抗组织因子抗体-药物缀合物及相关方法与流程

技术特征：
1.一种抗体-药物缀合物，其包含：a.结合人组织因子(tf)的胞外结构域(seq id no:810)的抗原结合蛋白(ab)，其中所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体；和b.一个或多个由式iv表示的连接子-毒素部分：毒素部分：其中：x为
*-c(o)nhch(ch2(r2))-
，其中*和 表示式iv中所示的相应连接点，或x不存在；l是连接子；！表示l与所述ab的连接点，其中l通过共价键连接至所述ab；r1选自由以下组成的组：其中#和％表示式iv中所示的相应连接点；并且r2是苯基。
2.如权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其中r1选自由以下组成的组：3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体-药物缀合物，其中x不存在。4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中式iv的所述连接子-毒素部分由式v表示：5.如权利要求4所述的抗体-药物缀合物，其中r1选自由以下组成的组：6.如权利要求4或权利要求5所述的抗体-药物缀合物，其中r1选自由以下组成的组：7.如权利要求4-6中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中r1是：8.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是可裂解的连接子。9.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是含肽的连接子。10.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是蛋白酶可裂解的连接子。11.如权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是选自以下之一的连接子：n-(β-马来酰亚胺丙氧基)-n-羟基琥珀酰亚胺酯(bmps)、n-(ε-马来酰亚胺己酰氧基)琥珀酰亚胺酯(emcs)、n-[γ-马来酰亚胺丁酰氧基]琥珀酰亚胺酯(gmbs)、1,6-己烷-双-乙烯
砜(hbvs)、琥珀酰亚胺基4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧基-(6-酰胺基己酸酯)(lc-smcc)、间马来酰亚胺苯甲酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯(mbs)、4-(4-n-马来酰亚胺基苯基)丁酸肼(mpbh)、琥珀酰亚胺基3-(溴乙酰胺基)丙酸酯(sbap)、琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(sia)、琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶硫代)戊酸酯(spp)、琥珀酰亚胺基4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(smcc)、琥珀酰亚胺基4-(对马来酰亚胺基苯基)丁酸酯(smpb)、琥珀酰亚胺基6-[(β-马来酰亚胺基丙酰胺基)己酸酯](smph)、亚氨基硫烷(it)、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc、磺基-smpb和琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯(svsb)。12.如权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l包含下式的聚(乙二醇)链：其中g是1-20的整数。13.如权利要求12所述的抗体-药物缀合物，其中g为3。14.一种式vi的抗体-药物缀合物：其中：ab表示组织因子(tf)抗体；n为大于或等于1的整数；x为
*-c(o)nhch(ch2(r2))-
，其中*和 表示式vi中所示的相应连接点，或x不存在；l是连接子；r1选自由以下组成的组：
其中#和％表示式vi中所示的相应连接点；并且r2是苯基；其中所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体。15.如权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中r1选自由以下组成的组：16.如权利要求14或15所述的抗体-药物缀合物，其中x不存在。17.如权利要求15或权利要求16所述的抗体-药物缀合物，其中r1选自由以下组成的组：18.如权利要求15-17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中r1是：
19.如权利要求16-17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是可裂解的连接子。20.如权利要求14-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是含肽的连接子。21.如权利要求14-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是蛋白酶可裂解的连接子。22.如权利要求14-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l是选自以下之一的连接子：n-(β-马来酰亚胺丙氧基)-n-羟基琥珀酰亚胺酯(bmps)、n-(ε-马来酰亚胺己酰氧基)琥珀酰亚胺酯(emcs)、n-[γ-马来酰亚胺丁酰氧基]琥珀酰亚胺酯(gmbs)、1,6-己烷-双-乙烯砜(hbvs)、琥珀酰亚胺基4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧基-(6-酰胺基己酸酯)(lc-smcc)、间马来酰亚胺苯甲酰基-n-羟基琥珀酰亚胺酯(mbs)、4-(4-n-马来酰亚胺基苯基)丁酸肼(mpbh)、琥珀酰亚胺基3-(溴乙酰胺基)丙酸酯(sbap)、琥珀酰亚胺基碘乙酸酯(sia)、琥珀酰亚胺基(4-碘乙酰基)氨基苯甲酸酯(siab)、n-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、n-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶硫代)戊酸酯(spp)、琥珀酰亚胺基4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸酯(smcc)、琥珀酰亚胺基4-(对马来酰亚胺基苯基)丁酸酯(smpb)、琥珀酰亚胺基6-[(β-马来酰亚胺基丙酰胺基)己酸酯](smph)、亚氨基硫烷(it)、磺基-emcs、磺基-gmbs、磺基-kmus、磺基-mbs、磺基-siab、磺基-smcc、磺基-smpb和琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯(svsb)。23.如权利要求14-19中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中l包含下式的聚(乙二醇)链：其中g是1-20的整数。24.如权利要求23所述的抗体-药物缀合物，其中g为3。25.如权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中l由式vii表示：其中：z表示与所述tf抗体的靶标基团结合的官能团；d表示与式vi中所示的氨基的连接点；str是延伸物；aa1和aa2各自独立地为氨基酸，其中aa
