一种3，4-二甲基吡唑的合成方法与流程

1.本发明属于药物中间体合成领域，具体地说是涉及3，4-二甲基吡唑的合成方法。


背景技术：

2.3，4-二甲基吡唑是重要的医药、农药及材料中间体，可以用来合成血浆促激素抑制剂、iap抑制剂、crf受体抑制剂及magl抑制剂等结构，被广泛应用于抗癌、糖尿病、心血管、抗菌及镇静类药物中，大量的氮肥硝化抑制剂是以3，4-二甲基吡唑为主要结构进行优化改良，其中3,4-二甲基吡唑磷酸盐(dmpp)是由德国basf研制的一种高效、安全、无毒和廉价的氮肥硝化抑制剂，该产品已大规模应用于农业生产，因此也被称为二十一世纪最具发展前景的新一代缓释肥料，也被认为是目前最好的氮肥增效剂，具有广阔的应用前景。
3.现有技术中，对于3，4-二甲基吡唑的制备，专利us5569769公开了2-甲基-2-丁烯醛为原料，先与水合肼反应生成3，4-二甲基-3，4-二氢-1h-吡唑，再在浓硫酸中在碘化钠的催化作用下高温制备3，4-二甲基吡唑的方法，该方法由于原料2-甲基-2-丁烯醛价格昂贵，且容易发生聚合反应，大量浓硫酸的使用，对于设备的要求较高，三废处理成本高等限制，不利于产业化，且生产成本过高。
4.专利us6022979报道的生产过程是以丁酮和甲酸甲酯为起始原料在甲醇钠溶液中得中间体，或者在高压釜中用丁酮与一氧化碳经高压反应制得中间体，再分离出该中间体和一水合肼(100％)在硫酸溶液中反应生产3，4-二甲基吡唑，未见其报道3，4-二甲基吡唑磷酸盐的制备方法，该反应使用的原料一水合肼(100％)价高难得，极易发生副反应，并且副反应产物3-乙基吡唑难与产品分离，导致产品纯度不高，收率偏低(40～65％)。
5.中国专利申请cn102911119a中使用2-丁酮和多聚甲醛为起始原料，在酸的催化作用下生成3-甲基-3-丁烯-2-酮，与水合肼反应后在碱性环境中用双氧水氧化脱氢制备3，4-二甲基吡唑。该方法中的3-甲基-3-丁烯-2-酮容易聚合，不易保存，而且操作步骤复杂，无法连续化生产，生产效率低下，且大规模使用双氧水进行氧化反应具有较高的危险性。
6.中国专利申请cn109651252a公开了制备3,4二甲基吡唑及其磷酸盐和金属有机配合物的方法，包括：(1)在催化剂的作用下，使异戊二烯与水接触，得到甲基异丙基酮；(2)使所述甲基异丙基酮在硫酸和碘化物的作用下与水合肼接触，得到3,4二甲基吡唑。


技术实现要素：

7.为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种3，4-二甲基吡唑的合成方法，该方法具有原料便宜易得、成本低，工艺稳定性高，绿色环保等优点。
8.为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
9.本发明涉及一种3，4-二甲基吡唑的合成方法，包括下述步骤：
10.(1)2-丁酮、一氧化碳和醇盐在20～70℃反应得到2-甲基-3-氧代丁醛钠；
11.(2)2-甲基-3-氧代丁醛钠、水合肼和酸在20～30℃环合得3，4-二甲基吡唑。
12.本发明的合成方法的反应式示例如下：
[0013][0014]
在本发明的一个优选实施方式中，所述醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾，叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
[0015]
在本发明的一个优选实施方式中，所述一氧化碳为0.5～4.0mpa。
[0016]
在本发明的另一个优选实施方式中，所述步骤(1)的反应是在催化剂的作用下完成的，所述催化剂选自咪唑、吡啶、1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或几种，所述烷基为正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、正己基中的一种或几种的组合；优选地，所述催化剂选自1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
[0017]
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(1)的反应是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂选自c1～c4的醇中的一种或者多种的组合。
[0018]
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(1)反应完成之后还包括：加入析料溶剂进行析料以及过滤的步骤，所述的析料溶剂为正己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种或几种。
[0019]
在本发明的一个优选实施方式中，所述步骤(2)使用的酸为硫酸、盐酸、磺酸、磷酸、甲酸、乙酸中的一种或几种。
[0020]
在本发明的一个优选实施方式中，上述步骤(1)中，2-丁酮和醇盐的投料物质的量的比为1.0：1.0～2.0,优选为1.0：1.0～1.3。催化剂与2-丁酮的投料重量的比为0.01～0.1：1.0。一氧化碳的压力为0.5mpa～4.0mpa，优选为0.5mpa～1.0mpa。反应温度为20～70℃，优选为25～35℃。所述的步骤(1)使用的有机溶剂优选为乙醇，所述的醇盐优选为乙醇钠，有机溶剂的质量用量为醇盐质量的4.0～6.0倍。析料溶剂优选正庚烷，析料溶剂的质量用量为2-丁酮质量的3.0～5.0倍。
[0021]
特别优选的，本发明具体推荐所述步骤(1)按照如下进行：在高压反应釜中，加入有机溶剂,依次加入碱、丁酮、催化剂，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持0.5mpa～1.0mpa，内温28～32℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入析料溶剂，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，得2-甲基-3-氧代丁醛钠。
[0022]
上述步骤(2)中，2-甲基-3-氧代丁醛钠和水合肼的投料物质的量的比为1.0：1.0～2.0，优选为1.0：1.0～1.3。2-甲基-3-氧代丁醛钠与酸的投料物质的量的比为1.0：1.2～2.0，优选为1.0：1.2～1.5。溶解2-甲基-3-氧代丁醛钠的水量优选为固体质量的5倍。
