acss2抑制剂和其使用方法
技术领域
1.本发明涉及新型acss2抑制剂、组合物和其制备方法以及其用途，其用于治疗病毒感染(例如cmv)、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ash)、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、代谢病症(包含：肥胖症、体重增加和肝性脂肪变性)、神经精神疾病(包含：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍)、炎性/自身免疫性病状和癌症(包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症)。
背景技术：
2.在美国，癌症是引起死亡的第二大最常见原因，仅次于心脏病。在美国，癌症占每4例死亡中的1例。1996-2003年诊断出的所有癌症患者的5年相对存活率是66％，高于1975-1977年的50％(《癌症事实与数据(cancer facts&figures)》，美国癌症协会：乔治亚州亚特兰大(2008年))。在2000年至2009年之间，男性的癌症新发病率每年平均下降0.6％，并且女性则保持不变。从2000年到2009年，男性所有癌症的死亡率合计平均每年下降1.8％，并且女性平均每年下降1.4％。存活率的提高反映了早期诊断和治疗水平的提高。发现低毒性的高效抗癌剂是癌症研究的主要目标。
3.细胞生长和增殖与代谢密切相关。正常细胞和癌细胞之间潜在的独特代谢差异激发了对靶向代谢酶再生的兴趣，这是发现新抗癌疗法的一种方法。
4.现在应当理解，在代谢应激微环境中的癌细胞，在本文中被定义为具有低氧和低养分利用率(即，低氧状态)的细胞，具有许多促进肿瘤的特征，例如基因组不稳定、改变的细胞生物能学和浸润性行为。此外，这些癌细胞通常对细胞死亡具有内在的抗性，并且其在肿瘤部位与脉管的物理隔离会损害成功免疫反应、药物递送和治疗效率，从而促进复发和转移，最终使得患者存活率急剧下降。因此，绝对需要在代谢应激的癌细胞中定义治疗目标并且开发新的递送技术以提高治疗功效。例如，癌细胞对支持能量和生物质产生的替代营养素(例如乙酸盐)的特殊代谢依赖性可能为研发新型靶向疗法提供机会。
5.作为癌症治疗目标的乙酰辅酶a合成酶，acss2
6.乙酰辅酶a代表碳代谢的中心节点，其在生物能学、细胞增殖和基因表达的调节中起关键作用。高度糖分解或低氧的肿瘤必须产生足够量的这种代谢物，以支持细胞在营养有限的条件下生长和存活。乙酸盐是低氧时乙酰辅酶a的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶a合成酶，acss2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶a的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏acss2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。acss2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。进一步地，在未偏置的功能基因组筛选中将acss2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。经常发现acss2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低acss2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使acss2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢
脆弱性。
7.由于肿瘤发生的性质，癌细胞不断遇到营养和氧气供应严重受损的环境。为了在这些恶劣条件下生存，癌细胞转化通常伴随着代谢的较大变化，以满足持续细胞增殖对能量和生物量的需求。最近的几篇报道发现，一些类型的乳癌、前列腺癌、肝癌和脑癌以乙酰辅酶a合成酶2(acss2)依赖的方式将乙酸盐用作重要的营养来源。结果表明乙酸盐和acss2在脂肪酸和磷脂库中提供了很大一部分碳(comerford等人《细胞(cell)》2014；mashimo等人《细胞》2014；schug等人《癌细胞(cancer cell)2015*)。发现由于拷贝数增加或高表达所致的高水平的acss2与人乳房前列腺癌和脑癌的疾病进展相关。此外，对于在低氧条件下的肿瘤生长必不可少的acss2对于细胞的正常生长是必不可少的，并且缺乏acss2的小鼠表现出正常的表型(comerford等人2014)。对acss2的增加的依赖的转换并不归因于基因变异，而是归因于肿瘤微环境中的代谢应激条件。在正常的氧化条件下，通常通过柠檬酸盐裂解酶活性从柠檬酸盐产生乙酰辅酶a。然而，在低氧条件下，当细胞适应无氧代谢时，乙酸盐成为乙酰辅酶a的关键来源，并且因此acss2必不可少，并且事实上acss2在低氧条件下具有合成致命性(参见schug等人,《癌细胞》,2015,27:1,第57-71页)。几项研究的累积证据表明，acss2可能是广泛多种肿瘤的靶向代谢脆弱性。
8.在某些表达acss2的肿瘤中，乙酸盐的生长或存活存在严格的依赖，因此这种非必需酶的选择性抑制剂可能代表了研发新的抗癌疗法的异常成熟的机会。如果正常人的细胞和组织不严重依赖acss2酶的活性，则这类药剂可能会用有利的治疗窗抑制表达acss2的肿瘤的生长。
9.非酒精性脂肪性肝炎(nash)和酒精性脂肪性肝炎(ash)的发病机理和组织病理学相似，但病源学和流行病学却不同。nash和ash是晚期非酒精性脂肪肝病(nafld)和酒精性脂肪性肝病(afld)。nafld的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，afld被定义为存在脂肪变性和酒精消耗》20-30g/天。
10.肝细胞乙醇代谢产生游离乙酸盐作为其最终产物，所述乙酸盐主要在其它组织中并入到乙酰辅酶a(乙酰辅酶a)中用于krebs循环氧化、脂肪酸合成或用作蛋白质乙酰化的底物。酰基辅酶a合成酶短链家族成员(acyl-coenzyme a synthetase short-chain family member)1和2(acss1和acss2)催化这种转化。乙酰辅酶a合成在控制炎症中的作用为细胞能量供应与炎症疾病之间的关系开辟了一个新型的研究领域。已经显示乙醇通过增加组蛋白乙酰化使基因转录与其正常调节机制断开联接，从而增强巨噬细胞细胞因子的产生，并且乙醇代谢物乙酸盐向乙酰辅酶a的转化对这个过程至关重要。
11.其表明急性酒精性肝炎的炎症会加剧，其中乙酰辅酶a合成酶上调，并且乙醇代谢物乙酸盐转化为过量的乙酰辅酶a，这通过提高底物浓度和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制来增加促炎细胞因子基因组蛋白的乙酰化，产生增强的基因表达和发炎性反应的永久化。这些发现的临床意义在于，hdac或acss活性的调节可能会影响人类酒精性肝损伤的临床进程。如果acss1和2的抑制剂可以调节乙醇相关的组蛋白变化而又不影响正常代谢途径中乙酰辅酶a的流动，那么它们就有可能成为急性酒精性肝炎急需的有效治疗选择。因此，从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶a对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治
疗目标。
12.细胞溶质乙酰辅酶a是多种合成代谢反应的前驱体，其包含从头合成脂肪酸(fa)。抑制fa合成可能有利地影响与脂肪肝代谢综合征相关的发病率和死亡率(wakil sj，abu-elheiga la.2009.
‘
脂肪酸代谢：代谢综合征的目标’《脂质研究杂志(j.lipid res.)》)，并且由于乙酰辅酶a羧化酶(acc)在调节脂肪酸代谢中的关键作用，正在研究acc抑制剂作为几种代谢疾病的临床药物目标，包含非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。预期acss2的抑制会通过其对来自乙酸盐的乙酰辅酶a的影响而直接减少肝脏中的脂肪酸积累，乙酸盐由于肝细胞乙醇代谢而以高水平存在于肝脏中。此外，预期acss2抑制剂具有比acc抑制剂更好的安全性概况，因为预期其仅影响来自乙酸盐的通量，在正常条件下所述乙酸盐并非ac辅酶a的主要来源(harriman g等人,2016.“nd-630对乙酰辅酶a羧化酶的抑制作用可减少肝性脂肪变性，提高胰岛素敏感性并调节大鼠血脂异常”pnas)。此外，在饮食诱发的肥胖模型中，缺乏acss2的小鼠表现出体重减轻和肝性脂肪变性(z.huang等人,acss2通过选择性调节参与脂质代谢的基因来促进系统性脂肪的储存和利用pnas 115,(40),e9499-e9506,2018)。
13.还显示了acss2在一定条件下(低氧、高脂肪等)进入细胞核，并通过提供乙酰辅酶a和巴豆酰辅酶a来影响组蛋白的乙酰化和巴豆酰化，并且从而调节基因表达。例如，acss2减少显示神经元中核乙酰辅酶a和组蛋白乙酰化水平降低，影响许多神经元基因的表达。在海马中，acss2的这种减少对记忆力和神经元可塑性产生影响(mews p等人，《自然(nature)》，第546卷，381，2017)。这种表观遗传修饰涉及神经精神疾病，例如焦虑症、ptsd、抑郁症等。(graff,j等人。组蛋白乙酰化：染色质的分子助记.《自然综述神经科学(nat rev.neurosci.)》14,97-111(2013))。因此，acss2的抑制剂可以在这些条件下找到有用的应用。
14.核acss2也显示出通过影响组蛋白h3乙酰化而促进溶酶体生物发生、自噬并促进脑肿瘤发生(li,x等人：核易位的acss2促进了溶酶体生物发生和自噬的基因转录,《分子细胞(molecular cell)》66,1-14,2017)。此外，核acss2通过乙酰化显示活化hif-2α并因此加速hif2α驱动的癌症的生长和转移，例如某些肾细胞癌和胶质母细胞瘤(chen,r.等人癌细胞中acss2和hif-2对应激信号传导和表观遗传事件的协同调节，《科学公共图书馆综合卷(plos one)》,12(12)1-31,2017)。
技术实现要素：
15.本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和表1中列出的结构表示。在各个实施例中，化合物是酰基辅酶a合成酶短链家族成员2(acss2)抑制剂。
16.本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和表1中列出的结构表示，以及药学上可接受的载体。
17.本发明进一步提供一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌
症的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患所述癌症的风险或抑制所述癌症的条件下，向患有癌症的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，braf突变型黑色素瘤(braf mutant melanoma))、胶质母细胞瘤、乳癌(例如，乳腺浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(lewis lung carcinoma，llc)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。在各个实施例中，癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。在各个实施例中，所述受试者先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合进行过治疗。在各个实施例中，化合物与抗癌疗法组合给予。在各个实施例中，抗癌疗法为化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合。
18.本发明进一步提供一种在受试者中遏制、减少或抑制肿瘤生长的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制患有癌症的受试者中的所述肿瘤生长的条件下，向所述受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，肿瘤生长通过增加所述癌症的癌细胞的乙酸盐吸收来增强。在各个实施例中，增加的乙酸盐吸收由acss2介导。在各个实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在各个实施例中，由于抑制acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢诱导的脂质(例如脂肪酸)合成和/或组蛋白合成，而遏制了肿瘤生长。在各个实施例中，由于遏制由acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢诱导的组蛋白乙酰化和功能的调节，而遏制了肿瘤生长。
19.本发明进一步提供一种在细胞中遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节所述细胞中的组蛋白乙酰化和功能的条件下，使如下文所定义由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与细胞接触。在各个实施例中，细胞为癌细胞。
20.本发明进一步提供一种将acss2抑制剂化合物结合到acss2酶的方法，其包括以下步骤：以可有效地将acss2抑制剂化合物结合到acss2酶的量，使acss2酶与如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的acss2抑制剂化合物接触。
21.本发明进一步提供一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成的条件下，使如下文中所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与细胞接触。在各个实施例中，细胞为癌细胞。在各个实施例中，合成由acss2介导。
22.本发明进一步提供一种在癌细胞中遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的方法，其包括在于所述细胞中有效遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的条件下，使如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物与癌细胞接触。在各个实施例中，乙酸盐代谢由acss2介导。在各个实施例中，癌细胞处于低氧应激下。
23.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患人类酒精中毒的风险或抑制人类酒精中毒的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精中毒的风险或抑制酒精中毒的条件下，向患有酒精中毒的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
24.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、
降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的条件下，向患有病毒感染的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，病毒感染为人巨细胞病毒(hcmv)感染。
25.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(nash)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(nash)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(nash)的条件下，向患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
26.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ash)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ash)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ash)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ash)的条件下，向患有酒精性脂肪性肝炎(ash)的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
27.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的条件下，向患有代谢病症的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在各个实施例中，所述代谢病症选自：肥胖症、体重增加、肝脂肪变性和脂肪肝病。
28.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的条件下，向患有神经精神疾病或病症的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述神经精神疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍。
29.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患炎性病状的风险或抑制炎性病状的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患炎性病状的风险或抑制炎性病状的条件下，向患有炎性病状的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
30.本发明进一步提供一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制自身免疫性疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制自身免疫性疾病或病症的条件下，向患有自身免疫性疾病或病症的受试者施用如下文所定义的由式i-iii(a)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
具体实施方式
31.在各个实施例中，本发明涉及由式(i)的结构表示的化合物：r10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
38.或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0039]
r5为h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、异丙基)、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，cch)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、c(＝ch2)-r
10
(例如，c(＝ch2)-c(o)-och3、c(＝ch2)-cn)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0040]r50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0041]
其中r
50
与n1或c3连接，并且如果r
50
与n1连接，则n
1-c2为单键并且c
2-c3为双键，并且如果r
50
与c3连接，则n
1-c2为双键并且c
2-c3为单键；
[0042]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0043]
r8为[ch2]
p
[0044]
其中p介于1与10之间；
[0045]
r9为[ch]q、[c]q[0046]
其中q介于2与10之间；
[0047]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例
如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0048]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0049]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0050]
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0051]
q1和q2各自独立地为s、o、n-oh、ch2、c(r)2或n-ome；
[0052]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0053]
在各个实施例中，如果r
50
为h，则r1、r2或r
20
中没有一个为h，并且n和m不为0。
[0054]
在各个实施例中，本发明涉及由式i(a)的结构表示的化合物
[0055][0056]
其中
[0057]
a环和b环各自独立地为单个或稠合的芳香族或杂芳香族环系统(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)或单个或稠合的c
3-c
10
环烷基(例如，环己基)或单个或稠合的c
3-c
10
杂环(例如，苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；
[0058]
r1、r2和r
20
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一
个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0059]
或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
[0060]
r3、r4和r
40
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0061]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0062]
r5为h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、异丙基)、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，cch)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、c(＝ch2)-r
10
(例如，c(＝ch2)-c(o)-och3、c(＝ch2)-cn)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0063]r50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、
ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0064]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0065]
r8为[ch2]
p
[0066]
其中p介于1与10之间；
[0067]
r9为[ch]q、[c]q[0068]
其中q介于2与10之间；
[0069]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0070]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0071]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0072]
