一种高含量氟比洛芬酯的精制方法与流程

1.本发明涉及氟比洛芬酯制备领域，尤其涉及一种高含量氟比洛芬酯的精制方法。


背景技术：

2.氟比洛芬酯(flurbiprofen axetil)化学名为：(
±
)2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式：c
19h19
fo4，分子量：330.4g/mol。化学结构式如下：
[0003][0004]
氟比洛芬酯是一种含有两个苯基结构的丙酸系非甾体抗炎药，是非甾体类靶向抗炎药氟比洛芬的前体药物，临床上广泛用于治疗术后疼痛或因癌症的疼痛。氟比洛芬酯由日本科研制药公司(kaken)、田边三菱制药公司(mitsubishi tanabe pharma)和fogangren bio-pharma共同研制开发。氟比洛芬酯注射液于1992年由日本科研制药公司(kaken)上市销售，我国于2004年由“北京泰德制药有限公司”以商品名“凯芬”上市销售。
[0005]
氟比洛芬酯注射液以脂微球为药物载体，白色乳液，略带粘性，具有特异性气味。当药物进入体内分布到创伤及肿瘤部位后，氟比洛芬酯从脂微球中释放出来，在酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，其作用机理主要是抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制疼痛和炎症反应的前列腺素的合成，起到镇痛的作用。脂微球制剂用于术后镇痛药效更强，起效迅速，持续时间长，且没有中枢抑制作用，不易引起胃粘膜损伤等不良反应，不影响处于麻醉状态患者的苏醒，可在术后立即使用。
[0006]
为减少氟比洛芬酯原料中杂质所带来的不必要的副作用，对于作为常用制剂所用原料的氟比洛芬酯要求具有高纯度。目前，市售可得的氟比洛芬酯为工业级别，其纯度较低，不适合直接用于药物制剂，特别是目前应用较多的微乳注射剂。因此，用于制剂前，都需对氟比洛芬酯原料进行必要的纯化和精制。由于氟比洛芬酯常温为油状液体，无法通过常规的重结晶方法进行提纯。
[0007]
中国专利cn103012144b公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，其通过合成手段得到氟比洛芬酯粗品后，通过分子蒸馏精制得到氟比洛芬酯终产品，其含量在99.3％-99.5％左右，收率95％左右。而通过常规的减压蒸馏精制，其含量只有97.9％，收率73.2％。
[0008]
美国专利us5196567a公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，氟比洛芬酯粗品在0.8mmhg真空度条件下，通过减压蒸馏，收集173-174℃的馏分，得淡黄色油状的氟比洛芬酯精品，收率74％，含量不明。
[0009]
中国专利cn104649906a公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，其中最后一步用到硅胶色谱纯化和精制。采用干法上样，利用正己烷∶异丙醚＝8∶1的流动相开始加压洗脱，收集检测结果无杂质斑点的流分，真空浓缩得到淡黄色透明油状物。在40-50℃下抽真空除溶残12h，得淡黄色透明油状的氟比洛芬酯精品，产率24.4％，产品纯度为99.3％，采用等度洗
脱，硅胶色谱柱能否重复利用未见报道。
[0010]
中国专利cn103664606b公开了一种氟比洛芬酯的制备方法，其中精制步骤也采用硅胶色谱，其中实施例1中氟比洛芬酯粗品含量98.2％，采用体积比为1∶10的乙酸乙酯与环己烷洗脱，然后采用tlc点板跟踪，经减压旋蒸浓缩处理(加热温度为55℃，真空度为-0.098mpa)后氟比洛芬酯的产率为78.6％，含量为99.4％，同样采用等度洗脱，未采用梯度洗脱，且硅胶色谱柱能否重复利用未见报道。
[0011]
中国专利cn108558651a公开了一种氟比洛芬的制备方法及氟比洛芬酯的制备方法，该发明公开的氟比洛芬方法以4-溴-2-氟联苯为原料进行格氏反应、偶合反应及酸化后得到氟比洛芬，收率为90％，纯度99.5％，接着以该方法制得的氟比洛芬作为原料制备氟比洛芬酯，然后通过硅胶色谱层析，氟比洛芬酯酯总收率高达90％，纯度高达99.5％。该专利中最后硅胶色谱精制步骤采用200-300目的硅胶色谱填料，柱高10-20cm，采用石油醚和乙酸乙酯的流动相(石油醚：乙酸乙酯＝10:1，v/v)，等度洗脱，最终得到含量99.5％的氟比洛芬酯酯精品。但该专利采用等度洗脱，未采用梯度洗脱，等度洗脱对原料含量要求较高，色谱层析的分离能力弱于梯度洗脱，同时硅胶色谱柱能否重复使用也未见报道。