[0023]
特别优选的，本发明具体推荐所述步骤(2)按照如下进行：将2-甲基-3-氧代丁醛钠溶于水中，保持20～30℃，滴加水合肼与酸，滴加完毕后，反应3～4小时，反应完全后，静置分出油状物3，4-二甲基吡唑。
[0024]
与现有技术相比，本发明至少具有以下优势中的一种或多种或全部：
[0025]
(1)本方法采用了低温、低压的一锅法方案，避免了先高温制备甲酸乙酯，再向高压釜中加入丁酮的操作，简化了工艺流程，降低了能耗；
[0026]
(2)催化剂：咪唑、吡啶的加入实现了在较低温度和压力下制备甲酸乙酯并及时转化为目标产物的目的，同时也提高了反应的选择性，将丁酮另一活性位点进攻甲酸乙酯的杂质控制在0.5％以内，经过析料可以将杂质基本除去，减少了精制的损失，提高了收率，缩短了工期；
[0027]
(3)1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐类催化剂的加入，除了上述催化剂的作用，兼具相转移催化剂等作用，可以进一步提高一锅法收率15～20％，将总收率提升至90％以上；
[0028]
(4)该路线共两步反应，总收率为93％；与之前相似路线比较有25％以上的提高；
[0029]
(5)该方法具有能耗低、周期短、原料便宜易得、成本低，工艺稳定性高，绿色环保等一系列优点。
附图说明
[0030]
图1：为2-甲基-3-氧代丁醛钠(实施例3)的1h-nmr谱图；
[0031]
图2：为2-甲基-3-氧代丁醛钠(实施例5)的1h-nmr谱图；
[0032]
图3：为3，4-二甲基吡唑(实施例6)的gc图；
[0033]
图4：为3，4-二甲基吡唑(实施例8)的gc图；
[0034]
图5：为3,4-二甲基吡唑(实施例9)gc-ms图。
[0035]
需要说明的是，由于其它实施例的相关附图与上述说明书附图类似，在此不再赘述。
具体实施方式
[0036]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
[0037]
制备实施例1：
[0038]
1-正丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[n-pmim]bf4的制备方案：
[0039]
在250ml圆底烧瓶中加入0.1mol n-甲基咪唑和0.1mol溴代正丙烷，将烧瓶放入微波反应器中，接好冷凝回流装置，微波功率选择280w，加热5min，反应结束后，冷却至室温，得到淡黄色液体，用乙酸乙酯洗涤，除去未反应完的原料，分液，取下层溶液，70℃下真空干燥24h,得到纯的[n-pmim]br，收率90％。
[0040]
将0.1mol[n-pmim]br与0.1mol nabf4放入单口烧瓶中，以丙酮为溶剂进行阴离子交换，室温下，磁力搅拌24h,真空抽滤反应液，减压蒸出滤液中的丙酮，加入二氯甲烷，抽滤，除去白色固体，滤液再减压蒸出二氯甲烷，将产物在60℃下真空干燥24h,得到淡黄色粘稠液体，即[n-pmim]bf4收率78％。
[0041]
制备实施例2：
[0042]
1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐[n-bmim]bf4的制备方案：
[0043]
在250ml圆底烧瓶中加入0.1mol n-甲基咪唑和0.1mol溴代正丁烷，将烧瓶放入微波反应器中，接好冷凝回流装置，微波功率选择280w，加热5min，反应结束后，冷却至室温，得到淡黄色液体，用乙酸乙酯洗涤，除去未反应完的原料，分液，取下层溶液，70℃下真空干燥24h,得到纯的[n-bmim]br，收率88.0％。
[0044]
将0.1mol[n-bmim]br与0.1mol nabf4放入单口烧瓶中，以丙酮为溶剂进行阴离子
交换，室温下，磁力搅拌24h,真空抽滤反应液，减压蒸出滤液中的丙酮，加入二氯甲烷，抽滤，除去白色固体，滤液再减压蒸出二氯甲烷，将产物在60℃下真空干燥24h,得到淡黄色粘稠液体，即[n-bmim]bf4收率82.0％。
[0045]
实施例1
[0046]
在高压反应釜中，加入乙醇136g,依次加入96％乙醇钠35.4g 0.5mol、2-丁酮36g，不添加催化剂，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力0.5mpa～1.0mpa，内温28～32℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入正庚烷180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠33.9g，含量约88～90％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0047]
在四口瓶中，加入136g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠33.9g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸29.6g和80％水合肼15.6g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物20.2g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度95.38％，gc-ms:m/z＝96.1，3-乙基吡唑3.32％，两步收率42％(以原料2-丁酮计)。
[0048]
实施例2
[0049]
在高压反应釜中，加入乙醇136g，96％乙醇钠35.4g 0.5mol，关闭反应釜，在70℃，0.8～1.0mpa的条件下，制备甲酸乙酯至恒压，降温至30℃，泵入丁酮36.0g，泵入完毕后，保持一氧化碳压力3.5～4.0mpa，内温30～35℃，反应至压力恒定，反应时间约8～10小时。反应结束后，向反应釜内泵入甲苯180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3氧代丁醛钠50.7g，含量93～94％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0050]