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0073]
q1和q2各自独立地为s、o、n-oh、ch2、c(r)2或n-ome；
[0074]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0075]
在各个实施例中，如果r
50
为h，则r1、r2或r
20
中没有一个为h，并且n和m不为0。
[0076]
在各个实施例中，本发明涉及由式i(b)的结构表示的化合物
[0077][0078]
其中
[0079]
r1、r2和r
20
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n
(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0080]
或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
[0081]
r3和r4各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0082]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0083]r50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、
cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0084]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0085]
r8为[ch2]
p
[0086]
其中p介于1与10之间；
[0087]
r9为[ch]q、[c]q[0088]
其中q介于2与10之间；
[0089]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0090]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0091]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0092]
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0093]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0094]
在各个实施例中，如果r
50
为h，则r1、r2或r
20
中没有一个为h，并且n和m不为0。
[0095]
在各个实施例中，本发明涉及由式(ii)的结构表示的化合物：
[0096][0097]
其中
[0098]
a环和b环各自独立地为单个或稠合的芳香族或杂芳香族环系统(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)或单个或稠合的c
3-c
10
环烷基(例如，环己基)或单个或稠合的c
3-c
10
杂环(例如，苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；
[0099]
c环选自以下(波浪线表示连接点)：
[0100][0101]
其中
[0102]
x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7和x8各自独立地为n、n-o或c，
[0103]
其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7或x8中的至少一个为n，并且
[0104]
其中如果x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7或x8为n，则其相应取代基不存在；
[0105]
q3、q6、q7和q8各自独立地为n、n-o、ch或c(r)；
[0106]
q4和q5各自独立地为o、nh或n(r)；
[0107]r200
、r
400
、r
500
和r
600
各自独立地为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；
[0108]r201
、r
202
、r
203
、r
204
、r
301
、r
302
、r
303
和r
304
各自独立地不存在、为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；
[0109]r100
和r
700
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr(例如，nhch3)、n(r)2(例如，n(ch3)2)、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)-n(r
10
)(r
11
)(例如，oc(o)-哌啶-c(me)2ch2oh、oc(o)-哌嗪-ch2ch2oh、oc(o)-哌啶-哌啶)、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其
中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0110]
r1、r2和r
20
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0111]
或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
[0112]
r3、r4和r
40
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c
(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0113]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0114]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0115]
r8为[ch2]
p
[0116]
其中p介于1与10之间；
[0117]
r9为[ch]q、[c]q[0118]
其中q介于2与10之间；
[0119]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0120]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0121]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0122]
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0123]
q2为s、o、n-oh、ch2、ch(r)、c(r)2或n-ome；
[0124]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0125]
在各个实施例中，本发明涉及由式ii(a)的结构表示的化合物
[0126][0127]
其中
[0128]
c环选自以下(波浪线表示连接点)：
[0129][0130]
其中
[0131]
x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7和x8各自独立地为n、n-o或c，
[0132]
其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7或x8中的至少一个为n，并且
[0133]
其中如果x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7或x8为n，则其相应取代基不存在；
[0134]
q3、q6、q7和q8各自独立地为n、n-o、ch或c(r)；
[0135]
q4和q5各自独立地为o、nh或n(r)；
[0136]r200
、r
400
、r
500
和r
600
各自独立地为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；
[0137]r201
、r
202
、r
203
、r
204
、r
301
、r
302
、r
303
和r
304
各自独立地不存在、为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；
[0138]r100
和r
700
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr(例如，nhch3)、n(r)2(例如，n(ch3)2)、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)-n(r
10
)(r
11
)(例如，oc(o)-哌啶-c(me)2ch2oh、oc(o)-哌嗪-ch2ch2oh、oc(o)-哌啶-哌啶)、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、
o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0139]
r1、r2和r
20
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0140]
或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
[0141]
r3和r4各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，
nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0142]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0143]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0144]
r8为[ch2]
p
[0145]
其中p介于1与10之间；
[0146]
r9为[ch]q、[c]q[0147]
其中q介于2与10之间；
[0148]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0149]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0150]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0151]
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0152]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0153]
在各个实施例中，本发明涉及由式ii(b)的结构表示的化合物
[0154][0155]
其中
[0156]
c环选自以下(波浪线表示连接点)：
[0157][0158]
其中
[0159]r200
为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；
[0160]r100
和r
700
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr(例如，nhch3)、n(r)2(例如，n(ch3)2)、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)-n(r
10
)(r
11
)(例如，oc(o)-哌啶-c(me)2ch2oh、oc(o)-哌嗪-ch2ch2oh、oc(o)-哌啶-哌啶)、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c
(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0161]
r1、r2和r
20
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0162]
或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
[0163]
r3和r4各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0164]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0165]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0166]
r8为[ch2]
p
[0167]
其中p介于1与10之间；
[0168]
r9为[ch]q、[c]q[0169]
其中q介于2与10之间；
[0170]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0171]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0172]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0173]
m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0174]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0175]
[环b上的三个取代基]
[0176]
在各个实施例中，本发明涉及由式iii的结构表示的化合物：r10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0184]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0185]
r5为h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、异丙基)、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，cch)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、c(＝ch2)-r
10
(例如，c(＝ch2)-c(o)-och3、c(＝ch2)-cn)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0186]r50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0187]
其中r
50
与n1或c3连接，并且如果r
50
与n1连接，则n
1-c2为单键并且c
2-c3为双键，并且如果r
50
与c3连接，则n
1-c2为双键并且c
2-c3为单键；
[0188]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0189]
r8为[ch2]
p
[0190]
其中p介于1与10之间；
[0191]
r9为[ch]q、[c]q[0192]
其中q介于2与10之间；
[0193]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例
如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0194]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0195]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0196]
m和n各自独立地为1与4之间的整数(例如，1或2)；
[0197]
l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0198]
q1和q2各自独立地为s、o、n-oh、ch2、c(r)2或n-ome；
[0199]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0200]
在各个实施例中，本发明涉及由式iii(a)的结构表示的化合物：
[0201][0202]
其中
[0203]
r1、r2和r
20
各自独立地为f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋
喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0204]
或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
[0205]
r3、r4和r
40
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；
[0206]
或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；
[0207]r50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；
[0208]
r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；
[0209]
r8为[ch2]
p
[0210]
其中p介于1与10之间；
[0211]
r9为[ch]q、[c]q[0212]
其中q介于2与10之间；
[0213]r10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例
如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
[0214]
其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；
[0215]
r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；
[0216]
m和n各自独立地为1与4之间的整数(例如，1或2)；
[0217]
l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
[0218]
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。
[0219]
在一些实施例中，式i、i(a)、ii和/或iii的a为苯基。在其它实施例中，a为吡啶基。在其它实施例中，a为2-吡啶基。在其它实施例中，a为3-吡啶基。在其它实施例中，a为4-吡啶基。在其它实施例中，a为萘基。在其它实施例中，a为苯并噻唑基。在其它实施例中，a为苯并咪唑基。在其它实施例中，a为喹啉基。在其它实施例中，a为异喹啉基。在其它实施例中，a为吲哚基。在其它实施例中，a为四氢萘基。在其它实施例中，a为茚基。在其它实施例中，a为苯并呋喃-2(3h)-酮。在其它实施例中，a为苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在其它实施例中，a为萘。在其它实施例中，a为四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，a为噻唑。在其它实施例中，a为苯并咪唑。在其它实施例中，a为哌啶。在其它实施例中，a为1-甲基哌啶。在其它实施例中，a为咪唑。在其它实施例中，a为1-甲基咪唑。在其它实施例中，a为噻吩。在其它实施例中，a为异喹啉。在其它实施例中，a为吲哚。在其它实施例中，a为1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，a为苯并呋喃。在其它实施例中，a为单个或稠合的c
3-c
10
环烷基环。在其它实施例中，a为环己基。
[0220]
在一些实施例中，式i、i(a)、ii和/或iii的b为苯环。在其它实施例中，b为吡啶基。在其它实施例中，b为2-吡啶基。在其它实施例中，b为3-吡啶基。在其它实施例中，b为4-吡啶基。在其它实施例中，b为萘基。在其它实施例中，b为吲哚基。在其它实施例中，b为苯并咪唑基。在其它实施例中，b为苯并噻唑基。在其它实施例中，b为喹喔啉基。在其它实施例中，b为四氢萘基。在其它实施例中，b为喹啉基。在其它实施例中，b为异喹啉基。在其它实施例中，b为茚基。在其它实施例中，b为萘。在其它实施例中，b为四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，b为噻唑。在其它实施例中，b为苯并咪唑。在其它实施例中，b为哌啶。在其它实施例中，b为1-甲基哌啶。在其它实施例中，b为咪唑。在其它实施例中，b为1-甲基咪唑。在其它实施例中，b为噻吩。在其它实施例中，b为异喹啉。在其它实施例中，b为吲哚。在其它实施例中，b为1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，b为苯并呋喃。在其它实施例中，b为单个或稠合的c
3-c
10
环烷基环。在其它实施例中，b为环己基。
[0221]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的c为在其它实施例中，c为
在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为
[0222]
在一些实施例中，式ii(b)的c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为在其它实施例中，c为
[0223]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x1为c。在其它实施例中，x1为n。在其它实施例中，x1为n-o(即，n-氧化物)。
[0224]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x2为c。在其它实施例中，x2为n。在其它实施例中，x2为n-o(即，n-氧化物)。
[0225]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x3为c。在其它实施例中，x3为n。在其它实施例中，x3为n-o(即，n-氧化物)。
[0226]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x4为c。在其它实施例中，x4为n。在其它实施例中，x4为n-o(即，n-氧化物)。
[0227]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x5为c。在其它实施例中，x5为n。在其它实施例中，x5为n-o(即，n-氧化物)。
[0228]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x6为c。在其它实施例中，x6为n。在其它
实施例中，x6为n-o(即，n-氧化物)。
[0229]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x7为c。在其它实施例中，x7为n。在其它实施例中，x7为n-o(即，n-氧化物)。
[0230]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的x8为c。在其它实施例中，x8为n。在其它实施例中，x8为n-o(即，n-氧化物)。
[0231]
在一些实施例中，式ii、ii(a)和/或ii(b)化合物的r
200
为h。在其它实施例中，r
200
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
200
为甲基。在其它实施例中，r
200
为乙基。在其它实施例中，r
200
为丙基。在其它实施例中，r
200
为异丙基。在其它实施例中，r
200
为叔丁基。在其它实施例中，r
200
为异丁基。在其它实施例中，r
200
为戊基。在其它实施例中，r
200
为苄基。