[0012]
目前，氟比洛芬酯粗品精制的方法包括有机溶剂萃取，硅胶色谱、减压蒸馏或者分子蒸馏等。有机溶剂萃取涉及到一系列的有毒有害的溶剂，还产生大量废水，废气，废渣等三废问题，导致精制成本高，产品得率低，有效物质氟比洛芬酯含量也不稳定，很难达到药用级注射用氟比洛芬酯的质量要求。此外氟比洛芬酯本身热敏性的特点，导致其热稳定性差，高温易分解，所以常规的减压蒸馏温度高，不仅会降低产率，产生新的杂质，甚至会造成产品质量的不合格。而分子蒸馏设备价格昂贵，分子蒸馏装置必须保证体系压力达到的高真空度，对材料密封要求较高，且蒸发面和冷凝面之间的距离要适中，设备加工难度大，造价高。硅胶柱色谱是一个很好的纯化方法，且硅胶经过大极性溶剂纯化处理可以实现循环利用，溶剂回收后可以循环套用，分离是一个纯物理过程，有效成分不会降解，没有废水，废渣等有害物质产生，比较适合于氟比洛芬酯等热敏性医药中间体的提纯与精制。


技术实现要素：

[0013]
有鉴于此，本发明提出了一种高含量氟比洛芬酯的精制方法，能适用于不同含量及来源的氟比洛芬酯粗品精制提纯，适合于氟比洛芬酯等热敏性医药中间体的提纯与精制。
[0014]
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种高含量氟比洛芬酯的精制方法，包括以下步骤，
[0015]
s1，将氟比洛芬酯原料粗品与吸附剂和1号低级性有机溶剂搅拌混合，在40-60℃的条件下保温吸附0.5-1h，然后将混合溶液过滤，除去吸附剂，滤液备用；
[0016]
s2，先填装好的硅胶色谱柱用1号低级性有机溶剂平衡，然后将步骤s1中的滤液以一定的流速流入色谱柱中；
[0017]
s3，待上样结束后，采用梯度洗脱，依次采用2号、3号洗脱剂洗脱，最后再用4号高极性有机洗脱剂再生，再生后的色谱柱可以重复使用；
[0018]
s4，洗脱液分段收集后，弃去前份和后份，收集正份洗脱液，减压浓缩回收溶剂后得到高含量的氟比洛芬酯精品。
[0019]
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤s1中吸附剂是活性炭、活性白土或者硅胶中的一种或者几种的混合物，吸附剂与氟比洛芬酯粗品的质量比为1％-5％。
[0020]
进一步优选的，所述步骤s1中吸附剂是活性炭和活性白土的混合物，活性炭和活性白土的质量比为1：(1-5)。
[0021]
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤s1中1号低级性有机溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷及石油醚中的一种，每1g氟比洛芬酯粗品与2-4ml的1号低级性有机溶剂混合。
[0022]
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤s1中原料粗品的氟比洛芬酯质量百分比为90.0％-99.0％。
[0023]
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤s2中色谱固定相为非键合硅胶，粒径为60-400目。
[0024]
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤s2上样液中氟比洛芬酯的质量为硅胶色谱填料的0.05-0.5倍。
[0025]
在以上技术方案的基础上，优选的，2号洗脱剂和3号洗脱剂分别低极性有机溶剂与高极性有机溶剂的混合溶剂，其中，2号洗脱剂中高极性有机溶剂体积百分比为1％-5％，3号洗脱剂中高极性有机溶剂体积百分比为6％-15％。
[0026]
进一步优选的，低极性有机溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷及石油醚中的一种；高极性有机溶剂选自乙酸乙酯、异丙醇、乙醚中的一种。
[0027]
在以上技术方案的基础上，优选的，所述步骤s4中氟比洛芬酯精品质量含量≥99.5％。
[0028]
本发明的高含量氟比洛芬酯的精制方法相对于现有技术具有以下有益效果：
[0029]
(1)通过将氟比洛芬酯原料粗品与吸附剂和1号低级性有机溶剂进行混合吸附的预处理，吸附对硅胶填料不友好的杂质，增加硅胶色谱填料的使用次数，降低成本，提高效率；此外，采用不同极性的溶剂系统，梯度洗脱，色谱柱分离能力大幅度提高，能适用于不同含量及来源的氟比洛芬酯粗品精制提纯，大大降低生产成本，提高产品竞争力；
[0030]
(2)采用白土 活性炭组成的吸附剂，其兼具脱色，除杂等优点，尤其利于后续硅胶填料的再生使用，减少对色谱填料的损伤；
[0031]