在四口瓶中，加入200g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠50.7g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸46.4g和80％水合肼24.4g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物30.8g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度95.24％，gc-ms:m/z＝96.1，3-乙基吡唑3.81％，两步收率64％(以原料2-丁酮计)。
[0051]
实施例3
[0052]
在高压反应釜中，加入乙醇136g,依次加入96％乙醇钠35.4g、2-丁酮36g、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐0.72g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持0.5mpa～1.0mpa，内温28～32℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入正庚烷180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠62.3g，含量94～95％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)，见附图1。
[0053]
在四口瓶中，加入250g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠62.3g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸57.4g和80％水合肼30.3g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物44.7g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.66％，gc-ms:m/z＝96.1,3-乙基吡唑0.023％，两步收率93％(以原料2-丁酮计)。
[0054]
实施例4
[0055]
在高压反应釜中，加入甲醇110g,依次加入98％甲醇钠27.6g 0.5mol、2-丁酮36g、吡啶1.8g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持1.5mpa～2.0mpa，内温28～32℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入正庚烷180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠52.0g含量93～94％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0056]
在四口瓶中，加入210g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠52.0g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸47.4g和80％水合肼25.0g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物34.6g(0.36mol)，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.65％,gc-ms:m/z＝96.1,3-乙基吡唑0.038％，两步收率72％(以原料2-丁酮计)。
[0057]
实施例5
[0058]
在高压反应釜中，加入乙醇170g,依次加入96％乙醇钠42.5g、2-丁酮36g、咪唑0.5g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持1.5mpa～2.0mpa，内温35～40℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入正己烷180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠53.3g含量93～94％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)，见附图2。
[0059]
在四口瓶中，加入213g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠53.3g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸48.5g和80％水合肼25.6g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物36.0g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.53％，gc-ms:m/z＝96.1,3-乙基吡唑0.041％，两步收率75％(以原料2-丁酮计)。
[0060]
实施例6
[0061]
在高压反应釜中，加入乙醇136g,依次加入96％乙醇钠35.4g、2-丁酮36g、1-异丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐1.08g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持3.5mpa～4.0mpa，内温28～32℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入甲苯180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠61.7g含量93～94％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0062]
在四口瓶中，加入250g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠61.7g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加98％浓硫酸28.5g和80％水合肼29.7g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物43.3g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.56％，gc-ms:m/z＝96.1，3-乙基吡唑0.045％见附图3,两步收率90％(以原料2-丁酮计)。