[0232]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的r
400
为h。在其它实施例中，r
400
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
400
为甲基。在其它实施例中，r
400
为乙基。在其它实施例中，r
400
为丙基。在其它实施例中，r
400
为异丙基。在其它实施例中，r
400
为叔丁基。在其它实施例中，r
400
为异丁基。在其它实施例中，r
400
为戊基。在其它实施例中，r
400
为苄基。
[0233]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的r
500
为h。在其它实施例中，r
500
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
500
为甲基。在其它实施例中，r
500
为乙基。在其它实施例中，r
500
为丙基。在其它实施例中，r
500
为异丙基。在其它实施例中，r
500
为叔丁基。在其它实施例中，r
500
为异丁基。在其它实施例中，r
500
为戊基。在其它实施例中，r
500
为苄基。
[0234]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)化合物的r
600
为h。在其它实施例中，r
600
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
600
为甲基。在其它实施例中，r
600
为乙基。在其它实施例中，r
600
为丙基。在其它实施例中，r
600
为异丙基。在其它实施例中，r
600
为叔丁基。在其它实施例中，r
600
为异丁基。在其它实施例中，r
600
为戊基。在其它实施例中，r
600
为苄基。
[0235]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
201
不存在。在其它实施例中，r
201
为h。在其它实施例中，r
201
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
201
为甲基。在其它实施例中，r
201
为乙基。在其它实施例中，r
201
为丙基。在其它实施例中，r
201
为异丙基。在其它实施例中，r
201
为叔丁基。在其它实施例中，r
201
为异丁基。在其它实施例中，r
201
为戊基。在其它实施例中，r
201
为苄基。
[0236]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
202
不存在。在其它实施例中，r
202
为h。在其它实施例中，r
202
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
202
为甲基。在其它实施例中，r
202
为乙基。在其它实施例中，r
202
为丙基。在其它实施例中，r
202
为异丙基。在其它实施例中，r
202
为叔丁基。在其它实施例中，r
201
为异丁基。在其它实施例中，r
202
为戊基。在其它实施例中，r
202
为苄基。
[0237]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
203
不存在。在其它实施例中，r
203
为h。在其它实施例中，r
203
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
203
为甲基。在其它实施例中，r
203
为乙基。在其它实施例中，r
203
为丙基。在其它实施例中，r
203
为异丙基。在其它实施例中，r
203
为叔丁基。在其它实施例中，r
201
为异丁基。在其它实施例中，r
203
为
戊基。在其它实施例中，r
203
为苄基。
[0238]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
204
不存在。在其它实施例中，r
204
为h。在其它实施例中，r
204
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
204
为甲基。在其它实施例中，r
204
为乙基。在其它实施例中，r
204
为丙基。在其它实施例中，r
204
为异丙基。在其它实施例中，r
204
为叔丁基。在其它实施例中，r
204
为异丁基。在其它实施例中，r
204
为戊基。在其它实施例中，r
204
为苄基。
[0239]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
301
不存在。在其它实施例中，r
301
为h。在其它实施例中，r
301
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
301
为甲基。在其它实施例中，r
301
为乙基。在其它实施例中，r
301
为丙基。在其它实施例中，r
301
为异丙基。在其它实施例中，r
301
为叔丁基。在其它实施例中，r
301
为异丁基。在其它实施例中，r
301
为戊基。在其它实施例中，r
301
为苄基。
[0240]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
302
不存在。在其它实施例中，r
302
为h。在其它实施例中，r
302
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
302
为甲基。在其它实施例中，r
302
为乙基。在其它实施例中，r
302
为丙基。在其它实施例中，r
302
为异丙基。在其它实施例中，r
302
为叔丁基。在其它实施例中，r
302
为异丁基。在其它实施例中，r
302
为戊基。在其它实施例中，r
302
为苄基。
[0241]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
303
不存在。在其它实施例中，r
303
为h。在其它实施例中，r
303
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
303
为甲基。在其它实施例中，r
303
为乙基。在其它实施例中，r
303
为丙基。在其它实施例中，r
303
为异丙基。在其它实施例中，r
303
为叔丁基。在其它实施例中，r
303
为异丁基。在其它实施例中，r
303
为戊基。在其它实施例中，r
303
为苄基。
[0242]
在一些实施例中，式ii和/或ii(a)的r
304
不存在。在其它实施例中，r
304
为h。在其它实施例中，r
304
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
304
为甲基。在其它实施例中，r
304
为乙基。在其它实施例中，r
304
为丙基。在其它实施例中，r
304
为异丙基。在其它实施例中，r
304
为叔丁基。在其它实施例中，r
304
为异丁基。在其它实施例中，r
304
为戊基。在其它实施例中，r
304
为苄基。
[0243]
在一些实施例中，式ii、ii(a)和/或ii(b)的r
100
为h。在其它实施例中，r
100
为f。在其它实施例中，r
100
为cl。在其它实施例中，r
100
为br。在其它实施例中，r
100
为i。在其它实施例中，r
100
为oh。在其它实施例中，r
100
为sh。在其它实施例中，r
100
为r
8-oh。在其它实施例中，r
100
为ch
2-oh。在其它实施例中，r
100
为r
8-sh。在其它实施例中，r
100
为-r
8-o-r
10
。在其它实施例中，r
100
为-ch
2-o-ch3。在其它实施例中，r
100
为r
8-(c
3-c8环烷基)。在其它实施例中，r
100
为r
8-(c
3-c8杂环)。在其它实施例中，r
100
为ch
2-咪唑。在其它实施例中，r
100
为吲唑。在其它实施例中，r
100
为cf3。在其它实施例中，r
100
为cd3。在其它实施例中，r
100
为ocd3。在其它实施例中，r
100
为cn。在其它实施例中，r
100
为no2。在其它实施例中，r
100
为-ch2cn。在其它实施例中，r
100
为-r8cn。在其它实施例中，r
100
为nh2。在其它实施例中，r
100
为nhr。在其它实施例中，r
100
为nhch3。在其它实施例中，r
100
为n(r)2。在其它实施例中，r
100
为n(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
100
为ch
2-nh2。在其它实施例中，r
100
为ch
2-n(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
100
为c≡c-ch
2-nh2。在其它实施例中，r
100
为b(oh)2。在其它实施例中，r
100
为-oc(o)-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
100
为
oc(o)-哌啶-c(me)2ch2oh。在其它实施例中，r
100
为oc(o)-哌嗪-ch2ch2oh。在其它实施例中，r
100
为oc(o)-哌啶-哌啶。在其它实施例中，r
100
为-oc(o)cf3。在其它实施例中，r
100
为-och2ph。在其它实施例中，r
100
为nhc(o)-r
10
。在其它实施例中，r
100
为nhc(o)ch3)。在其它实施例中，r
100
为nhco-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
100
为nhc(o)n(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为cooh。在其它实施例中，r
100
为-c(o)ph。在其它实施例中，r
100
为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r
100
为c(o)o-ch3。在其它实施例中，r
100
为c(o)o-ch(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为c(o)o-ch2ch3)。在其它实施例中，r
100
为r
8-c(o)-r
10
。在其它实施例中，r
100
为ch2c(o)ch3。在其它实施例中，r
100
为c(o)h。在其它实施例中，r
100
为c(o)-r
10
。在其它实施例中，r
100
为c(o)-ch3。在其它实施例中，r
100
为c(o)-ch2ch3。在其它实施例中，r
100
为c(o)-ch2ch2ch3。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基。在其它实施例中，r
100
为c(o)-cf3。在其它实施例中，r
100
为-c(o)nh2。在其它实施例中，r
100
为c(o)nhr。在其它实施例中，r
100
为c(o)n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
100
为c(o)n(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为so2r。在其它实施例中，r
100
为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
100
为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为so2nhc(o)ch3。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
100
为甲基。在其它实施例中，r
100
为2、3或4-ch
2-c6h
4-cl。在其它实施例中，r
100
为乙基。在其它实施例中，r
100
为丙基。在其它实施例中，r
100
为异丙基。在其它实施例中，r
100
为叔丁基。在其它实施例中，r
100
为异丁基。在其它实施例中，r
100
为戊基。在其它实施例中，r
100
为苄基。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，r
100
为ch＝c(ph)2。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，r
100
为cf3。在其它实施例中，r
100
为cf2ch3。在其它实施例中，r
100
为ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2或cf(ch3)-ch(ch3)2；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，r
100
为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基或o-叔丁基；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链或支链硫代烷氧基。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，r
100
为ocf3。在其它实施例中，r
100
为ochf2。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链或支链烷氧基烷基。在其它实施例中，r
100
为经取代或未经取代的c
3-c8环烷基。在其它实施例中，r
100
为环丙基。在其它实施例中，r
100
为环戊基。在其它实施例中，r
100
为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r
100
为3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的氧化吡啶；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，r
100
为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r
100
为苯基。在其它实施例中，r
100
为经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，r
100
为。在其它实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合。在其它实施例中，r
100
为ch(cf3)(nh-r
10
)。
[0244]
在一些实施例中，式ii、ii(a)和/或ii(b)的r
700
为h。在其它实施例中，r
700
为f。在其它实施例中，r
700
为cl。在其它实施例中，r
700
为br。在其它实施例中，r
700
为i。在其它实施例中，r
700
为oh。在其它实施例中，r
700
为sh。在其它实施例中，r
700
为r
8-oh。在其它实施例中，r
700
为ch
2-oh。在其它实施例中，r
700
为r
8-sh。在其它实施例中，r
700
为-r
8-o-r
10
。在其它实施
例中，r
700
为-ch
2-o-ch3。在其它实施例中，r
700
为r
8-(c
3-c8环烷基)。在其它实施例中，r
700
为r
8-(c
3-c8杂环)。在其它实施例中，r
700
为ch
2-咪唑。在其它实施例中，r
700
为吲唑。在其它实施例中，r
700
为cf3。在其它实施例中，r
700
为cd3。在其它实施例中，r
700
为ocd3。在其它实施例中，r
700
为cn。在其它实施例中，r
700
为no2。在其它实施例中，r
700
为-ch2cn。在其它实施例中，r
700
为-r8cn。在其它实施例中，r
700
为nh2。在其它实施例中，r
700
为nhr。在其它实施例中，r
700
为nhch3。在其它实施例中，r
700
为n(r)2。在其它实施例中，r
700
为n(ch3)2。在其它实施例中，r
700
为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
700
为ch
2-nh2。在其它实施例中，r
700
为ch
2-n(ch3)2。在其它实施例中，r
700
为r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
700
为c≡c-ch
2-nh2。在其它实施例中，r
700
为b(oh)2。在其它实施例中，r
700
为-oc(o)-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
700
为oc(o)-哌啶-c(me)2ch2oh。在其它实施例中，r
700
为oc(o)-哌嗪-ch2ch2oh。在其它实施例中，r
700
为oc(o)-哌啶-哌啶。在其它实施例中，r
700
为-oc(o)cf3。在其它实施例中，r
700
为-och2ph。在其它实施例中，r
700
为nhc(o)-r
10
。在其它实施例中，r
700
为nhc(o)ch3)。在其它实施例中，r
700
为nhco-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
700
为nhc(o)n(ch3)2。在其它实施例中，r
700
为cooh。在其它实施例中，r
700
为-c(o)ph。在其它实施例中，r
700
为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r
700
为c(o)o-ch3。在其它实施例中，r
700
为c(o)o-ch(ch3)2。在其它实施例中，r
700
为c(o)o-ch2ch3)。在其它实施例中，r
700
为r
8-c(o)-r
10
。在其它实施例中，r
700
为ch2c(o)ch3。在其它实施例中，r
700
为c(o)h。在其它实施例中，r
700
为c(o)-r
10
。在其它实施例中，r
700
为c(o)-ch3。在其它实施例中，r
700
为c(o)-ch2ch3。在其它实施例中，r
700
为c(o)-ch2ch2ch3。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基。在其它实施例中，r
700
为c(o)-cf3。在其它实施例中，r
700
为-c(o)nh2。在其它实施例中，r
700
为c(o)nhr。在其它实施例中，r
700
为c(o)n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
700
为c(o)n(ch3)2。在其它实施例中，r
700
为so2r。在其它实施例中，r
700
为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
700
为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r
100
为so2nhc(o)ch3。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
700
为甲基。在其它实施例中，r
700
为2、3或4-ch
2-c6h
4-cl。在其它实施例中，r
700
为乙基。在其它实施例中，r
700
为丙基。在其它实施例中，r
700
为异丙基。在其它实施例中，r
700
为叔丁基。在其它实施例中，r
700
为异丁基。在其它实施例中，r
700
为戊基。在其它实施例中，r
700
为苄基。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，r
700
为ch＝c(ph)2。在其它实施例中，r
100
为c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，r
700
为cf3。在其它实施例中，r
700
为cf2ch3。在其它实施例中，r
700
为ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2或cf(ch3)-ch(ch3)2；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，r
700
为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基或o-叔丁基；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链或支链硫代烷氧基。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，r
700
为ocf3。在其它实施例中，r
700
为ochf2。在其它实施例中，r
700
为c
1-c5直链或支链烷氧基烷基。在其它实施例中，r
700
为经取代或未经取代的c
3-c8环烷基。在其它实施例中，r
700
为环丙基。在其它实施例中，r
700
为环戊基。在其它实施例中，r
700
为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r
700
为3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、
吲哚、质子化或去质子化的氧化吡啶；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，r
700
为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r
700
为苯基。在其它实施例中，r
700
为经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，r
700
为。在其它实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合。在其它实施例中，r
700
为ch(cf3)(nh-r
10
)。
[0245]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)和ii(b)的r1为h。
[0246]
在其它实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r1为f。在其它实施例中，r1为cl。在其它实施例中，r1为br。在其它实施例中，r1为i。在其它实施例中，r1为r
8-(c
3-c8环烷基)。在其它实施例中，r1为ch
2-环己基。在其它实施例中，r1为r
8-(c
3-c8杂环)。在其它实施例中，r1为ch
2-咪唑。在其它实施例中，r1为ch
2-吲唑。在其它实施例中，r1为cf3。在其它实施例中，r1为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r1为ch2ch2cf3。在其它实施例中，r1为cf2ch(ch3)2。在其它实施例中，r1为cf(ch3)-ch(ch3)2。在其它实施例中，r1为ocd3。在其它实施例中，r1为no2。在其它实施例中，r1为nh2。在其它实施例中，r1为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r1为ch
2-nh2。在其它实施例中，r1为ch
2-n(ch3)2)。在其它实施例中，r1为r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r1为c≡c-ch
2-nh2。在其它实施例中，r1为b(oh)2。在其它实施例中，r1为nhc(o)-r
10