1-[aa2]
m
形成蛋白酶裂解位点；x1为自降解基团；s是选自0和1的整数；m是选自由1、2、3和4组成的组的整数；
o是选自0、1和2的整数。26.如权利要求25所述的抗体-药物缀合物，其中n是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数。27.如权利要求25或权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
选自由以下组成的组：亚烷基、基于脂肪族酸的延伸物、基于脂肪族二酸的延伸物、基于脂肪族胺的延伸物和基于脂肪族二胺的延伸物。28.如权利要求25-27中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
选自由以下组成的组：基于二甘醇酸酯的延伸物、基于丙二酸酯的延伸物、基于己酸酯的延伸物和基于己酰胺的延伸物。29.如权利要求25或权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
选自由以下组成的组：基于甘氨酸的延伸物、基于聚乙二醇的延伸物和基于单甲氧基聚乙二醇的延伸物。30.如权利要求25或权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
是：其中h是1-20的整数，cc是指与aa1的连接点；并且dd是指与z的连接点。31.如权利要求25或权利要求26所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
选自：其中：ee和ff分别表示与z和aa1的连接点；r选自氢和c
1-c6烷基；每次出现的p独立地为2至10的整数；并且每次出现的q独立地为1至10的整数。32.如权利要求25、权利要求26或权利要求31所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
选自由以下组成的组：
其中：ee和ff分别表示与z和aa1的连接点；每次出现的p独立地为2至10的整数；并且每次出现的q独立地为1至10的整数。33.如权利要求25、权利要求26、权利要求31或权利要求32所述的抗体-药物缀合物，其中[str]
s
选自：其中：ee和ff分别表示与z和aa1的连接点；每次出现的p独立地为2至6的整数，并且q为2至8的整数。34.如权利要求25-33中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中aa
1-[aa2]
m
选自val-lys、ala-lys、phe-lys、val-cit、phe-cit、leu-cit、ile-cit、trp-cit、phe-arg、ala-phe、val-ala、met-lys、asn-lys、ile-pro、ile-val、asp-val、his-val、met-(d)lys、asn-(d)lys、val-(d)asp、norval-(d)asp、ala-(d)asp、me3lys-pro、苯基gly-(d)lys、met-(d)lys、asn-(d)lys、pro-(d)lys、met-(d)lys、met-cit-val、gly-cit-val、(d)phe-phe-lys、(d)ala-phe-lys、gly-phe-leu-gly和ala-leu-ala-leu。35.如权利要求25-34中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中m选自1、2和3。36.如权利要求25-35中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中m为1。37.如权利要求25-36中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中aa
1-[aa2]
m
是选自val-lys、ala-lys、phe-lys、val-cit、phe-cit、leu-cit、ile-cit和trp-cit的二肽。38.如权利要求25-37中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中每个x1独立地选自对氨基苄氧羰基(pabc)、对氨基苄基醚(pabe)和甲基化乙二胺(med)。39.如权利要求30所述的抗体-药物缀合物，其中s为1并且h为3。40.如权利要求25-39中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中s为1。41.如权利要求25-40中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中o为0。42.一种抗体药物缀合物，其包含式viii的连接子-毒素部分：
其中##表示所述连接子-毒素部分与所述tf抗体的连接点，并且所述连接子-毒素部分通过共价键连接至所述tf抗体。43.一种式ix的抗体-药物缀合物：其中：ab是组织因子(tf)抗体，其中所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体，n为大于或等于1的整数，并且
琥珀酰亚胺基通过共价键连接到所述ab。44.如权利要求43所述的抗体-药物缀合物，其中n选自由1、2、3、4和5组成的组。45.如权利要求43或44所述的抗体-药物缀合物，其中n选自由2、3和4组成的组。46.一种抗体-药物缀合物，其包含由式x表示的连接子：其中：##是与所述抗体的连接点，并且琥珀酰亚胺基通过共价键连接至所述抗体；y是一个或多个另外的连接子组分，或不存在；并且d1是与细胞毒性剂的连接点，并且其中所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体。47.一种抗体-药物缀合物，其包含由式xi表示的连接子：
