunol2018)；han等人(jci2002)。[0015]举例而言，经bk治疗的ae可因血栓溶解疗法所致。举例而言，tpa诱导的血管性水肿在多个出版物中论述为急性卒中受害者在血栓溶解疗法之后出现的潜在危及生命的并发症(参见例如等人，blood.2017年4月20日；129(16)：2280-2290.doi：10.1182/blood-2016-09-740670；等人，stroke.2019年6月11日：strokeaha119025260.doi：10.1161/strokeaha.119.025260；rathbun，oxfmedcasereports.2019年1月24日；2019(1)：omy112.doi：10.1093/omcr/omy112；lekoubou等人，neurolres.2014年7月；36(7)：687-94.doi：10.1179/1743132813y.0000000302；hill等人，neurology.2003年5月13日；60(9)：1525-7)。[0016]stone等人(immunolallergyclinnortham.2017年8月；37(3)：483-495.)报导某些药物可引起血管性水肿。[0017]scott等人(currdiabetesrev.2018；14(4)：327-333.doi：10.2174/1573399813666170214113856)报导二肽基肽酶-4抑制剂诱导血管性水肿的情况。[0018]hermanrud等人(bmjcaserep.2017年1月10日；2017.pii：bcr2016217802)报导复发性血管性水肿与二肽基肽酶iv的药理学抑制相关且亦论述后天血管性水肿与血管收缩素转化酶抑制剂(acei-aae)有关。kim等人(basicclinpharmacoltoxicol.2019年1月；124(1)：115-122.doi：10.1111/bcpt.13097)报导血管收缩素ii受体阻断剂(arb)相关的血管性水肿。reichman等人(pharmacoepidemioldrugsaf.2017年10月；26(10)：1190-1196.doi：10.1002/pds.4260)亦报导服用ace抑制剂、arb抑制剂和β阻断剂的患者的血管性水肿风险。diestro等人(jstrokecerebrovascdis.2019may；28(5)：e44-e45.doi：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦报导某些血管性水肿与arb之间可能有关。[0019]giard等人(dermatology.2012；225(1)：62-9.doi：10.1159/000340029)报导雌激素避孕可以促成缓激肽介导的血管性水肿，所谓的「雌激素相关血管性水肿」。[0020]接触系统介导的kks活化亦涉及视网膜水肿和糖尿病性视网膜病变(参见liu等人，biolchem.2013mar；394(3)：319-28.doi：10.1515/hsz-2012-0316)。患有晚期糖尿病性视网膜病变的患者的玻璃状液和糖尿病性黄斑水肿(dme)中的fxiia浓度增加(参见gao等人，natmed.2007年2月；13(2)：181-8.epub2007年1月28日和gao等人，jproteomeres.2008年6月；7(6)：2516-25.doi：10.1021/pr800112g)。fxiia已涉及介导血管内皮生长因子(vegf)非依赖性dme(参见kita等人，diabetes.2015年10月；64(10)：3588-99.doi：10.2337/db15-0317)和vegf介导的dme(参见clermont等人，investophthalmolvissci.2016年5月1日；57(6)：2390-9.doi：10.1167/iovs.15-18272)两者。fxii缺乏可防止vegf诱导小鼠视网膜水肿(clermont等人，arvotalk2019)。因此，已提出fxiia抑制将针对糖尿病性视网膜病变和因视网膜血管渗透性过高引起的视网膜水肿(包括dme、视网膜静脉阻塞、年龄相关黄斑变性(amd))提供治疗效果。[0021]如上所提及，接触系统可由与细菌的相互作用活化，且因此，fxiia已涉及治疗脓毒症和细菌性脓毒症(参见morrison等人，jexpmed.1974年9月1日；140(3)：797-811)。因此，fxiia抑制剂可以在治疗脓毒症、细菌性脓毒症和弥散性血管内凝血(dic)方面提供治疗益处。[0022]fxiia介导的kks活化和bk产生已涉及神经变性疾病，包括阿兹海默氏病(alzheimer′sdisease)、多发性硬化症、癫痫症和偏头痛(参见zamolodchikov等人，procnatlacadsciusa.2015年3月31；112(13)：4068-73.doi：10.1073/pnas.1423764112；等人，jneurochem.2019年8月；150(3)：296-311.doi：10.1111/jnc.14793；等人，natcommun.2016年5月18日；7：11626.doi：10.1038/ncomms11626；和https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/nct03108469)。因此，fxiia抑制剂可以在减少这些神经变性疾病的进展和临床症状方面提供治疗益处。[0023]fxiia亦已涉及过敏症(参见bender等人，frontimmunol.2017年9月15日；8：1115.doi：10.3389/fimmu.2017.01115；和sala-cunill等人，jallergyclinimmunol.2015apr；135(4)：1031-43.e6.doi：10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，fxiia抑制剂可以在减少过敏反应的临床严重度和发病率方面提供治疗益处。[0024]fxiia的凝血作用在50年前已得到鉴别且已广泛地记载于利用生物化学、药理学、遗传学和分子研究的出版物中(参见davie等人，science.1964年9月18日；145(3638)：1310-2)。fxiia介导的因子xi(fxi)活化触发内在的凝血路径。另外，fxiia可以fxi非依赖inhibitorsfortheadministrationwithmedicalprocedurescomprisingcontactwithartificialsurfaces)」，wo2012/120128)。[0030]然而，仍需要开发具有治疗多种病症(特别是，血管性水肿)的效用的新型fxiia抑制剂；hae，包括：(i)1型hae、(ii)2型hae和(iii)正常c1抑制剂hae(正常c1-inhhae)；bk-aenh，包括ae-nc1inh、ace和tpa诱发型血管性水肿；血管渗透性过高；卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉阻塞；amd；神经炎症；神经发炎/神经变性病症，诸如ms(多发性硬化症)；其他神经变性疾病，诸如阿兹海默氏病、癫痫症和偏头痛；脓毒症；细菌性脓毒症；炎症；过敏症；血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓形成前病状，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、诱导tpa的血栓、佩吉特-施罗特氏综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。特别是，仍需要开发新颖的fxiia抑制剂。技术实现要素：[0031]本发明涉及作为因子xiia(fxiia)抑制剂的一系列杂环衍生物。本发明化合物潜在地适用于治疗涉及因子xiia的疾病或病状。本发明进一步涉及所述抑制剂的药物组合物、组合物作为治疗剂的用途和使用这些组合物来治疗的方法。[0032]在第一方面中，本发明提供一种式(i)或(ia)的化合物，[0033][0034]其中：[0035]n为0、1或2；[0036]a为(i)式(ii)的5元杂芳基，[0037][0038]其中w为s；[0039]z为c或n；[0040]x和y为c；[0041]r1不存在；[0042]r4不存在或为h；[0043]r2和r3独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基；以及[0044]其中r2或r3中的一个不为h；或[0045]其中w为s；[0046]x、y和z为c；[0047]r1不存在；[0048]r3为卤素或烷基；[0049]r4为h、卤素或烷基；以及[0050]r2选自-(ch2)0-3nr13r14、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14和-(ch2)0-3杂环基；或[0051]其中x、y和z独立地为n、c或s；[0052]其中x、y和z中的至少一个为n或s；[0053]w为c；[0054]r3和r4独立地不存在或独立地选自h、烷基和卤素；[0055]r2选自h、卤素、烷基和环烷基；以及[0056]r1选自-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3nr12co(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)，和-(ch2)0-3杂环基；或[0057]其中y和z为n；[0058]w和x为c；[0059]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[0060]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[0061]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；或[0062]其中y或z独立地为c、n或s；[0063]其中y和z中的至少一个为n或s；[0064]w和x为c；[0065]r1为h；[0066]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[0067]r4不存在，或选自h和烷基；以及[0068]r3为(ch2)0-3(杂环基)；或[0069]其中y和x独立地为c或n；[0070]其中y或x中的至少一个为n；[0071]w和z为c；[0072]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[0073]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[0074][0075]m为0、1、2或3；[0076]r9选自h和烷基；[0077]各r10独立地选自烷基和卤素；[0078]a为(ii)式(iii)的9元杂芳族双环[0079][0080]其中x和y独立地选自c、n或s；[0081]其中x和y中的至少一个为n或s；[0082]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[0083]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，和-(ch2)0-3杂环基；[0084]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[0085]其中r2、r3、r4、r5中的至少一个不为不存在或h；[0086]或，[0087][0088]其中n为0、1或2；[0089]其中z和y独立地选自c和n；[0090]其中r6选自h和烷基；[0091]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[0092]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素；[0093]b为：[0094]含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；[0095]其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；[0096]其中6，5-杂芳族双环可经由6元或5元环连接；或[0097]经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基；或[0098]经nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的吡啶；[0099]含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接；[0100]烷氧基为具有1至6个碳原子(c1-c6)的直链o连接烃或具有3至6个碳原子(c3-c6)的支链o连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、cf3、-n(r12)2和氟；[0101]烷基为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-nr13r14、-nhcoch3、-co(杂环基b)、-coor13、-conr13r14、cn、cf3、卤素、氧代和杂环基b；[0102]烷基b为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-n(r12)2、-nhcoch3、cf3、卤素、氧代、环丙烷、-o(芳基b)、芳基b和杂环基b；[0103]亚烷基为具有1至5个碳原子(c1-c5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[0104]芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、-so2ch3、卤素、cn、-(ch2)0-3-o-杂芳基b、芳基b、-o-芳基b、-(ch2)0-3-杂环基b、-(ch2)1-3-芳基b、-(ch2)0-3-杂芳基b、-coor13、-conr13r14、-(ch2)0-3-nr13r14、ocf3和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子；[0105]芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、-so2ch3、n(r12)2、卤素、cn和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；[0106]环烷基为3至6个碳原子(c3-c6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基b、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[0107]卤素为f、cl、br或i；[0108]亚杂烷基为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中所述2至5个碳原子中的1或2个经nr8、s或o置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[0109]杂芳基为含有1、2、3或4个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、oh、ocf3、卤素、杂环基b、cn和cf3；[0110]杂芳基b为含有一个、两个或三个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、cn和cf3；[0111]杂环基为含有一个或两个选自n、nr8、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn、-nr13r14、-o(芳基b)、-o(杂芳基b)和cf3；或任选地其中杂环基上的两个环原子与亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子经连接以形成含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的所述碳环原子连同与所述亚杂烷基形成与杂环基环螺接的杂环基b；[0112]杂环基b为含有一个或两个选自n、nr12、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn和cf3；[0113]r13和r14独立地选自h、-so2ch3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或r13与r14连同其所连接的氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自n、nr8、s、so、so2和o的另一杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3；或r13与r14连同其所连接的所述氮原子形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；[0114]r8独立地选自h、-so2ch3、烷基b、-(ch2)0-3芳基b、-(ch2)0-3杂芳基b、-(ch2)0-3环烷基和-(ch2)0-3杂环基b；或r8为含有1、2或3个独立地选自n、n12、s、so、so2和o中的杂原子的4元、5元、6元或7元含碳杂环，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其可任选地经选自氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3的取代基单取代或二取代；[0115]r12独立地选自h、-so2ch3、-coch3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；[0116]及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。[0117]本发明亦由随附编号实施例描述。[0118]已开发出作为fxiia抑制剂的本发明化合物。如上所提及，fxiia具有独特且特定的结合位点且需要小分子fxiia抑制剂。[0119]本发明还提供如本文所定义的化合物的前药，或其药用盐和/或溶剂化物。[0120]本发明还提供如本文所定义的化合物的n-氧化物，或其前药或药用盐和/或溶剂化物。[0121]应理解本发明的某些化合物可以溶剂化物，例如水合物以及非溶剂化物形式存在。应理解本发明涵盖所有这些溶剂化形式。[0122]应理解「其药用盐和/或溶剂化物」意谓「其药用盐」、「其药用溶剂化物」和「其盐的药用溶剂化物」。[0123]应理解取代基可以根据其游离非结合结构(例如哌啶)或根据结合结构(例如哌啶基)命名。不希望存在差异。[0124]应理解本发明的化合物包含若干个取代基。当这些取代基中的任一个在本文中更具体定义时，除非另外陈述，否则上述这些基团的取代基/任选的取代基亦适用。举例而言，r2可为-(ch2)0-3杂环基，其更特别地可为哌啶基。在此情况下，哌啶基可任选地以与「杂环基」相同的方式取代。[0125]应理解「亚烷基」具有两个自由价数，亦即其为二价的，意谓其能够结合两次。举例而言，当a″上的两个相邻环原子由亚烷基连接以形成环戊烷时，亚烷基将为-ch2ch2ch2-。[0126]应理解当任何变量(例如烷基)出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其他每次出现。[0127]应理解取代基与变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物的情况下为容许的。[0128]如自上述定义可了解且为了避免任何疑问，应理解「b」和「y」是定义如上所定义的封闭基团，而非分别涵盖硼和钇。[0129]如上所提及，「亚杂烷基」为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的至少一个经nr8、s或o置换。举例而言，-ch2o-为具有2个碳原子的「亚杂烷基」，其中2个碳原子中的一个已经o置换。[0130]如本文所用，术语「缓激肽介导的血管性水肿」意谓遗传性血管性水肿和任何非遗传性缓激肽介导的血管性水肿。举例而言，「缓激肽介导的血管性水肿」涵盖遗传性血管性水肿和未知源的急性缓激肽介导的血管性水肿。[0131]如本文所用，术语「遗传性血管性水肿」意谓由遗传的基因功能障碍、故障或突变所引起的任何缓激肽介导的血管性水肿。因此，术语「hae」包括至少hae1型、hae2型和正常c1抑制剂hae(正常c1-inhhae)。[0132]如上所提及，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0133][0134]其中w为s；[0135]z为c或n；[0136]x和y为c；[0137]r1不存在；[0138]r4不存在或为h；[0139]r2和r3独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基；以及[0140]其中r2或r3中的一个不为h。[0141]z可为c。z可为n。[0142]当z为n时，r4不存在。当z为c时，r4为h。[0143]r2和r3中的至少一个可为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基。r2和r3中的一个可为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基。r2和r3可为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基。举例而言，r2和r3中的一个可为卤素，且r2和r3中的另一个可选自-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基[0144]更特别是，r2为r3可独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基和-(ch2)0-3芳基。[0145]r2和r3中的一个可为烷基(例如甲基)且r2和r3中的另一个可为卤素(例如氯)。更特别是，r2可为烷基且r3可为卤素。r2可为甲基且r3可为氯。或者，r2可为甲基且r3可为溴。[0146]r2和r3中的一个可为h且r2和r3中的另一个可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r2可为h且r3可为-(ch2)0-3杂环基。r2可为h且r3可为-(ch2)0-3(哌啶基)，例如-(ch2)2(哌啶基)。[0147]z可为c且r3可为卤素。z可为c，r3可为卤素，且r2可为烷基。z可为c，r3可为氯，且r2可为甲基。[0148]z可为n且r3可为-(ch2)0-3杂环基。z可为n且r3可为-(ch2)0-3(哌啶基)。z可为n且r3可为-(ch2)2(哌啶基)。z可为n，r3可为-(ch2)2(哌啶基)且r2可为h。[0149]「杂环基」优选为哌啶基，如上所提及，其可任选地以与「杂环基」相同的方式取代。当「杂环基」具有nr8基团时，r8可为h或烷基b。更特别是，r8可为h或甲基。[0150]「卤素」可为氯或溴。优选地，卤素可为氯。[0151]「芳基」优选为苯基，如上所提及，其可任选地以与「芳基」相同的方式取代。「芳基」可经-oh和/或烷氧基(例如甲氧基)取代。[0152]b优选为含有n且任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0153]b可为稠合6，5-杂芳族双环。稠合6，5-杂芳族双环可经由6元环连接。稠合6，5-杂芳族双环可经由5元环连接。例示性稠合6，5-杂芳族双环可选自：5-氮杂硫茚、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑和苯并噻唑，其皆可任选地以与「稠合6，5-杂芳族双环」相同的方式取代。[0154]更特别是，若存在，则稠合6，5-杂芳族双环可为吲哚。吲哚可经卤素(例如氯)取代。另外或在替代方案中，吲哚可经烷基(例如甲基)取代一次或经烷基取代两次(例如经甲基取代两次)。[0155]b可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0156]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0157]b也可为经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基。更特别是，b可为经-(ch2)1-3nh2和两个甲基取代的苯基。[0158]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0159][0160]其中w为s；[0161]x、y和z为c；[0162]r1不存在；[0163]r3为卤素或烷基；[0164]r4为h、卤素或烷基；以及[0165]r2选自-(ch2)0-3nr13r14、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14和-(ch2)0-3杂环基。[0166]r3优选可为卤素。当r3为卤素时，其优选为氯。[0167]r3可为烷基。当r3为烷基时，其优选为甲基。[0168]r4可为h。r4可为卤素(例如氯)。r4可为烷基(例如甲基)。[0169]r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，-nr13r14可为-ch2nr13r14。举例而言，-nr13r14可为-n(烷基b)2，例如-n(ch3)2。-nr13r14也可为-nh(烷基b)，例如-nhch2ch2n(r12)2，其中r12可为甲基。[0170]r2可为-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14。更特别是，r2可为-ch2-o-(ch2)1-4nr13r14。举例而言，-nr13r14可为-n(烷基b)2，例如-n(ch3)2。-nr13r14也可为-nh(烷基b)，例如-nhch2ch2n(r12)2，其中r12可为甲基。[0171]或者，r13与r14连同其所连接的氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自n、nr8、s、so、so2和o的另一杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3。举例而言，r13和r14连同其所连接的n可形成吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、吡咯烷、氮杂环丁烷、吡唑烷、咪唑烷和哌啶，其可任选地如同r13和r14经取代。[0172]r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，r3可为氯，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为吡啶。[0173]r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，r3可为甲基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为吡啶。[0174]r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-(ch2)0-3nr13r14。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14。更特别是，r3可为卤素，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8。更特别是，r3可为烷基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，r3可为甲基，r4可为h，且r2可为-ch2nr13r14，其中r13与r14连同其所连接的氮原子形成含有另一杂原子的6元含碳杂环，所述另一杂原子为nr8，其中r8为嘧啶。[0175]或者，r13与r14连同其所连接的氮原子形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环。举例而言，芳基b可为苯基。举例而言，杂芳基b可为吡啶。[0176]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)。更特别是，r2可为-ch2nr12(ch2)0-3(芳基)，例如-ch2nh(ch2)0-3(芳基)。[0177]r2可为-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)。更特别是，r2可为-ch2o-(ch2)0-3(芳基)。[0178]「芳基」优选为苯基，如上所提及，其可任选地以与「芳基」相同的方式取代。[0179]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-ch2nr12(ch2)0-3(杂环基)，例如-ch2nh(ch2)0-3(杂环基)。[0180]r2可为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-ch2o-(ch2)0-3(杂环基)。[0181]r2可为-(ch2)0-3杂环基。[0182]「杂环基」可选自哌啶、吡咯烷、哌嗪、四氢吡喃、氮杂环庚烷、吗啉和氮杂环丁烷，其可任选地以与「杂环基」相同的方式取代。[0183]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0184]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0185]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0186]或者，b可为含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接。[0187]更特别是，b可为含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环的稠合6，5-双环。更特别是，6，5-双环可经由5元环连接。特别是，5元环可为环戊烷，且6元环可为吡啶。更特别是，5元环可为环戊烷，且6元环可为经-nr13r14取代的吡啶，例如经-nh2取代的吡啶。[0188]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0189][0190]其中x、y和z独立地为n、c或s；[0191]其中x、y和z中的至少一个为n或s；[0192]w为c；[0193]r3和r4独立地不存在或独立地选自h、烷基和卤素；[0194]r2选自h、卤素、烷基和环烷基；以及[0195]r1选自-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3nr12co(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基。[0196]y和z可为n，x可为c。[0197]x可为s且z可为n。[0198]z可为s且x和y可为c。[0199]x和z可为n且y可为c。[0200]r3可为h。r3可为烷基，例如甲基。r3可为卤素，例如氯。[0201]r4可为h。r4可为烷基，例如甲基。r4可为卤素，例如氯。[0202]r2可为h。r2可为卤素，例如氯。r2可为烷基，例如甲基。r2可为环烷基，例如环丙烷。[0203]r1可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。特别是，r1可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)，例如-nh(ch2)0-3(杂环基)或-n(coch3)(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r1可为-nr12ch2(杂环基)，例如-nhch2(杂环基)或-n(coch3)ch2(杂环基)。[0204]r1可为-(ch2)0-3nr12co(ch2)0-3(杂环基)。特别是，r1可为-nhco(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r1可为-nhco(杂环基)。[0205]r1可为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)。特别是，r1可为-o-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r1可为-o-ch2(杂环基)。[0206]r1可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r1可为-(ch2)2(杂环基)。[0207]z可为s，y和x可为c，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y和x可为c，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y和x可为c，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。更特别是，z可为s，y和x可为c，r3可为甲基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。[0208]z可为s，y可为c，x可为n，r3可为h且r1可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y可为c，x可为n，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，z可为s，y可为c，x可为n，r3可为烷基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。更特别是，z可为s，y可为c，x可为n，r3可为甲基，r2可为h，且r1可为-nhch2(杂环基)。[0209]「杂环基」优选可为哌啶基。若存在，nr8优选为nch3。[0210]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0211]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0212]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0213]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0214][0215]其中y和z为n；[0216]w和x为c；[0217]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[0218]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[0219]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[0220]r1和r2可选自h、卤素、烷基和环烷基。[0221]r1可为h。r1可为烷基(例如甲基)。r1可为卤素(例如氯)。r1可为环烷基(例如环丙烷)。[0222]r2可为h。r2可为烷基(例如甲基)。r2可为卤素(例如氯)。r2可为环烷基(例如环丙烷)。[0223]r3可选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[0224]r3可为-(ch2)0-3杂环基。特别是，r3可为杂环基。或者，r3可为-ch2(杂环基)。或者，r3可为-(ch2)2杂环基。或者，r3可为-(ch2)3杂环基。[0225]r3可为-(ch2)0-3芳基。特别是，r3可为芳基。或者，r3可为-ch2(芳基)。或者，r3可为-(ch2)2芳基。或者，r3可为-(ch2)3(芳基)。[0226]r4可选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[0227]r4可为-(ch2)0-3杂环基。特别是，r4可为杂环基。或者，r3可为-ch2(杂环基)。或者，r4可为-(ch2)2杂环基。或者，r4可为-(ch2)3杂环基。[0228]r4可为-(ch2)0-3芳基。特别是，r4可为芳基。或者，r4可为-ch2(芳基)。或者，r4可为-(ch2)2芳基。或者，r4可为-(ch2)3(芳基)。[0229]特别是，r1可为h，r2可为卤素，r3可不存在，且r4可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r1可为h，r2可为卤素，r3可不存在，且r4可为-(ch2)2杂环基。更特别是，r1可为h，r2可为氯，r3可不存在，且r4可为-(ch2)2杂环基。[0230]特别是，r1可为h，r2可为h，r3可不存在，且r4可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，r1可为h，r2可为h，r3可不存在，且r4可为-(ch2)2杂环基。[0231]「杂环基」优选可为哌啶基。若存在，哌啶优选具有nr8，其优选为nch3。[0232]b优选为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0233]b可为稠合6，5-杂芳族双环。稠合6，5-杂芳族双环可经由6元环连接。稠合6，5-杂芳族双环可经由5元环连接。例示性稠合6，5-杂芳族双环可选自：5-氮杂硫茚、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑和苯并噻唑，其皆可任选地以与「稠合6，5-杂芳族双环」相同的方式取代。[0234]更特别是，若存在，则稠合6，5-杂芳族双环可为5-氮杂硫茚。5-氮杂硫茚可经-nr13r14(例如，-nh2)取代。[0235]b可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0236]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0237]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0238][0239]其中y或z独立地为c、n或s；[0240]其中y和z中的至少一个为n或s；[0241]w和x为c；[0242]r1为h；[0243]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[0244]r4不存在，或选自h和烷基；以及[0245]r3为-(ch2)0-3(杂环基)；[0246]y可为n且z可为c。