。在其它实施例中，r1为nhc(o)ch3。在其它实施例中，r1为nhco-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r1为nhc(o)n(ch3)2。在其它实施例中，r1为cooh。在其它实施例中，r1为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r1为c(o)o-ch(ch3)2。在其它实施例中，r1为c(o)o-ch3。在其它实施例中，r1为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r1为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r1为so2nhc(o)ch3。在其它实施例中，r1为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r1为甲基。在其它实施例中，r1为乙基。在其它实施例中，r1为异丙基。在其它实施例中，r1为叔丁基。在其它实施例中，r1为异丁基。在其它实施例中，r1为戊基。在其它实施例中，r1为丙基。在其它实施例中，r1为苄基。在其它实施例中，r1为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，r1为ch＝c(ph)2。在其它实施例中，r1为2-ch
2-c6h
4-cl。在其它实施例中，r1为3-ch
2-c6h
4-cl。在其它实施例中，r1为4-ch
2-c6h
4-cl。在其它实施例中，r1为乙基。在其它实施例中，r1为异丙基。在其它实施例中，r1为叔丁基。在其它实施例中，r1为异丁基。在其它实施例中，r1为戊基。在其它实施例中，r1为经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如环丙基、环戊基)。在其它实施例中，r1为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，r1为甲氧基。在其它实施例中，r1为乙氧基。在其它实施例中，r1为丙氧基。在其它实施例中，r1为异丙氧基。在其它实施例中，r1为o-ch
2-环丙基。在其它实施例中，r1为o-环丁基。在其它实施例中，r1为o-环戊基。在其它实施例中，r1为o-环己基。在其它实施例中，r1为o-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，r1为o-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，r1为1-丁氧基。在其它实施例中，r1为2-丁氧基。在其它实施例中，r1为o-叔丁基。在其它实施例中，r1为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基，其中烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)经氧原子(o)替代。在其它实施例中，r1为o-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，r1为o-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，r1为c
1-c5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，r1为ocf3。在其它实施例中，r1为ochf2。在其它实施例中，r1为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r1为噁唑。在其它实施例中，r1为经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，r1为噁二唑。在其它实施例中，r1为经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，r1为咪唑。在其它实施例中，r1为经甲基取代的咪
为o-环戊基。在其它实施例中，r2为o-环己基。在其它实施例中，r2为o-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，r2为o-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，r2为1-丁氧基。在其它实施例中，r2为2-丁氧基。在其它实施例中，r2为o-叔丁基。在其它实施例中，r2为c
1-c5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，r2为ocf3。在其它实施例中，r2为ochf2。在其它实施例中，r2为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r2为噁唑或经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，r2为噁二唑或经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，r2为咪唑或经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，r2为吡啶。在其它实施例中，r2为2-吡啶。在其它实施例中，r2为3-吡啶。在其它实施例中，r2为4-吡啶。在其它实施例中，r2为3-甲基-2-吡啶。在其它实施例中，r2为四唑。在其它实施例中，r2为嘧啶。在其它实施例中，r2为吡嗪。在其它实施例中，r2为氧杂环丁烷。在其它实施例中，r2为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r2为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r2为吲哚。在其它实施例中，r2为吡啶氧化物。在其它实施例中，r2为质子化的吡啶氧化物。在其它实施例中，r2为去质子化的吡啶氧化物。在其它实施例中，r2为3-甲基-4h-1,2,4-三唑。在其它实施例中，r2为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，r2为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r2为苯基。在其它实施例中，r2为溴苯基。在其它实施例中，r2为2-溴苯基。在其它实施例中，r2为3-溴苯基。在其它实施例中，r2为4-溴苯基。在其它实施例中，r2为经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，r2为苄基。在其它实施例中，r1为4-cl-苄基。在其它实施例中，r1为4-oh-苄基。在其它实施例中，r2为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r2为ch
2-nh2。在其它实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn和/或no2，各自是根据本发明的单独实施例。
[0249]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r1和r2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成呋喃酮环(例如呋喃-2(3h)-酮)。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成吡啶环。
[0250]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)和ii(b)的r
20
为h。
[0251]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r
20
为f。在其它实施例中，r
20
为cl。在其它实施例中，r
20
为br。在其它实施例中，r
20
为i。在其它实施例中，r
20
为r
8-(c
3-c8环烷基)。在其它实施例中，r
20
为ch
2-环己基。在其它实施例中，r
20
为r
8-(c
3-c8杂环)。在其它实施例中，r
20
为ch
2-咪唑。在其它实施例中，r
20
为cf3。在其它实施例中，r
20
为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r
20
为ch2ch2cf3。在其它实施例中，r
20
为cf2ch(ch3)2。在其它实施例中，r
20
为cf(ch3)-ch(ch3)2。在其它实施例中，r
20
为ocd3。在其它实施例中，r
20
为no2。在其它实施例中，r
20
为nh2。在其它实施例中，r
20
为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
20
为ch
2-nh2。在其它实施例中，r
20
为ch
2-n(ch3)2)。在其它实施例中，r
20
为r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
20
为c≡c-ch
2-nh2。在其它实施例中，r
20
为b(oh)2。在其它实施例中，r
20
为nhc(o)-r
10
。在其它实施例中，r
20
为nhc(o)ch3。在其它实施例中，r
20
为nhco-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
20
为nhc(o)n(ch3)2。在其它实施例中，r
20
为cooh。在其它实施例中，r
20
为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r
20
为c(o)o-ch(ch3)2。在其它实施例中，r
20
为c(o)o-ch3。在其它实施例中，r
20
为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
20
为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r
20
为so2nhc(o)ch3。在其它实施例中，r
20
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例
nh2。在其它实施例中，r3为ch
2-n(ch3)2。在其它实施例中，r3为cooh。在其它实施例中，r3为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r3为c(o)o-ch2ch3。在其它实施例中，r3为r
8-c(o)-r
10
。在其它实施例中，r3为ch2c(o)ch3。在其它实施例中，r3为c(o)-r
10
。在其它实施例中，r3为c(o)-ch3。在其它实施例中，r3为c(o)-ch2ch3。在其它实施例中，r3为c(o)-ch2ch2ch3。在其它实施例中，r3为c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基。在其它实施例中，r3为c(o)-cf3。在其它实施例中，r3为c(o)n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r3为c(o)n(ch3)2)。在其它实施例中，r3为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r3为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r3为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r3为甲基。在其它实施例中，r3为c(oh)(ch3)(ph)。在其它实施例中，r3为乙基。在其它实施例中，r3为丙基。在其它实施例中，r3为异丙基。在其它实施例中，r3为叔丁基。在其它实施例中，r3为异丁基。在其它实施例中，r3为戊基。在其它实施例中，r3为c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，r3为cf2ch3。在其它实施例中，r3为cf
2-环丁基。在其它实施例中，r3为ch2cf3。在其它实施例中，r3为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r3为cf3。在其它实施例中，r3为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r3为ch2ch2cf3。在其它实施例中，r3为cf2ch(ch3)2。在其它实施例中，r3为cf(ch3)-ch(ch3)2。在其它实施例中，r3为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，r3为甲氧基。在其它实施例中，r3为异丙氧基。在其它实施例中，r3为经取代或未经取代的c
3-c8环烷基。在其它实施例中，r3为环丙基。在其它实施例中，r3为环戊基。在其它实施例中，r3为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r3为噻吩。在其它实施例中，r3为噁唑。在其它实施例中，r3为异噁唑。在其它实施例中，r3为咪唑。在其它实施例中，r3为呋喃。在其它实施例中，r3为三唑。在其它实施例中，r3为吡啶。在其它实施例中，r3为2-吡啶。在其它实施例中，r3为3-吡啶。在其它实施例中，r3为4-吡啶。在其它实施例中，r3为嘧啶。在其它实施例中，r3为吡嗪。在其它实施例中，r3为氧杂环丁烷。在其它实施例中，r3为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r3为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r3为吲哚。在其它实施例中，r3为3-甲基-4h-1,2,4-三唑。在其它实施例中，r3为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，r3为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r3为苯基。在其它实施例中，r3为ch(cf3)(nh-r
10
)。
[0253]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r4为h。在其它实施例中，r4为cl。在其它实施例中，r4为i。在其它实施例中，r4为f。在其它实施例中，r4为br。在其它实施例中，r4为oh。在其它实施例中，r4为cd3。在其它实施例中，r4为ocd3。在其它实施例中，r4为r
8-oh。在其它实施例中，r4为ch
2-oh。在其它实施例中，r4为-r
8-o-r
10
。在其它实施例中，r4为ch
2-o-ch3。在其它实施例中，r4为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r4为ch
2-nh2。在其它实施例中，r4为ch
2-n(ch3)2。在其它实施例中，r4为cooh。在其它实施例中，r4为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r4为c(o)o-ch2ch3。在其它实施例中，r4为r
8-c(o)-r
10
。在其它实施例中，r4为ch2c(o)ch3。在其它实施例中，r4为c(o)-r
10
。在其它实施例中，r4为c(o)-ch3。在其它实施例中，r4为c(o)-ch2ch3。在其它实施例中，r4为c(o)-ch2ch2ch3。在其它实施例中，r4为c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基。在其它实施例中，r4为c(o)-cf3。在其它实施例中，r4为c(o)n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r4为c(o)n(ch3)2)。在其它实施例中，r4为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r4为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r4为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r4为甲基。在其它实施例中，r4为c(oh)(ch3)(ph)。在其它实施例中，r4为乙基。在其它实施例中，r4为丙基。在其它实施例中，r4为异丙基。在其它实施例
中，r4为叔丁基。在其它实施例中，r4为异丁基。在其它实施例中，r4为戊基。在其它实施例中，r4为c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，r3为cf2ch3。在其它实施例中，r3为cf
2-环丁基。在其它实施例中，r4为ch2cf3。在其它实施例中，r4为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r4为cf3。在其它实施例中，r4为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r4为ch2ch2cf3。在其它实施例中，r4为cf2ch(ch3)2。在其它实施例中，r4为cf(ch3)-ch(ch3)2。在其它实施例中，r4为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，r4为甲氧基。在其它实施例中，r4为异丙氧基。在其它实施例中，r4为经取代或未经取代的c
3-c8环烷基。在其它实施例中，r4为环丙基。在其它实施例中，r4为环戊基。在其它实施例中，r4为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r4为噻吩。在其它实施例中，r4为噁唑。在其它实施例中，r4为异噁唑。在其它实施例中，r4为咪唑。在其它实施例中，r4为呋喃。在其它实施例中，r4为三唑。在其它实施例中，r4为吡啶。在其它实施例中，r4为2-吡啶。在其它实施例中，r4为3-吡啶。在其它实施例中，r4为4-吡啶。在其它实施例中，r4为嘧啶。在其它实施例中，r4为吡嗪。在其它实施例中，r4为氧杂环丁烷。在其它实施例中，r4为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r4为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r4为吲哚。在其它实施例中，r4为3-甲基-4h-1,2,4-三唑。在其它实施例中，r4为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，r4为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r4为苯基。在其它实施例中，r4为ch(cf3)(nh-r
10
)。
[0254]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r3和r4连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成呋喃酮环(例如呋喃-2(3h)-酮)。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成咪唑环。
[0255]
在一些实施例中，式i、i(a)、ii和iii的r
40
为h。在其它实施例中，r
40
为cl。在其它实施例中，r
40
为i。在其它实施例中，r
40
为f。在其它实施例中，r
40
为br。在其它实施例中，r
40
为oh。在其它实施例中，r
40
为cd3。在其它实施例中，r
40
为ocd3。在其它实施例中，r
40
为r
8-oh。在其它实施例中，r
40
为ch
2-oh。在其它实施例中，r
40
为-r
8-o-r
10
。在其它实施例中，r
40
为ch
2-o-ch3。在其它实施例中，r
40
为r
8-n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
40
为ch
2-nh2。在其它实施例中，r
40
为ch
2-n(ch3)2。在其它实施例中，r
40
为cooh。在其它实施例中，r
40
为c(o)o-r
10
。在其它实施例中，r
40
为c(o)o-ch2ch3。在其它实施例中，r
40
为r
8-c(o)-r
10
。在其它实施例中，r
40
为ch2c(o)ch3。在其它实施例中，r
40
为c(o)-r
10
。在其它实施例中，r
40
为c(o)-ch3。在其它实施例中，r
40
为c(o)-ch2ch3。在其它实施例中，r
40
为c(o)-ch2ch2ch3。在其它实施例中，r
40
为c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基。在其它实施例中，r
40
为c(o)-cf3。在其它实施例中，r
40
为c(o)n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
40
为c(o)n(ch3)2)。在其它实施例中，r
40
为so2n(r
10
)(r
11
)。在其它实施例中，r
40
为so2n(ch3)2。在其它实施例中，r
40
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
40
为甲基。在其它实施例中，r
40
为c(oh)(ch3)(ph)。在其它实施例中，r
40
为乙基。在其它实施例中，r
40
为丙基。在其它实施例中，r
40
为异丙基。在其它实施例中，r
40
为叔丁基。在其它实施例中，r
40
为异丁基。在其它实施例中，r
40
为戊基。在其它实施例中，r
40
为c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基。在其它实施例中，r
40
为cf2ch3。在其它实施例中，r
40
为cf
2-环丁基。在其它实施例中，r
40
为ch2cf3。在其它实施例中，r
40
为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r
40
为cf3。在其它实施例中，r
40
为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r
40
为ch2ch2cf3。在其它实施例中，r
40
为cf2ch(ch3)2。在其它实施例中，r
40
为cf(ch3)-ch(ch3)2。在其它实施例中，r40
为c
1-c5直链、支链或环状烷氧基。在其它实施例中，r
40
为甲氧基。在其它实施例中，r
40
为异丙氧基。在其它实施例中，r
40
为经取代或未经取代的c
3-c8环烷基。在其它实施例中，r
40
为环丙基。在其它实施例中，r
40
为环戊基。在其它实施例中，r
40
为经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r
40
为噻吩。在其它实施例中，r
40
为噁唑。在其它实施例中，r
40
为异噁唑。在其它实施例中，r
40
为咪唑。在其它实施例中，r
40
为呋喃。在其它实施例中，r
40
为三唑。在其它实施例中，r
40
为吡啶。在其它实施例中，r
40
为2-吡啶。在其它实施例中，r
40
为3-吡啶。在其它实施例中，r
40
为4-吡啶。在其它实施例中，r
40
为嘧啶。在其它实施例中，r
40
为吡嗪。在其它实施例中，r
40
为氧杂环丁烷。在其它实施例中，r
40
为1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r
40
为2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，r
40
为吲哚。在其它实施例中，r
40
为3-甲基-4h-1,2,4-三唑。在其它实施例中，r
40
为5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，r
40
为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r
40
为苯基。在其它实施例中，r
40
为ch(cf3)(nh-r
10
)。
[0256]
在一些实施例中，式i、i(a)和iii的r5为h。在其它实施例中，r5为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r5为甲基。在其它实施例中，r5为ch2sh。在其它实施例中，r5为乙基。在其它实施例中，r5为异丙基。在其它实施例中，r5为ch2sh。在其它实施例中，r5为c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，r5为c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基。在其它实施例中，r5为c(ch)。在其它实施例中，r5为c