(3)针对性强，精制效率高，本发明方法有针对性地去除氟比洛芬酯的杂质(如合成过程中残留的各种催化剂，酸碱中和剂及副产物，典型如对甲基苯磺酸，碳酸钾、碳酸氢钠及其形成的各种有机盐)，对有效成分无影响，纯物理过程，条件温和，处理后的氟比洛芬酯精品外观、颜色、含量及理化性质均大幅度的提升；
[0032]
(4)本发明原料氟比洛芬酯粗品容易获得，且成本低廉，来源广泛；精制方法处理速度快、成本低，硅胶柱色谱及有机溶剂均可循环使用，易于工业化大规模的生产。
具体实施方式
[0033]
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
[0034]
实施例1
[0035]
取75.0g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量95.6％，武汉远成共创科技有限公司)，加入150ml的正己烷(1号溶剂)和1.5g活性白土，20℃～25℃下搅拌混合，升温至40℃保温吸附除杂0.5h，然后利用布氏漏斗减压抽滤，滤饼为吸附了杂质的活性白土，滤液待用。
[0036]
开口玻璃层析柱60
×
800mm，内装填200～300目硅胶500g(青岛海洋)，柱体积视为800ml，即1bv＝800ml，使用前先用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡。
[0037]
将上述滤液加入玻璃层析柱中，然后依次用2bv体积百分比为4％的乙醚-正己烷(2号溶剂)，4bv体积百分比为10％的乙醚-正己烷(3号溶剂)，1bv乙醚梯度洗脱(4号溶剂)。分段收集前杂、正份及后杂，回收溶剂并高真空脱溶后，正份氟比洛芬酯62.6g，含量99.7％，收率87.0％。
[0038]
实施例2
[0039]
取60.0g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量91.2％，湖北邦盛化工有限公司)，加入150ml的正己烷(1号溶剂)，2.5g活性白土和0.5g活性炭，20℃～25℃下搅拌混合，升温至60℃保温吸附除杂1h，然后利用布氏漏斗减压抽滤，滤饼为吸附了杂质的活性白土和活性炭，滤液待用。
[0040]
采用实施例1使用过的层析柱，再次使用前用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡。
[0041]
将上述滤液加入玻璃层析柱中，然后依次用2bv体积百分比为5％的乙醚-正己烷(2号溶剂)，3bv体积百分比为12％的乙醚-正己烷(3号溶剂)，1bv乙醚梯度洗脱(4号溶剂)。分段收集前杂、正份及后杂，回收溶剂并高真空脱溶后，正份氟比洛芬酯45.6g，含量99.8％，收率83.2％。
[0042]
实施例3
[0043]
采用实施例2使用过的层析柱，再次使用前用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡。
[0044]
取50.0g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量98.2％，湖北朗昕生化药业有限公司)，加入200ml的正己烷(1号溶剂)，0.25g活性炭和0.25g硅胶，20℃～25℃下搅拌混合，然后升温至50℃保温吸附除杂1h，最后利用布氏漏斗减压抽滤，滤饼为吸附了杂质的硅胶和活性炭，滤液待用。
[0045]
将上述滤液加入玻璃层析柱中，然后依次用3bv体积百分比为1％的乙醚-正己烷(2号溶剂)，4bv体积百分比为8％的乙醚-正己烷(3号溶剂)，1bv乙醚梯度洗脱(4号溶剂)。分段收集前杂、正份及后杂，回收溶剂并高真空脱溶后，正份氟比洛芬酯32.6g，含量99.9％，收率66.3％。
[0046]
实施例4
[0047]
采用实施例3使用过的层析柱，再次使用前用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡。
[0048]
取70.0g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量95.6％，武汉远成共创科技有限公司)，加入200ml的正己烷(1号溶剂)，1.0g活性白土和1.0g活性炭，20℃～25℃下搅拌混合，升温至60℃保温吸附除杂1h，然后利用布氏漏斗减压抽滤，滤饼为吸附了杂质的活性白土和活性炭，滤液待用。
[0049]
将上述滤液加入玻璃层析柱中，然后依次用2bv体积百分比为3％的乙醚-正己烷(2号溶剂)，3bv体积百分比为12％的乙醚-正己烷(3号溶剂)，1bv乙醚梯度洗脱(4号溶剂)。