[0247]z可为n且y可为c。[0248]z可为s且y可为c。[0249]y和z可为n。[0250]r2可为h。r2可为烷基(例如甲基或乙基)。r2可为芳基(例如苯基)。r2可为卤素(例如氯)。[0251]z可为n且r4可不存在。[0252]z可为s且r4可不存在。[0253]r4可为h。r4可为烷基(例如甲基或乙基)。[0254]r3可为-ch2(杂环基)。r3可为-(ch2)2(杂环基)。r3可为-(ch2)3(杂环基)。「杂环基」可选自吗啉基、哌嗪基和哌啶基。若存在，nr8可为nch3、ncoch3或n(杂芳基b)(例如n(吡啶基))。[0255]y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)2(杂环基)。更特别是，y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)0-3(哌啶)。更特别是，y和z可为n，r2可为h，r4可不存在且r3可为-(ch2)0-3(哌啶)，nr8存在且为nch3。[0256]y可为c且z可为n，r2可为烷基，r1可为h，r4可为烷基，且r3可为-(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h，r4可为烷基(例如甲基或乙基)，且r3可为-ch2(杂环基)。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h，r4可为烷基(例如甲基或乙基)，且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h，r4可为乙基，且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中所述哌嗪含有nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，y可为c且z可为n，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中哌嗪含有nr8，其中r8为吡啶。[0257]y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)。更特别是，y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪。更特别是，y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中所述哌嗪含有nr8，其中r8为杂芳基b。更特别是，y可为c，z可为s，r4可不存在，r2可为烷基(例如甲基或乙基)，r1可为h且r3可为-ch2(杂环基)，其中杂环基为哌嗪，其中哌嗪含有nr8，其中r8为吡啶。[0258]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0259]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0260]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0261]或者，a可为式(ii)的5元杂芳基，[0262][0263]其中y和x独立地为c或n；[0264]其中y或x中的至少一个为n；[0265]w和z为c；[0266]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[0267]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[0268][0269]m为0、1、2或3；[0270]r9选自h和烷基；[0271]各r10独立地选自烷基和卤素。[0272]y可为n且x可为c。x可为n且y可为c。y和x可均为n。[0273]r1可为h。r1可为烷基(例如甲基、乙基或ch2och3)。r1可为卤素(例如氯)。[0274]r4可为h。r4可为烷基(例如甲基、乙基或ch2och3)。r4可为卤素(例如氯)。[0275]当y为n时，r3可不存在且r4可为[0276]当x为n时，r2可不存在且r4可为[0277]优选的r2或r3基团为[0278]m可为0。m可为1。m可为2。m可为3。[0279]r9可为h。r9可为烷基(例如甲基)。[0280]各r10可独立地为烷基(例如甲基)。各r10可独立地为卤素。更特别是，各r10可独立地为f。更特别是，各r10可独立地为cl。[0281]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0282]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0283]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0284]或者，a可为式(iii)的9元杂芳族双环[0285][0286]其中x和y独立地选自c、n或s；[0287]其中x和y中的至少一个为n或s；[0288]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[0289]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；[0290]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[0291]其中r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个不为h；[0292]x可为n。x可为n且y可为c。[0293]y可为n。y可为n且c可为c。[0294]x和y可均为n。[0295]y可为s。y可为s且x可为c。[0296]如上所提及，r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个不为h。更特别是，(i)r2、r3、r4或r5中的至少一个可为卤素，或(ii)r1或r2中的至少一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)或-(ch2)0-3杂环基。[0297]r1可为-(ch2)0-3杂环基。x可为n且r1可为-(ch2)0-3杂环基。[0298]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。r2可为-nr12(杂环基)。r2可为-nr12(ch2)(杂环基)。[0299]更特别是，y可为s，x可为c且r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，y可为s，x可为c且r2可为-nr12(杂环基)。或者，y可为s，x可为c且r2可为-nr12(ch2)(杂环基)。[0300]或者，x和y可为n，r6可不存在，且r2可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，x和y可为n，r6可不存在，且r2可为-ch2(杂环基)。[0301]或者，x可为n，y可为c，r6可为h且r2可为-(ch2)0-3杂环基。更特别是，x和y可为n，r6可不存在，且r2可为-ch2(杂环基)。[0302]「杂环基」优选可为哌啶。「杂环基」优选可含有nr8基团，且尤其n(烷基b)，例如nch3或nch2ch3。[0303]r2可为h。[0304]r2可为卤素。r2可为氟。r2可为氯。[0305]更特别是，y可为s，x可为c，且r2可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r2可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r2可为氟。另外，r1、r3、r4和r5可为h。[0306]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r2可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r2可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r2可为氟。另外，r1、r3、r4和r5可为h。[0307]r3可为烷基(例如甲基)。r3可为卤素。r3可为氟。r3可为氯。[0308]更特别是，y可为s，x可为c，且r3可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r3可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r3可为氟。[0309]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r3可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r3可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r3可为氟。[0310]r4可为烷基(例如甲基)。r4可为卤素。r4可为氟。r4可为氯。[0311]更特别是，y可为s，x可为c，且r4可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r4可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r4可为氟。[0312]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r4可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r4可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r4可为氟。[0313]r5可为烷基(例如甲基)。r5可为卤素。r5可为氟。r5可为氯。[0314]更特别是，y可为s，x可为c，且r5可为卤素。更特别是，y可为s，x可为c，且r5可为氯。更特别是，y可为s，x可为c，且r5可为氟。[0315]更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r5可为卤素。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r5可为氯。更特别是，y可为n，x可为c，r6可为h，且r5可为氟。[0316]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0317]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0318]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0319]或者，本发明提供一种式(ia)的化合物，[0320][0321]其中n为0、1或2；[0322]其中z和y独立地选自c和n；[0323]其中r6选自h和烷基；[0324]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[0325]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素。[0326]z可为n。z可为n且y可为c。[0327]y可为n。y可为n且z可为c。[0328]z和y可均为n。[0329]z和y可均为c。[0330]当z为n时，r4不存在。[0331]当y为n时，r3不存在。[0332]r6可为h。r6可为烷基，例如甲基。[0333]r2可为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-nr12(ch2)0-3(杂环基)。更特别是，r2可为-nr12ch2(杂环基)。「杂环基」优选可为哌啶。「杂环基」优选可含有nr8基团，且尤其n(烷基b)，例如nch3或nch2ch3。[0334]b可为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[0335]b优选可为稠合6，6-杂芳族双环。例示性稠合6，6-杂芳族双环可选自：喹诺酮、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和酞嗪，其皆可任选地以与「稠合6，6-杂芳族双环」相同的方式取代。[0336]更特别是，若存在，则稠合6，6-杂芳族双环优选可为异喹啉。异喹啉可经-nr13r14取代，优选经-nh2取代。另外或在替代方案中，异喹啉也可经卤素(例如氟)取代。[0337]本发明亦涵盖(但不限于)以下表1至12中的化合物，及其药用盐和/或溶剂化物。[0338]表1[0339][0340][0341][0342][0343][0344][0345][0346][0347][0348][0349][0350][0351][0352]表2[0353][0354][0355][0356][0357][0358][0359]表3[0360][0361][0362][0363][0364][0365][0366][0367][0368]表4[0369][0370][0371][0372]表5[0373][0374][0375]表6[0376][0377][0378][0379]表7[0380][0381][0382][0383][0384]表8[0385][0386][0387][0388]表9[0389][0390]表10[0391][0392][0393][0394]表11[0395][0396]表12[0397][0398][0399]本发明化合物优选可选自实例：25.15、25.21、35.04、51.05、2.36、7.03、7.05、7.08、7.22、7.23、7.26、7.31、25.07、25.11、25.14、25.202、25.203、25.207、26.05、26.09、26.1、26.16、35.07、35.08、51.06、51.07、69.01；及其药用盐和/或溶剂化物。特别是，本发明化合物可选自实例：25.15、25.21、35.04、51.05；及其药用盐和/或溶剂化物。[0400]本发明化合物可以选自表1及其药用盐和/或溶剂化物。[0401]本发明化合物可以选自表2及其药用盐和/或溶剂化物。[0402]本发明化合物可以选自表3及其药用盐和/或溶剂化物。[0403]本发明化合物可以选自表4及其药用盐和/或溶剂化物。[0404]本发明化合物可以选自表5及其药用盐和/或溶剂化物。[0405]本发明化合物可以选自表6及其药用盐和/或溶剂化物。[0406]本发明化合物可以选自表7及其药用盐和/或溶剂化物。[0407]本发明化合物可以选自表8及其药用盐和/或溶剂化物。[0408]本发明化合物可以选自表9及其药用盐和/或溶剂化物。[0409]本发明化合物可以选自表10及其药用盐和/或溶剂化物。[0410]本发明化合物可以选自表11及其药用盐和/或溶剂化物。[0411]本发明化合物可以选自表12及其药用盐和/或溶剂化物。[0412]治疗性应用[0413]如上所提及，本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和包含所述化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物为fxiia抑制剂。因此，其适用于治疗以fxiia为致病因子的疾病病状。[0414]因此，本发明提供一种本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或包含本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物，其用于药物中。[0415]本发明还提供本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物的用途，其用于制造用以治疗或预防涉及fxiia活性的疾病或病状的药物。[0416]本发明还提供一种治疗涉及fxiia活性的疾病或病状的方法，包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)或包含本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的药物组合物。[0417]如上所论述，fxiia可介导血浆前激肽释放酶(prekallikrein)转化为血浆激肽释放酶(kallikrein)。血浆激肽释放酶接着可引起高分子量激肽原(kininogen)裂解而产生缓激肽，缓激肽为强效发炎激素。抑制fxiia即有潜力抑制(或甚至阻止)血浆激肽释放酶产生。因此，涉及fxiia活性的疾病或病状可为缓激肽介导的血管性水肿。[0418]缓激肽介导的血管性水肿可为非遗传性。举例而言，非遗传性缓激肽介导血管性水肿可以选自出现正常c1抑制剂(ae-nc1inh)的非遗传性血管性水肿，其可为环境、激素或药物诱导；后天血管性水肿；过敏症相关的血管性水肿；血管收缩素转化酶(ace或ace)抑制剂诱导的血管性水肿；二肽基肽酶-4抑制剂诱导的血管性水肿；以及tpa诱导的血管性水肿(组织纤维蛋白溶酶原活化剂诱导的血管性水肿)。[0419]或者且优选地，缓激肽介导的血管性水肿可为遗传血管性水肿(hae)，其为由遗传的功能异常/故障/突变造成的血管性水肿。可用本发明的化合物治疗的hae类型包括hae1型、hae2型和正常c1抑制剂hae(正常c1inhhae)。[0420]涉及fxiia活性的疾病或病状可以选自血管渗透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉阻塞和amd。这些病状也可为缓激肽介导的。[0421]如上所论述，fxiia可以活化fxia而引起凝血级联。血栓病症与此级联相关。因此，涉及fxiia活性的疾病或病状可为血栓性病症。更特别是，血栓性病症可为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓形成前病状，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、诱导tpa的血栓、佩吉特-施罗特氏综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。[0422]与血液接触的医学装置的表面会引起血栓。可以将本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)和药物组合物涂布于装置的与血液接触的表面上以缓和装置引起血栓的风险。举例而言，其可以降低这些装置使血液凝结且因此引起血栓的倾向。与血液接触的装置的实例包括血管移植物、血管内支架、留置导管、外部导管、整形外科假体、心脏假体和体外循环系统。[0423]fxiia为致病因子的其他疾病病状包括：神经炎症；神经发炎/神经变性病症，诸如ms(多发性硬化症)；其他神经变性疾病，诸如阿兹海默氏痫、癫痫症和偏头痛；脓毒症；细菌性脓毒症；炎症；血管渗透性过高；和过敏症。[0424]组合疗法[0425]本发明的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)可以与其他治疗剂组合施用。适合的组合疗法包括本发明的任何化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一或多种药剂的组合，所述药剂选自抑制血小板源生长因子(pdgf)、内皮生长因子(vegf)、整合素α5β1、类固醇、抑制fxiia的其他药剂和其他发炎抑制剂。[0426]可与本发明的化合物组合的治疗剂的一些特定实例包括公开于ep2281885a中和由s.patel公开于retina，2009年6月；29(增刊6)：s45-8中的那些治疗剂。[0427]其他适合的组合疗法包括本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一或多种药剂的组合，所述药剂选自治疗hae(如本文通常所定义)的药剂，例如缓激肽b2拮抗剂，诸如艾替班特(icatibant)血浆激肽释放酶抑制剂，诸如艾卡仑肽(ecallantide)和那纳德单抗(lanadelumab)或c1酯酶抑制剂，诸如和和和[0428]其他适合的组合疗法包括本发明化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)与一或多种药剂的组合，所述药剂选自作为抗血栓药(如上所概述)的药剂，例如其他因子xiia抑制剂、凝血酶受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、因子viia抑制剂、因子xa抑制剂、因子xia抑制剂、因子ixa抑制剂、二磷酸腺苷抗血小板药剂(例如p2y12拮抗剂)、纤维蛋白原受体拮抗剂(例如治疗或预防不稳定心绞痛或在血管成形术和再狭窄之后预防再闭塞)和阿司匹林(aspirin)和血小板凝集抑制剂。[0429]当采用组合疗法时，本发明的化合物和所述组合药剂可以呈相同或不同药物组合物形式存在，且可单独、依次或同时施用。[0430]本发明的化合物可与视网膜的激光疗法组合施用。已知激光疗法与玻璃体内注射vegf抑制剂的组合用于治疗糖尿病黄斑水肿(elmanm，aiellol，beckr等人「randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema」.ophthalmology.2010年4月27日。[0431]定义[0432]如上所提及，n可为0、1或2。n优选为1。[0433]如上所提及，「烷氧基」为具有1至6个碳原子(c1-c6)的直链o连接烃，或3至6个碳原子(c3-c6)的支链o连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、cf3、-n(r12)2和氟。此类烷氧基的实例包括(但不限于)用于直链烷氧基的c1-甲氧基、c2-乙氧基、c3-正丙氧基和c4-正丁氧基，和用于支链烷氧基的c3-异丙氧基和c4-仲丁氧基和叔丁氧基，其任选地如上所述取代。更特别是，烷氧基可为具有1至4个碳原子(c1-c4)，更特别是，1至3个碳原子(c1-c3)的直链基团。更特别是，烷氧基可为具有3至4个碳原子(c3-c4)的支链基团，其任选地如上所提及取代。[0434]如上所提及，「烷基」为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-nr13r14、-nhcoch3、-co(杂环基b)、-coor13、-conr13r14、cn、cf3、卤素、氧代和杂环基b。如上所提及，「烷基b」为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-n(r12)2、-nhcoch3、cf3、卤素、氧代、环丙烷、-o(芳基b)、芳基b和杂环基b。此类烷基或烷基b的实例包括(但不限于)c1-甲基、c2-乙基、c3-丙基和c4-正丁基、c3-异丙基、c4-仲丁基、c4-异丁基、c4-叔丁基和c5-新戊基，任选地如上所述取代。更特别是，「烷基」或「烷基b」可为具有至多6个碳原子(c1-c6)的直链饱和烃或3至6个碳原子(c3-c6)的支链饱和烃，其任选地如上所述取代。甚至更特别是，「烷基」或「烷基b」可为具有至多4个碳原子(c1-c4)的直链饱和烃或3至4个碳原子(c3-c4)的支链饱和烃，其任选地如上所提及取代，其在本文中分别被称作「小烷基」或「小烷基b」。优选地，「烷基」或「烷基b」可定义为「小烷基」或「小烷基b」。[0435]如上所提及，「亚烷基」为具有1至5个碳原子(c1-c5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3、卤素。更特别是，亚烷基可为具有2至4个碳原子(c2-c4)，更特别地具有2至3个碳原子(c2-c3)的二价直链饱和烃，其任选地如上所提及取代。[0436]「芳基」和「芳基b」如上所定义。通常，芳基或芳基b将任选地经1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述那些取代基。适合的芳基或芳基b的实例包括苯基和萘基(各任选地如上所述取代)。优选地，芳基选自苯基和经取代苯基(其中所述取代基选自上述那些取代基)和萘基。[0437]如上所提及，「环烷基」为3至6个碳原子(c3-c6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基b、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素的取代基取代。适合的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其任选地如上所提及取代。更特别是，环烷基可为3至5个碳原子，更特别地3至4个碳原子的单环饱和烃，其任选地如上所述取代。[0438]卤素可选自cl、f、br和i。更特别是，卤素可选自cl和f。优选地，卤素为cl。[0439]如上所提及，术语「亚杂烷基」为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中2至5个碳原子中的1或2个经nr8、s或o置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素。更特别是，亚杂烷基可为具有2至4个碳原子(c2-c4)的一价直链饱和烃，其中2至4个碳原子中的至少一个经nr8、s或o置换；或具有2至3个碳原子(c2-c3)，其中2至3个碳原子中的至少一个经nr8、s或o置换，各任选地如上所述取代。[0440]「杂芳基」和「杂芳基b」如上所定义。通常，「杂芳基」和「杂芳基b」将任选地经1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述那些取代基。适合的杂芳基和杂芳基b的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述取代)。[0441]如上所提及，「杂环基」为含有一个或两个选自n、nr8、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn、-nr13r14、-o(芳基b)、-o(杂芳基b)和cf3；或任选地其中杂环基上的两个环原子与亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子经连接以形成含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的所述碳环原子连同与所述亚杂烷基形成与杂环基环螺接的杂环基b。更特别是，「杂环基」可为含有一个或两个选自n、nr8和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环(任选地以与「杂环基」相同的方式取代)。[0442]如上所提及，「杂环基b」为含有一个或两个选自n、nr12、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn和cf3。更特别是，「杂环基b」为含有一个或两个选自n、nr12和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环(任选地以与「杂环基b」相同的方式取代)。[0443]诸如「o连接的烃残基」中的术语「o连接的」意谓烃残基藉助于氧原子接合至分子其余部分上。[0444]诸如「n连接的吡咯烷基」中的术语「n连接的」意谓杂环烷基经由环氮原子接合至分子其余部分上。[0445]在诸如-(ch2)1-3-芳基的基团中，「-」指示取代基连接至分子其余部分上的连接点。[0446]「药用盐」意谓生理学上或毒理学上可耐受的盐，且适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。举例而言，(i)在其中本发明的化合物含有一或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺形成的盐，所述有机胺诸如二乙胺、n-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如赖氨酸)和其类似物；(ii)在其中本发明的化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、富马酸盐酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐、对乙酰胺基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐和其类似物。[0447]亦可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。[0448]关于适合盐的评述，参见stahl和wermuth的「handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selectionanduse」(wiley-vch，weinheim，germany，2002)。[0449]「前药」是指由代谢手段(例如由水解、还原或氧化)可活体内转化为本发明化合物的化合物。用于形成前药的适合的基团描述于『thepracticeofmedicinalchemistry』，第2版，第561-585页(2003)和f.j.leinweber，drugmetab.res.，1987，18，379中。[0450]本发明的化合物可呈非溶剂化和溶剂化形式两者存在。术语『溶剂化物』在本文中用以描述包括本发明化合物和化学计量的一或多种药用溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用术语『水合物』。[0451]其中本发明的化合物以一或多种几何、光学、对映异构、非对映异构体和互变异构形式存在，包括(但不限于)顺式和反式、e型和z型、r型、s型和内消旋型、酮式和烯醇式。除非另外陈述，否则对特定化合物的提及包括所有这些异构形式，包括其外消旋和其他混合物。适当时，所述异构体可由采用或撷用已知方法(例如层析技术和再结晶技术)而自其混合物分离。适当时，此类异构体可由采用或撷用已知方法(例如不对称合成)来制备。[0452]除非另行说明，否则本发明化合物包括其差异仅在增浓一或多个同位素的原子的存在的化合物。举例而言，其中氢经氘或氚置换或其中碳经13c或14c置换的化合物在本发明的范畴内。所述化合物适用作例如生物分析中的分析工具或探针。[0453]在本发明的上下文中，本文中提及「治疗」包括提及治愈性、缓解性和预防性治疗。[0454]通用方法[0455]本发明化合物可以单独施用，或与本发明的一或多种其他化合物组合施用，或与一或多种其他药物(或其任何组合)组合施用。一般而言，其将以制剂形式与一或多种药用赋形剂联合施用。术语『赋形剂』在本文中用于描述除本发明的化合物以外的可赋予制剂以功能性(亦即药物释放速率控制)和/或非功能性(亦即加工助剂或稀释剂)特征的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将视诸如特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型性质的因素而定。[0456]欲用于医药用途的本发明的化合物可以固体或液体形式施用，诸如片剂、胶囊或溶液。适合于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言将为显而易见的。此类组合物及其制备方法可见于例如remington′spharmaceuticalsciences，第19版(mackpublishingcompany，1995)。[0457]因此，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。[0458]为治疗诸如与糖尿病性视网膜病变和糖尿病黄斑水肿关联的视网膜血管渗透性的病状，本发明的化合物可以适合于注射至患者眼部区域中的形式，尤其适合于玻璃体内注射的形式施用。据设想，适合于所述用途的制剂将呈本发明的化合物于适合的含水媒剂中的无菌溶液形式。组合物可在主治医师监督下向患者施用。[0459]本发明的化合物亦可直接施用至血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于非经肠施用的适合的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。用于非经肠施用的适合的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。[0460]非经肠制剂通常为水溶液或油溶液。在溶液为水性的情况下，可使用诸如糖(包括(但不限于)葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选达到3至9的ph值)的赋形剂，但对于一些应用，其可能更适于调配成无菌非水性溶液或调配成待与诸如无菌无热原质水的适合媒剂结合使用的干燥形式。[0461]非经肠制剂可包括来源于可降解聚合物的植入物，所述可降解聚合物诸如聚酯(亦即聚乳酸、聚乳酸交酯、聚乳酸交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可藉助于手术切开施用至皮下组织、肌肉组织中或直接施用至特定器官中。[0462]在无菌条件下制备非经肠制剂(例如由冻干来制备)来可使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来容易地实现。[0463]用于制备非经肠溶液的本发明化合物的溶解性可由使用适当调配技术来增加，诸如并入共溶剂和/或溶解性增强剂(诸如界面活性剂、胶束结构和环糊精)。[0464]本发明的化合物可经口施用。经口施用可涉及吞咽，以使化合物进入胃肠道；和/或经颊、经舌或舌下施用，藉此使化合物直接自口进入血流。[0465]适合于经口施用的制剂包括固体塞状物、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)，适合于经口施用的例示性制剂包括片剂；含有多粒子或纳米粒子、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充型)；口嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜；卵形栓剂；喷雾剂；以及颊/黏膜黏着性贴片。[0466]液体(包括多相和分散系统)制剂包括乳液、溶液、糖浆和酏剂。所述制剂可呈现为软或硬胶囊(例如自明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充剂，且通常包含一种载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂亦可由将固体(例如来自药囊的固体)复原来制备。[0467]本发明的化合物亦可以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如liang和chen，expertopinionintherapeuticpatents，11(6)，981-986(2001)中所述的那些剂型。[0468]片剂的制剂论述于h.lieberman和l.lachman的pharmaceuticaldosageforms：tablets，第1卷(marceldekker，newyork，1980)中。[0469]施用人类患者时，本发明化合物的总日剂量典型地在0.1mg与10,000mg的范围内，或在1mg与5000mg之间，或在10mg与1000mg之间，当然，此视施用模式而定。[0470]总剂量可以单次剂量或分次剂量施用，且根据医师判断可能会超出本文所给出的典型范围。这些剂量系基于重量为约60kg至70kg的普通人类个体。医师将能容易地确定体重超出此范围的受试者(诸如婴儿和老人)的剂量。[0471]合成方法[0472]本发明化合物可根据以下方案和实例的程序，使用适当材料来制备，且进一步由下文提供的特定实例举例说明。此外，由利用本文所描述的程序，本领域普通技术人员可容易地制备属于本文所主张的本发明范畴内的其他化合物。然而，实例中所说明的化合物不应解释为形成视为本发明的唯一种类。实例进一步说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易理解，在以下制备程序中执行合成步骤的条件、方法和顺序的已知变化形式可用于制备这些化合物。[0473]本发明的化合物和中间体可呈其药用盐(诸如上文先前所述的那些盐)形式分离。游离形式与盐形式之间的相互转化容易为本领域技术人员所知。[0474]可能需要保护用于制备本发明化合物时的中间体中的反应性官能基(例如羟基、氨基、硫基或羧基)以避免其不当参与应形成化合物的反应中。可使用常规保护基，例如由t.w.greene和p.g.m.wuts在「protectivegroupsinorganicchemistry」johnwileyandsons，第4版，2006中所描述的那些保护基。举例而言，适用于本文中的常见氨基保护基为叔丁氧羰基(boc)，其易于由以诸如三氟乙酸或盐酸的酸在诸如二氯甲烷的有机溶剂中处理来移除。或者，氨基保护基可为苯甲氧羰基(z)，其可由用钯催化剂在氢气气氛下氢化来移除；或9-芴基甲氧基羰基(fmoc)基团，其可由仲有机胺(诸如二乙胺或哌啶)于有机溶剂中的溶液移除。羧基通常保护为酯，诸如甲酯、乙酯、苯甲酯或叔丁酯，其全部可由在诸如氢氧化锂或氢氧化钠的碱存在下水解来移除。苄基保护基亦可由用钯催化剂在氢气气氛下氢化来移除，而叔丁基亦可由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保护基使用锌，在乙酸中移除。适用于本文中的通用羟基保护基为甲基醚，脱保护条件包含在48％hbr水溶液中回流，或由在诸如dcm的有机溶剂中与三溴化硼烷一起搅拌。或者，在其中羟基保护成苯甲醚的情况下，脱保护的条件包含用钯催化剂在氢气气氛下氢化。[0475]根据通式i的化合物可使用常规合成方法来制备，例如(但不限于)概述于方案1-8中的途径。[0476][0477]在lg为cl或br的情况下，使用标准偶合条件，例如在吡啶存在下将酰氯1偶合至胺2(步骤a)。在溶剂(诸如dmf)存在下使用催化剂2-叔丁基亚胺基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(bemp)，烷基卤3可与例如苯酚(诸如4)反应，或例如，在溶剂(诸如nmp)中使用叔丁醇钾与醇(诸如4)反应(步骤b)。或者，可使用标准烷基化条件使烷基卤3与胺(诸如6)例如在碱(诸如n，n-二异丙基乙胺)存在下在溶剂(诸如dmf)中反应(步骤c)。使用酸性条件(诸如三氟乙酸或hcl)对醚5和胺7两者脱保护(步骤d)，分别得到胺8和9。