其中：##是与所述抗体的连接点，并且琥珀酰亚胺基通过共价键连接至所述抗体；y是一个或多个另外的连接子组分，或不存在；并且d1是与细胞毒性剂的连接点，并且其中所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体。48.如权利要求46或权利要求47所述的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性剂选自由以下组成的组：诊断剂、金属螯合剂、酶、荧光化合物、生物发光化合物或化学发光化合物。49.如权利要求46或权利要求47所述的抗体-药物缀合物，其中所述细胞毒性剂是具有改进的安全性特征的细胞毒性有效载荷。50.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述ab包含：a.vh序列seq id no:868和vl序列seq id no:869，b.vh seq id no:151和vl序列seq id no:152，c.vh序列seq id no:113和vl序列seq id no:114，d.vh序列seq id no:189和vl序列seq id no:190，e.vh序列seq id no:836和vl序列seq id no:837，或者f.vh序列seq id no:265和vl序列seq id no:266。51.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述ab包含：a.重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdx[v/a]ygiswvrqapgqglewmgwiapyx[n/
s]gntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcx[r/q]asx[q/e]six[s/n]x[s/n]wlawyqqkpgkapklliykax[s/y]x[s/n]lex[s/y]gvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqx[q/l]fqx[s/k]lppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec，b.重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdvygiswvrqapgqglewmgwiapysgntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcqasqsinnwlawyqqkpgkapklliykaynlesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqlfqslppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec，c.重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdvygiswvrqapgqglewmgwiapysgntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcrasqsisswlawyqqkpgkapklliykasslesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqfqslppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec，d.重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdaygiswvrqapgqglewmgwiapysgntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcrasesisnwlawyqqkpgkapklliykaysleygvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqfqklppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec，
id no:151和vl序列seq id no:152。56.如权利要求52-55中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述ab包含完全重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdvygiswvrqapgqglewmgwiapysgntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcqasqsinnwlawyqqkpgkapklliykaynlesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqlfqslppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。57.一种式ix的抗体-药物缀合物：其中：ab是组织因子(tf)抗体，其中所述ab包含重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdvygiswvrqapgqglewmgwiapysgntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcqasqsinnwlawyqqkpgkapklliykaynlesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqlfqslppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec，并且n为大于或等于1的整数。58.如权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中n选自由1、2、3、4和5组成的组。59.如权利要求57所述的抗体-药物缀合物，其中n选自由2、3和4组成的组。60.一种抗体-药物缀合物，其包含抗体(ab)和一个或多个具有以下结构的连接子-毒