1-c5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，r5为cf2ch3。在其它实施例中，r5为ch2cf3。在其它实施例中，r5为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r5为cf3。在其它实施例中，r5为cf2ch2ch3。在其它实施例中，r5为ch2ch2cf3。在其它实施例中，r5为cf2ch(ch3)2。在其它实施例中，r5为cf(ch3)-ch(ch3)2。在其它实施例中，r5为r
8-芳基。在其它实施例中，r5为ch
2-ph(即，苄基)。在其它实施例中，r5为经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，r5为苯基。在其它实施例中，r5为经取代或未经取代的杂芳基。在其它实施例中，r5为吡啶。在其它实施例中，r5为2-吡啶。在其它实施例中，r5为3-吡啶。在其它实施例中，r5为4-吡啶。在其它实施例中，取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自表示根据本发明的单独实施例。
[0257]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、iii和iii(a)的r
50
为h。在其它实施例中，r
50
为f。在其它实施例中，r
50
为cl。在其它实施例中，r
50
为br。在其它实施例中，r
50
为i。在其它实施例中，r
50
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
50
是被苯基取代的c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r
50
为甲基。在其它实施例中，r
50
为ch2sh。在其它实施例中，r
50
为乙基。在其它实施例中，r
50
为丙基。在其它实施例中，r
50
为异丙基。在其它实施例中，r
50
为苄基。在其它实施例中，r
50
的取代包含苯基。
[0258]
在一些实施例中，式i和iii的r
50
在结构中指示为1的位置(即，n1)与n原子连接。在其它实施例中，r
50
在结构中指示为3的位置(即，c3)与c原子连接。
[0259]
在一些实施例中，如果式i、i(a)、i(b)的r
50
为h，则r1、r2或r
20
中没有一个为h，并且n和m不为0。
[0260]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r6为h。在其它实施例中，r6为c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r6为甲基。
[0261]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r8为ch2。在其它实施例中，r8为ch2ch2。在其它实施例中，r8为ch2ch2ch2。
[0262]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的p为1。在其它实施例中，p为2。在其它实施例中，p为3。
[0263]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r9为c≡c。
[0264]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的q为2。
[0265]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r
10
为c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r
10
为h。在其它实施例中，r
10
为ch3。在其它实施例中，r
10
为ch2ch3。在其它实施例中，r
10
为ch2ch2ch3。在其它实施例中，r
10
为cn。在其它实施例中，r
10
为c(o)r。在其它实施例中，r
10
为c(o)(och3)。
[0266]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r
11
为c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r
10
为h。在其它实施例中，r
11
为ch3。在其它实施例中，r
11
为cn。在其它实施例中，r
11
为c(o)r。在其它实施例中，r
11
为c(o)(och3)。
[0267]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r
10
和r
11
连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，r
10
和r
11
连接以形成哌啶环。在一些实施例中，取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自表示根据本发明的单独实施例。
[0268]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r为h。在其它实施例中，r为c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r为甲基。在其它实施例中，r为乙基。在其它实施例中，r为c
1-c5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，r为甲氧基。
[0269]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的m为1。在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)和ii(b)的m为0。
[0270]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的n为1。在其它实施例中，n为0。
[0271]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)和ii(b)的k为1。在其它实施例中，k为0。
[0272]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)和ii(b)的l为1。在其它实施例中，l为0。
[0273]
在一些实施例中，式i、i(a)、ii和iii的q1为o。
[0274]
在一些实施例中，式i、i(a)、ii和iii的q2为o。
[0275]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q3为n。在一些实施例中，q3为ch。在一些实施例中，q3为c(r)。在一些实施例中，q3为no(n-氧化物)。
[0276]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q6为n。在一些实施例中，q6为ch。在一些实施例中，q6为c(r)。在一些实施例中，q6为no(n-氧化物)。
[0277]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q7为n。在一些实施例中，q7为ch。在一些实施例中，q7为c(r)。在一些实施例中，q7为no(n-氧化物)。
[0278]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q8为n。在一些实施例中，q8为ch。在一些实施例中，q8为c(r)。在一些实施例中，q8为no(n-氧化物)。
[0279]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q4为o。在一些实施例中，q4为nh。在一些实施例
中，q4为n(r)。
[0280]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q5为o。在一些实施例中，q5为nh。在一些实施例中，q5为n(r)。
[0281]
在各个实施例中，本发明涉及表1中呈现的化合物、其药物组合物和/或使用方法：
[0282]
表1：
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0308]
[0309]
[0310]
[0311]
[0312]
[0313]
[0314]
[0315]
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321][0322]
众所周知，在本发明呈现的结构中，其中碳原子具有少于4个键，存在h原子以完成碳的化合价。众所周知，在本发明呈现的结构中，其中氮原子具有少于3个键，存在h原子以完成氮的化合价。
[0323]
在一些实施例中，本发明涉及上文所列举的化合物、其药物组合物和/或使用方法，其中所述化合物为药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。在一些实施例中，化合物为酰基辅酶a合成酶短链家族成员2(acss2)抑制剂。
[0324]
在各个实施例中，式i、i(a)、ii和iii的a环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1h-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、2h-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2h-吲唑、3h-吲哚-3-酮、嘌呤、苯并噁唑、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并
噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4h,5h,6h-环戊[d][1,3]噻唑、5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6h,7h-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2h,3h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮、4-氧代-4h-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4h)-酮、4h-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1h)-酮、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶，每个定义为根据本发明的单独的实施例；或者a为c
3-c8环烷基(例如，环己基)或c
3-c8杂环，其包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉。
[0325]
在各个实施例中，式i、i(a)、ii和/或iii的b环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1h-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑基、四氢萘基3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲唑基、2h-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2h-吲唑、3h-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4h,5h,6h-环戊[d][1,3]噻唑、5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6h,7h-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2h,3h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮、4-氧代-4h-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4h)-酮、4h-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1h)-酮、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2h)-基)乙酮、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、c
3-c8环烷基或c
3-c8杂环，其包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉；每个定义是根据本发明的单独实施例。
[0326]
在各个实施例中，式i、i(a)、ii和/或iii化合物被r1、r2和r
20
取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
[0327]
在各个实施例中，式i-ii(b)的r1、r2和r
20
各自独立地为h。
[0328]
在各个实施例中，式i-iii(a)的r1、r2和r
20
各自独立地为f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh
(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)、ch
2-环己基、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)或ch(cf3)(nh-r
10
)；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自是根据本发明的单独实施例。
[0329]
在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成呋喃-2(3h)-酮环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，r1和r2连接在一起以形成吡嗪环。
[0330]
在各个实施例中，式i-iii(a)的化合物被r3和r4取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。在各个实施例中，式i、i(a)、ii和iii化合物被r
40
取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
[0331]
在各个实施例中，式i-iii(a)的r3和r4各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc
(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、ch(cf3)(nh-r
10
)；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自表示本发明的单独实施例。
[0332]
在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成5元或6元碳环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成间二氧杂环戊烯环。[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成二氢呋喃-2(3h)-酮环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成呋喃-2(3h)-酮环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，r3和r4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，r4和r3连接在一起以形成二氧杂环庚烯环。
[0333]
在各个实施例中，式i、i(a)、ii和iii的r
40
为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三
唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、ch(cf3)(nh-r
10
)；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自表示本发明的单独实施例。
[0334]
在各个实施例中，式i、i(a)和iii化合物的r5为h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、异丙基)、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，c(ch))、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；各自表示本发明的单独实施例。在其它实施例中，取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自表示本发明的单独实施例。
[0335]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、iii和iii(a)的r
50
为h。在其它实施例中，r
50
为f。在其它实施例中，r
50
为cl。在其它实施例中，r
50
为br。在其它实施例中，r
50
为i。在其它实施例中，r
50
为c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，r
50
是被苯基取代的c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r
50
为甲基。在其它实施例中，r
50
为ch2sh。在其它实施例中，r
50
为乙基。在其它实施例中，r
50
为丙基。在其它实施例中，r
50
为异丙基。在其它实施例中，r
50
为苄基。在其它实施例中，r
50
的取代包含苯基。
[0336]
在一些实施例中，式i和iii的r
50
在结构中指示为1的位置(即，n1)与n原子连接。在其它实施例中，r
50
在结构中指示为3的位置(即，c3)与c原子连接。
[0337]
在一些实施例中，如果式i、i(a)、i(b)的r
50
为h，则r1、r2或r
20
中没有一个为h，并且n和m不为0。
[0338]
在各个实施例中，式i-ii(b)化合物的n为0。在一些实施例中，n为0或1。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的n介于1与3之间。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的n介于1与4之间。在一些实施例中，式i-ii(b)化合物的n介于0与2之间。在一些实施例中，式i-ii(b)化合物的n介于0与3之间。在一些实施例中，式i-ii(b)化合物的n介于0与4之间。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的n为1。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的n为2。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的n为3。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的n为4。
[0339]
在各个实施例中，式i-ii(b)化合物的m为0。在一些实施例中，m为0或1。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的m介于1与3之间。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的m介于1与4之间。在一些实施例中，式i-ii(b)化合物的m介于0与2之间。在一些实施例中，式i-ii(b)化合物的m介于0与3之间。在一些实施例中，式i-ii(b)化合物的m介于0与4之间。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的m为1。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的m为2。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的m为3。在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的m为4。
[0340]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的l为0。在一些实施例中，l为0或1。在一些实施例中，l在1与3之间。在一些实施例中，l在1与4之间。在一些实施例中，l在0与2之间。在一些实施例中，l在0与3之间。在一些实施例中，l在0与4之间。在一些实施例中，l为1。在一些实施例中，l为2。在一些实施例中，l为3。在一些实施例中，l为4。
[0341]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的k为0。在一些实施例中，k为0或1。在一些实
施例中，k在1与3之间。在一些实施例中，k在1与4之间。在一些实施例中，k在0与2之间。在一些实施例中，k在0与3之间。在一些实施例中，k在0与4之间。在一些实施例中，k为1。在一些实施例中，k为2。在一些实施例中，k为3。在一些实施例中，k为4。
[0342]
应当理解，对于杂环，n、m、l和/或k受限于可用于取代基的位置的数目，即，ch或nh基团的数目减去一。因此，如果a和/或b环为例如呋喃基、噻吩基或吡咯基，那么n、m、l和k在0与2之间；并且如果a和/或b环为例如噁唑基、咪唑基或噻唑基，那么n、m、l和k为0或1；并且如果a和/或b环为例如噁二唑基或噻二唑基，那么n、m、l和k为0。
[0343]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的r6为h。在一些实施例中，r6为c
1-c5直链或支链烷基。在一些实施例中，r6为甲基。在一些实施例中，r6为乙基。在一些实施例中，r6为c(o)r，其中r为c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，r6为s(o)2r，其中r为c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基、苯基、芳基或杂芳基。
[0344]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的r8为ch2。在一些实施例中，r8为ch2ch2。在一些实施例中，r8为ch2ch2ch2。在一些实施例中，r8为ch2ch2ch2ch2。
[0345]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的p为1。在一些实施例中，p为2。在一些实施例中，p为3。在一些实施例中，p为4。在一些实施例中，p为5。在一些实施例中，p在1与3之间。在一些实施例中，p在1与5之间。在一些实施例中，p在1与10之间。
[0346]
在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的r9为c≡c。在一些实施例中，r9为c≡c-c≡c。在一些实施例中，r9为ch＝ch。在一些实施例中，r9为ch＝ch-ch＝ch。
[0347]
在一些实施例中，式i-iii(a)化合物的q为2。在一些实施例中，q为4。在一些实施例中，q为6。在一些实施例中，q为8。在一些实施例中，q在2与6之间。
[0348]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的r