这些产物可以酸盐形式(例如三氟乙酸盐或hcl)或以游离碱形式分离。[0478]或者，化合物亦可以不同次序组装，如方案2中所示。[0479][0480]可使用标准烷基化条件使卤化物10与伯和仲胺(诸如6)例如在碱(诸如n，n-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸铯)存在下在溶剂(诸如dmf、二噁烷或乙腈)中反应(步骤c)。使用诸如naoh、koh、lioh或tmsok的标准文献条件使酯11水解(步骤e)。将酸(或盐)12偶合至胺(或盐)13(步骤a)，得到化合物14。此偶合典型地在有机碱存在下使用标准偶合条件进行，诸如羟基苯并三唑(hobt)和碳化二亚胺(诸如水溶性碳化二亚胺)。其他标准偶合方法包括酸与胺在2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸盐(hbtu)或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(pybop)或溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(pybrop)或2-(3h-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(v)(hatu)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(edc)存在下、在有机碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺或n-甲基吗啉)存在下反应。或者，酰胺形成可在有机碱存在下经由酰氯进行。此类酰氯可由文献中熟知的方法来形成，例如酸与草酰氯或亚硫酰氯的反应。或者，可使用1，1′‑羰基二咪唑(cdi)活化羧酸且随后添加胺。胺13可以市购或使用本领域中已知的方法由容易获得的起始物质制备，或如本文特定实例中详述。视b而定，最终化合物可能需要使用本领域中已知的方法移除保护基。[0481]此外，添加胺6也可经由如方案3中所示的还原性烷基化完成，且可使用此类转化的标准条件进行(步骤f)。[0482][0483]在步骤f中，用胺6处理醛15，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物12。替代还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。[0484]当取代基经由杂原子连接至中央杂芳基环时，实例可使用常规合成方法制备，例如(但不限于)方案4至6中所概述的途径。[0485][0486]使醇或受保护胺16(在方案4中用乙酰基作为胺保护基例示)与烷基溴(诸如化合物17)在标准烷基化条件下经由缩甲醛去质子化反应。此类转化的方法为本领域中已知，通常在氢化钠存在下在诸如二甲基甲酰胺的溶剂中(步骤g)。使用标准酸性条件(诸如三氟乙酸)移除boc保护基(步骤d)，得到胺19。典型地，此中间体将以酸盐形式(例如三氟乙酸盐)分离。可使用此类转化的标准条件进行胺的甲基化(步骤f)。举例而言，用甲醛(37％，在水中)处理胺19，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物20。可使用适当的烷酮进行替代烷基化，例如用在有机溶剂(诸如dcm)中的烷酮(例如丙酮)处理胺19，接着添加还原剂(诸如三乙酰氧基硼氢化钠)，得到化合物20。替代还原剂包括硼氢化钠和氰基硼氢化钠。使用诸如naoh、koh或lioh的标准文献条件使酯水解(步骤e)。将酸(或盐)21偶合至胺(或盐)13(步骤a)，得到化合物22。此偶合通常使用如先前所述的标准偶合条件进行。[0487]当使用保护基(诸如乙酰基)保护y时，在方案5所示的合成序列期间移除保护基。使用甲烷磺酸且在100℃下加热对受保护胺20-a脱除保护，得到化合物20-b(步骤h)。[0488][0489]在方案4的变体中，当y为nh2时，中间体18也可经由还原烷基化制备，所述还原烷基化由使用如方案6中所示的适当烷酮(步骤f)进行。[0490][0491]在诸如dcm的有机溶剂中，用烷酮23处理胺16-nh，接着添加诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂，得到化合物18-nh。如先前所述，可使用替代还原剂和程序且其在本领域中已知。[0492]在方案4的另一变体中，经取代杂芳族环可使用常规合成方法烷基化，所述常规合成方法例如(但不限于)方案7和8中所概述的途径。[0493][0494]如方案7中所示，可在光延(mitunobu)条件下在三苯基膦存在下使用醇25(其中lg为羟基)使杂芳族环(诸如24)烷基化(步骤i)。在此状况下，存在用于进行烷基化的两个可能的氮，因此存在形成两种区位异构体的可能性。区位异构体可在此阶段或在后续阶段在合成中使用本领域技术人员熟知的分离方法，例如由层析或由分步结晶分离，由1hnmr分析证实其身份。或者，在lg为卤化物或磺酸盐的情况下，烷基化可在诸如碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠或氢化钠的碱存在下进行。[0495]或者，烷基化可经由原位磺酰基转移进行(参见janepanteleev等人，「alkylationofnitrogen-containingheterocyclesviainsitusulfonyltransfer」，synlett26(08))，如方案8中所示(步骤j)。[0496][0497]吡唑甲磺酸盐24a由用甲磺酰氯(mscl)以及在溶剂(诸如二氯甲烷)中的碱(诸如三乙胺)处理吡唑24来制备。或者，可使用其他磺酰基，诸如甲苯磺酰基(ts)或苯磺酰基。可在诸如碳酸铯的碱存在下在诸如乙腈的溶剂中将吡唑甲磺酸盐24a偶合至醇25a。区位异构体26和27可在此阶段或在后续阶段在合成中使用本领域技术人员熟知的分离方法，例如由层析或由分步结晶分离，由1hnmr分析证实其身份。[0498]实例[0499]本发明由以下非限制性实例说明，其中使用以下缩写和定义：[0500][0501][0502]除非另外规定，否则所有反应在氮气气氛下进行。[0503]1hnmr频谱在bruker(500mhz或400mhz)频谱仪上记录且以化学位移(ppm)报导。[0504]使用lcms、利用选自以下的适当条件得到分子离子[0505]-chromolithspeedrodrp-18e管柱，50×4.6mm，线性梯度10％至90％0.1％hco2h/mecn于0.1％hco2h/h2o中，历时13分钟，流速1.5ml/min；[0506]-agilent，x-select，酸性，5-95％mecn/水，历时4分钟。使用具有电喷雾电离的thermofinnigansurveyormsq质谱仪联合thermofinnigansurveyorlc系统收集数据；[0507]-lcms(watersacquityuplc，c18，watersx-bridgeuplcc18，1.7μm，2.1x30mm，碱性(0.1％碳酸氢铵)3分钟方法；[0508]-lcms(agilent，x-select，watersx-selectc18，2.5μm，4.6×30mm，酸性4分钟方法，95-5mecn/水)；[0509]-lcms(agilent，碱性，watersx-bridgec18，2.5μm，4.6×30mm，碱性4分钟方法，5-95mecn/水；[0510]-acquityuplcbehc181.7μm管柱，50×2.1mm，线性梯度10％至90％0.1％hco2h/mecn于0.1％hco2h/h2o中，历时3分钟，流速1ml/min。使用具有四极dalton、光电二极管数组和电喷雾电离侦测器的watersacquityuplc质谱仪收集资料。[0511]典型地在『二氧化硅』(层析用的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如merck硅胶60))上进行急骤层析，且施加高达10p.s.i的氮气压力加快管柱洗脱。或者，使用预制备的硅胶筒柱。使用waters2525二元梯度泵送系统在通常20ml/min的流动速率下使用waters2996光电二极管数组侦测器来进行逆相制备型hplc纯化。[0512]所有溶剂和商业试剂按原样使用。[0513]化学名称使用自动化软件产生，诸如chemdraw(perkinelmer)或作为isisdraw程序包的一部分提供的autonom软件(得自mdlinformationsystems)或作为marvinsketch的组件或作为idbse-workbook的组件提供的chemaxon软件。[0514]合成中间体[0515]通用方法a：酰胺形成[0516](i)偶合试剂，例如hatu[0517]实例5.23n-[(5r)-1-氨基-6，7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[0518][0519]将n，n-二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)添加至[4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氧基锂(60mg，0.18mmol)、(5r)-6，7-二氢-5h环戊二烯并[c]吡啶-1，5-二胺二盐酸盐(43mg，0.19mmol)和hatu(80mg，0.21mmol)于nmp(1ml)中的溶液中且搅拌3小时。将反应物用meoh(10ml)稀释，吸收于scx上，用meoh(30ml)洗涤且用0.7mnh3/meoh洗脱产物。在真空中蒸发meoh且用et2o处理残余胶状物且滤出所得同体且干燥，得到呈米色固体的标题化合物(73mg，88％产率)。[0520][m h] ＝469.2/471.2[0521]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.86-1.92(1h，m)，2.41-2.47(1h，m)，2.55-2.61(5h，m)，2.76-2.82(1h，m)，3.32-3.43(4h，m)，3.76(2h，s)，5.35-5.41(1h，m)，5.82(2h，d，j＝5.9hz)，6.45(1h，d，j＝5.1hz)，6.80-6.85(2h，m)，7.74-7.80(2h，m)，8.14-8.19(2h，m)，8.81(1h，d，j＝8.4hz)。[0522]通用方法a：酰胺形成[0523](ii)酰氯[0524](叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯[0525][0526]在0℃将4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-碳酰氯(6.57g，28.6mmol)于无水dcm(80ml)中的溶液用n-[6-(氨基甲基)-1-异喹啉基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(11.9g，28.6mmol)和吡啶(2.78ml，34.4mmol)于无水dcm(50ml)中的溶液逐滴处理。在室温下搅拌混合物2小时，随后在真空下移除溶剂。由急骤层析(0-50etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(10.6g，63％产率)。[0527][m h] ＝566.2[0528]通用方法b(i)：苯酚烷基化[0529][0530]制备亲电试剂的储备溶液：(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(395.5mg在无水dmf中组成为2.8ml)和bemp(406μl在无水dmf中组成为2.8ml)。[0531]将酚类试剂(0.2mmol)添加至96孔盘。向各孔中添加0.4ml亲电试剂溶液，接着添加0.4mlbemp溶液。震荡混合物(thermoscientific，880rpm)。过滤粗产物且由制备型hplc纯化。[0532]通用方法b(ii)：醇烷基化[0533]实例7.26[0534]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-((4-(二甲基氨基)丁氧基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[0548]4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯[0549][0550]将1-(4-吡啶基)哌嗪(968mg，5.93mmol)、5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(840mg，2.96mmol)和k2co3(1.23g，8.9mmol)于dmf(10ml)中搅拌20小时。用etoac(100ml)稀释反应物，随后用水(3×30ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤且在真空中蒸发。由急骤层析(0至10％meoh(1％nh3)在dcm中)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(800mg，69％产率)。[0551][m h] ＝366.2[0552]1hnmr(dmso-d6，500mhz)d1.29(3h，t，j＝7.1hz)，2.57-2.63(4h，m)，3.30-3.36(4h，m)，3.80(2h，s)，4.29(2h，q，j＝7.1hz)，6.79-6.84(2h，m)，7.71(1h，s)，8.14-8.19(2h，m)。[0553]通用方法d：boc脱保护[0554](i)tfa[0555][0556]将受boc保护试剂(0.1mmol)溶解于无水dcm(1ml)中且用tfa(1ml)处理，随后使其震荡5小时且随后浓缩。由制备型hplc纯化粗产物。[0557]通用方法d：boc脱保护[0558](ii)hcl[0559]实例5.24n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-5-((4-(吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[0560][0561]将含4mhcl的二噁烷(3ml，12mmol)添加至n-叔丁氧基羰基-n-[6-[[[4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.084mmol)于meoh(1ml)中的溶液中且搅拌5小时。在真空中蒸发溶剂且用乙醚处理残余固体，滤出且干燥(mgso4)，得到呈乳油状固体的标题化合物(49mg，94％产率)。[0562][m h] ＝485.3[0563]通用方法e：酯水解[0564][4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氧基锂[0565][0566]将氢氧化锂(63mg，2.63mmol)于水(6ml)中的溶液添加至4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯(800mg，2.19mmol)于thf(6ml)/meoh(12ml)中的溶液中且在40℃下搅拌20小时。在真空中蒸发溶剂且用1，4-二噁烷(10ml)处理残余物。滤出所得固体，用1，4-二噁烷(10ml)和et2o(10ml)洗涤，得到呈灰白色固体的标题化合物(753mg，定量产量)。[0567]1hnmr(dmso-d6，500mhz)d2.51-2.56(4h，m)，3.29-3.35(4h，m)，3.65(2h，s)，6.78-6.83(2h，m)，7.00(1h，s)，8.12-8.17(2h，m)。[0568][m h] ＝338.1[0569]通用方法f：还原胺化[0570](i)使用甲醛[0571]5-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯[0572][0573]将三乙酰氧基硼氢化钠(4.5g，21.23mmol)添加至5-甲基-3-(哌啶-4-基甲氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(715mg，2.65mmol)、多聚甲醛(638mg，21.23mmol)和乙酸(0.15ml，2.62mmol)于dcm(12.5ml)和dmf(2.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，将溶液加热至40℃且保持搅拌2小时。使溶液冷却至室温，用h2o(30ml)猝灭且用etoac(50ml)稀释，之后用hcl(1m，水溶液，30ml)洗涤。随后将水层用na2co3碱化至ph10，之后用dcm(3×30ml)萃取，通过相分离器且在真空中浓缩。将粗产物溶解于dcm(10ml)中且吸附于scx(6g)上，之后用meoh(80ml)洗涤。由用含7m氨的meoh(100ml)洗涤，由scx释放产物。在真空中浓缩滤液，得到呈黄色黏稠油状的标题化合物(0.64g，77％产率)。[0574][m h] ＝284.2[0575]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.23-1.35(m，2h)，1.60-1.69(m，1h)，1.68-1.77(m，2h)，1.79-1.90(m，2h)，2.15(s，3h)，2.42(d，j＝1.0hz，3h)，2.72-2.81(m，2h)，3.68(s，3h)，3.94(d，j＝6.5hz，2h)，6.90(d，j＝1.1hz，1h)。[0576]3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0577][0578]将负载氰基硼氢化物2mmol/g的聚合物(3.32g，6.64mmol)添加至3-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(451mg，1.66mmol)、甲醛(37％水溶液)和乙酸(47μl，0.83mmol)于meoh(2ml)中的溶液中。搅拌混合物4小时，随后过滤且在真空中浓缩滤液。由急骤层析(0-100％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(390mg，82％产率)。[0579][m h] ＝286.4/288.0[0580]通用方法f：还原胺化[0581](ii)三乙酰氧基硼氢化钠和核心醛[0582]1-乙基-4-甲基-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[0583][0584]将1-乙基-5-甲酰基-4-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(110mg，0.526mmol)和et3n(0.183ml，1.31mmol)于无水dcm(6ml)中的溶液用1-(4-吡啶基)哌嗪(103mg，0.631mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(245mg，1.16mmol)且随后搅拌18小时。使反应混合物分配于nahco3(15ml)溶液与dcm(15ml)之间。再用dcm(2×8ml)萃取水相且用nahco3溶液(15ml)和盐水(10ml)洗涤经合并有机层，随后干燥(na2so4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-6％(1％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(49mg，24％产率)。[0585][m h] ＝357.3[0586]1hnmr(dmso-d6)δ：1.18-1.31(6h，m)，2.00(3h，s)，2.41-2.49(4h，m)，3.22-3.30(4h，m)，3.46(2h，s)，4.18(2h，q，j＝7.1hz)，4.34(2h，q，j＝6.9hz)，6.68(1h，s)，6.79(2h，d，j＝6.7hz)，8.14(2h，d，j＝6.6hz)[0587]通用方法g：使用nah烷基化[0588](i)使用nah进行n-烷基化[0589]4-((n-(2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0590][0591]在0℃下将氢化钠(60重量％，在矿物油中)(94mg，2.35mmol)添加至3-乙酰胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(0.500g，2.35mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液中，将其搅拌10分钟。使溶液升温至室温且搅拌30分钟，之后添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.652g，2.35mmol)于dmf(1.5ml)中的溶液。将溶液加热至60℃且搅拌4小时。冷却反应混合物且用水(30ml)猝灭，添加nahco3(饱和水溶液，10ml)且用dcm(3×25ml)萃取经合并水溶液。用水(2×20ml)和盐水(30ml)洗涤经合并有机萃取物，之后经mgso4干燥且在真空中浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(600mg，62％产率)。[0592][m na] ＝433.1[0593]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.93-1.06(m，2h)，1.38(s，9h)，1.53-1.59(m，1h)，1.60-1.64(m，1h)，1.65(s，3h)，2.08-2.11(m，3h)，3.32(s，3h)，3.39-3.43(m，2h)，3.79(s，3h)，3.83-3.89(m，2h)，7.70-7.76(m，1h)。[0594]通用方法g：使用nah烷基化[0595](ii)使用nah进行o-烷基化[0596]4-(((2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0597][0598]在氮气气氛下将3-羟基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1g，5.81mmol)溶解于dmf(20ml)中。添加氢化钠(60％，在矿物油中)(0.24g，6.10mmol)，接着添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，6.47mmol)。将反应混合物加热至60℃后过夜。使反应混合物冷却至室温且用nh4cl(饱和水溶液，40ml)猝灭。添加etoac(100ml)且分离水层。用盐水(5×10ml)洗涤有机层且经mgso4干燥，之后过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈淡白色粉末状的标题化合物(1.13g，49％产率)。[0599][m h] ＝270.2[0600]通用方法h：氨基噻唑和氨基噻吩的n-酰基脱保护[0601]4，5-二甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯[0602][0603]在100℃下加热4，5-二甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)和甲磺酸(181μl，2.79mmol)的溶液12小时。用na2co3(饱和水溶液，30ml)将反应物碱化至ph为10且随后用etoac(3×30ml)萃取。干燥经合并有机层(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-15％(1％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(20mg，产率17％)。[0604][m h] ＝297.1[0605]通用方法i：核心烷基化[0606](i)光延条件[0607]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯和1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0608][0609]在0℃下历经5分钟的时段将diad(1.1ml，5.66mmol)逐滴添加至2-(1-甲基哌啶-4-基)乙-1-醇(500mg，3.49mmol)、1h-吡唑-3-甲酸甲酯(294mg，2.327mmol)和三苯基膦(1.6g，6.10mmol)于thf(10ml)中的溶液中。使溶液升温至室温且加热至40℃持续16小时。冷却反应物且经由scx直接添加且用meoh(20ml)洗涤。用含7mnh3的meoh(50ml)洗脱所需化合物且在真空中浓缩。由急骤层析(0至10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)的dcm)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的区位异构体的混合物。此由逆相急骤层析(5至50％mecn/10mm碳酸氢铵)进一步纯化，得到吡唑-3-甲酸酯类似物(77mg，13％产率)和吡唑-5-甲酸酯类似物(352mg，54％产率)，两者均为无色胶状物。由1hnmr分析确认结构。[0610]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0611][m h] ＝252.1[0612]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.07-1.23(m，3h)，1.58-1.67(m，2h)，1.68-1.79(m，4h)，2.11(s，3h)，2.66-2.75(m，2h)，3.78(s，3h)，4.17-4.25(m，2h)，6.73(d，j＝2.3hz，1h)，7.89(d，j＝2.4hz，1h)。[0613]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0614][m h] ＝252.1[0615]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.97-1.28(m，3h)，1.53-1.71(m，2h)，1.71-1.83(m，4h)，2.12(s，3h)，2.65-2.75(m，2h)，3.83(s，3h)，4.46-4.54(m，2h)，6.88(d，j＝2.0hz，1h)，7.56(d，j＝2.1hz，1h)。[0616]通用方法i：核心烷基化[0617](ii)k2co3[0618]4-(2-(5-氯-3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(2-(3-氯-5-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0619][0620]向5-氯-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(450mg，2.80mmol)于mecn(30ml)中的溶液中添加碳酸钾(368mg，2.66mmol)且在80℃下加热混合物2小时。使混合物冷却至室温，在真空中浓缩至一半初始体积且用水(5ml)猝灭。用etoac(2×30ml)萃取反应混合物，经合并有机层经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0至50％etoac/环己烷)纯化残余物，得到4-(2-(5-氯-3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(296mg，28％产率)和4-(2-(3-氯-5-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(675mg，65％产率)，两者均为无色胶状物。[0621][m-boc h] ＝272.1[0622]通用方法j：经由磺酰基转移的吡唑烷基化[0623]4-(2-(3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0624][0625]将1-(苯基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(200mg，0.75mmol)、n-boc-4-(2-羟基乙基)哌啶(172mg，0.75mmol)和碳酸铯(520mg，1.596mmol)溶解于mecn(8ml)中且在室温下搅拌18小时。将混合物放于水(30ml)中且用dcm(2×50ml)萃取。合并有机层且经na2so4干燥，随后过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-100％toac，在石油醚中)纯化残余物。得到两种区位异构体且由1hnmr分析确认其身份。得到呈无色油状的标题化合物(120mg，47％产率)。[0626][m-boc h] ＝238.1[0627]1hnmr(氯仿-d，400mhz)δ1.10-1.20(2h，m)，1.33-1.43(1h，m)，1.45(9h，s)，1.65(2h，d，j＝15.0hz)，1.86(2h，q，j＝7.1hz)，2.66(2h，t，j＝13.4hz)，3.93(3h，s)，4.02-4.15(2h，m)，4.19-4.29(2h，m)，6.82(1h，d，j＝2.4hz)，7.40(1h，d，j＝2.3hz)[0628]中间体[0629]n-[[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯[0630][0631]将4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲腈(cas167833-93-4，260mg，1.4mmol)溶解于无水meoh(15ml)中，向该无水meoh中添加二氯化镍(36.2mg，0.28mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(609mg，2.79mmol)。使其在冰盐浴中冷却至-5℃，随后逐份添加硼氢化钠(370mg，9.77mmol)，保持温度低于0℃。完成时，移除冰浴且使混合物升温至室温持续60分钟。在真空中浓缩反应混合物且将残余物分配于dcm(20ml)与nahco3饱和水溶液(20ml)之间。再用dcm(2×20ml)萃取水层，且用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤经合并有机物，干燥(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(222mg，53％产率)。[0632][m h] ＝313.3[0633]nmr(dmso)δ：1.39(9h，s)，2.05(2h，p，j＝7.6hz)，2.44-2.49(2h，m)，3.81(2h，t，j＝7.0hz)，4.08(2h，d，j＝6.2hz)，7.22(2h，d，j＝8.7hz)，7.35(1h，t，j＝6.2hz)，7.57(2h，d，j＝8.6hz)[0634]1-[4-(氨基甲基)苯基]吡咯烷-2-酮[0635][0636]遵循通用程序d，使n-[[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(218mg，0.75mmol)脱保护，得到呈蜡状白色固体的标题化合物(143mg，100％产率)。[0637][m h] ＝191.3[0638]nmr(dmso)δ：1.99-2.10(2h，m)，2.47(2h，t，j＝7.3hz)，3.70(2h，s)，3.77-3.85(2h，m)，7.31(2h，d，j＝8.6hz)，7.57(2h，d，j＝8.6hz)[0639](3s)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0640][0641]将于dmso(1.5ml)中的3-溴吡啶(120μl，1.25mmol)、(3s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300μl，1.77mmol)、乙酸铯(480mg，2.5mmol)和铜粉末(8mg，0.13mmol)加热至100℃持续18小时。使反应物冷却至室温，用etoac(20ml)稀释且经由硅胶塞过滤，用etoac洗涤。用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤滤液，之后经由疏水性玻璃料干燥且在真空中浓缩。由急骤层析(50-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈淡棕色油状的标题化合物(100mg，产率30％)。[0642][m h] ＝264.1[0643](s)-n-(吡咯烷-3-基)吡啶-3-胺[0644][0645]遵循通用方法d，使(3s)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)脱保护，得到呈棕色胶状的标题化合物的盐酸盐(定量产量)。[0646][m h] ＝164.1[0647]5-甲基噻吩-2-甲酸乙酯[0648][0649]将5-甲基噻吩-2-甲酸(58g，408mmol)溶解于乙醇(1.5l)中且用硫酸(13ml，245mmol)处理。在回流135℃下加热混合物72小时。在真空中浓缩溶液且将残余物溶解于etoac(500ml)中且用水(2×200ml)、2mnaoh(2×100ml)、水(1×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤。干燥(na2so4)有机层，过滤且浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(69.3g，91％产率)。[0650][m h] ＝171.2[0651]4-氯-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯[0652][0653]在n2下，经由插管用硫酰氯的1mdcm溶液(799ml，799mmol)处理5-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(40g，235mmol)于无水mecn(400ml)中的冰冷却溶液。移除冰浴且将混合物在室温下搅拌2小时。添加水(100ml)且在真空中浓缩反应物以移除mecn。将剩余油分配于dcm(500ml)与nahco3饱和水溶液(500ml)之间。再用nahco3饱和水溶液(200ml)和盐水(100ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-30％dcm/异己烷)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(16.2g，34％产率)。[0654]5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯[0655][0656]合并4-氯-5-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(795mg，3.88mmol)与nbs(691mg，3.88mmol)的纯净混合物且在室温下搅拌1周。用dcm稀释混合物且过滤反应物且随后在真空下浓缩。由急骤层析(0-25％dcm/异己烷)纯化粗混合物，得到呈无色油状的标题化合物(655mg，57％产率)，其在静置时结晶。[0657]1hnmr(cdcl3)δ：1.37(3h，t，j＝7.1hz)，4.35(2h，q，j＝7.1hz)，4.63(2h，s)，7.56(1h，s)。[0658]5-(乙酰氧基甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯[0659][0660]在120℃下加热5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(13.2g，46.6mmol)和乙酸钠(7.64g，93.2mmol)于冰乙酸(115ml)中的混合物12小时，随后在室温下加热4小时。将混合物小心地倒入nahco3饱和水溶液(500ml)与nahco3粉末的混合物中直至ph为8，随后用etoac(3×250ml)萃取。干燥(mgso4)经合并有机物，过滤且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(11.52g，91％产率)。[0661]1hnmr(cdcl3)δ：1.36(3h，t，j＝7.1hz)，2.12(3h，s)，4.34(2h，q，j＝7.1hz)，5.24(2h，s)，7.58(1h，s)[0662]4-氯-5-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸[0663][0664]遵循通用程序e，使5-(乙酰氧基甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(11.5g，43.9mmol)水解，得到呈棕色固体的标题化合物(7.57g，85％产率)。[0665][m-h]-＝191[0666]1hnmr(dmso)δ：4.55-4.69(2h，brs)，5.92(1h，brs)，7.60(1h，s)，13.38(1h，s)[0667]4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-碳酰氯[0668][0669]将4-氯-5-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸(5.58g，29mmol)于亚硫酰氯(52.9ml，724mmol)中的悬浮液加热至80℃持续10小时，随后冷却至室温且搅拌18小时。在真空下浓缩反应物，接着在真空中从1，2-二氯乙烷(3×50ml)中浓缩，得到呈棕色油状的标题化合物(6.57g，99％产率)。[0670]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺[0671][0672]遵循通用方法d(ii)，用含4mhcl的二噁烷(22.5ml，90mmol)处理(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.1g，9.0mmol)，得到呈白色粉末状的标题化合物(3.44g，93％)。