一种伊立替康杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，涉及一种伊立替康杂质的制备方法。


背景技术：

2.伊立替康（irinotecan）是日本daiichi seiyaku公司和yakult honsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物；化学名称为 (s)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1h-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-联哌啶-1'-羧酸酯，是7-乙基-10-羟基喜树碱的前体药物。本品及其代谢产物sn38为dna拓扑异构酶ⅰ抑制剂，通过与拓扑异构酶ⅰ及dna形成的复合物能引起dna单链断裂，阻止dna复制及抑制rna合成。临床上，主要用于转移性结直肠癌一线治疗，也用于小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌的治疗，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。
[0003]
杂质研究是药物研发过程中的一项重要内容，直接关系到药物的质量控制以及用药安全性，通过控制药物产品中的杂质可以保证产品的质量以及安全性。药物的杂质主要源于合成过程中副产物以及药物的降解。目前很少有报道关于伊立替康相关工艺杂质及降解杂质，而本发明是针对伊立替康在制备、存储和使用过程中产生的，而且会对产品质量产生影响的杂质，对控制产品质量有着重要的意义。


技术实现要素：

[0004]
发明目的：针对上述现有技术，本技术提供了一种伊立替康杂质的制备方法。
[0005]
技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：一种伊立替康杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物ⅰ溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠，室温反应，得化合物ⅱ；（2）将化合物溶于稀盐酸中，0℃条件下，经高碘酸钠氧化，得化合物ⅲ；（3）将化合物ⅲ溶于甲醇中，经硼氢化钠还原，得化合物ⅳ；（4）化合物ⅳ溶于乙酸和水的混合溶剂中，加入琼斯试剂，搅拌反应，得化合物
ⅴ
；反应路线如下：。
[0006]
步骤（1）中所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇或者乙醇；化合物ⅰ与硼氢化钠的摩尔
比为1:2-5。
[0007]
步骤（2）中所述稀盐酸的浓度为1mol/l。
[0008]
步骤（3）中的反应温度为0-50℃，优选为0-25℃。
[0009]
步骤（4）中乙酸与水的体积比为3:5；化合物ⅳ与琼斯试剂的摩尔比为1:1.1-1.5；反应温度为0-25℃；反应时间为3-6h。
[0010]
本发明的有益结果在于：本发明提供了一种伊立替康杂质的合成方法，所述方法工艺设计合理，原料简单易得，合成操作简单；反应得到的伊立替康杂质可为伊立替康原料药的质量控制提供供试和对照样品，在药物申报具有重要的应用价值。此外，该伊立替康杂质药理活性好，可开发用于治疗肿瘤，具有重要的应用前景。
具体实施方式
[0011]
实施例1（1）将化合物ⅰ（7.07g，12.0mmol）溶于甲醇（100ml）中，冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠（1.15g，30.0mmol），加入完毕，缓慢升温至室温，继续反应3h，反应液浓缩，残留物中加入饱和氯化铵溶液（100ml）和dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥浓缩，得化合物ⅱ。
[0012]
（2）将化合物ⅱ（3.48g，5.90mmol）溶于1m的盐酸（14.8ml），然后缓慢滴加高碘酸钠（2.53g，11.8mmol）的水溶液（30ml），滴加完毕，室温反应10h，接着将反应冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8-9，反应体系过滤，收集滤饼，真空干燥，得化合物ⅲ。
[0013]
（3）将化合物ⅲ（2.4g，4.09mmol）溶于甲醇（30ml）中，冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠（774mg，20.5mmol），加入完毕，缓慢升温至室温，继续反应8h，反应液浓缩，残留物中加入饱和氯化铵溶液（50ml）和dcm（50ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物ⅳ。
[0014]
（4）将化合物ⅳ（1.4g，2.52mmol）溶于乙酸（3ml）和水（5ml）的混合溶剂中，0℃条件下，缓慢滴加琼斯试剂（2.3ml，2.77mmol），滴加完毕，室温继续反应3h，加入甲醇（3ml）猝灭反应，加入饱和碳酸氢钠溶液（20ml）和dcm（30ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱色谱纯化的目标化合物
ⅴ
。
[0015]1h nmr (400mhz, dmso-d6) δ: 8.22 (d, 1h), 7.86 (s, 1h), 7.62(d, 1h), 7.30(s, 1h), 5.22-5.49 (m, 3h), 4.31-4.51 (m, 2h), 2.99-3.27 (m, 3h), 2.85-2.98 (m, 1h), 2.60-2.74 (m, 2h), 1.80-2.33 (m, 9h), 1.45-1.68 (m, 4h), 1.41(t, 3h), 1.06 (t, 3h) 。
[0016]
实施例2（1）将化合物ⅰ（7.07g，12.0mmol）溶于thf（100ml）中，冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠（2.30g，60.0mmol），加入完毕，缓慢升温至室温，继续反应3h，反应液浓缩，残留物中加入饱和氯化铵溶液（100ml）和dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥浓缩，得化合物ⅱ。
[0017]
（2）将化合物ⅱ（3.48g，5.90mmol）溶于1m的盐酸（14.8ml），然后缓慢滴加高碘酸钠（2.53g，11.8mmol）的水溶液（30ml），滴加完毕，室温反应10h，接着将反应冷却至0℃，加
入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8-9，反应体系过滤，收集滤饼，真空干燥，得化合物ⅲ。
[0018]
（3）将化合物ⅲ（2.4g，4.09mmol）溶于甲醇（30ml）中，冷却至0℃，然后分批加入硼氢化钠（774mg，20.5mmol），加入完毕，缓慢升温至室温，继续反应8h，反应液浓缩，残留物中加入饱和氯化铵溶液（50ml）和dcm（50ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，得化合物ⅳ。
[0019]
（4）将化合物ⅳ（1.4g，2.52mmol）溶于乙酸（3ml）和水（5ml）的混合溶剂中，0℃条件下，缓慢滴加琼斯试剂（3.1ml，3.77mmol），滴加完毕，0℃继续反应6h，加入甲醇（3ml）猝灭反应，加入饱和碳酸氢钠溶液（20ml）和dcm（30ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经柱色谱纯化的目标化合物
ⅴ
。
[0020]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。