10
为h。在一些实施例中，r
10
为c
1-c5直链或支链烷基。在一些实施例中，r
10
为甲基。在一些实施例中，r
10
为乙基。在一些实施例中，r
10
为丙基。在一些实施例中，r
10
为异丙基。在一些实施例中，r
10
为丁基。在一些实施例中，r
10
为异丁基。在一些实施例中，r
10
为叔丁基。在一些实施例中，r
10
为环丙基。在一些实施例中，r
10
为戊基。在一些实施例中，r
10
为异戊基。在一些实施例中，r
10
为新戊基。在一些实施例中，r
10
为苄基。在一些实施例中，r
10
为c(o)r。在其它实施例中，r
10
为c(o)(och3)。在其它实施例中，r
10
为cn。在一些实施例中，r
10
为s(o)2r。
[0349]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的r
11
为h。在一些实施例中，r
11
为c
1-c5直链或支链烷基。在一些实施例中，r
11
为甲基。在一些实施例中，r
11
为乙基。在一些实施例中，r
11
为丙基。在一些实施例中，r
11
为异丙基。在一些实施例中，r
11
为丁基。在一些实施例中，r
11
为异丁基。在一些实施例中，r
11
为叔丁基。在一些实施例中，r
11
为环丙基。在一些实施例中，r
11
为戊基。在一些实施例中，r
11
为异戊基。在一些实施例中，r
11
为新戊基。在一些实施例中，r
11
为苄基。在一些实施例中，r
11
为c(o)r。在其它实施例中，r
11
为c(o)(och3)。在其它实施例中，r
11
为cn。在一些实施例中，r
11
为s(o)2r。
[0350]
在一些实施例中，式i、i(a)、i(b)、ii、ii(a)、ii(b)、iii和iii(a)的r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环。在其它实施例中，r
10
和r
11
连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，r
10
和r
11
连接以形成哌啶环。在一些实施例中，取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例
如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；各自表示根据本发明的单独实施例。
[0351]
在各个实施例中，式i-iii(a)化合物的r为h。在其它实施例中，r为c
1-c5直链或支链烷基。在其它实施例中，r为甲基。在其它实施例中，r为乙基。在其它实施例中，r为c
1-c5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，r为甲氧基。在其它实施例中，r为苯基。在其它实施例中，r为芳基。在其它实施例中，r为杂芳基。在其它实施例中，两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环。
[0352]
在各个实施例中，式i、i(a)、ii和/或iii化合物的q1为o。在其它实施例中，q1为s。在其它实施例中，q1为n-oh。在其它实施例中，q1为ch2。在其它实施例中，q1为c(r)2。在其它实施例中，q1为n-ome。
[0353]
在各个实施例中，式i、i(a)、ii和/或iii化合物的q2为o。在其它实施例中，q2为s。在其它实施例中，q2为n-oh。在其它实施例中，q2为ch2。在其它实施例中，q2为c(r)2。在其它实施例中，q2为n-ome。
[0354]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q3为n。在一些实施例中，q3为ch。在一些实施例中，q3为c(r)。在一些实施例中，q3为no(n-氧化物)。
[0355]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q6为n。在一些实施例中，q6为ch。在一些实施例中，q6为c(r)。在一些实施例中，q6为no(n-氧化物)。
[0356]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q7为n。在一些实施例中，q7为ch。在一些实施例中，q7为c(r)。在一些实施例中，q7为no(n-氧化物)。
[0357]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q8为n。在一些实施例中，q8为ch。在一些实施例中，q8为c(r)。在一些实施例中，q8为no(n-氧化物)。
[0358]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q4为o。在一些实施例中，q4为nh。在一些实施例中，q4为n(r)。
[0359]
在一些实施例中，式ii和ii(a)的q5为o。在一些实施例中，q5为nh。在一些实施例中，q5为n(r)。
[0360]
如本文所使用的，“单个或稠合的芳香族或杂芳香族环系统”可以为任何这种环，包含但不限于苯基、萘基、吡啶基(2-、3-和4-吡啶基)、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯环、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢萘基、吲哚基、1h-吲哚、异吲哚基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑基、吲唑基、2h-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2h-吲唑、3h-吲哚-3-酮、嘌呤、苯并噁唑、1,3-苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2h)-基)乙酮、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4h,5h,6h-环戊[d][1,3]噻唑、5h,6h,7h,8h-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6h,7h-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2h,3h-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3h)-酮、4-氧代-4h-噻
吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1h-咪唑并[4,5-b]吡啶、1h-咪唑并[4,5-c]吡啶、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4h)-酮、4h-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1h)-酮、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑等。
[0361]
如本文所用，除非另有说明，否则术语“烷基”可以是含有至多约30个碳的任何直链或支链烷基。在各个实施例中，烷基包含c
1-c5碳。在一些实施例中，烷基包含c
1-c6碳。在一些实施例中，烷基包含c
1-c8碳。在一些实施例中，烷基包含c
1-c
10
碳。在一些实施例中，烷基是c
1-c
12
碳。在一些实施例中，烷基是c
1-c
20
碳。在一些实施例中，分支链烷基是由具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各个实施例中，烷基可以是未取代的。在一些实施例中，烷基可被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、co2h、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-ch2cn、nh2、nh-烷基、n(烷基)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-烷基、-c(o)ph、c(o)o-烷基、c(o)h、-c(o)nh2或其任何组合取代。
[0362]
烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，且因此卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、卤乙基、二卤乙基、三卤乙基、卤丙基、二卤丙基、三卤丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤甲基酰胺基、卤乙基酰胺基、卤丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2-ch
2-c6h
4-cl、3-ch
2-c6h
4-cl或4-ch
2-c6h
4-cl、c(oh)(ch3)(ph)等。
[0363]
如本文所使用的，术语“烯基”可以是任何含有至多约30个碳的直链或支链烯基，如上文对术语“烷基”和至少一个碳-碳双键所定义。因此，如本文所定义的术语烯基还包含链二烯、链三烯、链四烯等。在一些实施例中，烯基含有一个碳-碳双键。在一些实施例中，烯基含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个碳-碳双键；各自表示根据本发明的单独实施例。烯基的非限制性实例包含：乙烯基、丙烯基、丁烯基(即，1-丁烯基，反式-2-丁烯基，顺式-2-丁烯基和异丁烯基)、戊烯(即，1-戊烯基、顺式-2-戊烯基和反式-2-戊烯基)、己烯(例如，1-己烯基、(e)-2-己烯基、(z)-2-己烯基、(e)-3-己烯基、(z)-3-己烯基、2-甲基-1-戊烯等)，它们都可以如上文对术语“烷基”所定义的那样被取代。
[0364]
如本文所使用的，术语“炔基”可以是任何含有至多约30个碳的直链或支链炔基，如上文对术语“烷基”和至少一个碳-碳三键所定义。因此，如本文所定义的术语炔基还包含烷二炔、烷三炔、烷四炔等。在一些实施例中，炔基含有一个碳-碳三键。在一些实施例中，炔基含有两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个碳-碳三键；各自表示根据本发明的单独实施例。炔基的非限制性实例包含：乙炔基、丙炔基、丁炔基(即，1-丁炔基、2-丁炔基和异丁炔基)、戊炔(即，1-戊炔基、2-戊烯基)、己炔(例如，1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等)，它们都可以如上文对术语“烷基”所定义的那样被取代。
[0365]
如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。芳基可以是唯一的取代基，或者芳基可以是更大的取代基的组分，
如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯酰胺基、3-甲基-4h-1,2,4-三唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基等。取代包含但不限于：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链卤代烷基、c
1-c5直链或支链烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2、-ch2cn、nh2、nh-烷基、n(烷基)2、羟基、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-烷基、cooh、-c(o)ph、c(o)o-烷基、c(o)h、-c(o)nh2或其任何组合。
[0366]
如本文中所用，术语“烷氧基”是指如上文所定义的被烷基取代的醚基。烷氧基是指直链和分支链烷氧基。烷氧基的非限制性实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
[0367]
如本文所用，术语“氨基烷基”是指经如上文所定义的烷基取代的胺基。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例为-n(me)2、-nhme、-nh3。
[0368]
在一些实施例中，“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一种或多种卤素原子，例如被f、cl、br或i取代。术语“卤代烷基”包含(但不限于)氟烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤代烷基的非限制性实例为cf3、cf2cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2和cf(ch3)-ch(ch3)2。
[0369]
在一些实施例中，“卤代烯基”是指如上文所定义的烯基，其被一种或多种卤素原子，例如被f、cl、br或i取代。术语“卤代烯基”包含但不限于氟烯基，即带有至少一个氟原子的烯基，以及它们相应的异构体(如适用)(即e、z和/或顺式和反式)。卤代烯基的非限制性实例为cfcf2、cf＝ch-ch3、cfch2、chcf2、cfchch3、chchcf3和cf＝c-(ch3)2(在适用的情况下e和z异构体)。
[0370]
在一些实施例中，“卤代苯基”是指被一个或多个卤素原子例如被f、cl、br或i取代的苯基取代基。在一个实施例中，卤代苯基是4-氯苯基。
[0371]
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代的。烷氧基烷基的非限制性实例是-ch
2-o-ch3、-ch
2-o-ch(ch3)2、-ch
2-o-c(ch3)3、-ch
2-ch
2-o-ch3、-ch
2-ch
2-o-ch(ch3)2、-ch
2-ch
2-o-c(ch3)3。
[0372]
在各个实施例中，“环烷基”或“碳环”是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、取代或未取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基为3到10元环。在一些实施例中，环烷基为3到12元环。在一些实施例中，环烷基为6元环。在一些实施例中，环烷基为5到7元环。在一些实施例中，环烷基为3到8元环。在一些实施例中，环烷基可以不被取代或被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、co2h、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-ch2cn、nh2、nh-烷基、n(烷基)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-烷基、-c(o)ph、c(o)o-烷基、c(o)h、-c(o)nh2或其任何组合取代。在一些实施例中，环烷基环可稠合到另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环己烯基(cod)、环己烯(coe)等。
[0373]
在各个实施例中，“杂环”或“杂环状”基团是指除碳原子外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各个实施例中，“杂芳环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环为6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是5到7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳环是3到8元环。在一些实施例中，杂环基或杂芳香族环可以不被取代或被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、co2h、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-ch2cn、nh2、nh-烷基、n(烷基)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-烷基、-c(o)ph、c(o)o-烷基、c(o)h、-c(o)nh2或其任何组合取代。在一些实施例中，杂环或杂芳环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，杂环环是饱和环。在一些实施例中，杂环环是不饱和环。杂环或杂芳香族环系统的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二噁唑、苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲哚、噁唑、异噁唑、咪唑和1-甲基咪唑、呋喃、三唑、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、萘、四氢噻吩1,1-二氧化物、噻唑、苯并咪唑、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑或吲哚。
[0374]
在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、n-氧化物、前药、同位素变体(氘化类似物)、protac、多晶型物或晶体或其组合。在各个实施例中，本发明提供本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药产品。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的n-氧化物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的反向酰胺类似物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的protac(蛋白水解靶向性嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供包括如本文所描述的本发明化合物的组合物或者在一些实施例中，异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、n-氧化物、前药、同位素变体(氘化类似物)、protac、多晶型物或本发明的化合物的晶体的组合。
[0375]
在各个实施例中，术语“异构体”包含但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。在一些实施例中，异构体是光学异构体。
[0376]
在各个实施例中，本发明涵盖本发明化合物的各种光学异构体的用途。所属领域的技术人员应了解，本发明的化合物可含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法中的化合物可以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。因此，根据本发明的化合物可以光学活性异构体形式(对映异构体或非对映异构体，包含但不限于：(r)、(s)、(r)(r)、(r)(s)、(s)(s)、(s)(r)、(r)(r)(r)、(r)(r)(s)、(r)(s)(r)、(s)(r)(r)、(r)(s)(s)、(s)(r)(s)、(s)(s)(r)或(s)(s)(s)异构体)；以外消旋混合物形式或以对映异构性增浓混合物形
式存在。一些化合物还可以展现多晶型现象。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有适用于治疗本文描述的不同病状的性质。
[0377]
所属领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如通过利用再结晶技术解析外消旋形式、通过由光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
[0378]
本发明的化合物还可以外消旋混合物形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明化合物可以使用已知程序制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其相应立体异构体(即，基本上纯)的立体异构体。所谓基本上纯的，是指立体异构体的纯度为至少约95％、更优选为至少约98％、最优选为至少约99％。
[0379]
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
[0380]
如本文所使用的，当一些化学官能团(例如，烷基或芳基)被称为“取代”时，本文定义一个或多个取代是可能的。
[0381]
本发明的化合物可以一种或多种可能的互变异构体形式存在，且视病状而定，有可能将一些或所有互变异构体分离成个别和不同实体。应理解，本文涵盖所有可能的互变异构体，包含所有额外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。举例来说，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
[0382]
咪唑环的互变异构化
[0383][0384]
吡唑啉酮环的互变异构化：
[0385][0386]
本发明包含本发明的化合物的“医药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的那些化合物，也可以是盐的形式，优选为医药学上可接受的盐。术语“医药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似物)和有机酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、氧酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰半胱氨酸以及类似物)形成。所属领域的技术人员已知其它盐并且可易于适于根据本发明使用。
[0387]
本发明化合物的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各个实施例中，胺的无机盐的实例为硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
[0388]
在各个实施例中，胺的有机盐的实例可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸、精氨酸、天冬氨酸、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanates)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾、粘酸盐、一元羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、n-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一碳酸盐和戊酸盐。
[0389]
在各个实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝)；锌、钡、胆碱、四级铵。
[0390]
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可选自精氨酸、有机胺(包含脂族有机胺、脂环有机胺、芳族有机胺)、苄星(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(n-苄基苯乙基胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海卓胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、n-甲基-d-葡糖胺、n,n'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟基甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、缓血酸胺和尿素。