[0673][m h] ＝364.1/366.1[0674]1hnmr(dmso)δ：4.66(2h，d，j＝5.9hz)，5.00(2h，s)，7.23(1h，d，j＝7.0hz)，7.68(1h，d，j＝7.0hz)，7.72(1h，dd，j＝8.7，1.7hz)，7.83(1h，s)，7.93(1h，s)，8.56(1h，d，j＝8.6hz)，9.12(2h，s)，9.57(1h，t，j＝6.0hz)，13.28(1h，s)[0675]4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯[0676][0677]遵循通用程序c(ii)，使1-(4-吡啶基)哌嗪(968mg，5.93mmol)与5-(溴甲基)-4-氯-噻吩-2-甲酸乙酯(840mg，2.96mmol)反应，得到呈黄色油状的标题化合物(800mg，69％产率)。[0678][m h] ＝366.2[0679]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.29(3h，t，j＝7.1hz)，2.57-2.63(4h，m)，3.30-3.36(4h，m)，3.80(2h，s)，4.29(2h，q，j＝7.1hz)，6.79-6.84(2h，m)，7.71(1h，s)，8.14-8.19(2h，m)[0680][4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氧基锂[0681][0682]遵循通用条件e，使4-氯-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸乙酯(800mg，2.19mmol)水解，得到呈灰白色固体的标题化合物(790mg，定量产量)。[0683][m h] ＝338.1[0684]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.51-2.56(4h，m)，3.29-3.35(4h，m)，3.65(2h，s)，6.78-6.83(2h，m)，7.00(1h，s)，8.12-8.17(2h，m)[0685]2-(3-乙基噻吩-2-基)-1，3-二甲基咪唑烷[0686][0687]将3-乙基噻吩-2-甲醛(1.35g，9.63mmol)和n，n′‑二甲基乙烷-1，2-二胺(1.1ml，10.2mmol)溶解于甲苯(30ml)中，连接迪恩-斯达克(dean-stark)且在回流下加热反应物4小时。在真空中蒸发溶剂，得到呈淡黄色油状的标题产物(1.85g，82％产率)。[0688][m h] ＝211.2[0689]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.10-1.21(3h，m)，2.12(6h，s)，2.44-2.56(2h，m)，2.61(2h，q，j＝7.5hz)，3.14-3.23(2h，m)，3.73(1h，s)，6.86(1h，d，j＝5.1hz)，7.38(1h，d，j＝5.2hz)[0690]4-乙基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸[0691][0692]在氮气气氛下，在thf(60ml)中搅拌2-(3-乙基噻吩-2-基)-1，3-二甲基咪唑烷(1.8g，8.56mmol)和n，n，n′，n′‑四甲基乙烷-1，2-二胺(1.4ml，9.34mmol)且冷却至-78℃。历经5分钟逐滴添加正丁基锂(3.8ml，9.5mmol)且在-78℃下搅拌反应物2小时。随后将反应物倒在碎干冰上，且使其升温至室温，同时搅拌2小时。在真空中蒸发thf，将残余物分配于nahco3饱和水溶液(200ml)与etoac(200ml)之间且用浓hcl酸化水层。随后用etoac(2×100ml)萃取水层，用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在真空中蒸发，得到呈乳油状固体的标题化合物(1.33g，82％产率)。[0693]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.24(3h，t，j＝7.6hz)，3.00(2h，q，j＝7.6hz)，7.74(1h，s)，10.11(1h，s)，13.69(1h，s)。[0694][m h] ＝185.0[0695]4-乙基-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酸[0696][0697]将4-乙基-5-甲酰基噻吩-2-甲酸(240mg，1.30mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(224mg，1.37mmol)和乙酸(0.23ml，4.02mmol)部分配解于thf(10ml)中且搅拌15分钟。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(690mg，3.26mmol)，且将反应物再搅拌20小时。用meoh(20ml)稀释反应物，吸收至scx上，用meoh(50ml)洗涤且用含1mnh3的meoh(50ml)洗脱产物。在真空中蒸发溶剂且用tbme(20ml)处理固体残余物，滤出且干燥。随后用etoac(10ml)搅拌固体20小时，过滤且干燥，得到呈白色固体的标题化合物(340mg，76％产率)。[0698]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.13(3h，t，j＝7.5hz)，2.52-2.60(6h，m)，3.35(4h，t，j＝5.0hz)，3.68(2h，s)，6.81-6.87(2h，m)，7.48(1h，s)，8.14-8.21(2h，m)，酸性质子不可见。[0699][m h] ＝332.2[0700]1，3-二甲基-2-(4-甲基-2-噻吩基)咪唑烷[0701][0702]将3-甲基噻吩-2-甲醛(3.0g，23.8mmol)和n，n′‑二甲基乙烷-1，2-二胺(2.7ml，25.1mmol)溶解于甲苯(50ml)中，连接迪恩斯达克且在100℃下加热反应物4小时。在真空中浓缩反应混合物且得到呈棕色液体状的标题化合物(4.9g，89％产率)。[0703][m h] ＝197.1[0704]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.12(6h，s)，2.21(3h，s)，2.49-2.51(2h，m)，3.17-3.21(2h，m)，3.74(1h，d，j＝0.8hz)，6.80(1h，d，j＝5.0hz)，7.37(1h，dd，j＝5.1，0.7hz)[0705]5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸[0706][0707]在氮气气氛下，在thf(100ml)中搅拌1，3-二甲基-2-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑烷(4.8g，24.5mmol)和n，n，n′，n′‑四甲基乙烷-1，2-二胺(4.1ml，27.3mmol)且冷却至-78℃。历经5分钟逐滴添加正丁基锂(10.8ml，27mmol)且在-78℃下搅拌反应物2小时。随后将反应物倒在碎干冰上，且使其升温至室温，搅拌2小时。在真空中蒸发thf，将残余物分配于nahco3饱和水溶液(200ml)与etoac(200ml)之间且用浓hcl酸化水层。随后用etoac(2×100ml)萃取水溶液，用盐水(50ml)洗涤且干燥(na2so4)。在真空中浓缩有机混合物，得到呈乳油状固体的标题化合物(2.5g，58％产率)。[0708][m h] ＝170.9[0709]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.57(3h，s)，7.67(1h，s)，10.09(1h，s)，13.69(1h，s)[0710]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胺[0711][0712]遵循通用程序a，使5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(1g，5.88mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(1.45g，5.88mmol)反应，得到标题化合物(100mg，5％产率)。[0713][m h] ＝326[0714]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.56(3h，s)，4.60(2h，d，j＝6.0hz)，6.91(1h，d，j＝6.0hz)，6.99(2h，s)，7.43(1h，dd，j＝8.5，1.7hz)，7.59(1h，s)，7.74-7.77(2h，m)，8.19(1h，d，j＝8.6hz)，9.40(1h，t，j＝6.1hz)，10.08(1h，s)[0715]5-苄基-4-氯噻吩-2-甲酸[0716][0717]用ncs(35mg，0.26mmol)处理在dmf(0.5ml)中的5-苄基噻吩-2-甲酸(50mg，0.23mmol)且加热至60℃持续18小时。将反应混合物放于etoac(20ml)中且用水(2×10ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(na2so4)有机相且在真空中浓缩。急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)得到呈无色玻璃状的标题化合物(10mg，14％产率)。[0718]3-乙酰胺基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯[0719][0720]将乙酸酐(3ml，31.8mmol)添加至3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，5.84mmol)于吡啶(1.5ml，18.55mmol)中的溶液中且在室温下搅拌一个周末。用etoac(30ml)稀释反应混合物且用1mhcl(2×20ml)洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤且浓缩成油性橙色固体。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈蜡状黄色固体的标题化合物(1.04g，4.69mmol，产率80％)。[0721][m h] ＝213.7[0722]1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ2.23(s，3h)，2.51(d，j＝1.0hz，3h)，3.88(s，3h)，7.86(d，j＝1.2hz，1h)，10.15(s，1h)。[0723]4-((n-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0724][0725]在0℃下将氢化钠(60重量％，在矿物油中)(143mg，3.59mmol)添加至3-乙酰胺基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(765mg，3.59mmol)于dmf(7ml)中的溶液中且搅拌10分钟。使溶液升温至室温且搅拌30分钟，且一次性添加4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.59mmol)。将溶液加热至60℃且搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和nh4cl(50ml)中且用etoac(100ml)萃取。分配各相且有机相用1∶1盐水∶水(50ml)洗涤，接着用盐水(50ml)洗涤。经mgso4干燥有机相，过滤且浓缩。由急骤层析(10-50％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(650mg，35％产率)。[0726][m na] ＝433.1[0727]5-甲基-3-(n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0728][0729]遵循通用程序d，将4-((n-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.51mmol)用tfa处理。由急骤层析(scx，含7mnh3的meoh)纯化，得到呈无色玻璃状的标题化合物的游离碱(235mg，48％产率)。[0730][m h] ＝311.1[0731]5-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0732][0733]遵循通用程序f(i)，5-甲基-3-(n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(235mg，0.72mmol)得到呈无色玻璃状的标题化合物(138mg，53％产率)。[0734][m h] ＝325.1[0735]4-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-甲酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0736][0737]在室温下，将丙基膦酸酐，(t3p)(50％，在dmf中)(1.6ml，2.69mmol)添加至1-甲基哌啶-4-甲酸(100mg，0.698mmol)和dipea(0.4ml，2.290mmol)于dmf(2ml)中的溶液中，之后添加3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(120mg，0.698mmol)且在100℃下搅拌反应物18小时。冷却反应混合物，用etoac(25ml)稀释且用na2co3(饱和水溶液，30ml)洗涤。用etoac(3×20ml)反萃取碱性水层。用h2o(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤经合并有机萃取物，干燥(mgso4)，过滤且在真空下浓缩。由急骤层析(0-10％meoh(0.7mnh3)在dcm中)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(110mg，53％产率)。[0738][m h] ＝297.1[0739]3-乙酰胺基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯[0740][0741]将乙酸酐(10ml，106mmol)添加至3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.8g，16.35mmol)于吡啶(5ml)中的溶液中且在室温下搅拌65小时。用etoac(70ml)稀释反应物且用hcl(1m，3×30ml)洗涤，之后经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-60％异己烷/etoac)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(2.3g，65％产率)。[0742][m h] ＝214.2[0743]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.61(s，1h)，7.51(d，j＝1.3hz，1h)，3.76(s，3h)，2.05(s，3h)，2.04-2.03(m，3h)[0744]4-((n-(5-氯-2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0745][0746]在n2气氛下，将4-((n-(2-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-3-基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.70g，4.14mmol)和ncs(0.66g，4.94mmol)于dmf(25ml)中的溶液加热至40℃持续7小时。冷却反应物且用dcm(30ml)稀释，用nahco3(饱和水溶液，30ml)、h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经由相分离器过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-55％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈白色固体的标题化合物(950mg，46％产率)。[0747][m na] ＝467.1[0748]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.93-1.06(m，2h)，1.35-1.42(m，9h)，1.44-1.66(m，3h)，1.68-1.73(m，3h)，1.97-2.00(m，2h)，2.06(s，3h)，3.34-3.50(m，2h)，3.79(s，3h)，3.82-3.91(m，2h)[0749]4，5-二甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[0750][0751]将5-氯-4-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(134mg，0.37mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(0.1ml，0.71mmol)、pd(pph3)4(43mg，0.04mmol)和碳酸钾(155mg，1.12mmol)于1，4-二噁烷(5ml)中的混合物在100℃下搅拌2小时且在室温下搅拌16小时。使反应物通过硅藻土垫且用dcm(30ml)充分洗涤。用etoac(25ml)稀释反应混合物，用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤，之后穿过相分离器且在减压下浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化粗产物，得到呈无色油状的标题化合物(57mg，43％产率)。[0752][m h] ＝339.1[0753]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.51-1.61(m，3h)，1.65(s，3h)，1.67-1.76(m，3h)，1.97(s，3h)，2.10(s，3h)，2.42(s，3h)，2.63-2.76(m，2h)，3.14-3.21(m，1h)，3.36-3.42(m，2h)，3.75(s，3h)。[0754]4-(羟基(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0755][0756]在-78℃下历经1分钟的时段用含n-buli的己烷(6.19ml，15.5mmol)处理二异丙胺(2.16ml，15.8mmol)于thf(20ml，7.03mmol)中的溶液。使溶液升温至室温持续10分钟且随后再冷却至-78℃。逐份添加噻吩-2-甲酸甲酯(0.820ml，7.03mmol)。在-78℃下搅拌所得混合物15分钟，之后逐份添加含4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.88g，8.79mmol)的thf(10ml)。使反应混合物升温至室温且搅拌18小时。用nh4cl饱和水溶液(100ml)猝灭反应混合物且用etoac(2×100ml)萃取。将经合并有机萃取物干燥(mgso4)且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈淡棕色玻璃状的标题化合物(995mg，产率38％)。[0757][m h-boc] ＝256.6[0758]1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ1.18-1.36(m，2h)，1.43(d，j＝3.0hz，1h)，1.46(s，9h)，1.81(tdt，j＝11.3，7.2，3.6hz，2h)，1.95(dt，j＝13.1，2.9hz，1h)，2.67(dtd，j＝20.0，12.9，2.9hz，2h)，3.90(s，3h)，4.15(dd，j＝30.8，13.2hz，2h)，4.70(d，j＝7.0hz，1h)，6.95(d，j＝3.8hz，1h)，7.69(d，j＝3.8hz，1h)[0759]5-(哌啶-4-基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯[0760][0761]将2，2，2-三氟乙酸(2.3ml，30.1mmol)逐滴添加至4-(羟基(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(444mg，1.25mmol)和三乙基硅烷(1.2ml，7.51mmol)于dcm(2ml)中的溶液中。在60℃下搅拌混合物24小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色胶状的标题化合物(306mg，97％产率)。[0762][m h] ＝240.3[0763]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.04(qd，j＝12.1，4.1hz，2h)，1.51-1.64(m，3h)，2.39(td，j＝12.0，2.4hz，2h)，2.74(d，j＝6.8hz，2h)，2.88(dt，j＝12.4，3.4hz，2h)，3.79(s，3h)，6.92-6.97(m，1h)，7.65(d，j＝3.8hz，1h)。未观测到nh[0764]5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯[0765][0766]遵循通用程序f，5-(哌啶-4-基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(306mg，1.28mmol)得到呈淡黄色油状的标题化合物(180mg，52％产率)。[0767][m h] ＝254.3[0768]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.19(qd，j＝11.9，3.8hz，2h)，1.47(ttt，j＝11.0，7.3，3.8hz，1h)，1.55-1.61(m，2h)，1.78(td，j＝11.7，2.5hz，2h)，2.12(s，3h)，2.68-2.85(m，4h)，3.79(s，3h)，6.95(d，j＝3.7hz，1h)，7.65(d，j＝3.7hz，1h)[0769]4-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯[0770][0771]将含硫酰氯(0.046ml，0.568mmol)的氯仿(1ml)逐滴添加至5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.36mmol)于氯仿(1ml)中的溶液中，且在40℃下搅拌混合物60分钟。反应混合物用dcm(15ml)稀释，倒入na2co3饱和水溶液(15ml)且搅拌1分钟。分离且蒸发有机层。经由急骤层析(0-7％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化得到呈淡黄色胶状的标题化合物(56mg，49％产率)。[0772][m h] ＝288.2[0773]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.25(ddt，j＝11.3，8.6，3.5hz，3h)，1.53-1.57(m，1h)，1.60(s，1h)，1.81(t，j＝11.8hz，2h)，2.13(d，j＝1.3hz，3h)，2.72(s，1h)，2.74(s，1h)，2.77(d，j＝6.9hz，2h)，3.82(s，3h)，7.71(s，1h)[0774]4-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸[0775][0776]遵循通用程序e，使4-氯-5-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(56mg，0.195mmol)得到标题化合物(83mg，定量产量)。[0777][m h] ＝274.1[0778]5-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯[0779][0780]使噻吩-2-甲酸甲酯(0.82ml，7.03mmol)于thf(20ml)中的溶液冷却至-78℃，随后用lda(2m，在thf，己烷，乙苯中)(3.6ml，7.20mmol)逐滴添加来处理，使温度维持在-65℃下。在添加完成之后，搅拌反应物30分钟，随后逐滴添加1-甲基哌啶-4-酮(0.95ml，7.72mmol)于thf(2ml)中的溶液，保持温度低于-60℃。在添加完成之后，在-78℃下搅拌反应混合物15分钟，随后升温至室温。一旦达到室温，则将反应混合物冷却至0℃，随后添加tfa(1ml)且在真空中浓缩反应混合物。将产物溶解于tfa(6ml)中且加热至70℃持续18小时。浓缩反应物且由急骤层析(0-6％((0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化，得到呈紫色胶状的标题化合物(1.12g，54％产率)。[0781][m h] ＝238.1[0782]5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯[0783][0784]将5-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.12g，4.72mmol)于meoh(10ml)中的溶液于h-cube(10％pd/c，30×4mm，装满氢气，40℃，1ml/min)中氢化4小时。浓缩反应混合物且由急骤层析(0-6％((0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化，得到呈棕色油状的标题化合物(265mg，产率23％)。[0785][m h] ＝240.1[0786]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.55-1.71(m，2h)，1.87-2.05(m，4h)，2.19(s，3h)，2.76-2.88(m，3h)，3.79(s，3h)，7.02(d，j＝3.8hz，1h)，7.67(d，j＝3.8hz，1h)[0787]4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯[0788][0789]将含硫酰氯(180μl，2.22mmol)的chcl3(2ml)中逐滴添加至5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，0.67mmol)于chcl3(2ml)中的溶液中，且在50℃下搅拌混合物8小时。将反应混合物分配于饱和na2co3(20ml)与dcm(20ml)之间。用dcm(2×20ml)进一步萃取水相，随后合并有机相，干燥(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-5％((0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈红色固体的标题化合物(36mg，19％产率)。[0790][m h] ＝274.0[0791]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.51-1.67(m，2h)，1.86-1.95(m，2h)，1.95-2.06(m，2h)，2.20(s，3h)，2.82-2.89(m，2h)，2.89-2.97(m，1h)，3.82(s，3h)，7.72(s，1h)。[0792]5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸[0793][0794]遵循通用方法(e)，5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(31mg，0.13mmol)得到标题化合物(27mg，定量产率)。[0795][m h] ＝226.1[0796]4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸[0797][0798]遵循通用方法(e)，4-氯-5-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(35mg，0.13mmol)得到标题化合物(30mg，定量产量)。[0799][m h] ＝260.0[0800]4-(2-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0801][0802]使3-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.425mmol)、4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.851mmol)和dipea(180μl，1.03mmol)于dmf(1ml)中的溶液中脱气且在40℃下用氮气净化，随后添加catacxiumpdg2(25mg，0.037mmol)。将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物放于etoac(30ml)中且用1mhcl(30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-20％etoac/异己烷)纯化粗产物，得到呈无色胶状的标题化合物(67mg，42％产率)。[0803][m-boc h] ＝266.1[0804]4-(2-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0805][0806]将4-(2-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基噻吩-3-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.766mmol)于meoh(40ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，50巴，40℃，1ml/min)中氢化。在真空中浓缩反应混合物且由急骤层析(0-15％etoac/异己烷)纯化，得到呈无色胶状的标题化合物(163mg，55％产率)。[0807][m-boc h] ＝268.1[0808]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.91-1.04(m，2h)，1.33-1.52(m，12h)，1.62-1.71(m，2h)，2.39-2.45(m，3h)，2.56-2.76(m，2h)，2.85-2.96(m，2h)，3.75(s，3h)，3.87-3.96(m，2h)，6.84(d，j＝1.2hz，1h)[0809]4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0810][0811]将4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，2.26mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.39mmol)于dmf(50ml)中的溶液用et3n(500μl，3.59mmol)处理，接着用碘化铜(i)(100mg，0.53mmol)和pd(pph3)2cl2(200mg，0.29mmol)处理。将反应混合物加热至80℃持续5小时，之后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(100ml)中且用水(100ml)、1∶1盐水∶水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。合并有机相且干燥(mgso4)，过滤且浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(455mg，52％产率)。[0812][m-boc h] ＝250.0[0813]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.40(s，9h)，1.43-1.55(m，2h)，1.75-1.85(m，2h)，2.81-2.88(m，1h)，3.09-3.17(m，2h)，3.58-3.71(m，2h)，3.83(s，3h)，7.75(d，j＝1.5hz，1h)，8.05(d，j＝1.5hz，1h)。[0814]4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙炔基)噻唑-2-甲酸甲酯[0815][0816]将4-溴噻唑-2-甲酸甲酯(500mg，2.25mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.39mmol)于dmf(50ml)中的溶液用et3n(500μl，3.59mmol)处理，接着用碘化铜(i)(100mg，0.53mmol)和pd(pph3)2cl2(200mg，0.29mmol)处理。将反应混合物加热至80℃持续5小时，之后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(100ml)中且用水(100ml)、1∶1盐水∶水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。合并有机相且干燥(mgso4)。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈橙色胶状的标题化合物(556mg，67％产率)。[0817][m-tbu h] ＝295.0[0818]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.41(s，9h)，1.48-1.56(m，2h)，1.81-1.88(m，2h)，2.85-2.94(m，1h)，3.09-3.16(m，2h)，3.63-3.69(m，2h)，3.92(s，3h)，8.27(s，1h)。[0819]4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0820][0821]将5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(1g，4.52mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.78mmol)于dmf(20ml)中的溶液用et3n(0.85ml，6.10mmol)处理，接着用碘化铜(i)(200mg，1.05mmol)和pd(pph3)2cl2(400mg，0.57mmol)处理。将反应混合物加热至80℃持续5小时，之后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(100ml)中且用水(100ml)、1∶1盐水∶水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥(mgso4)有机相，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(1.23g，70％产率)。[0822][m-boc h] ＝250.0[0823]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.40(s，9h)，1.44-1.57(m，2h)，1.78-1.88(m，2h)，2.93(tt，j＝8.6，3.9hz，1h)，3.04-3.15(m，2h)，3.60-3.72(m，2h)，3.82(s，3h)，7.31(d，j＝3.9hz，1h)，7.71(d，j＝3.9hz，1h)。[0824]4-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0825][0826]遵循通用条件(d)，4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-3-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(455mg，1.30mmol)得到呈无色胶状的标题化合物(233mg，65％产率)。[0827][m h] ＝250.0[0828]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.43-1.51(m，2h)，1.73-1.80(m，2h)，2.52-2.57(m，2h)，2.63-2.72(m，1h)，2.84-2.93(m，2h)，3.83(s，3h)，7.72(d，j＝1.4hz，1h)，8.02(d，j＝1.4hz，1h)，未观测到n-h。[0829]4-(哌啶-4-基乙炔基)噻唑-2-甲酰胺[0830][0831]遵循通用条件(d)，4-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙炔基)噻唑-2-甲酸叔丁酯(554mg，1.581mmol)得到boc脱保护的产物，将其负载至具有meoh(20ml)的scx管柱上。用含7mnh3的meoh(50ml)洗脱且浓缩，得到呈粉红色固体的标题化合物(233mg，60％产率)。[0832][m h] ＝236.0[0833]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.41-1.55(m，2h)，1.75-1.84(m，2h)，2.53-2.58(m，2h)，2.68-2.78(m，1h)，2.87-2.95(m，2h)，7.89(s，1h)，8.11(s，1h)，8.31(s，1h)，未观测到n-h。[0834]5-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0835][0836]遵循通用程序d，4-((5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.29g，3.69mmol)得到呈黄色胶状的标题化合物(900mg，88％产率)。