素：其中：ab是组织因子(tf)抗体，其中所述ab包含来自命名为25a3的抗体的vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3；所述一个或多个连接子-毒素通过共价键连接至所述ab；并且##表示所述连接子-毒素与所述ab的连接点。61.一种抗体-药物缀合物组合物，其包含如权利要求60所述的抗体-药物缀合物，其中所述组合物包含多种药物-抗体比率(dar)种类，其中所述组合物的平均dar为2-4。62.一种抗体-药物缀合物，其包含抗体(ab)和一个或多个具有以下结构的连接子-毒素：其中：ab是组织因子(tf)抗体，其中所述ab包含重链序列qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytfdvygiswvrqapgqglewmgwiapysgntnyaqklqgrvtmttdtststaymelrslrsddtavyycardagtyspfgygmdvwgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspg和轻链序列diqmtqspstlsasvgdrvtitcqasqsinnwlawyqqkpgkapklliykaynlesgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqlfqslppftfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec，并且所述一个或多个连接子-毒素通过共价键连接至所述ab；并且##表示所述连接子-毒素与所述ab的连接点。63.一种抗体-药物缀合物组合物，其包含如权利要求62所述的抗体-药物缀合物，其中所述组合物包含多种药物-抗体比率(dar)种类，其中所述组合物的平均dar为2-4。64.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述ab是多特异性的。65.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述ab为fab、fab’、f(ab’)2、fv、scfv、(scfv)2、单链抗体分子、双可变结构域抗体、单可变结构域抗体、线性抗体
或v结构域抗体。66.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含支架，任选地其中所述支架为fc，任选地为人fc。67.如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含选自igg、iga、igd、ige和igm的类别的重链恒定区。68.如权利要求67所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含所述igg类别的重链恒定区，其中所述重链恒定区来自选自igg1、igg2、igg3和igg4的亚类。69.如权利要求68所述的抗体-药物缀合物，其中所述抗体包含igg1的重链恒定区。70.如权利要求66所述的抗体-药物缀合物，其中所述fc包含一个或多个修饰，其中与不具有所述一个或多个修饰的fc相比，所述一个或多个修饰导致半衰期增加、抗体依赖性细胞细胞毒性(adcc)增加、抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)增加、补体依赖性细胞毒性(cdc)增加或效应子功能降低。71.如权利要求1-70中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向荷瘤受试者施用后，所述抗体-药物缀合物减小肿瘤体积或抑制肿瘤生长。72.如权利要求1-71中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向荷瘤受试者施用后，所述抗体-药物缀合物使肿瘤体积减小至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％。73.如权利要求1-72中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向荷瘤受试者施用后，所述抗体-药物缀合物使肿瘤生长抑制至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％。74.如权利要求1-73中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向受试者施用所述抗体-药物缀合物后，所述抗体-药物缀合物不会导致可测量的皮肤毒性。75.如权利要求1-73中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向受试者施用所述抗体-药物缀合物后，相对于不同的抗tf adc，所述抗体-药物缀合物导致皮肤毒性降低。76.如权利要求1-75中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中向受试者施用所述抗体-药物缀合物不需要施用一种或多种抗炎剂。77.如权利要求1-75中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中相对于不同的抗tf adc，向受试者施用所述抗体-药物缀合物导致对一种或多种抗炎剂的需要减少。78.如权利要求76或77所述的抗体-药物缀合物，其中所述一种或多种抗炎剂包括局部类固醇和全身类固醇中的至少一种。79.如权利要求1-78中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向受试者施用所述抗体-药物缀合物后，相对于基线水平，所述抗体-药物缀合物导致所述受试者的中性粒细胞减少症减少或不存在。80.如权利要求1-78中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中在向受试者施用所述抗体-药物缀合物后，相对于基线水平，所述抗体-药物缀合物不改变、增加或减少所述受试者的单核细胞的数量。81.如权利要求75-80中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述不同的抗tf adc与
所述抗体-药物缀合物相同，除了缀合至mmae。82.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物和药学上可接受的载体。83.一种治疗或预防有需要的受试者的疾病或疾患的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-81中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求82所述的药物组合物。84.一种治疗或延迟有需要的受试者的癌症发作的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1-81中任一项所述的抗体-药物缀合物。85.如权利要求83所述的方法，其中所述疾病或疾患为癌症。86.如权利要求84或85所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：头颈癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、前列腺癌、胰腺癌、雌激素受体阴性(er-)乳腺癌、孕激素受体阴性(pr-)乳腺癌、her2阴性(her2-)三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和肾癌。