[0391]
在各个实施例中，盐可通过常规方式形成，例如通过使游离碱或游离酸形式的产物与一个或多个适当酸或碱的等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或适合离子交换树脂而去除。
[0392]
药物组合物
[0393]
本发明的另一方面涉及一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载体和根据本发明的各方面的化合物。医药组合物可含有一种或多种本发明的上述化合物。通常，本发明的医药组合物将包含本发明的化合物或其医药学上可接受的盐以及医药学上可接受的载体。术语“医药学上可接受的载体”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂，且可以呈固体或液体形式，如锭剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
[0394]
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载体和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但有效量的每一组分的最佳范围的测定在所属领域技术范围内。典型剂量包括约0.01到约100毫克/千克体重。优选的剂量包括约0.1到约100毫克/千克体重。最优选的剂量包括约1到约100毫克/千克体重。所属领域的一般技
术人员还可容易地确定用于给药本发明化合物的治疗方案。换句话说，可以通过常规优化，优选地同时最小化任何副作用来确定给药的频率和剂量大小。
[0395]
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载体，例如润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉的普通明胶类型。在一些实施例中，这些化合物与常规锭剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；和润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
[0396]
片剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；如磷酸二钙等赋形剂；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；如硬脂酸镁等润滑剂；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除以上类型的材料之外，其还可含有液体载体，如脂肪油。
[0397]
各种其它材料可以包衣形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。举例来说，锭剂可以经虫胶、糖或两者包覆。除活性成分以外，糖浆还可含有蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯作为防腐剂、染料和调味剂(如樱桃或橙子调味剂)。
[0398]
对于口服治疗性给药，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆以及类似物形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以适宜地在单元重量的约2％与约60％之间。这类治疗上有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有约1mg与800mg之间的活性化合物。
[0399]
本发明的活性化合物可以例如用惰性稀释剂或用可吸收的可食用载体口服给药，或其可以包封在硬或软壳胶囊中，或其可以压制成锭剂，或其可以直接并入饮食的食物中。
[0400]
适于注射用途的医药形式包含无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式应为无菌的，并且应为流体，以达到能够易于注射的程度。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
[0401]
本发明的化合物或医药组合物还可以将这些材料于生理学上可接受的稀释剂与医药佐剂、载体或赋形剂中的溶液或悬浮液以可注射剂量给药。在添加或不添加表面活性剂和其它医药学上和生理学上可接受的组分的情况下，这类佐剂、载体和/或赋形剂包含(但不限于)无菌液体，如水和油。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。
[0402]
这些活性化合物还可以肠胃外给药。可以在适当地与表面活性剂(如羟丙基纤维素)混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散液也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二元醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
[0403]
为了用作气雾剂，可以将溶液或悬浮液中的本发明的化合物与合适的推进剂(例
如，烃类推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷)与常规助佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以以非加压形式例如在喷雾器或雾化器中给予。
[0404]
在各个实施例中，本发明化合物与抗癌剂组合给予。在各个实施例中，抗癌剂为单克隆抗体。在一些实施例中，单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在各个实施例中，单克隆抗体对癌细胞上的特定抗原起反应。在各个实施例中，单克隆抗体充当癌细胞受体拮抗剂。在各个实施例中，单克隆抗体增强患者的免疫反应。在各个实施例中，单克隆抗体针对细胞生长因子起作用，因此阻碍癌细胞生长。在各个实施例中，抗癌单克隆抗体结合或连接到抗癌药物、放射性同位素、其它生物反应调节剂、其它毒素或其组合。在各个实施例中，抗癌单克隆抗体结合或连接到如上文所描述的本发明化合物。
[0405]
在各个实施例中，本发明化合物与治疗阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)的药剂组合给予。
[0406]
在各个实施例中，本发明化合物与抗病毒剂组合给予。
[0407]
在各个实施例中，本发明化合物与以下中的至少一种组合施用：化学疗法、分子靶向疗法、dna损伤剂、去氧诱导剂或免疫疗法，每个可能性表示本发明的单独实施例。
[0408]
本发明的又另一方面涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包含选择需要治疗癌症的受试者并且在有效治疗癌症的条件下，向所述受试者施用包括根据本发明第一方面所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0409]
当给药本发明的化合物时，其可全身性给药，或可替代地，其可直接给药到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物传递到癌细胞或癌前细胞的方式实现给药。示范性给药模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来给药化合物或组合物。
[0410]
生物活性
[0411]
在各个实施例中，本发明提供用于本发明的方法中的任一种的化合物和组合物，包含本文所述的任何实施例。在各个实施例中，本发明化合物或包括其的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激受试者的所需反应中具有效用，如所属领域的技术人员将理解。在一些实施例中，组合物可以进一步包括另外的活性成分，其活性适用于给予本发明化合物的特定应用。
[0412]
乙酸盐是低氧时乙酰辅酶a的重要来源。乙酸盐代谢的抑制可能会损害肿瘤生长。核细胞溶质乙酰辅酶a合成酶，acss2通过捕获乙酸盐作为碳源而为肿瘤提供乙酰辅酶a的关键来源。尽管没有显示出生长或发育的总体缺陷，但缺乏acss2的成年小鼠在两种不同的肝细胞癌模型中均显示出肿瘤负荷的显著降低。acss2在大量人类肿瘤中表达，并且其活性是使得细胞乙酸盐摄入脂类和组蛋白的主要原因。进一步地，在未偏置的功能基因组筛选中将acss2鉴定为在低氧和低血清条件下培养的乳癌和前列腺癌细胞生长和存活的关键酶。实际上，经常发现acss2在乳癌、三阴性乳癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的浸润性导管癌中表达较高，并且与具有低acss2表达的肿瘤相比，常常直接与更高级别肿瘤和更低的存活率相关。这些观察结果可能使acss2成为广泛多种肿瘤的可靶向代谢脆弱性。
[0413]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的方法，所述方法包括在有效治疗癌症、遏制癌症、降
低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的条件下向患有所述癌症的受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，癌症为早期癌症。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是浸润性癌症。在一些实施例中，癌症是转移癌。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。在一些实施例中，癌症选自在下文呈现的列表：
[0414]
[0415]
[0416][0417]
在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，braf突变型黑色素瘤)、胶质母细胞瘤、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、路易斯肺癌(llc)、结肠癌、胰
腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)、食道癌、胃食管交界处癌、肝癌(肝细胞癌)、肺癌(小细胞)(sclc)、胃癌、上尿路癌(尿路上皮癌)、多形性胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤；肛门癌(鳞状细胞)、宫颈癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、转移性胰腺癌、实体瘤癌、肾上腺皮质癌、htlv-1相关的成人t细胞白血病淋巴瘤、子宫平滑肌肉瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、脑膜瘤、胸膜间皮瘤、脊髓发育不良、软组织肉瘤、乳癌；结肠癌；皮肤t细胞淋巴瘤、和外周t细胞淋巴瘤。在一些实施例中，癌症选自由以下构成的列表：胶质母细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、神经胶质瘤、消化系统癌、中枢神经系统癌、肝细胞癌、血液癌、结肠癌或其任何组合。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0418]
已经显示葡萄糖非依赖性乙酸盐代谢促进黑色素瘤细胞存活和肿瘤生长。葡萄糖缺乏的黑色素瘤细胞高度依赖乙酸盐来维持atp水平、细胞活力和增殖。相反，acss1或acss2的消耗减少了小鼠黑色素瘤的生长。总体而言，数据表明乙酸盐代谢为黑色素瘤的一种原因。
[0419]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患黑色素瘤的风险或抑制黑色素瘤的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患黑色素瘤的风险或抑制所述黑色素瘤的条件下向罹患黑色素瘤的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，黑色素瘤为早期黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为晚期黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为浸润性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为转移性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为耐药性黑色素瘤。在一些实施例中，黑色素瘤为braf突变型黑色素瘤。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0420]
催化乙酸盐转化为乙酰辅酶a的乙酰辅酶a合成酶现在已涉及肝细胞癌、胶质母细胞瘤、乳癌和前列腺癌的生长。
[0421]
肝细胞癌(hcc)为致命形式的肝癌，并且其当前为全世界的癌症相关死亡的第二主要原因(欧洲肝脏研究协会；欧洲癌症研究与治疗组织,2012)。尽管有许多可用的治疗策略，但hcc患者的存活率很低。考虑到其患病率的上升，对hcc迫切需要更具针对性和有效的治疗策略。
[0422]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝细胞癌(hcc)的风险或抑制肝细胞癌(hcc)的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝细胞癌(hcc)的风险或抑制肝细胞癌(hcc)的条件下向罹患肝细胞癌(hcc)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，肝细胞癌(hcc)为早期肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，肝细胞癌(hcc)为晚期肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，肝细胞癌(hcc)为浸润性肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，肝细胞癌(hcc)为转移性肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，肝细胞癌(hcc)为耐药性肝细胞癌(hcc)。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0423]
acss2介导的乙酸盐代谢有助于胶质母细胞瘤和乳癌的脂质合成和侵袭性生长。
[0424]
核acss2通过乙酰化显示活化hif-2α并因此加速hif2α驱动的癌症的生长和转移，例如某些肾细胞癌和胶质母细胞瘤(chen,r.等人癌细胞中acss2和hif-2对应激信号传导和表观遗传事件的协同调节，《科学公共图书馆综合卷(plos one)》,12(12)1-31,2017)。
[0425]
因此，并且在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胶质母细胞瘤的风险或抑制胶质母细胞瘤的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胶质母细胞瘤的风险或抑制所述胶质母细胞瘤的条件下向罹患胶质母细胞瘤的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为早期胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为晚期胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为浸润性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为转移性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，胶质母细胞瘤为耐药性胶质母细胞瘤。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0426]
因此，并且在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肾细胞癌的风险或抑制肾细胞癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肾细胞癌的风险或抑制肾细胞癌的条件下向罹患肾细胞癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，肾细胞癌为早期肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为晚期肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为浸润性肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为转移性肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌为耐药性肾细胞癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0427]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳癌的风险或抑制乳癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳癌的风险或抑制所述乳癌的条件下向罹患乳癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，乳癌为早期乳癌。在一些实施例中，乳癌为晚期乳癌。在一些实施例中，乳癌为浸润性乳癌。在一些实施例中，乳癌为转移性乳癌。在一些实施例中，乳癌为耐药性乳癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0428]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患前列腺癌的风险或抑制前列腺癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患前列腺癌的风险或抑制所述前列腺癌的条件下向罹患前列腺癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，前列腺癌为早期前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为晚期前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为浸润性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为转移性前列腺癌。在一些实施例中，前列腺癌为耐药性前列腺癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0429]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝癌的风险或抑制肝癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝癌的风险或抑制所述肝癌的条件下向罹患肝癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，肝癌为早期肝癌。在一些实施例中，肝癌为晚期肝癌。在一些实施例中，肝癌为浸润性肝癌。在一些实
施例中，肝癌为转移性肝癌。在一些实施例中，肝癌为耐药性肝癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0430]
核acss2也显示出通过影响组蛋白h3乙酰化而促进溶酶体生物发生、自噬并促进脑肿瘤发生(li,x等人：核易位的acss2促进了溶酶体生物发生和自噬的基因转录,《分子细胞(molecular cell)》66,1-14,2017)。
[0431]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脑癌的风险或抑制脑癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脑癌的风险或抑制所述脑癌的条件下向罹患脑癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，脑癌为早期脑癌。在一些实施例中，脑癌为晚期脑癌。在一些实施例中，脑癌为浸润性脑癌。在一些实施例中，脑癌为转移性脑癌。在一些实施例中，脑癌为耐药性脑癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0432]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胰腺癌的风险或抑制胰腺癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患胰腺癌的风险或抑制所述胰腺癌的条件下向罹患胰腺癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，胰腺癌为早期胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为晚期胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为浸润性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为转移性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌为耐药性胰腺癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0433]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患路易斯肺癌(llc)的风险或抑制路易斯肺癌(llc)的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患路易斯肺癌(llc)的风险或抑制路易斯肺癌(llc)的条件下向罹患路易斯肺癌(llc)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，路易斯肺癌(llc)为早期路易斯肺癌(llc)。在一些实施例中，路易斯肺癌(llc)为晚期路易斯肺癌(llc)。在一些实施例中，路易斯肺癌(llc)为浸润性路易斯肺癌(llc)。在一些实施例中，路易斯肺癌(llc)为转移性路易斯肺癌(llc)。在一些实施例中，路易斯肺癌(llc)为耐药性路易斯肺癌(llc)。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0434]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患结肠癌的风险或抑制结肠癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患结肠癌的风险或抑制结肠癌的条件下向罹患结肠癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，结肠癌为早期结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为晚期结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为浸润性结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为转移性结肠癌。在一些实施例中，结肠癌为耐药性结肠癌。在一些实施例中，化合物为“程序性细胞死亡受体1”(pd-1)调制器。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0435]