[0837][m h] ＝250.0[0838]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.44-1.56(2h，m)，1.76-1.83(2h，m)，2.53-2.61(2h，m)，2.75-2.82(1h，m)，2.87-2.94(2h，m)，3.82(3h，s)，7.28(1h，d，j＝3-9hz)，7.71(1h，d，j＝3.9hz)，未观测到1xn-h。[0839]4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0840][0841]遵循通用条件(f)，4-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(233mg，0.94mmol)得到呈无色玻璃状的标题化合物(103mg，41％产率)。[0842][m h] ＝264.0[0843]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.55-1.66(m，2h)，1.80-1.88(m，2h)，2.04-2.15(m，2h)，2.17(s，3h)，2.56-2.67(m，3h)，3.83(s，3h)，7.72(d，j＝1.5hz，1h)，8.03(d，j＝1.5hz，1h)[0844]4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻唑-2-甲酰胺[0845][0846]遵循通用条件(f)，使4-(哌啶-4-基乙炔基)噻唑-2-甲酰胺(233mg，0.99mmol)经受还原胺化，其在经由scx(洗脱剂，含7mnh3的meoh)纯化之后得到呈红色同体的标题化合物(199mg，79％产率)。[0847][m h] ＝250.0[0848]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.55-1.66(m，2h)，1.80-1.91(m，2h)，1.98-2.12(m，2h)，2.16(s，3h)，2.58-2.67(m，3h)，7.86-7.91(m，1h)，8.11(s，1h)，8.30(s，1h)[0849]5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯[0850][0851]遵循通用程序f，5-(哌啶-4-基乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(900mg，3.61mmol)得到呈无色胶状的标题化合物(350mg，36％产率)。[0852][m h] ＝264.1[0853]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.51-1.67(m，2h)，1.78-1.89(m，2h)，2.02-2.13(m，2h)，2.15(s，3h)，2.54-2.63(m，2h)，2.63-2.73(m，1h)，3.82(s，3h)，7.29(d，j＝3.9hz，1h)，7.71(d，j＝3.9hz，1h)[0854]4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯[0855][0856]将4-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(103mg，0.39mmol)于meoh(10ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，30巴，45℃，1.5ml/min)氢化，再循环1.5小时。在真空中浓缩反应混合物且得到呈无色油状的标题化合物(74mg，69％产率)。[0857][m h] ＝268.1[0858]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.10-1.20(m，3h)，1.47-1.54(m，2h)，1.61-1.67(m，2h)，1.74-1.83(m，2h)，2.13(s，3h)，2.57-2.64(m，2h)，2.69-2.77(m，2h)，3.80(s，3h)，7.58(d，j＝1.5hz，1h)，7.68(d，j＝1.6hz，1h)[0859]5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯[0860][0861]将5-((1-甲基哌啶-4-基)乙炔基)噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.14mmol)于meoh(10ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，装满氢气，40℃，1.5ml/min)氢化，再循环5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(264mg，85％产率)。[0862][m h] ＝268.1[0863]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.09-1.23(m，3h)，1.45-1.60(m，2h)，1.60-1.67(m，2h)，1.70-1.81(m，2h)，2.12(s，3h)，2.70-2.76(m，2h)，2.83-2.89(m，2h)，3.79(s，3h)，6.97(d，j＝3.8hz，1h)，7.64(d，j＝3.8hz，1h)[0864]4-氯-5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯[0865][0866]将硫酰氯(120μl，1.48mmol)逐滴添加至5-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩-2-甲酸甲酯(264mg，0.99mmol)于chcl3(4ml)中的溶液中，且在60℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物放于饱和na2co3(20ml)且添加dcm(20ml)。分离各相，且用dcm(2×20ml)进一步萃取水相。合并有机相且干燥(mgso4)，过滤且浓缩，且由急骤层析(0-5％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈红色固体的标题化合物(100mg，30％产率)。[0867][m h] ＝302.0[0868]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.12-1.22(m，2h)，1.49-1.58(m，2h)，1.62-1.69(m，3h)，1.74-1.84(m，2h)，2.13(s，3h)，2.69-2.77(m，2h)，2.79-2.87(m，2h)，3.82(s，3h)，7.71(s，1h)。[0869]4-((2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0870][0871]向n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-溴噻唑-2-甲酰胺(200mg，0.55mmol)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.55mmol)于dmf(50ml)中的溶液中添加et3n(200μl，1.44mmol)，接着碘化铜(i)(20mg，0.11mmol)和pd(pph3)2cl2(40mg，0.06mmol)。将反应物加热至80℃持续5小时，随后使其冷却至室温。将反应混合物放于etoac(50ml)中且用水(50ml)、1∶1盐水∶水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。干燥(mgso4)有机相且在真空中浓缩。由急骤层析(0-10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中)纯化得到呈无色胶状的标题化合物(122mg，41％产率)。[0872][m h] ＝492.2[0873]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.40(s，9h)，1.45-1.55(m，2h)，1.80-1.88(m，2h)，2.84-2.93(m，1h)，3.04-3.15(m，2h)，3.65-3.71(m，2h)，4.57(d，j＝6.1hz，2h)，6.77(s，2h)，6.88(d，j＝5.9hz，1h)，7.42(dd，j＝8.7，1.7hz，1h)，7.56(s，1h)，7.76(d，j＝5.8hz，1h)，8.14(d，j＝8.6hz，1h)，8.18(s，1h)，9.65(t，j＝6.3hz，1h)[0874]4-(2-(2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0875][0876]将4-((2-(((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(122mg，0.25mmol)于meoh(10ml)中的溶液在h-cube(10％pd/c，30×4mm，30巴，45℃，1.5ml/min)氢化，再循环5小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈无色玻璃状的标题化合物(45mg，36％产率)。[0877][m h] ＝496.2[0878]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.95-1.06(m，2h)，1.37-1.47，(m，1h)，1.39(s，9h)，1.59-1.73(m，4h)，2.60-2.75(m，2h)，2.77-2.83(m，2h)，3.87-3.98(m，2h)，4.58(d，j＝6.3hz，2h)，6.71(s，2h)，6.86(d，j＝5.8hz，1h)，7.42(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.56(d，j＝1.7hz，1h)，7.65(s，1h)，7.76(d，j＝5.8hz，1h)，8.14(d，j＝8.6hz，1h)，9.35(t，j＝6.4hz，1h)。[0879]1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0880][0881]遵循通用方法i(i)，使3-(1-甲基哌啶-4-基)丙-1-醇(500mg，3.18mmol)与1h-吡唑-3-甲酸甲酯(308mg，2.45mmol)反应。将1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(41mg，6％产率)和1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(365mg，55％)均分离为无色油状物。使用1hnmr实验指定区位异构体。[0882]1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0883][m h] ＝266.1[0884]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.98-1.20(m，5h)，1.48-1.62(m，2h)，1.72-1.84(m，4h)，2.11(s，3h)，2.67-2.75(m，2h)，3.78(s，3h)，4.15(t，j＝7.1hz，2h)，6.73(d，j＝2.3hz，1h)，7.87(d，j＝2.3hz，1h)。[0885]1-(3-(1-甲基哌啶-4-基)丙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0886][m h] ＝266.1[0887]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.02-1.22(m，5h)，1.52-1.62(m，2h)，1.67-1.82(m，4h)，2.11(s，3h)，2.66-2.76(m，2h)，3.83(s，3h)，4.43-4.49(m，2h)，6.88(d，j＝2.0hz，1h)，7.57(d，j＝2.0hz，1h)。[0888]1-(4-乙氧基苄基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0889][0890]遵循通用方法i(i)，使(4-乙氧基苄基)甲醇(272mg，1.78mmol)与1h-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，1.19mmol)反应。将标题化合物(181mg，59％产率)分离成澄清无色油状。使用1hnmr实验指定所需区位异构体。[0891][m h] ＝261.0[0892]1hnmr(dmso，400mhz)：1.29(3h，t，j＝7.0hz)，3.81(3h，s)，3.97(2h，q，j＝7.0hz)，5.63(2h，s)，6.83-6.87(2h，m)，6.92(1h，d，j＝2.0hz)，7.10-7.13(2h，m)，7.62(1h，d，j＝2.0hz)[0893]4-((3-氯-5-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[0894][0895]遵循通用方法g，使5-氯-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg，0.573mmol)与4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(207mg，0.745mmol)反应，得到标题产物(128mg，60％产率)。[0896]1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0897][0898]遵循通用程序d，使4-(2-(3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(992mg，2.94mmol)脱保护，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。该化合物由用200mgpl-hco3mp树脂洗涤而脱除碱。滤出树脂且用meoh(50ml)洗涤，在真空中移除溶剂且由急骤层析(0-30％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化白色油状残余物，得到呈无色油状的标题化合物(300mg，43％产率)。[0899][m h] ＝238.1[0900]1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.00-1.15(2h，m)，1.19-j.31(1h，m)，1.61(2h，d，j＝12.2hz)，1.71(2h，q，j＝6.9hz)，2.39-2.48(2h，m)，2.94(2h，d，j＝12.1hz)，3.78(3h，s)，4.17-4.24(2h，m)，6.73(1h，d，j＝2.3hz)，7.89(1h，d，j＝2.3hz)(nh质子不可见)[0901]1-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0902][0903]将1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(150mg，0.63mmol)和三乙胺(264μl，1.90mmol)于无水dcm(5ml)中的溶液在冰浴中冷却。逐滴添加酰氯(49.4μl，0.70mmol)。在添加完成后，移除冰浴，且在室温下搅拌混合物2天。反应混合物用dcm(50ml)稀释且用水(10ml)，随后用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色油状的标题化合物(120mg，68％产率)。不经进一步纯化即使用。[0904][m h] ＝280.0[0905]1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸锂[0906][0907]遵循通用方法(e)，使1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(50mg，0.20mmol)水解，得到标题化合物(47mg，定量产量)。[0908]3-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯[0909][0910]在0℃下向3-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(3.0g，17.6mmol)于dcm(60ml)中的搅拌溶液中添加tea(3.3ml，23.7mmol)，接着添加甲磺酰氯(1.5ml，19.2mmol)。搅拌所得混合物10分钟，随后升温至室温且再搅拌30分钟。用dcm(50ml)稀释反应物且用nh4cl溶液(100ml)猝灭。用dcm(2×10ml)萃取水层且经mgso4干燥经合并有机层，过滤且在真空中浓缩。残余物由急骤层析(30-100％etoac/己烷)纯化，得到呈淡黄色油状的标题化合物(4.39g，97％产率)(呈区位异构体的5：3混合物形式)。[0911]主要异构体：1hnmr(dmso，500mhz)δ3.33(3h，s)，3.65(3h，s)，3.80(3h，s)，4.63(2h，s)，8.69(1h，s)。[0912]次要异构体：1hnmr(dmso，500mhz)δ3.31(3h，s)，3.61(3h，s)，3.83(3h，s)，4.93(2h，s)，8.25(1h，s)[0913]1-(苯基磺酰基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0914][0915]将1h-吡唑-3-甲酸甲酯(500mg，3.965mmol)于mecn(10ml)中的溶液在冰浴中冷却且逐滴添加苯磺酸盐氯化物(0.531ml，4.163mmol)。在添加完成后，移除冷却浴且在室温下搅拌混合物30分钟且形成白色沉淀物。将混合物放于dcm(70ml)中且用水(50ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-50％etoac，在石油醚中)纯化粗残余物，得到呈白色固体的标题产物(997mg，94％产率)。[0916][m h] ＝266.9[0917]3-环丙基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯[0918][0919]在0℃下向3-环丙基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，5.55mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加tea(1ml，7.17mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.48ml，6.16mmol)。搅拌所得混合物10分钟，随后升温至室温且再搅拌30分钟。用nh4cl水溶液(30ml)猝灭反应物，用dcm(3×20ml)萃取且用盐水洗涤经合并有机萃取物且在真空中浓缩。由急骤层析(30-100％etoac/己烷)纯化残余油，得到呈白色固体的区位异构体的6∶1混合物(1.4g，产率96％)。[0920]主要异构体：1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：0.82-0.92(2h，m)，1.02-1.07(2h，m)，1.30(3h，t，j＝7.1hz)，2.28-2.37(1h，m)，3.65(3h，s)，4.32(2h，q，j＝7.1)，6.65(1h，s)。[0921]次要异构体：1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：0.75-0.83(2h，m)，0.96-1.01(2h，m)，1.30(3h，t，j＝7.1hz)，1.96-2.04(1h，m)，3.68(3h，s)，4.32(2h，q，j＝7.1)，6.85(1h，s)。[0922][m h] ＝259.1[0923]5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0924][0925]遵循通用方法j，使5-甲基-1-甲基磺酰基-吡唑-3-甲酸甲酯(0.93g，4.26mmol)与(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(650mg，3.38mmol)反应，得到两种区位异构体。由急骤层析(0-8％(1％nh3/meoh)在dcm中)分离区位异构体，得到5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(258mg，19％产率)和5-甲基-2-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(348mg，0.88mmol，26％产率)，两者均为无色胶状物。区位异构体由1hnmr实验指定。[0926]5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[0927][m h] ＝315.2[0928]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.19-1.31(2h，m)，1.46-1.57(2h，m)，2.08-2.15(1h，m)，2.30(3h，s)，2.78(2h，td，j＝12.9，2.7hz)，3.77(3h，s)，3.93(2h，d，j＝13.5hz)，4.01(2h，d，j＝7.3hz)，6.54(1h，d，j＝0.9hz)，6.77-6.80(2h，m)，8.10-8.14(2h，m)。[0929]5-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0930][m h] ＝315.2[0931]3-甲基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[0932][0933]遵循通用方法j，使(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(cas130658-67-2，650mg，3.38mmol)与3-甲基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(930mg，4.26mmol)反应。将标题化合物分离成两种区位异构体(314mg，26％产率)中的一个，为无色胶状物。由1hnmr实验确定所需区位异构体。[0934][m h] ＝315.2[0935]3-环丙基-1-((1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯[0936][0937]遵循通用方法j，使(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇(cas130658-67-2，650mg，3.38mmol)与3-环丙基-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(1.1mg，4.26mmol)反应。将标题化合物分离成两种区位异构体(420mg，43％产率)中的一个，为澄清无色油状。使用1hnmr实验指定所需区位异构体。[0938]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ0.63-0.70(2h，m)，0.82-0.92(2h，m)，1.20(2h，tt，j＝12.3，6.1hz)，1.28(3h，t，j＝7.1hz)，1.49(2h，dd，j＝13.7，3.6hz)，1.90(1h，tt，j＝8.4，5.0hz)，2.02-2.08(1h，m)，2.76(2h，td，j＝12.8，2.6hz)，3.90(2h，dt，j＝13.5，3.2hz)，4.26(2h，q，j＝7.1hz)，4.31(2h，d，j＝7.2hz)，6.57(1h，s)，6.74-6.80(2h，m)，8.09-8.14(2h，m)[0939][m h] ＝355.1[0940]1-((叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯[0941][0942]遵循通用方法g(i)，使1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯(200mg，1.14mmol)与4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸酯(379mg，1.36mmol)反应。由急骤层析(0-100％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化，得到标题化合物(290mg，66％产率)。[0943][m h] ＝388.4[0944]1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯[0945][0946]遵循通用方法d(ii)且随后f(ii)，将1-((叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯(296mg，0.76mmol)转化成标题化合物(139mg，59％产率)。[0947][m h] ＝316.3[0948]1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯[0949][0950]遵循通用方法g(i)，使1h-吲哚2-甲酸乙酯(250mg，1.14mmol)与4-(氯甲基)-1-甲基哌啶(293mg，1.98mmol)反应，得到标题化合物(148mg，43％产率)。[0951]4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯[0952][0953]向4-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.11mmol)于1，4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(0.14ml，1.11mmol)、brettphospdg3(100mg，0.11mmol)和叔丁醇钠(213mg，2.21mmol)。将反应混合物置放于n2下且加热至80℃持续24小时。用甲醇(5ml)猝灭反应混合物且用水(50ml)稀释且萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。用1nhcl(50ml)洗涤经合并有机层。用dcm(1×50ml)洗涤经酸化水层，且随后用k2co3碱化至ph10。随后将产物自碱性水层萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中，经na2so4干燥，过滤且浓缩。由急骤层析(0-10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(61mg，17％产率)。[0954][m h] ＝305.3[0955]7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯[0956][0957]向4-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(300mg，1.11mmol)于1，4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加(1-甲基哌啶-4-基)(0.14ml，1.11mmol)、brettphospdg3(100mg，0.11mmol)和叔丁醇钠(213mg，2.21mmol)。将反应混合物置放于n2下且加热至80℃持续24小时。用甲醇(5ml)猝灭反应混合物且用水(50ml)稀释且萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中。用1nhcl(50ml)洗涤经合并有机层。用dcm(1×50ml)洗涤经酸化水层，且随后用k2co3碱化至ph10。随后将产物自碱性水层萃取到乙酸乙酯(2×50ml)中，经na2so4干燥，过滤且浓缩。由急骤层析(0-10％(0.7mnh3/meoh)在dcm中))纯化粗残余物，得到呈黄色胶状的标题化合物(44mg，8％产率)。[0958][m h] ＝361.5[0959]合成2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺[0960][0961]4-苯氧基噻吩并[3，2-c]吡啶[0962][0963]使4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶(10g，59.0mmol)与苯酚(36.6g，389mmol)的混合物升温至45℃，形成均质溶液。添加koh(5.6g，100mmol)且将反应物加热至140℃后持续18小时。将反应混合物冷却至50℃且用2nnaoh(250ml)稀释，之后进一步冷却至室温且用dcm(3×400ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤有机萃取物，干燥(mgso4)，过滤且在真空下浓缩，得到呈深棕色结晶固体的标题化合物(13.25g，92％产率)。[0964][m h] ＝228.2[0965]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.21-7.28(m，3h)，7.45(dd，j＝8.4，7.3hz，2h)，7.67(d，j＝5.5hz，1h)，7.80(d，j＝5.6hz，1h)，7.92(dd，j＝5.5，4.3hz，2h)。[0966]噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺[0967][0968]混合4-苯氧基噻吩并[3，2-c]吡啶(13.2g，58.1mmol)与乙酸铵(105g，1362mmol)且加热至150℃。72小时后，将反应混合物冷却至50℃且用2mnaoh(200ml)猝灭。随后使水相冷却至室温且用etoac(3×200ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤经合并有机萃取物，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩。用2mnaoh(100ml)超声处理粗产物。添加etoac(100ml)且分离有机层。用etoac(3×100ml)进一步萃取水层。用盐水(100ml)洗涤经合并有机物，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈深棕色固体的噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(5.6g，63％产率)。[0969]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ6.54(s，2h)，7.11-7.14(m，1h)，7.56(d，j＝5.5hz，1h)，7.63-7.67(m，1h)，7.75(d，j＝5.7hz，1h)。[0970]n-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺[0971][0972]在室温下向噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(5.6g，37.3mmol)于吡啶(60ml)中的溶液中添加苯甲酸酐(9.28g，41.0mmol)。将混合物加热至125℃。2小时后，使反应物冷却至室温且在真空中浓缩。将残余物分配于水(200ml)与dcm(200ml)之间。分离有机层，且用dcm(2×200ml)萃取水层。用盐水(100ml)洗涤经合并有机物，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(5％至100％etoac/异己烷)纯化残余油状物，得到黏稠黄色固体。将产物分配于dcm(100ml)与na2co3溶液(饱和水溶液，100ml)之间。将混合物超声处理5分钟且分离各层。用dcm(2×100ml)萃取水层。经合并有机萃取物经干燥(na2so4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈黄色玻璃状的标题化合物(6.62g，69％产率)。[0973][m h] ＝255.2[0974]n-(2-甲酰基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺[0975][0976]在-78℃下向n-(噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(6.6g，26.0mmol)于thf(120ml)中的溶液中逐滴添加lda，2m于thf/庚烷/乙苯中(28.5ml，57.1mmol)。添加之后，在-78℃下搅拌反应混合物45分钟。逐滴添加dmf(7ml，90mmol)且反应物升温至室温且搅拌18小时。反应物用nh4cl(饱和水溶液，100ml)猝灭。用etoac(5×100ml)萃取水层。干燥(na2so4)经合并有机萃取物，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(5-100％thf/异己烷)纯化粗产物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(4.62g，61％产率)。[0977][m h] ＝283.2[0978]n-(2-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺)[0979][0980]将n-(2-甲酰基噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(4.6g，16.29mmol)和(2，4-二甲氧苄基)甲胺(3.27g，19.55mmol)与acoh(0.94ml)和thf(110ml)混合。3小时之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.18g，24.44mmol)。在室温下搅拌反应物3小时且随后加热至40℃过夜。用nahco3(饱和水溶液，100ml)猝灭反应物。分离有机层且用etoac(3×100ml)萃取水层。干燥(na2so4)经合并有机物，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0-100％etoac，在异己烷中)纯化残余物，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.9g，49％产率)。[0981]2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺[0982][0983]向n-(2-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-基)苯甲酰胺(650mg，1.5mmol)于acoh(6ml)中的溶液中添加hcl(37wt％，水溶液，9ml)。在密封管中加热溶液至100℃。使反应物冷却至室温。在真空中移除溶剂和过量酸。将反应混合物分配于naoh溶液(水溶液，2m，150ml)和etoac(150ml)中。用thf(200ml×5)萃取水相。干燥(na2so4)经合并有机萃取物，过滤且在真空中浓缩，得到深红色固体。由逆相急骤层析(0-50％mecn/10mm碳酸氢铵)纯化粗产物，得到呈淡红色固体的标题化合物(770mg，47％产率)。[0984][m h] ＝180.2[0985]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ2.02(s，2h)，3.96(d，j＝1.3hz，2h)，6.36(s，2h)，7.03(d，j＝5.7hz，1h)，7.38-7.42(m，1h)，7.69(d，j＝5.6hz，1h)。[0986]合成(6-(氨基甲基)异喹啉-1-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯[0987][0988]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯[0989][0990]在水(0.446l)与dmf(1.36l)的混合物中搅拌6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(wo2016083816中所述的合成，cas215454-95-8)(85g，345mmol)。在冰浴中冷却反应容器，之后添加三乙胺(87.4g，863mmol)和碳酸(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)2-三甲基甲硅烷基乙基酯(98.5g，380mmol)。在室温下搅拌混合物18小时。在真空下移除溶剂。将混合物分配于etoac(450ml)、水(75ml)与2nnaoh(500ml)之间。再用etoac(4×125ml)萃取水层，且用盐水(100ml)洗涤经合并有机物，干燥(na2so4)，过滤且在真空下浓缩。用2∶1et2o/异己烷(375ml)湿磨残余物，得到呈淡黄色粉末状的标题化合物(93.2g，82％产率)。[0991][m h] ＝318.4[0992]n-叔丁氧基羰基-n-[6-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯[0993][0994]在66℃下将二碳酸二叔丁酯(215g，986mmol)和n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯(31.3g，98.6mmol)于无水叔丁醇(283ml)中的混合物加热48小时。在真空下移除溶剂。由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化粗物质，得到呈黏稠黄色胶状的标题化合物(33.9g，60％产率)。