87.如权利要求83所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及新生血管。88.如权利要求87所述的方法，其中涉及新生血管的疾病或疾患是癌症。89.如权利要求83所述的方法，其中所述疾病或疾患涉及血管炎症。90.如权利要求83-89中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种另外的治疗剂。91.如权利要求90所述的方法，其中所述组合物还包含所述一种或多种另外的治疗剂。92.如权利要求90所述的方法，其中以不同的药物组合物配制所述另外的治疗剂。93.如权利要求90所述的方法，其中在施用所述组合物之前施用所述另外的治疗剂。94.如权利要求90所述的方法，其中在施用所述组合物之后施用所述另外的治疗剂。95.如权利要求90所述的方法，其中在施用所述组合物的同时施用所述另外的治疗剂。96.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。97.一种杀死癌细胞的方法，其包括使所述癌细胞与有效量的如权利要求1-81中任一项所述的抗体-药物缀合物接触。98.一种用于制备抗体-药物缀合物的方法，所述方法包括：(a)使结合人组织因子(tf)的胞外结构域(seq id no:810)的抗原结合蛋白(ab)上的亲核基团或亲电基团与双官能连接子反应以形成ab-连接子中间体，并使所述ab-连接子中间体与通式i化合物的-nh2基团反应：
其中：x为
*-c(o)nhch(ch2(r2))-
，其中*和 表示式i中所示的相应连接点，或x不存在；r1选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：其中#和％表示式i中所示的相应连接点；并且r2为苯基，以提供所述抗体药物缀合物；或者(b)使所述通式i化合物上的-nh2基团与双官能连接子反应以形成连接子-毒素中间体，并使所述连接子-毒素中间体与结合人组织因子(tf)的胞外结构域(seq id no:810)的抗原结合蛋白(ab)上的亲核基团或亲电基团反应，以提供所述抗体-药物缀合物，其中，在(a)或(b)中，(a)所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体；并且(b)所述抗体-药物缀合物包含一个或多个由式iv表示的部分：
其中：x为
*-c(o)nhch(ch2(r2))-
，其中*和 表示式iv中所示的相应连接点，或x不存在；l是连接子；！表示l与所述ab的连接点，其中l通过共价键连接至所述ab；r1选自由以下组成的组：其中#和％表示式vi中所示的相应连接点；并且r2是苯基。99.一种用于制备抗体-药物缀合物的方法，所述方法包括：(a)使结合人组织因子(tf)的胞外结构域(seq id no:810)的抗原结合蛋白(ab)上的亲核基团或亲电基团与包含两个或更多个连接子组分的双官能连接子的第一连接子组分反应，随后依次添加其余一个或多个连接子组分，以形成ab-连接子中间体，并使所述ab-连接子中间体与通式i化合物的-nh2基团反应：其中：x为
*-c(o)nhch(ch2(r2))-
，其中*和 表示式i中所示的相应连接点，或x不存在；
r1选自由以下组成的组：其中#和％表示式i中所示的相应连接点；并且r2为苯基，以提供所述抗体药物缀合物；或者(b)使所述通式i化合物上的-nh2基团与包含两个或更多个连接子组分的双官能连接子的第一连接子组分反应，随后依次添加其余一个或多个连接子组分，以形成连接子-毒素中间体，并使所述连接子-毒素中间体与结合人组织因子(tf)的胞外结构域(seq id no:810)的抗原结合蛋白(ab)上的亲核基团或亲电基团反应，以提供所述抗体-药物缀合物，其中，在(a)或(b)中，(a)所述ab包含vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3，其中i.所述vh-cdr1包含seq id no:872，所述vh-cdr2包含seq id no:873，所述vh-cdr3包含seq id no:874，所述vl-cdr1包含seq id no:875，所述vl-cdr2包含seq id no:876，并且所述vl-cdr3包含seq id no:877，ii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a3的抗体，iii.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a的抗体，iv.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5的抗体，v.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25a5-t的抗体，或者vi.所述vh-cdr1、vh-cdr2、vh-cdr3、vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3来自命名为25g1的抗体；并且(b)所述抗体-药物缀合物包含一个或多个由式iv表示的部分：
其中：x为
*-c(o)nhch(ch2(r2))-
，其中*和 表示式iv中所示的相应连接点，或x不存在；l是连接子；！表示l与所述ab的连接点，其中l通过共价键连接至所述ab；r1选自由以下组成的组：其中#和％表示式vi中所示的相应连接点；并且r2是苯基。100.如权利要求98或权利要求99所述的方法，其中所述ab上的所述亲核基团或亲电基团是硫醇或胺。101.如权利要求100所述的方法，其还包括用还原剂处理所述ab以还原所述ab中的一个或多个二硫键联以提供所述亲核硫醇基团。102.如权利要求98-101中任一项所述的方法，其中l由以下表示：其中：z表示与所述ab的靶标基团结合的官能团；d表示与式i所示的氨基的连接点；str是延伸物；aa1和aa2各自独立地为氨基酸，其中aa
1-[aa2]
m
形成蛋白酶裂解位点；x为自降解基团；s是选自0和1的整数；m是选自由1、2、3和4组成的组的整数；并且o是选自0、1和2的整数。103.一种药盒，其包括如权利要求1-81中任一项所述的抗体-药物缀合物或如权利要求82所述的药物组合物以及使用说明。

技术总结
本文提供了特异性结合至人组织因子(TF)的抗体、抗TF抗体-药物缀合物(ADC)以及包含所述抗体或ADC的组合物。本文还提供了制备和使用所述抗体或ADC的方法，诸如治疗和诊断方法。诸如治疗和诊断方法。诸如治疗和诊断方法。


技术研发人员：J-W
受保护的技术使用者：酵活有限公司
技术研发日：2020.07.02
技术公布日：2022/3/22