[0063]
实施例7
[0064]
在高压反应釜中，加入叔丁醇235g,依次加入98％叔丁醇钠58.8g 0.6mol、2-丁酮36g、1-正丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐1.8g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持2.5mpa～3.0mpa，内温45～50℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入正辛烷180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠61.7g含量92～93％。1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0065]
在四口瓶中，加入250g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠61.7g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加98％浓硫酸28.2g和80％水合肼29.4g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物42.3g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.67％，gc-ms:m/z＝96.1,3-乙基吡唑0.031％，两步收率88％(以原料2-丁酮计)。
[0066]
实施例8
[0067]
在高压反应釜中，加入乙醇136g,依次加入96％乙醇钠35.4g、2-丁酮36g、1-正戊基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐0.36g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持0.5mpa～1.0mpa，内温35～40℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入二甲苯180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠61.7g含量94～95％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0068]
在四口瓶中，加入250g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠61.7g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸56.8g和80％水合肼30.0g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物43.7g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.86％，gc-ms:m/z＝96.1,3-乙基吡唑0.039％，见附图4，两步收率91％(以原料2-丁酮计)。
[0069]
实施例9
[0070]
在高压反应釜中，加入甲醇110g,依次加入98％甲醇钠27.6g、2-丁酮36g、1-仲丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐1.8g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持0.5mpa～1.0mpa，内温55～60℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入甲苯108g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钠62.4g含量92～93％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0071]
在四口瓶中，加入250g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钠62.4g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加37％盐酸56.2g和80％水合肼29.7g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物43.3g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.74％，gc-ms:m/z＝96.1见附图5,3-乙基吡唑0.023％，两步收率90％(以原料2-丁酮计)。
[0072]
实施例10
[0073]
在高压反应釜中，加入乙醇172g,依次加入96％乙醇钾42.9g、2-丁酮36g、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐0.36g，控制内温不超过40℃，关闭反应釜，保持一氧化碳压力保持0.5mpa～1.0mpa，内温35～40℃，反应至压力恒定，反应时间约4～6小时。反应结束后，向反应釜内泵入正庚烷180g，保持25～30℃，搅拌1小时，过滤，干燥得2-甲基-3-氧代丁醛钾69.0g含量93～94％，1h-nmr(400mhz dmso-d6):δ＝1.4(s，3h)，1.9(s，3h)，9.1(s，1h)。
[0074]
在四口瓶中，加入276g水，搅拌下加入2-甲基-3-氧代丁醛钾69.0g，完全溶解后，保持20～30℃，同时滴加冰醋酸33.8g和80％水合肼29.4g，滴加完毕后，保温搅拌3～4小时，反应完全后，用20％氢氧化钠调节ph至8～9，分层，得油状物42.8g，气相检测其中3，4-二甲基吡唑纯度99.75％，gc-ms:m/z＝96.1，3-乙基吡唑0.028％两步收率89％(以原料2-丁酮计)。
[0075]
以上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范
围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围内。