[0995][m h] ＝518.3[0996]n-[6-(氨基甲基)-1-异喹啉基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯[0997][0998]将n-叔丁氧基羰基-n-[6-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(31.9g，55.5mmol)于thf(358ml)中的溶液用氟化四正丁基铵(185ml，185mmol)处理且在室温下搅拌混合物6小时。将残余物分配于etoac(1l)与含有盐水(100ml)的水(500ml)之间。再用含有盐水(50ml)的水(150ml)洗涤有机层。随后再用etoac(8×250ml)萃取水溶液。干燥(na2so4)经合并有机物，过滤且浓缩。由急骤层析(0至6％(1％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物。经分离固体用水(75ml)湿磨3小时，直至得到细固体，随后过滤且在真空下在cacl2存在下干燥，得到呈黄色固体的标题化合物(12.9g，59％产率)。[0999][m h] ＝374.2[1000]本发明的特定实例[1001]实例2.11[1002]n-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-氯-5-({[(4-甲烷磺酰基苯基)甲基]氨基}甲基)噻吩-2-甲酰胺[1003][1004]遵循通用方法c(i)和d，使(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.1mmol)与(4-甲烷磺酰基苯基)甲胺(0.4mmol)反应，得到boc保护的标题化合物，其在用tfa处理且由质量导向lcms纯化之后得到呈灰白色固体的标题化合物的tfa盐(41mg，55％产率)。[1005][m h] ＝515.4[1006]实例2.36[1007]n-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-氯-5-[({[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基}胺基)甲基]噻吩-2-甲酰胺[1008][1009]遵循通用方法c(i)和d，使(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.1mmol)与[1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲胺(0.4mmol)反应，得到boc保护的标题化合物，其在用tfa处理且由质量导向lcms纯化之后得到呈灰白色固体的标题化合物的tfa盐(43mg，49％产率)。[1010][m h] ＝521.6[1011]实例5.18[1012]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-[[(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1013][1014](3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1015][1016]向3-溴吡啶(120μl，1.25mmol)于dmso(1.5ml)中的搅拌溶液中添加(3r)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300μl，1.77mmol)、乙酸铯(480mg，2.5mmol)和铜(8mg，0.13mmol)，之后在n2下脱气。将反应物加热至100℃持续18小时，之后使其冷却至室温。用etoac(20ml)稀释反应混合物且经由硅胶塞过滤，用etoac洗涤。用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤滤液，随后经由疏水性玻璃料干燥且在真空中浓缩。由急骤层析(50-100％etoac/己烷)纯化残余物，得到呈棕色油状的标题化合物(112mg，34％产率)。[1017][m h] ＝264.1[1018]n-[(3r)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-胺[1019][1020]遵循通用程序d，使(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.43mmol)脱保护，得到呈淡棕色胶状的标题化合物(定量产量)。[1021][m h] ＝164.1[1022](r)-(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-((3-(吡啶-3-基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯[1023][1024]遵循通用程序c(i)，使n-[(3r)-吡咯烷-3-基]吡啶-3-胺二盐酸盐(100mg，0.423mmol)烷基化，得到呈无色油状的标题化合物(62mg，42％产率)。[1025][m h] ＝693.2[1026]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-[[(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1027][1028]遵循通用程序d，使n-叔丁氧基羰基-n-[6-[[[4-氯-5-[[(3r)-3-(3-吡啶基氨基)吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-羰基]氨基]甲基]-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.089mmol)脱保护，得到呈灰白色固体的标题化合物(75mg，定量产量)。[1029][m h] ＝493.1[1030]1hnmr(meod，500mhz)δ2.20(1h，s)，2.70(1h，d，j＝20.8hz)，3.37-3.64(2h，m)，3.70-3.99(2h，m)，4.50(1h，s)，4.81(4h，s)，7.24(1h，d，j＝7.1hz)，7.58(1h，d，j＝7.0hz)，7.77-7.86(4h，m)，7.87-7.91(1h，m)，8.10(1h，d，j＝4.7hz)，8.18(1h，d，j＝2.5hz)，8.44(1h，d，j＝8.6hz)。[1031]实例5.19[1032]n-[1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-(1，3-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺三盐酸盐[1033][1034]n-叔丁氧基羰基-n-[6-[[[4-氯-5-(1，3-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)噻吩-2-羰基]氨基]甲基-1-异喹啉基]氨基甲酸叔丁酯[1035][1036]遵循通用方法c(i)，使(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯与2，3-二氢-1h-吡咯并[3，4-c]吡啶盐酸盐反应，得到呈淡黄色固体的标题产物(50mg，41％产率)。[1037][m h] ＝650.2[1038]n-[1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-氯-5-(1，3-二氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺三盐酸盐[1039][1040]boc基团脱保护根据一般方法d(ii)进行，其使用含4mhcl的二噁烷，得到呈灰白色固体的标题产物(49mg，100％产率)。[1041][m h] ＝450.1[1042]1hnmr(meod，500mhz)：4.79(2h，s)，4.83(2h，s)，4.90(2h，s)，4.95(2h，s)，7.24(1h，d，j＝7.0hz)，7.58(1h，d，j＝7.0hz)，7.75-7.82(2h，m)，7.89(1h，s)，8.13(1h，d，j＝5.9hz)，8.44(1h，d，j＝8.7hz)，8.88(1h，d，j＝5.9hz)，8.92(1h，s)。[1043]实例5.20[1044]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1045][1046]4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸[1047][1048]遵循通用程序f，使5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酸(480mg，2.82mmol)与1-(4-吡啶基)哌嗪(486mg，2.98mmol)反应，得到呈白色固体的标题化合物(795mg，85％产率)。[1049][m h] ＝318.2[1050]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ2.16(3h，s)，2.52-2.58(4h，m)，3.31-3.37(4h，m)，3.66(2h，s)，6.80-6.85(2h，m)，7.43(1h，s)，8.14-8.19(2h，m)[1051]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1052][1053]遵循通用程序a，使4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸(170mg，0.54mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(133mg，0.54mmol)反应，得到呈灰白色固体的标题化合物(190mg，73％产率)。[1054][m h ]＝473.3[1055]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ(dmso)：2.17(3h，s)，2.55(4h，t，j＝5.1hz)，3.32(4h，t，j＝5.0hz)，3.66(2h，s)，4.55(2h，d，j＝6.0hz)，6.72(2h，s)，6.78-6.83(2h，m)，6.87(1h，d，j＝5.8hz)，7.39(1h，dd，j＝8.6，1.8hz)，7.56(2h，d，j＝9.2hz)，7.77(1h，d，j＝5.8hz)，8.12-8.18(3h，m)，8.99(1h，t，j＝6.0hz)。[1056]实例5.25[1057]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-4-甲基-5-[[3-(4-吡啶基氧基)氮杂环丁烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺[1058][1059]遵循通用程序f，使4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)吡啶(16.3mg，0.11mmol)与n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胺(30mg，0.09mmol)反应，得到标题化合物(17mg，38％产率)。[1060][m h] ＝460.0[1061]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：2.14(3h，s)，3.11-3.14(2h，m)，3.77(2h，s)，3.82(2h，td，j＝6.2，1.8hz)，4.54(2h，d，j＝5.9hz)，4.95(1h，t，j＝5.6hz)，6.71(2h，s)，6.84-6.89(3h，m)，7.38(1h，dd，j＝8.7，1.7hz)，7.53(2h，d，j＝6.7hz)，7.76(1h，d，j＝5.7hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.35-8.39(2h，m)，8.96(1h，t，j＝6.0hz)[1062]实例5.26[1063]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-甲基-5-((4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[1064][1065]遵循通用程序f(ii)，4-(哌嗪-1-基)嘧啶(17.8mg，0.11mmol)与n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-5-甲酰基-4-甲基-噻吩-2-甲酰胺(30mg，0.09mmol)得到标题化合物(17mg，38％产率)。[1066][m h] ＝474.1[1067]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：2.16(3h，s)，2.51(4h，t，j＝5.3hz)，3.62(4h，t，j＝5.3hz)，3.65(2h，s)，4.54(2h，d，j＝5.6hz)，6.70(2h，d，j＝4.9hz)，6.81(1h，dd，j＝6.3，1.3hz)，6.86(1h，d，j＝5.8hz)，7.38(1h，dd，j＝8.6，l.7hz)，7.55(2h，d，j＝8.1hz)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.17(1h，d，j＝6.2hz)，8.46-8.50(1h，m)，8.98(1h，t，j＝6.1hz)[1068]实例7.03[1069]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-((4-(哌嗪-1-基)苯氧基噻吩基)甲基)噻吩-2-甲酰胺[1070][1071]遵循通用程序b和d(i)，4-(哌嗪-1-基)苯酚(35.6mg，0.2mmol)与(叔丁氧基羰基)(6-((4-氯-5-(氯甲基)噻吩-2-甲酰胺基)甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸叔丁酯(56.7mg，0.1mmol)得到boc保护的标题化合物，其在用tfa处理后得到标题化合物的tfa盐(62.8mg，85％产率)。[1072][m h] ＝508.6[1073]实例25.15[1074]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻唑-2-甲酰胺[1075][1076]遵循通用方法f，使n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(2-(哌啶-4-基)乙基)噻唑-2-甲酰胺(24mg，0.06mmol)与多聚甲醛(4mg，0.13mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(9mg，34％产率)。[1077][m h] ＝410.2[1078]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.17-1.28(3h，m)，1.59-1.66(2h，m)，1.66-1.73(2h，m)，1.92-2.04(2h，m)，2.22(3h，s)，2.76-2.87(4h，m)，4.56-4.60(2h，m)，6.73(2h，s)，6.86(1h，d，j＝5.8hz)，7.42(1h，dd，j＝8.6，1.7hz)，7.56(1h，d，j＝1.7hz)，7.64(1h，s)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.14(1h，d，j＝8.6hz)，9.36(1h，t，j＝6.4hz)。[1079]实例25.101[1080]4-氯-n-((4，6-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1081][1082]遵循通用方法a(i)，使(4，6-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺(先前专利wo2014188211中所报导的合成)(50mg，0.29mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg，0.28mmol)反应，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，35-65％mecn/水)纯化之后得到呈米色固体的标题化合物(7mg，7％产率)。[1083][m h] ＝334.0[1084]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ2.38(s，3h)，2.56(s，3h)，4.55(d，j＝4.7hz，2h)，6.45(dd，j＝3.4，1.5hz，1h)，7.30(dd，j＝3.5，2.1hz，1h)，7.74(d，j＝1.4hz，1h)，8.45(t，j＝4.7hz，1h)，11.35(s，1h)。在dmso下，遗漏ch3。[1085]实例25.102[1086]n-(4-(氨基甲基)-2，6-二甲基苄基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1087][1088]4-((4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)甲基)-3，5-二甲基苄基氨基甲酸叔丁酯[1089][1090]遵循通用方法a(i)，使4-(氨基甲基)-3，5-二甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(wo2014108679，cas1618647-97-4中所报导的合成)(75mg，0.28mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg，0.28mmol)反应，其在由急骤层析(0-50％etoac/异己烷)纯化之后得到呈灰白色固体的化合物(49mg，39％产率)。[1091][m h] ＝421.1[1092]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.39(s，9h)，2.31(s，6h)，2.38(s，3h)，4.04(d，j＝6.2hz，2h)，4.40(d，j＝4.7hz，2h)，6.90(s，2h)，7.33(t，j＝6.2hz，1h)，7.76(s，1h)，8.43(t，j＝4.6hz，1h)。[1093]n-(4-(氨基甲基)-2，6-二甲基苄基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1094][1095]遵循通用方法d(ii)，使4-((4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺基)甲基)-3，5-二甲基苄基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.106mmol)脱保护，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，20-50％mecn/水)纯化之后得到呈灰白色固体的标题化合物(22mg，62％产率)。[1096][m h] ＝323.3[1097]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：2.31(6h，s)，2.37(3h，s)，3.62(2h，s)，4.40(2h，d，j＝4.7hz)，6.98(2h，s)，7.76(1h，s)，8.42(1h，t，j＝4.8hz)，未观测到nh2。[1098]实例25.103[1099]n-((4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1100][1101]遵循通用方法a(i)，使2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(26mg，0.145mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(25mg，0.142mmol)反应，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，20-50％mecn/水)纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(10.1mg，21％产率)。[1102][m h] ＝338.2[1103]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：2.40(3h，s)，4.64(2h，d，j＝6.1hz)，6.49(2h，s)，7.03(1h，d，j＝5.7hz)，7.51(1h，s)，7.69-7.75(2h，m)，9.25(1h，t，j＝5.9hz)。[1104]实例25.104[1105]n-((1-氨基-5-氟异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1106][1107]遵循通用方法a(i)，使6-(氨基甲基)-5-氟异喹啉-1-胺二盐酸盐(先前专利wo2016083816中所报导的合成)(67mg，0.254mmol)与4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(45mg，0.254mmol)反应，其在由制备型hplc(waters，碱性(0.1％碳酸氢铵)，35-65％mecn/水)纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(6.84mg，8％产率)。[1108][m h] ＝350.3[1109]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：2.40(3h，s)，4.62(2h，d，j＝5.7hz)，6.95(2h，s)，6.97(1h，dd，j＝5.9，0.9hz)，7.37-7.44(1h，m)，7.75(1h，s)，7.88(1h，d，j＝5.9hz)，8.00(1h，d，j＝8.6hz)，9.12(1h，t，j＝5.8hz)。[1110]实例25.105[1111]n-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酰胺[1112][1113]将4-氯-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg，0.28mmol)和5-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-胺二盐酸盐(cas199296-47-4)(70mg，0.31mmol)溶解于dcm(25ml)中，并且添加hobt(52mg，0.34mmol)三乙胺(198μl，1.42mmol)和edc(76mg，0.40mmol)且在室温下搅拌18小时。反应混合物用dcm(50ml)稀释且用水(25ml)和盐水(20ml)洗涤。合并有机萃取物，经mgso4干燥，过滤且在真空中浓缩。由制备型hplc(2-60％mecn/(0.1％甲酸/水))纯化残余物，得到呈灰白色固体的标题化合物(52mg，52％)。[1114][m h] ＝310.0[1115]1hnmr(dmso，400mhz)：2.15(3h，s)，2.29(3h，s)，2.37(3h，s)，4.29(2h，d，j＝4.7hz)，5.69(2h，s)，6.12(1h，s)，7.76(1h，s)，8.20(1h，s)，8.36(1h，t，j＝4.5hz)[1116]实例25.203[1117]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酰胺[1118][1119]使用通用条件a(i)，4-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸(86mg，0.4mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(70.3mg，0.41mmol)得到呈黄色胶状的标题化合物(68mg，44％产率)。[1120][m h] ＝368.3[1121]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：4.64(2h，d，j＝5.9hz)，6.75(2h，s)，6.89(1h，d，j＝5.8hz)，7.45(1h，dd，j＝8.6，1.8hz)，7.47-7.52(1h，m)，7.56(1h，dd，j＝7.7，0.9hz)，7.62(1h，s)，7.78(1h，d，j＝5.8hz)，8.05(1h，d，j＝8.1hz)，8.17(1h，d，j＝8.6hz)，8.34(1h，s)，9.60(1h，t，j＝6.0hz)[1122]实例26.05[1123]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酰胺[1124][1125]遵循通用程序a(i)，使5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸(60mg，0.07mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺、2hcl(80mg，0.33mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(5mg，14％产率)。[1126][m h] ＝424.1[1127]1hnmr(500mhz，dmso-d6)：1.12-1.22(1h，m)，1.32-1.44(1h，m)，1.55-1.66(2h，m)，1.74-1.83(2h，m)，2.12(2h，s)，2.39(3h，d，j＝1.0hz)，2.71-2.77(2h，m)，3.05(2h，t，j＝6.5hz)，4.46(2h，d，j＝6.0hz)，6.60(1h，d，j＝1.2hz)，6.67-6.73(2h，m)，6.84(1h，d，j＝5.8hz)，7.37(1h，dd，j＝8.6，1.7hz)，7.45-7.51(2h，m)，7.73-7.79(1h，m)，7.93(1h，t，j＝6.0hz)，8.07-8.17(1h，m)。[1128]实例26.10[1129]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酰胺[1130][1131]4-氯-5-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯[1132][1133]遵循通用程序f(i)，4-氯-5-甲基-3-(n-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(190mg，0.55mmol)，其在由scx(用含7m氨的meoh洗脱)纯化之后得到呈淡黄色胶状的标题化合物(150mg，68％产率)。[1134][m h] ＝359.6[1135]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.06-1.27(m，3h)，1.54-1.67(m，2h)，1.70(s，4h)，1.71(s，1h)，2.10(s，3h)，2.68(dd，j＝10.8，4.5hz，2h)，3.26-3.33(m，3h)，3.57(dd，j＝13.8，7.2hz，1h)，3.80(s，3h)，5.76(s，1h)。[1136]4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯[1137][1138]遵循通用程序h，使4-氯-5-甲基-3-(n-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)乙酰胺基)噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，0.42mmol)得到呈淡黄色胶状的标题化合物(52mg，37％产率)。[1139][m h] ＝317.2[1140]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ1.19(qd，j＝12.1，3.9hz，2h)，1.40(ddp，j＝10.9，6.9，3.6，3.2hz，1h)，1.58-1.70(m，2h)，1.79(td，j＝11.6，2.5hz，2h)，2.13(s，3h)，2.34(s，3h)，2.74(dt，j＝11.9，3.3hz，2h)，3.46(t，j＝6.6hz，2h)，3.74(s，3h)，6.86(t，j＝6.5hz，1h)。[1141]4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸锂盐[1142][1143]遵循通用程序e，使4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(52mg，0.16mmol)水解，得到标题化合物(57mg，定量产量)。[1144][m h] ＝303.1/305.1[1145]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酰胺[1146][1147]遵循通用程序a(i)，使4-氯-5-甲基-3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻吩-2-甲酸锂盐(57mg，0.16mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(41mg，0.17mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(34mg，44％产率)。[1148][m h] ＝458.3/460.4[1149]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.05-1.17(2h，m)，1.24-1.34(1h，m)，1.54-1.60(2h，m)，1.67-1.75(2h，m)，2.09(3h，s)，2.36(3h，s)，2.63-2.69(2h，m)，3.24(2h，t，j＝6.7hz)，4.50(2h，d，j＝5.8hz)，6.71(2h，s)，6.84(1h，d，j＝5.8hz)，7.17(1h，t，j＝6.7hz)，7.37(1h，dd，j＝8.7，1.7hz)，7.50(1h，d，j＝1.7hz)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.46(1h，t，j＝6.0hz)。[1150]实例26.16[1151]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酰胺[1152][1153]4-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯[1154][1155]遵循通用方法f(ii)，使4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(539mg，2.53mmol)与4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯(200mg，1.264mmol)反应，其在由急骤层析(0-80％mecn/10mm碳酸氢铵)纯化之后得到呈白色固体的标题化合物(183mg，40％产率)。[1156][m(-t-bu) h] ＝300.1[1157]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.97-1.08(m，2h)，1.39(s，9h)，1.59-1.64(m，1h)，1.67-1.80(m，2h)，2.58-2.74(m，2h)，3.40(t，j＝6.6hz，2h)，3.72-3.76(m，3h)，3.86-3.98(m，2h)，7.08(t，j＝6.4hz，1h)，9.02(s，1h)。[1158]4-((哌啶-4-基甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯[1159][1160]遵循通用程序d，4-(((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)噻唑-5-甲酸甲酯(183mg，0.52mmol)得到呈无色油状的标题化合物(130mg，94％产率)。[1161][m h] ＝256.1[1162]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ0.96-1.09(m，2h)，1.50-1.69(m，3h)，2.33-2.44(m，2h)，2.85-2.94(m，2h)，3.16-3.19(m，2h)，3.34-3.40(m，2h)，3.74(s，2h)，7.00-7.09(m，1h)，8.99-9.07(m，1h)。5-甲酰胺[1179][1180]3-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[1181][1182]遵循通用方法d，使4-(2-(3-氯-5-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(617mg，1.66mmol)与在二噁烷中的4mhcl反应，得到呈无色胶状的标题化合物(451mg，100％产率)。[1183][m h] ＝272.1/274.1[1184]3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯[1185][1186]将负载氰基硼氢化物2mmol/g的聚合物(3.32g，6.64mmol)添加至3-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(451mg，1.66mmol)、甲醛(37％水溶液)和乙酸(47μl，0.830mmol)于meoh(2ml)中的溶液中。搅拌混合物4小时，随后过滤且在真空中浓缩滤液。由急骤层析(0-100％(10％nh3/meoh)在dcm中)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(390mg，82％产率)。[1187][m h] ＝286.4/288.0[1188]3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸[1189][1190]遵循通用方法(e)，使3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(180mg，0.63mmol)水解，得到(273mg，定量产量)呈无色玻璃状的标题化合物。[1191][m h] ＝272.1[1192]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酰胺[1193][1194]遵循通用方法a(i)，使3-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸(120mg，0.27mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(65mg，0.27mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(83mg，73％产率)。[1195][m h] ＝427.1[1196]1hnmr(400mhz，dmso)：1.16-1.02(3h，m)，1.72-1.51(6h，m)，2.06-2.05(3h，m)，2.66-2.60(2h，m)，4.48(2h，t，j＝7.3hz)，4.56(2h，d，j＝5.9hz)，6.74-6.71(2h，m)，6.86(1h，d，j＝5.7hz)，6.94(1h，s)，7.39(1h，dd，j＝1.7，8.6hz)，7.55(1h，s)，7.77(1h，d，j＝5.8hz)，8.16-8.13(1h，m)，9.22(1h，t，j＝5.9hz)。[1197]实例46.01[1198]n-((4-氨基噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基)-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酰胺[1199][1200]遵循通用方法a(i)，使1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-5-甲酸锂(47mg，0.20mmol)与2-(氨基甲基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺(36mg，0.20mmol)反应，得到呈米色玻璃状的标题化合物(25mg，31％产率)。[1201][m h] ＝399.4[1202]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.02-1.17(3h，m)，1.54-1.60(2h，m)，1.60-1.73(4h，m)，2.06(3h，s)，2.61-2.67(2h，m)，4.54(2h，t，j＝7.2hz)，4.63(2h，d，j＝5.6hz)，6.49(2h，s)，6.86(1h，d，j＝2.1hz)，7.02(1h，dd，j＝5.6，0.8hz)，7.49(1h，d，j＝2.0hz)，7.51(1h，d，j＝1.0hz)，7.71(1h，d，j＝5.6hz)，9.20(1h，t，j＝6.0hz)。[1203]实例51.02[1204]5-甲酰基-4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[1205][1206]向dmf(0.51ml，6.59mmol)于无水dcm(20ml)中的冰冷却溶液中添加氧氯化磷(0.61ml，6.54mmol)。使混合物升温至室温且搅拌30分钟，随后在冰浴中再冷却且用4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5g，3.26mmol)逐份处理。随后使混合物升温至40℃持续4小时，随后由缓慢添加2mnaoh(10ml)猝灭。