分段收集前杂、正份及后杂，回收溶剂并高真空脱溶后，正份氟比洛芬酯57.1g，含量99.8％，收率85.2％。
[0050]
实施例5-10步骤同实施例4，色谱柱每次使用前用2bv的正己烷平衡，考察硅胶色谱柱的重复使用次数，结果见表1。
[0051]
表1：实施例5-10的结果
[0052][0053][0054]
实施例11
[0055]
开口玻璃层析柱120
×
1000mm，内装填200～300目硅胶3000g(青岛海洋)，柱体积视为4800ml，即1bv＝4800ml，使用前先用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡。
[0056]
取450.0g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量98.2％，湖北朗昕生化药业有限公司)，加入900ml的正己烷(1号溶剂)，4.5g活性白土和4.5g活性炭，20℃～25℃下下搅拌混匀，然后升温至45℃保温吸附除杂0.5，最后利用布氏漏斗减压抽滤，滤饼为吸附了杂质的活性炭和活性白土，滤液待用。
[0057]
上述滤液加入玻璃层析柱中，然后依次用2bv体积百分比为3％的乙醚-正己烷(2号溶剂)，3bv体积百分比为6％的乙醚-正己烷(3号溶剂)，1bv乙醚梯度洗脱(4号溶剂)。分段收集前杂、正份及后杂，回收溶剂并高真空脱溶后，正份氟比洛芬酯362.5g，含量99.6％，收率81.7％。
[0058]
实施例12
[0059]
采用实施例11使用过的层析柱，再次使用前用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡。
[0060]
取450.0g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量96.5％，湖北朗昕生化药业有限公司)，加入1800ml的正己烷(1号溶剂)，9g活性白土和9g硅胶，20℃～25℃下搅拌混匀，然后升温至55℃保温吸附除杂0.75h，最后利用布氏漏斗减压抽滤，滤饼为吸附了杂质的硅胶和活性白土，滤液待用。
[0061]
将上述滤液加入玻璃层析柱中，然后依次用3bv体积百分比为2％的乙醚-正己烷(2号溶剂)，3bv体积百分比为15％的乙醚-正己烷(3号溶剂)，1bv乙醚梯度洗脱(4号溶剂)。分段收集前杂、正份及后杂，回收溶剂并高真空脱溶后，正份氟比洛芬酯326.8g，含量99.8％，收率75.1％。
[0062]
实施例13
[0063]
采用实施例12使用过的层析柱，再次使用前用2bv的正己烷(1号溶剂)平衡，重复实施例12的步骤，最后得到正份氟比洛芬酯335.5g，含量99.7％，收率77.0％；
[0064]
对比例
[0065]
取65.5g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量96.5％，湖北朗昕生化药业有限公司)，按中国专利cn108558651a公开的方法进行硅胶层析纯化，色谱柱规格为直径80cm，长800cm，装柱硅胶为200-300目，用量为1600g，填料高度10-20cm。流动相为石油醚和乙酸乙酯(v/v 10:1)，流速为5-10ml/min。500ml后开始用100ml小瓶收集，tlc监测合并。减压浓缩回收溶剂之后得产品54.0g，收率85.0％，纯度99.5％。
[0066]
继续取65.5g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量96.5％，湖北朗昕生化药业有限公司)，再次采用以上步骤硅胶层析纯化，得到的产品53.0g，收率82.6％，纯度98.6％，色谱柱重复使用1次。
[0067]
继续取65.5g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量96.5％，湖北朗昕生化药业有限公司)，再次采用以上硅胶层析纯化，得到的产品48.8g，收率75.5％，纯度97.7％，色谱柱重复使用2次。
[0068]
继续取65.5g氟比洛芬酯粗品(液相色谱峰面积百分比含量96.5％，湖北朗昕生化药业有限公司)，再次采用以上硅胶层析纯化，得到的产品45.8g，收率70.2％，纯度96.8％，色谱柱重复使用3次。
[0069]
由此可见，没有进行预处理和梯度洗脱，硅胶色谱每重复使用一次，分离效率就开始下降一次，直至不能分离得到合格的产品。而经过预处理和梯度洗脱，硅胶柱重复使用9次，分离效率和收率未见明显衰减。
[0070]
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。