一种4-氰基四氢吡喃的制备方法与流程

1.本发明涉及中间体合成技术领域，特别涉及一种4-氰基四氢吡喃的制备方法。


背景技术：

2.四氢吡喃类是抗癌药venetoclax的一个分子片段，他还是一系列bcl-2蛋白抑制剂原理的抗癌药物的分子组成，文献报道一类是用酰胺脱水，用到的过量强脱水剂，反应过程中产生大量工业废水，并且要求反应温度高，第二类用4-卤化四氢吡喃，反应温度高，反应速率非常低，并且原料昂贵，第三类用氰基四氢吡喃-4-羧酸，此反应原料昂贵，自己合成步骤常收率不高。


技术实现要素：

3.针对背景技术中提到的问题，本发明的目的是提供一种4-氰基四氢吡喃的制备方法，以解决背景技术中提到的问题。
4.本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
5.一种4-氰基四氢吡喃的制备方法，包括以下步骤：
6.步骤一、无水无氧操作下，于500ml三口瓶中，加入无水四氢呋喃120ml，加入100g的四氢吡喃-4-酮，加催化量的碘，冰水浴控温10℃以下滴加37g的硼氢化钠，加完后升至室温搅拌反应5h小时，反应完毕；冰水浴下控温10℃以下，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并母液，硫酸镁干燥，过滤后旋干溶液得到粗品，经减压蒸馏后得到89g产率为90％的四氢吡喃-4-醇纯品；
7.步骤二、将100g四氢吡喃-4-醇、150gn,n-二甲基二乙胺加入装有150ml的二氯甲烷的三口瓶，冰水浴下，搅拌滴加120g甲基磺酰氯，滴加完毕后升室温搅拌反应2小时，gc跟踪，反应完毕，一次性加入氰化钾70g旋干溶液得到粗品，粗品经减压蒸馏后得到105g产率为95％的4-氰基四氢吡喃纯品；
8.具体反应如下：
[0009][0010]
较佳的，所述步骤一中的硼氢化钠含有50％的四氢呋喃。
[0011]
较佳的，所述步骤二中，三口瓶的容量为500ml。
[0012]
较佳的，所述步骤二中，三口瓶配置有搅拌装置、温度计和回流冷凝器。
[0013]
较佳的，所述步骤一中，冰水浴控温6℃滴加37g的硼氢化钠。
[0014]
较佳的，所述步骤一中，冰水浴下控温4℃，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时。
[0015]
综上所述，本发明主要具有以下有益效果：
[0016]
本药物中间体4-氰基四氢吡喃的制备方法以廉价的四氢吡喃-4-酮为原料经过还原成醇，醇和mscl反应生成四氢吡喃基-4-甲磺酸酯，然后四氢吡喃基-4-甲磺酸酯和氰化
钾在碱性条件下得4-氰基四氢吡喃，原料便宜易得稳定，反应过程温和，产率高，分离纯化简单。
具体实施方式
[0017]
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0018]
实施例1
[0019]
一种4-氰基四氢吡喃的制备方法，包括以下步骤：
[0020]
步骤一、无水无氧操作下，于500ml三口瓶中，加入无水四氢呋喃120ml，加入100g的四氢吡喃-4-酮，加催化量的碘，冰水浴控温10℃以下滴加37g的硼氢化钠，加完后升至室温搅拌反应5h小时，反应完毕；冰水浴下控温10℃以下，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并母液，硫酸镁干燥，过滤后旋干溶液得到粗品，经减压蒸馏后得到89g产率为90％的四氢吡喃-4-醇纯品；
[0021]
步骤二、将100g四氢吡喃-4-醇、150gn,n-二甲基二乙胺加入装有150ml的二氯甲烷的三口瓶，冰水浴下，搅拌滴加120g甲基磺酰氯，滴加完毕后升室温搅拌反应2小时，gc跟踪，反应完毕，一次性加入氰化钾70g旋干溶液得到粗品，粗品经减压蒸馏后得到105g产率为95％的4-氰基四氢吡喃纯品；
[0022]
具体反应如下：
[0023][0024]
其中，所述步骤一中的硼氢化钠含有50％的四氢呋喃。
[0025]
其中，所述步骤二中，三口瓶的容量为500ml。
[0026]
其中，所述步骤二中，三口瓶配置有搅拌装置、温度计和回流冷凝器。
[0027]
其中，所述步骤一中，冰水浴控温6℃滴加37g的硼氢化钠。
[0028]
其中，所述步骤一中，冰水浴下控温4℃，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时。
[0029]
其中，本药物中间体4-氰基四氢吡喃的制备方法以廉价的四氢吡喃-4-酮为原料经过还原成醇，醇和mscl反应生成四氢吡喃基-4-甲磺酸酯，然后四氢吡喃基-4-甲磺酸酯和氰化钾在碱性条件下得4-氰基四氢吡喃，原料便宜易得稳定，反应过程温和，产率高，分离纯化简单。
[0030]
实施例2
[0031]
一种4-氰基四氢吡喃的制备方法，包括以下步骤：
[0032]
步骤一、无水无氧操作下，于500ml三口瓶中，加入无水四氢呋喃120ml，加入100g的四氢吡喃-4-酮，加催化量的碘，冰水浴控温10℃以下滴加37g的硼氢化钠，加完后升至室温搅拌反应5h小时，反应完毕；冰水浴下控温10℃以下，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时，过滤反应液，四氢呋喃洗涤滤饼，合并母液，硫酸镁干燥，过滤后旋干溶液得到粗品，经减压蒸馏后得到89g产率为90％的四氢吡喃-4-醇纯品；
[0033]
步骤二、将100g四氢吡喃-4-醇、150gn,n-二甲基二乙胺加入装有150ml的二氯甲烷的三口瓶，冰水浴下，搅拌滴加120g甲基磺酰氯，滴加完毕后升室温搅拌反应2小时，gc跟踪，反应完毕，一次性加入氰化钾70g旋干溶液得到粗品，粗品经减压蒸馏后得到105g产率为95％的4-氰基四氢吡喃纯品；
[0034]
具体反应如下：
[0035][0036]
其中，所述步骤一中的硼氢化钠含有50％的四氢呋喃。
[0037]
其中，所述步骤二中，三口瓶的容量为500ml。
[0038]
其中，所述步骤二中，三口瓶配置有搅拌装置、温度计和回流冷凝器。
[0039]
其中，所述步骤一中，冰水浴控温8℃滴加39g的硼氢化钠。
[0040]
其中，所述步骤一中，冰水浴下控温3℃，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液30ml，继续搅拌半小时。
[0041]
其中，本药物中间体4-氰基四氢吡喃的制备方法以廉价的四氢吡喃-4-酮为原料经过还原成醇，醇和mscl反应生成四氢吡喃基-4-甲磺酸酯，然后四氢吡喃基-4-甲磺酸酯和氰化钾在碱性条件下得4-氰基四氢吡喃，原料便宜易得稳定，反应过程温和，产率高，分离纯化简单。
[0042]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。