将混合物搅拌30分钟(仍在酸性ph下)，随后收集有机层。再用dcm(2×20ml)萃取水相且用盐水(20ml)洗涤经合并有机层，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到呈粉红色油状的标题产物(539mg，82％产率)，其在静置时结晶。[1207][m h] ＝182.1[1208]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.29(3h，t，j＝7.1hz)，2.29(3h，s)，4.28(2h，q，j＝7.1hz)，6.70(1h，s)，9.79(1h，s)，12.70(1h，s)[1209]1-乙基-5-甲酰基-4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[1210][1211]在氮气气氛下，在冰浴中冷却5-甲酰基-4-甲基-1h-吡咯-2-甲酸乙酯(535mg，2.95mmol)和碘乙烷(0.47ml，5.90mmol)于无水dmf(6ml)中的溶液，随后用60％氢化钠(236mg，5.9mmol)逐份处理。移除冷却浴，且使混合物升温至室温且搅拌3天。用水(30ml)猝灭混合物且用1mhcl酸化至ph为4。用etoac(2×30ml)萃取水层。用盐水(2×20ml)洗涤经合并有机层，干燥(mgso4)，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0至30％etoac/异己烷)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(113mg，18％产率)。[1212][m h] ＝210.2[1213]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.20-1.33(6h，m)，2.31(3h，s)，4.27(2h，q，j＝7.1hz)，4.68(2h，q，j＝7.0hz)，6.74(1h，s)，9.89(1h，s)。[1214]1-乙基-4-甲基-5-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-1h-吡咯-2-甲酸乙酯[1215][1216]遵循通用方法f，使1-乙基-5-甲酰基-4-甲基-吡咯-2-甲酸乙酯(110mg，0.526mmol)与1-(4-吡啶基)哌嗪(103mg，0.631mmol)反应，得到呈无色胶状的标题化合物(49mg，24％产率)。[1217][m h] ＝357.3[1218]1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酸[1219][1220]遵循通用方法(e)，使1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酸乙酯(45mg，0.13mmol)水解，得到呈白色固体的标题化合物(32mg，71％产率)。[1221][m h] ＝329.3[1222]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.25(3h，t，j＝6.9hz)，1.99(3h，s)，2.46(4h，t，j＝5.0hz)，3.27(4h，t，j＝5.1hz)，3.45(2h，s)，4.34(2h，q，j＝6.9hz)，6.63(1h，s)，6.74-6.83(2h，m)，8.06-8.19(2h，m)。可见酸质子但在约11.5ppm处极其广泛。[1223]n-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酰胺[1224][1225]遵循通用方法(a(i))，使1-乙基-4-甲基-5-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡咯-2-甲酸(30mg，0.09mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(25mg，0.10mmol)反应，得到呈灰白色固体的标题化合物(28mg，62％产率)。[1226][m h] ＝484.4[1227]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.23(3h，t，j＝6.9hz)，2.00(3h，s)，2.42-2.49(4h，m)，3.24-3.31(4h，m)，3.44(2h，s)，4.37(2h，q，j＝6.9hz)，4.51(2h，d，j＝6.1hz)，6.67(1h，s)，6.71(2h，d，j＝5.2hz)，6.76-6.82(2h，m)，6.85(1h，d，j＝5.8hz)，7.38(1h，dd，j＝8.6，1.8hz)，7.52(1h，s)，7.75(1h，d，j＝5.8hz)，8.07-8.21(3h，m)，8.52(1h，t，j＝6.1hz)[1228]实例51.05[1229]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺[1230][1231]5-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[1232][1233]遵循通用方法d，使4-(2-(5-氯-3-(甲氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(617mg，1.66mmol)与tfa反应，得到标题化合物(234mg，41％产率)。[1234][m h] ＝272.1[1235]5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯[1236][1237]遵循通用方法(f)，使5-氯-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(234mg，0.39mmol)反应，得到呈棕色固体的标题化合物(68mg，22％产率)。[1238][m h] ＝286.0[1239]5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸锂[1240][1241]遵循通用方法(e)，使5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(68mg，0.21mmol)水解，得到标题化合物(58mg，定量)。[1242]n-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酰胺[1243][1244]遵循通用方法(a(i))，使5-氯-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)-1h-吡唑-3-甲酸锂(58mg，0.21mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(55mg，0.22mmol)反应，得到呈无色玻璃状的标题化合物(13mg，13％产率)。[1245][m h] ＝427.2[1246]1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ：1.13-1.26(3h，m)，1.59-1.84(6h，m)，2.12(3h，s)，2.69-2.76(2h，m)，4.16-4.24(2h，m)，4.54(2h，d，j＝6.2hz)，6.71(2h，s)，6.82(1h，s)，6.84(1h，d，j＝5.8hz)，7.39(1h，dd，j＝8.6，1.7hz)，7.48-7.55(1h，m)，7.76(1h，d，j＝5.8hz)，8.13(1h，d，j＝8.6hz)，8.86(1h，t，j＝6.2hz)[1247]实例69.01[1248]n-((3-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺[1249][1250]7-溴-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯[1251][1252]将et3n(227μl，1.63mmol)添加至7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉(335mg，1.46mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.637g，2.92mmol)于thf(8ml)中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物18小时。混合物用etoac(20ml)和水(10ml)稀释。分离有机层，用etoac(2×20ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤且在真空中浓缩。由急骤层析(0至20％etoac/己烷)纯化残余物，得到白色固体，鉴别为标题化合物(520mg，97％产率)。[1253][m-tbu h] ＝273.8/275.8[1254]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.42(9h，s)，2.74(2h，t，j＝5.9hz)，3.52(2h，t，j＝6.0hz)，4.47(2h，s)，7.20(1h，d，j＝9.6hz)，7.57(1h，d，j＝7.1hz)[1255]6-氟-7-(羟基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯[1256][1257]在-78℃下向7-溴-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(260mg，0.79mmol)于thf(3ml)中的溶液中添加正丁基锂(455μl，1.14mmol)且搅拌溶液1小时。此后，添加n，n-二甲基甲酰胺(156μl，2.01mmol)且在约-78℃下搅拌混合物30分钟。添加乙酸(13μl，0.065mmol)且使反应物升温至室温持续20分钟。将混合物分配于1mhcl(5ml)与dcm(3×5ml)之间。合并有机层，经na2so4干燥，过滤，在真空中浓缩得到190mg醛中间体，随后将其溶解于thf(1ml)、meoh(1ml)和水(1ml)中，随后添加nabh4(32.5mg，0.859mmol)。20分钟后，将dcm(5ml)和1mhcl(5ml)添加至混合物中。分离有机层且在真空中浓缩。急骤层析(0至30％etoac/异己烷)得到呈无色油状的标题化合物(100mg，38％产率)。[1258]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.42(9h，s)，2.75(2h，t，j＝6.0hz)，3.49-3.54(2h，m)，4.41-4.47(2h，m)，4.47-4.52(2h，m)，5.19(1h，t，j＝5.7hz)，6.95(1h，d，j＝10.7hz)，7.22(1h，d，j＝7.5hz)[1259][m-tbu h] ＝209.1[1260]6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯[1261][1262]遵循通用方法j，使6-氟-7-(羟基甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(295mg，0.95mmol)与3-(甲氧基甲基)-1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(296mg，1.19mmol)反应，得到呈淡黄色油状的标题化合物(89mg，24％产率)。[1263][m h] ＝434.4[1264]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.40(9h，s)，2.70-2.78(2h，m)，3.26(3h，s)，3.47-3.55(2h，m)，3.74-3.77(3h，m)，4.37-4.41(2h，m)，4.43-4.51(2h，m)，4.83(2h，s)，6.96(1h，d，j＝7.1hz)，7.04(1h，d，j＝10.7hz)，7.88(1h，s)。[1265]6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物[1266][1267]遵循通用方法d，使6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁酯(84mg，0.16mmol)脱保护，得到呈灰白色固体的标题化合物(105mg，87％产率)。[1268][m h] ＝334.3[1269]1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯[1270][1271]向6-氟-7-((4-(甲氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-1-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(105mg，0.18mmol)于dcm(3ml)中的搅拌溶液添加tea(104μl，0.75mmol)且在室温下搅拌混合物30分钟。添加甲醛溶液(37％水溶液)(64μl，2.13mmol)且再搅拌混合物30分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(83.2mg，0.39mmol)。在室温下搅拌所得溶液18小时。用dcm(10ml)稀释反应物且用nahco3溶液(10ml)洗涤。用dcm(10ml)萃取水层且用nahco3溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤经合并有机层，随后经na2so4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(84mg，91％产率)。[1272][m h] ＝348.3[1273]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ1.91(3h，s)，2.33(3h，s)，2.58-2.62(2h，m)，2.81(2h，t，j＝6.0hz)，2.99-3.06(2h，m)，3.25(3h，s)，4.81(2h，s)，5.35-5.37(2h，m)，6.81(1h，d，j＝7.6hz)，6.98(1h，d，j＝10.8hz)，7.88(1h，s)。[1274]1-((6-氟-2-甲基.1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸锂[1275][1276]遵循通用方法f，用氢氧化锂(7mg，0.29mmol)处理1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(84mg，0.16mmol)，得到呈橙色胶状的标题产物(82mg，定量产量)。[1277][m h] ＝334.3[1278]n-((3-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲基)-1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺[1279][1280]遵循通用方法a，使1-((6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲基)-5-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸锂(41mg，0.08mmol)与(3-氯-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)甲胺二盐酸盐(wo2016083816内所述的合成，cas754173-67-6)(23mg，0.09mmol)、[[(e)-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)氨基]氧基-吗啉基-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(comu，40mg，0.09mmol)和dipea(0.08ml，0.46mmol)反应。得到呈淡黄色固体的标题产物(19mg，42％产率)。[1281][m h] ＝497.3/499.3[1282]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：2.28(3h，s)，2.50-2.54(2h，m)，2.75-2.80(2h，m)，3.22(3h，s)，3.34(2h，s)，4.52(2h，d，j＝5.6hz)，4.85(2h，s)，5.32(2h，s)，6.76(1h，d，j＝7.7hz)，6.95(1h，d，j＝11.1hz)，7.65(1h，s)，7.83(1h，s)，7.97(1h，s)，8.28(1h，s)，8.68-8.72(1h，m)，11.93(1h，br.s)[1283]实例82.01[1284]2-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1，2-二氢-3h-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮[1285][1286]2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺[1287][1288]向2-氟-3-吡啶羧酸(1g，7.09mmol)于dcm(70ml)中添加草酰氯(1.2ml，14.2mmol)和催化量的dmf(0.1ml)，且在室温下搅拌反应物5小时。在真空中移除溶剂且添加新鲜dcm。将反应物冷却至0℃且添加dipea(3.1ml，17.7mmol)和二异丙基胺(1.2ml，8.50mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌48小时。急骤层析(0-100％etoac/环己烷)得到呈灰白色固体的标题化合物(1.43g，90％产率)。[1289][m h] ＝225.0[1290]2-氟-4-甲酰基-n，n-二异丙基烟酰胺[1291][1292]在-70℃下向二异丙基胺(0.89ml，6.38mmol)于无水thf(50ml)中的溶液中添加正丁基锂(2.6ml，6.38mmol)且搅拌20分钟。随后添加2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺(1.43g，6.38mmol)于thf(15ml)中的溶液，同时保持温度低于-70℃。搅拌混合物60分钟，随后添加无水dmf(1.5ml，19.13mmol)，同时在-70℃下保持反应5分钟。随后使反应物升温至室温且搅拌60分钟。用饱和nh4cl(25ml)猝灭反应混合物，用etoac(35ml)萃取，用盐水(25ml)洗涤，干燥(na2so4)且在真空中浓缩。急骤层析(0-100％etoac/环己烷)得到呈灰白色固体的标题化合物(1.27g，79％产率)。[1293][m h] ＝253.0[1294]4-((((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺[1295][1296]遵循通用方法f，使2-氟-4-甲酰基-n，n-二异丙基烟酰胺(1.27g，3.22mmol)与6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(610mg，3.54mmol)反应，得到呈淡黄色固体的标题化合物(980mg，74％产率)。[1297][m h] ＝410.2[1298]2-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-1，2-二氢-3h-吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮[1299][1300]使4-((((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-n，n-二异丙基烟酰胺(200mg，0.49mmol)、(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(69mg，0.54mmol)和(170μl，0.98mmol)于nmp(4ml)中的混合物密封且在250℃下加热12小时。用meoh稀释混合物且在真空中浓缩。由制备型hplc(10％至98％a至b，a＝0.1％nh4oh/水，b＝0.1％nh4oh/mecn)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(20mg，10％产率)。[1301][m h] ＝417.1[1302]1hnmr(dmso-d6，500mhz)δ：1.28-1.16(2h，m)，1.59-1.49(1h，m)，1.65(2h，d，j＝12.4hz)，1.80(2h，dt，j＝2.4，11.6hz)，2.13(3h，s)，2.78-2.71(2h，m)，3.38(2h，t，j＝6.5hz)，4.35(2h，s)，4.78(2h，s)，6.68(1h，d，j＝5.1hz)，6.75(2h，s)，6.92-6.86(2h，m)，7.34(1h，dd，j＝1.7，8.6hz)，7.55(1h，d，j＝1.1hz)，7.77(1h，d，j＝5.9hz)，8.12(1h，d，j＝5.4hz)，8.16(1h，d，j＝8.7hz)。[1303]表13：实例(除非另外指明，否则为溶剂d6dmso)的1hnmr数据[1304][1305][1306][1307][1308][1309][1310][1311][1312][1313][1314][1315][1316][1317]生物学方法[1318]测定对fxiia的抑制％[1319]使用标准公布的方法测定活体外因子xiia抑制活性(参见例如shori等人，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；baeriswyl等人，acschem.biol.，2015，10(8)1861；bouckaert等人，europeanjournalofmedicinalchemistry110(2016)181)。在25℃下将人类因子xiia(enzymeresearchlaboratories)与荧光底物h-dpro-phe-arg-afc和各种浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(反应初始速率)由测量410nm处光学吸亮度的变化来测定，且测定测试化合物的ic50值。[1320]使用以下标度将由此分析获取的数据展示于表14中。[1321]类别ics0(nm)a＜1,000b1,000-3,000c3,000-10,000d10,000-40,000e40,000-70,000[1322]表14：人类fxiia数据、分子量和lcms数据[1323][1324][1325][1326][1327][1328][1329][1330][1331]测定对fxia的抑制％[1332]体外的fxia抑制活性使用标准公布方法来测定(参见(例如)johansen等人，int.j.tiss.reac.1986，8，185；shori等人，biochem.pharmacol.，1992，43，1209；stürzebecher等人，biol.chem.hoppe-seyler，1992，373，1025)。在25℃下将人类fxia(enzymeresearchlaboratories)与荧光底物z-gly-pro-arg-afc和各种浓度的测试化合物一起温育。残余酶活性(反应初始速率)由测量410nm处荧光变化来测定，且测定测试化合物的ic50值。[1333]表15：选择性；fxia数据[1334][1335][1336]编号实施例[1337]1.一种式(i)或(ia)的化合物，(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；或[1362]其中y和z为n；[1363]w和x为c；[1364]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[1365]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[1366]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；或[1367]其中y或z独立地为c、n或s；[1368]其中y和z中的至少一个为n或s；[1369]w和x为c；[1370]r1为h；[1371]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[1372]r4不存在，或选自h和烷基；以及[1373]r3为(ch2)0-3(杂环基)；或[1374]其中y和x独立地为c或n；[1375]其中y或x中的至少一个为n；[1376]w和z为c；[1377]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[1378]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[1379][1380]m为0、1、2或3；[1381]r9选自h和烷基；[1382]各r10独立地选自烷基和卤素；或[1383]a为(ii)式(iii)的9元杂芳族双环[1384][1385]其中x和y独立地选自c、n或s；[1386]其中x和y中的至少一个为n或s；[1387]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[1388]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；[1389]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[1390]其中r2、r3、r4、r5中的至少一个不为不存在或h；[1391]或，[1392][1393]其中n为0、1或2；[1394]其中z和y独立地选自c和n；[1395]其中r6选自h和烷基；[1396]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[1397]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素；[1398]b为：[1399](i)含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；[1400]其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；[1401]其中6，5-杂芳族双环可经由6元或5元环连接；或[1402](ii)经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基；或[1403](iii)经nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的吡啶；[1404](iv)含有n且含有与非芳族环稠合的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接；[1405]烷氧基为具有1至6个碳原子(c1-c6)的直链o连接烃或具有3至6个碳原子(c3-c6)的支链o连接烃；烷氧基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：oh、cn、cf3、-n(r12)2和氟；[1406]烷基为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-nr13r14、-nhcoch3、-co(杂环基b)、-coor13、-conr13r14、cn、cf3、卤素、氧代和杂环基b；[1407]烷基b为具有至多10个碳原子(c1-c10)的直链饱和烃或具有3至10个碳原子(c3-c10)的支链饱和烃；烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：(c1-c6)烷氧基、oh、-n(r12)2、-nhcoch3、cf3、卤素、氧代、环丙烷、-o(芳基b)、芳基b和杂环基b；[1408]亚烷基为具有1至5个碳原子(c1-c5)的二价直链饱和烃；亚烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[1409]芳基为苯基、联苯基或萘基；芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、-so2ch3、卤素、cn、-(ch2)0-3-o-杂芳基b、芳基b、-o-芳基b、-(ch2)0-3-杂环基b、-(ch2)1-3-芳基b、-(ch2)0-3-杂芳基b、-coor13、-conr13r14、-(ch2)0-3-nr13r14、ocf3和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中芳基上的两个相邻环原子连接形成5元或6元芳族环，所述芳族环含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子；[1410]芳基b为苯基、联苯基或萘基，其可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、-so2ch3、n(r12)2、卤素、cn和cf3；或该芳基上的两个相邻碳环原子可任选地由亚杂烷基连接形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；[1411]环烷基为3至6个碳原子(c3-c6)的单环饱和烃环；环烷基可任选地经1或2个独立地选自烷基b、(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[1412]卤素为f、cl、br或i；[1413]亚杂烷基为具有2至5个碳原子(c2-c5)的二价直链饱和烃，其中所述2至5个碳原子中的1或2个经nr8、s或o置换；亚杂烷基可任选地经1或2个独立地选自以下的取代基取代：烷基(c1-c6)烷氧基、oh、cn、cf3和卤素；[1414]杂芳基为含有1、2、3或4个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b、oh、ocf3、卤素、杂环基b、cn和cf3；[1415]杂芳基b为含有一个、两个或三个选自n、nr8、s和o中的环成员的5元或6元含碳芳族环；杂芳基b可任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、cn和cf3；[1416]杂环基为含有一个或两个选自n、nr8、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：烷基b、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn、-nr13r14、-o(芳基b)、-o(杂芳基b)和cf3；或任选地其中杂环基上的两个环原子与亚烷基连接以形成含有5、6或7个环成员的非芳族环；或任选地其中杂环基上的两个相邻环原子经连接以形成含有1或2个选自n、nr8、s和o中的杂原子的5元或6元芳族环；或任选地其中杂环基上的碳环原子经亚杂烷基取代，使得杂环基上的所述碳环原子连同与所述亚杂烷基形成与杂环基环螺接的杂环基b；[1417]杂环基b为含有一个或两个选自n、nr12、s、so、so2和o中的环成员的4元、5元、6元或7元含碳非芳族环；杂环基b可任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、烷氧基、oh、ocf3、卤素、氧代、cn和cf3；[1418]r13和r14独立地选自h、-so2ch3、烷基b、杂芳基b和环烷基；或r13与r14连同其所连接的氮原子形成4元、5元、6元或7元含碳杂环，所述杂环任选地含有选自n、nr8、s、so、so2和o的另一杂原子，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其任选地可经独立地选自以下的取代基单取代或二取代：氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3；或r13与r14连同其所连接的所述氮原子形成与芳基b或杂芳基b稠合的5元或6元含碳杂环；[1419]r8独立地选自h、-so2ch3、烷基b、-(ch2)0-3芳基b、-(ch2)0-3杂芳基b、-(ch2)0-3环烷基和-(ch2)0-3杂环基b；或r8为含有1、2或3个独立地选自n、n12、s、so、so2和o中的杂原子的4元、5元、6元或7元含碳杂环，其可为饱和杂环或具有1或2个双键的不饱和杂环且其可任选地经选自氧代、烷基b、烷氧基、oh、卤素、-so2ch3和cf3的取代基单取代或二取代；[1420]r12独立地选自h、-so2ch3、-coch3、甲基、乙基、丙基、异丙基和环烷基；[1421]及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物。[1422]2.根据编号实施例1所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1423]其中n为0。[1424]3.根据编号实施例1所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1425]其中n为1。[1426]4.根据编号实施例1所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1427]其中n为2。[1428]5.根据任一前述编号实施例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1429]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1430][1431]其中w为s；[1432]z为c或n；[1433]x和y为c；[1434]r1不存在；[1435]r4不存在或为h；[1436]r2和r3独立地选自h、卤素、烷基、-so2nr13r14、-(ch2)0-3杂环基、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3芳基；以及[1437]其中r2或r3中的一个不为h。[1438]6.根据编号实施例5所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1439]其中z为c。[1440]7.根据编号实施例5所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1441]其中z为n。[1442]8.根据编号实施例7所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1443]其中r4不存在。[1444]9.根据编号实施例6所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1445]其中r4为h。[1446]10.根据编号实施例5至9中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1447]其中r2或r3中的至少一个为(i)卤素，或(ii)选自-(ch2)0-3杂环基和-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1448]11.根据编号实施例10所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1449]其中r2或r3中的至少一个为卤素。[1450]12.根据编号实施例10所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1451]其中r2或r3中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基和-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1452]13.根据编号实施例12所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1453]其中r2或r3中的至少一个为-(ch2)0-3杂环基。[1454]14.根据编号实施例12所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1455]其中r2或r3中的至少一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1456]15.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1457]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1458][1459]其中w为s；[1460]x、y和z为c；[1461]r1不存在；[1462]r3为卤素或烷基；[1463]r4为h、卤素或烷基；以及[1464]r2选自-(ch2)0-3nr13r14、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14和-(ch2)0-3杂环基。[1465]16.根据编号实施例15所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1466]其中r3为卤素。[1467]17.根据编号实施例15所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1468]其中r3为烷基。[1469]18.根据编号实施例15至17中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1470]其中r4为h。[1471]19.根据编号实施例15至17中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1472]其中r4为卤素。[1473]20.根据编号实施例15至17中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1474]其中r4为烷基。[1475]21.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1476]其中r2为-(ch2)0-3nr13r14。[1477]22.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1478]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(芳基)。[1479]23.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1480]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1481]24.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1482]其中r2为-(ch2)0-3o-(ch2)0-3(芳基)。[1483]25.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1484]其中r2为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)。[1485]26.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1486]其中r2为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂芳基)。[1487]27.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1488]其中r2为-(ch2)0-3-o-(ch2)1-4nr13r14。[1489]28.根据编号实施例15至20中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1490]其中r2为-(ch2)0-3杂环基。[1491]29.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1492]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1493][1494]其中x、y和z独立地为n、c或s；[1495]其中x、y和z中的至少一个为n或s；[1496]w为c；[1497]r3和r4独立地不存在或独立地选自h、烷基和卤素；[1498]r2选自h、卤素、烷基和环烷基；以及[1499]r1选自-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)、-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基。[1500]30.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1501]其中z和y均为n，且x为c。[1502]31.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1503]其中z为s，且x和y均为c。[1504]32.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1505]其中y为n，z为s，且x为c。[1506]33.根据编号实施例29所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1507]其中z为s，x为n，且y为c。[1508]34.根据编号实施例29至30中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1509]其中r4为h或烷基。[1510]35.根据编号实施例34所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1511]其中r4为h。[1512]36.根据编号实施例34所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1513]其中r4为烷基。[1514]37.根据编号实施例29或31中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1515]其中r2或r3中的一个为卤素或烷基。[1516]38.根据编号实施例37所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1517]其中r2和r3独立地为烷基或卤素。[1518]39.根据编号实施例37至38中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1519]其中r3为卤素，优选cl。[1520]40.根据编号实施例37至39中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1521]其中r2为卤素，优选cl。[1522]41.根据编号实施例29或32中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1523]其中r2为h或烷基。[1524]42.根据编号实施例41所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1525]其中r2为h。[1526]43.根据编号实施例41所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1527]其中r2为烷基。[1528]44.根据编号实施例29或32中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1529]其中r2为环烷基。[1530]45.根据编号实施例29或33中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1531]其中r3为h或烷基。[1532]46.根据编号实施例44所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1533]其中r3为h。[1534]47.根据编号实施例44所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1535]其中r3为烷基。[1536]48.根据编号实施例29或33中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1537]其中r3为卤素，优选cl。[1538]49.根据编号实施例29至48中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1539]其中r1选自-nr12(ch2)0-3(杂环基)、-o-(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基。[1540]50.根据编号实施例29至48中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1541]其中r1为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，优选-nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1542]51.根据编号实施例29至50中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1543]其中若存在，r12为h或-coch3。[1544]52.根据编号实施例29至50中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1545]其中r1为-(ch2)0-3-o-(ch2)0-3(杂环基)，优选-o-(ch2)0-3(杂环基)。[1546]53.根据编号实施例29至50中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1547]其中r1为-(ch2)0-3杂环基。[1548]54.根据编号实施例29至53中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1549]其中r1上的杂环基为哌啶基。[1550]55.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1551]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1552][1553]其中y和z为n；[1554]w和x为c；[1555]r1和r2选自h、卤素、烷基、环烷基和-(ch2)0-3芳基；[1556]r3和r4独立地不存在或独立地选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基；以及[1557]其中r3或r4中的至少一个选自-(ch2)0-3杂环基，和-(ch2)0-3芳基。[1558]56.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1559]其中r1为h。[1560]57.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1561]其中r1为卤素。[1562]58.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1563]其中r1为烷基。[1564]59.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1565]其中r1为环烷基。[1566]60.根据编号实施例55所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1567]其中r1为-(ch2)0-3芳基。[1568]61.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1569]其中r2为h。[1570]62.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1571]其中r2为卤素。[1572]63.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1573]其中r2为烷基。[1574]64.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1575]其中r2为环烷基。[1576]65.根据编号实施例55至60中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1577]其中r2为-(ch2)0-3芳基。[1578]66.根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1579]其中r3不存在且r4为-(ch2)0-3杂环基。[1580]67根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1581]其中r3不存在且r4为-(ch2)0-3芳基。[1582]68.根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1583]其中r4不存在且r3为-(ch2)0-3杂环基。[1584]69.根据编号实施例55至65中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1585]其中r4不存在且r3为-(ch2)0-3芳基。[1586]70.根据编号实施例55至69中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1587]其中若存在，r3或r4上的杂环基为哌啶基。[1588]71.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1589]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1590][1591]其中y或z独立地为c、n或s；[1592]其中y和z中的至少一个为n或s；[1593]w和x为c；[1594]r1为h；[1595]r2选自h、烷基、芳基和卤素；[1596]r4不存在，或选自h和烷基；以及[1597]r3为(ch2)0-3(杂环基)。[1598]72.根据编号实施例71所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1599]其中z为c且y为n。[1600]73.根据编号实施例72所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1601]其中z为s且y为c。[1602]74.根据编号实施例72所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1603]其中y和z均为n。[1604]75.根据编号实施例71至72中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1605]其中r4为h。[1606]76.根据编号实施例71至72中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1607]其中r4为烷基。[1608]77.根据编号实施例71至76中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1609]其中r3上的杂环基为哌啶基、哌嗪基或吗啉基。[1610]78.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1611]其中r2为h。[1612]79.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1613]其中r2为烷基。[1614]80.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1615]其中r2为芳基。[1616]81.根据编号实施例71至77中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1617]其中r2为卤素，优选cl。[1618]82.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1619]其中a为式(ii)的5元杂芳基，[1620][1621]其中y和x独立地为c或n；[1622]其中y或x中的至少一个为n；[1623]w和z为c；[1624]r1和r4独立地选自h、烷基和卤素；以及[1625]r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个选自：r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个选自：[1626]及[1627]m为0、1、2或3；[1628]r9选自h和烷基；[1629]各r10独立地选自烷基和卤素。[1630]83.根据编号实施例82所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1631]其中x为n。[1632]84.根据编号实施例82至83中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1633]其中y为n。[1634]85.根据编号实施例82中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1635]其中x为n。[1636]86.根据编号实施例82至85中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1637]其中r1为h。[1638]87.根据编号实施例82至85中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1639]其中r1为烷基。[1640]88.根据编号实施例82至85中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1641]其中r1为卤素。[1642]89.根据编号实施例82至88中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1643]其中r4为h。[1644]90.根据编号实施例82至88中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1645]其中r4为烷基。[1646]91.根据编号实施例82至88中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1647]其中r4为卤素。[1648]92.根据编号实施例86至91中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1649]其中r2和r3中的一个不存在且r2和r3中的另一个为[1650][1651]93.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1652]其中a为(ii)式(iii)的9元双环，其包含与5元环稠合的芳族6元环，[1653][1654]其中x和y独立地选自c、n或s；[1655]其中x和y中的至少一个为n或s；[1656]其中r1和r6独立地不存在或独立地选自h和-(ch2)0-3杂环基；[1657]其中r2选自h、卤素、-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和-(ch2)0-3杂环基；[1658]r3、r4和r5独立地选自h、烷基和卤素；以及[1659]其中r1、r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个不为h。[1660]94.根据编号实施例93所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1661]其中x为n。[1662]95.根据编号实施例93至94中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1663]其中y为n。[1664]96.根据编号实施例93和95中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1665]其中x为c。[1666]97.根据编号实施例93和94中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1667]其中y为c。[1668]98.根据编号实施例93、94和96中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1669]其中y为s。[1670]99.根据编号实施例93、95和97中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1671]其中x为s。[1672]100.根据编号实施例93至98中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1673]其中r1为-(ch2)0-3杂环基，优选其中r1上的杂环基为哌啶基。[1674]101.根据编号实施例93至98中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1675]其中r1为h。[1676]102.根据编号实施例93至101中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1677]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，优选-nr12(ch2)0-3(杂环基)。[1678]103.根据编号实施例93至102中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1679]其中r2为h。[1680]104.根据编号实施例93至103中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1681]其中r3为h。[1682]105.根据编号实施例93至103中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1683]其中r3为烷基。[1684]106.根据编号实施例93至103中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1685]其中r3为卤素。[1686]107.根据编号实施例93至106中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1687]其中r4为h。[1688]108.根据编号实施例93至106中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1689]其中r4为烷基。[1690]109.根据编号实施例93至106中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1691]其中r4为卤素。[1692]110.根据编号实施例93至109中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1693]其中r5为h。[1694]111.根据编号实施例93至109中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1695]其中r5为烷基。[1696]112.根据编号实施例93至109中任一例所述的式(i)化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1697]其中r5为卤素。[1698]113.根据编号实施例1至4中任一例所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1699][1700]其中n为0、1或2；[1701]其中z和y独立地选自c和n；[1702]其中r6选自h和烷基；[1703]其中r4和r5独立地不存在，或独立地选自h、烷基和卤素；以及[1704]其中r2和r5中的一个为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)，且r2和r5中的另一个选自h、烷基和卤素。[1705]114.根据编号实施例113所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1706]其中z为c。[1707]115.根据编号实施例113所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1708]其中z为n。[1709]116.根据编号实施例113和115中任一例所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1710]其中y为c。[1711]117.根据编号实施例113至115所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1712]其中y为n。[1713]118.根据编号实施例113至117所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1714]其中r6为h。[1715]119.根据编号实施例113至117所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1716]其中r6为烷基。[1717]120.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1718]其中r4为h。[1719]121.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1720]其中r4为烷基。[1721]122.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1722]其中r4为卤素。[1723]123.根据编号实施例113至122所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1724]其中r5为h。[1725]124.根据编号实施例113至122所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1726]其中r5为烷基。[1727]125.根据编号实施例113至122所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1728]其中r5为卤素。[1729]126.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1730]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和r5为h。[1731]127.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1732]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和r5为烷基。[1733]128.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1734]其中r2为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)和r5为卤素。[1735]129.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1736]其中r5为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)且r2为h。[1737]130.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1738]其中r5为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)且r2为烷基。[1739]131.根据编号实施例113至119所述的式(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1740]其中r5为-(ch2)0-3nr12(ch2)0-3(杂环基)且r2为卤素。[1741]132.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1742]其中b为含有n和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-杂芳族双环；[1743]其中所述稠合6，5-或6，6-杂芳族双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、-cf3和-nr13r14；[1744]其中所述6，5-杂芳族双环可经由所述6元或5元环连接。[1745]133.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1746]其中b为异喹啉基。[1747]134.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1748]其中b为经-nr13r14，优选-nh2取代的异喹啉基。[1749]135.根据任一前述编号实施例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1750]其中b经卤素取代。[1751]136.根据编号实施例132所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1752]其中b为吲哚。[1753]137.根据编号实施例136所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1754]其中b为经卤素，优选cl取代的吲哚。[1755]138.根据编号实施例136所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1756]其中b为经烷基取代两次，优选经甲基取代两次的吲哚。[1757]139.根据编号实施例132所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1758]其中b为5-氮杂硫茚基。[1759]140.根据编号实施例139所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1760]其中b为经-nr13r14，优选-nh2取代的5-氮杂硫茚基。[1761]141.根据编号实施例1至131中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1762]其中b为经-(ch2)1-3nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的苯基。[1763]142.根据编号实施例141所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1764]其中b为经-ch2nh2和两个甲基取代的苯基。[1765]143.根据编号实施例1至131中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1766]其中b为经nh2和选自甲基、乙基和丙基中的两个基团取代的吡啶。[1767]144.根据编号实施例143中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1768]其中b为经nh2和两个基团取代的吡啶。[1769]145.根据编号实施例1至131中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1770]其中b为含有n且含有稠合至非芳族环的芳族环，和任选地一个或两个独立地选自n、o和s的额外杂原子的稠合6，5-或6，6-双环；其中所述稠合6，5-或6，6-双环可任选地经1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、oh、卤素、cn、-coor13、-conr13r14、cf3和-nr13r14；其中所述6，5-双环可经由所述6元或5元环连接。[1771]146.根据编号实施例145所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1772]其中所述6，5-双环经由所述5元环连接。[1773]147.根据编号实施例145所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1774]其中所述6，5-双环经由所述6元环连接。[1775]148.根据编号实施例145至147中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1776]其中所述5元环为环丙烷。[1777]149.根据编号实施例145至148中任一例所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1778]其中所述5元环为吡啶。[1779]150.根据编号实施例149所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1780]其中所述吡啶经-nr13r14取代。[1781]151.根据编号实施例150所述的式(i)或(ia)的化合物，或其互变异构体、异构体、立体异构体(包括其对映异构体、非对映异构体和外消旋与非外消旋性混合物)、氘化同位素和药用盐和/或溶剂化物，[1782]其中所述吡啶经-nh2取代。[1783]152.一种选自表1至12中的任一个的化合物及其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[1784]153.根据前述权利要求中任一例的化合物，其选自以下实例：25.15、25.21、35.04、51.05、2.36、7.03、7.05、7.08、7.22、7.23、7.26、7.31、25.07、25.11、25.14、25.202、25.203、25.207、26.05、26.09、26.1、26.16、35.07、35.08、51.06、51.07、69.01；及其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[1785]154.根据前述权利要求中任一例的化合物，其选自以下实例：25.15、25.21、35.04、51.05；及其药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物。[1786]155.根据任一前述编号实施例的化合物。[1787]156.根据编号实施例1至155中任一例所述的药用盐。[1788]157.根据编号实施例1至155中任一例所述的药用溶剂化物。[1789]158.根据编号实施例1至155中任一例所述的盐的药用溶剂化物。[1790]159.一种药物组合物，其包含：[1791](i)根据编号实施例155的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物或根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物；以及[1792](ii)至少一种药用赋形剂。[1793]160.根据编号实施例155中所定义的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物、根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物或根据编号实施例159中所定义的药物组合物，其用于药物中。[1794]161.一种根据编号实施例155中所定义的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物、根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物或根据编号实施例159中所定义的药物组合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗或预防涉及因子xiia活性的疾病或病状。[1795]162.一种治疗涉及因子xiia活性的疾病或病状的方法，所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据编号实施例155中所定义的化合物，根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物、根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物，或根据编号实施例159中所定义的药物组合物。[1796]163.根据编号实施例155的化合物、根据编号实施例156所述的药用盐、根据编号实施例157所述的药用溶剂化物或根据编号实施例158所述的盐的药用溶剂化物；或根据编号实施例159中所定义的药物组合物，其用于治疗涉及因子xiia活性的疾病或病状的方法。[1797]164.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法、或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状为缓激肽介导的血管性水肿。[1798]165.根据编号实施例164的用途、编号实施例164所述的方法、或根据编号实施例164中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为遗传性血管性水肿。[1799]166.根据编号实施例164的用途、编号实施例164所述的方法、或根据编号实施例164中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中所述缓激肽介导的血管性水肿为非遗传的。[1800]167.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法、或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状选自血管渗透性过高、卒中(包括缺血性卒中和出血性事故)；视网膜水肿；糖尿病性视网膜病变；dme；视网膜静脉阻塞和amd。[1801]168.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状为血栓性病症。[1802]169.根据编号实施例168的用途、编号实施例168所述的方法或根据编号实施例168中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物或药物组合物，其中所述血栓性病症为血栓；医学装置与血液接触而使血液凝结的倾向增加所引起的血栓栓塞；血栓形成前病状，诸如弥散性血管内凝血(dic)、静脉血栓栓塞(vte)、癌症相关血栓、机械和生物性人工心脏瓣膜引起的并发症、导管引起的并发症、ecmo引起的并发症、lvad引起的并发症、透析引起的并发症、cpb引起的并发症、镰状细胞疾病、关节成形术、诱导tpa的血栓、佩吉特-施罗特氏综合征和布德-查理综合征；和动脉粥样硬化。[1803]170.根据编号实施例161的用途、编号实施例162所述的方法、或根据编号实施例163中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中涉及因子xiia活性的疾病或病状选自神经炎症；神经发炎/神经变性病症，诸如ms(多发性硬化症)；其他神经变性疾病，诸如阿兹海默氏病、癫痫症和偏头痛；脓毒症；细菌性脓毒症；炎症；血管渗透性过高；和过敏症。[1804]171.根据编号实施例161或164至170中任一例的用途、编号实施例161或164至170中任一例所述的方法、或根据编号实施例161或164至170中任一例中所定义使用的化合物、药用盐、药用溶剂化物、盐的药用溶剂化物、或药物组合物，其中所述化合物靶向fxiia。当前第1页12当前第1页12
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