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳腺癌的风险或抑制乳腺癌的方法，其包括在有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患乳腺癌的风
险或抑制乳腺癌的条件下向罹患乳腺癌的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，乳腺癌为早期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为晚期乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为浸润性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为转移性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌为耐药性乳腺癌。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0436]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中遏制、减少或抑制肿瘤生长的方法，其包括在于患有增生性病症(例如癌症)的受试者中有效遏制、减少或抑制所述肿瘤生长的条件下向所述受试者给予根据本发明的化合物。在一些实施例中，肿瘤生长通过增加癌细胞的乙酸盐吸收来增强。在一些实施例中，乙酸盐代谢的增加由acss2介导。在一些实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，由于遏制由acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a诱导的脂质合成(例如脂肪酸)，而遏制了肿瘤生长。在一些实施例中，由于遏制由acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢诱导的组蛋白乙酰化和功能的调节，而遏制了肿瘤生长。在一些实施例中，在低氧(低氧应激)下遏制合成。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0437]
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制细胞中脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制脂质合成和/或调节所述细胞中的组蛋白乙酰化和功能的条件下使本发明化合物与细胞接触。在各个实施例中，所述方法在活体外进行。在各个实施例中，所述方法在活体内进行。在各个实施例中，脂质合成由acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢诱导。在各个实施例中，通过acss2介导的乙酸代谢为乙酰辅酶a的代谢来诱导调节组蛋白乙酰化和功能。在各个实施例中，细胞为癌细胞。在各个实施例中，脂质为脂肪酸。在各个实施例中，乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢在低氧(即，低氧应激)下进行。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0438]
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制肝脏中的脂肪酸堆积的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述受试者的肝脏中的脂肪酸堆积的条件下，向有需要的受试者给予本发明化合物。在各个实施例中，脂肪酸堆积由acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢诱导。在各个实施例中，受试者罹患脂肪肝病状。在各个实施例中，肝脏中乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢在低氧(即，低氧应激)下进行。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0439]
在各个实施例中，本发明涉及一种将acss2抑制剂化合物结合到acss2酶的方法，其包括以下步骤：以有效地将acss2抑制剂化合物结合到acss2酶的量使acss2酶与本发明的acss2抑制剂化合物接触。在一些实施例中，所述方法在活体外进行。在另一个实施例中，所述方法在活体内进行。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0440]
在各个实施例中，本发明涉及一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成的条件下使根据本发明的化合物与细胞接触。在一些实施例中，所述细胞为癌细胞。在
一些实施例中，所述方法在活体外进行。在另一个实施例中，所述方法在活体内进行。在一些实施例中，合成由acss2介导。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0441]
在各个实施例中，本发明涉及一种在癌细胞中遏制、减少或抑制乙酸盐代谢的方法，其包括在有效遏制、减少或抑制所述细胞中乙酸盐代谢的条件下使根据本发明的化合物与癌细胞接触。在一些实施例中，乙酸盐代谢由acss2介导。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，癌细胞处于低氧应激下。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0442]
在各个实施例中，本发明提供了用于治疗转移性癌症、遏制转移性癌症、降低转移性癌症的严重程度、降低罹患转移性癌症的风险或抑制转移性癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、n-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，癌症为黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
[0443]
在各个实施例中，本发明提供了用于增加患有转移性癌症的受试者的存活率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、n-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，癌症为黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
[0444]
在各个实施例中，本发明提供了用于治疗晚期癌症、遏制晚期癌症、降低晚期癌症的严重程度、降低罹患晚期癌症的风险或抑制转移性癌症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、n-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，癌症为黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
[0445]
在各个实施例中，本发明提供了用于增加患有晚期癌症的受试者的存活率的方
法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者施用本发明的化合物和/或异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、n-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、多晶型物或所述化合物的晶体或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，癌症为黑色素瘤。在一些实施例中，癌症为肝细胞癌。在一些实施例中，癌症为胶质母细胞瘤。在一些实施例中，癌症为乳癌。在一些实施例中，癌症为前列腺癌。在一些实施例中，癌症为肝癌。在一些实施例中，癌症为脑癌。在一些实施例中，癌症为路易斯肺癌。在一些实施例中，癌症为结肠癌。在一些实施例中，癌症为乳腺癌。在一些实施例中，癌症为胰腺癌。
[0446]
本发明的化合物适用于治疗癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症，降低癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症严重程度，降低癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症风险或抑制癌症、转移癌、晚期癌症、耐药性癌症和各种形式的癌症。在优选实施例中，癌症为肝细胞癌、黑色素瘤(例如，braf突变型黑色素瘤)、胶质母细胞瘤、乳癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、路易斯肺癌(llc)、结肠癌、肾细胞癌和/或乳腺癌，各自表示根据本发明的单独实施例。基于其认为的作用模式，认为在向患者给予本发明的化合物或组合物时，其它形式的癌症将同样可治疗或可预防。本发明的优选化合物对癌细胞具有选择性破坏性，引起癌细胞的消融，但优选地不引起正常细胞的消融。显著地，将对正常细胞的伤害减到最少，这是因为癌细胞在低得多的本发明的化合物浓度下易受破坏。
[0447]
在各个实施例中，可用根据本发明的acss2抑制剂治疗的其它类型的癌症包含：肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑肿瘤、脑干肿瘤、乳癌、胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体肿瘤、下丘脑胶质瘤、类癌瘤、癌瘤、宫颈癌、结肠癌、中枢神经系统(cns)癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因氏肿瘤家族(ewing's family of tumors(pnet))、颅外生殖细胞肿瘤、眼癌、眼内黑色素瘤、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、性腺外妊娠滋养细胞肿瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞淋巴瘤、aids相关淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病、恶性间皮瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、转移性鳞状癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤癌、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞扎里综合征(sezary syndrome)、皮肤癌、皮肤t细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)、皮肤癌、黑色素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童期罕见癌、阴道癌、外阴癌、维尔姆斯瘤(wilms'tumor)、肝细胞癌、血液癌或其任何组合。在一些实施例中，癌症是浸润性的。在一些实施例中，癌症是转移癌。在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是耐药性癌症。
[0448]
在各个实施例中，“转移癌”是指从其原始部位扩散(转移)到身体的另一区域的癌症。几乎所有癌症都有扩散的可能。转移是否出现取决于许多肿瘤细胞因素的复杂相互作用，包含癌症类型、肿瘤细胞的成熟(分化)程度、癌症已存在的位置和存在时间，以及其它
未完全理解的因素。转移以三种方式扩散-通过从肿瘤到周围组织的局部延伸、通过血流到远处部位或通过淋巴系统到邻近或远处的淋巴结。每种癌症可以具有典型扩散途径。肿瘤被称为原发性部位(例如，扩散到大脑的乳癌被称为到大脑的转移性乳癌)。
[0449]
在各个实施例中，“耐药性癌症”是指对化学疗法具有抗性的癌细胞。癌细胞可以通过多种机制获得对化学疗法的抗性，包含药物目标的突变或过表达、药物失活或从细胞中消除药物。在最初对化学疗法有反应后复发的肿瘤可能对多种药物具有耐药性(其为多重耐药性的)。在常规耐药性观点中，肿瘤群体中的一个或几个细胞获得赋予耐药性的遗传变化。因此，耐药性的原因尤其为：a)未被化学疗法杀死的一些细胞发生突变(改变)并对药物产生耐药性。一旦它们繁殖，耐药性细胞可能会比对化学疗法敏感的细胞更多；b)基因扩增。癌细胞可以产生数百个特定基因的拷贝。这种基因触发使抗癌药物无效的蛋白质的过度产生；c)癌细胞可使用称为p-糖蛋白的分子将药物泵出细胞，与其进入时一样快；d)因为在细胞壁之间传递药物的蛋白质停止工作，因此癌细胞可能停止吸收药物；e)癌细胞可学习如何修复由一些抗癌药物引起的dna断裂；f)癌细胞可形成使药物失效的机制。多耐药性的一个主要促成因素为p-糖蛋白(p-gp)的过表达。这种蛋白是临床上重要的转运蛋白，其属于细胞膜转运体的atp结合盒家族。其可以通过atp依赖性机制将包含抗癌药物的底物泵出肿瘤细胞；g)具有活化ras突变的细胞和肿瘤对大多数抗癌剂具有相对耐药性。因此，对化学疗法中所使用的抗癌剂的耐药性是恶性肿瘤症治疗失败的主要原因，其使得肿瘤变得具有耐药性。耐药性为癌症化学疗法失败的主要原因。
[0450]
在各个实施例中，“耐药性癌症”是指如上所述的耐药性癌症。在一些实施例中，“耐药性癌症”是指对任何治疗，如化学疗法、放射疗法或生物疗法具有耐药性的癌细胞。
[0451]
在各个实施例中，本发明涉及在受试者体内治疗癌症、遏制癌症、降低癌症严重程度、降低癌症风险或抑制癌症，其中所述受试者先前已用化学疗法、放射疗法或生物疗法进行治疗。
[0452]
在各个实施例中，“化学疗法”是指对癌症的化学治疗，如直接杀死癌细胞的药物。这类药物被称作“抗癌”药物或“抗肿瘤剂”。当今的疗法使用超过100种药物治疗癌症。为治愈特定的癌症。当无法治愈时，化学疗法可用于控制肿瘤的生长；在手术或放射疗法之前缩小肿瘤；缓解症状(如疼痛)；且破坏在通过手术(称为辅助疗法)去除已知肿瘤后可能存在的微小癌细胞。给予辅助疗法以预防可能的癌症复发。
[0453]
在各个实施例中，“放射疗法(radiotherapy)”(在本文中也称为“放射疗法(radiation therapy)”)是指用于治疗疾病的高能x射线和类似射线(如电子)。许多癌症患者将放射疗法作为其治疗的一部分。这可以作为外部放射疗法在体外使用x射线或作为内部放射疗法在体内给予。放射疗法通过破坏治疗区域中的癌细胞来起作用。尽管正常细胞也可能受到放射疗法的破坏，但它们通常可以自我修复。放疗治疗可以治愈一些癌症，且还可以降低手术后癌症复发的机率。其可以用于减少癌症症状。
[0454]
在各个实施例中，“生物疗法”是指在体内自然存在以破坏癌细胞的物质。存在几种类型的治疗，包含：单克隆抗体、癌症生长抑制剂、疫苗和基因疗法。生物疗法也称为免疫疗法。
[0455]
当给予本发明的化合物或药物组合物以治疗、遏制、降低严重程度、降低风险或抑制癌性病状时，药物组合物还可含有或可与目前已知或下文开发的用于治疗各种类型的癌
症的其它治疗剂或治疗方案结合给予。其它治疗剂或治疗方案的实例包含但不限于放射疗法、免疫疗法、化学疗法、外科手术干预和其组合。
[0456]
正是这种代谢可塑性-在各种营养来源上开发和生存的能力-赋予了对目前许多作为单一疗法的癌症代谢药物的耐药性。有趣的是，acss2在许多癌症组织中高度表达，并且其由于低氧和低养分利用率上调表明它是应对肿瘤微环境中典型应激的重要酶，并且因此是潜在的致命弱点。此外，已经显示出肿瘤的高应激区域以选择凋亡耐药性并促进侵袭性行为、治疗耐药性和复发。通过这种方式，将acss2抑制剂与专门针对肿瘤的充氧区域的疗法(例如放射疗法)组合使用可能是一种有效的疗法。
[0457]
因此，并且在各个实施例中，根据本发明的化合物与抗癌疗法组合给予。这类疗法的实例包含(但不限于)：化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预和其组合。在一些实施例中，根据本发明的化合物与专门针对肿瘤的充氧区域的疗法组合给予。在一些实施例中，根据本发明的化合物与放射疗法组合给予。
[0458]
在各个实施例中，通过单独或与其它药剂组合给予本文所述的化合物，将化合物与抗癌剂组合给予。
[0459]
在各个实施例中，本发明的用于癌症治疗的组合物可以与现有化学疗法药物一起使用或与其制备为混合物。这类化学疗法药物包含例如烷基化剂、亚硝基脲剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、来源于植物的生物碱、拓扑异构酶抑制剂、激素疗法药品、激素拮抗剂、芳香酶抑制剂、p-糖蛋白抑制剂、铂复合物衍生物、其它免疫疗法药物和其它抗癌剂。此外，其可与作为癌症治疗佐剂的白细胞减少症(嗜中性白细胞)药品、血小板減少症药品、止吐剂药物和用于患者qol恢复的癌症疼痛药品一起使用或与其制备为混合物。
[0460]
在各个实施例中，本发明涉及一种破坏癌细胞的方法，其包括：提供本发明化合物并且在有效破坏所接触的癌细胞的条件下使癌细胞与化合物接触。根据破坏癌细胞的各个实施例，待破坏的细胞可以位于体内或体外(即，在培养物中)。
[0461]
在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)和其组合。在一些实施例中，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、胶质母细胞瘤、梅克尔细胞皮肤癌(梅克尔细胞癌)、食道癌、胃食管交界处癌、肝癌(肝细胞癌)、肺癌(小细胞)(sclc)、胃癌、上尿路癌(尿路上皮癌)、多形性胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤；肛门癌(鳞状细胞)、宫颈癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、转移性胰腺癌、实体瘤癌、肾上腺皮质癌、htlv-1相关的成人t细胞白血病淋巴瘤、子宫平滑肌肉瘤、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、脑膜瘤、胸膜间皮瘤、脊髓发育不良、软组织肉瘤、乳癌；结肠癌；胰腺癌、皮肤t细胞淋巴瘤、周围t细胞淋巴瘤或其任何组合。
[0462]
本发明的另一方面涉及治疗或预防癌病状的方法，所述方法包含：提供本发明的化合物，并且随后以有效治疗或预防癌病状的方式向患给予有效量的化合物。
[0463]
根据一个实施例，待治疗的患者的特征在于癌前病状的存在，并且化合物的给予有效预防癌前病状发展为癌病状。这可以通过在癌前细胞进一步发展成癌性状态之前或同时破坏所述癌前细胞来进行。
[0464]
根据其它实施例，待治疗的患者的特征在于存在癌性病状，并且化合物的给药有
效地引起癌性病状消退或抑制癌性病状生长，即完全停止其生长或降低其生长速率。这优选地通过破坏癌细胞而发生，而不管其在患者体内的位置如何。也就是说，癌细胞是否位于原发性肿瘤部位或癌细胞是否已经转移和产生患者体内的继发性肿瘤。
[0465]
最近已经表明acss2基因与人类酒精中毒和乙醇摄取相关。因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患人类酒精中毒的风险或抑制人类酒精中毒的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精中毒的风险或抑制酒精中毒的条件下向罹患酒精中毒的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0466]
非酒精性脂肪性肝炎(nash)和酒精性脂肪性肝炎(ash)的发病机理和组织病理学相似，但病源学和流行病学却不同。nash和ash是晚期非酒精性脂肪肝病(nafld)和酒精性脂肪性肝病(afld)。nafld的特征是肝脏中脂肪过多积聚(脂肪变性)，没有任何其它明显的原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，afld被定义为存在脂肪变性和酒精消耗》20-30g/天。
[0467]
已经证明从乙酸盐合成代谢可用的乙酰辅酶a对于增加的促炎性基因组蛋白乙酰化和随之而来的暴露于乙醇的巨噬细胞中的发炎性反应的增强至关重要。这个机制为急性酒精性肝炎中的潜在治疗目标。
[0468]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ash)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ash)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患酒精性脂肪性肝炎(ash)的风险或抑制酒精性脂肪性肝炎(ash)的条件下向罹患酒精性脂肪性肝炎(ash)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0469]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝病(nafld)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝病(nafld)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝病(nafld)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝病(nafld)的条件下向罹患非酒精性脂肪性肝病(nafld)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0470]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(nash)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患非酒精性脂肪性肝炎(nash)的风险或抑制非酒精性脂肪性肝炎(nash)的条件下向罹患非酒精性脂肪性肝炎(nash)的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0471]
acss2介导的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成也已经显示对于人类巨细胞病毒感染是必需的。已展示，葡萄糖碳可转化成乙酸盐，并且用于通过乙酰辅酶a合成酶短链家族成员2(acss2)制备细胞溶质乙酰辅酶a用于脂质合成，其对于hcmv诱导的脂肪生成和病毒
生长是重要的。因此，预期acss2抑制剂适用作抗病毒疗法，并且适用于治疗hcmv感染。
[0472]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患病毒感染的风险或抑制病毒感染的条件下向罹患病毒感染的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，病毒感染为hcmv。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0473]
发现在饮食诱发的肥胖模型中，缺乏acss2的小鼠表现出体重减轻和肝性脂肪变性(z.huang等人,“acss2通过选择性调节参与脂质代谢的基因来促进系统性脂肪的储存和利用”pnas 115,(40),e9499-e9506,2018)。
[0474]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患代谢病症的风险或抑制代谢病症的条件下向罹患代谢病症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，代谢病症为肥胖症。在其它实施例中，代谢病症为体重增加。在其它实施例中，代谢病症为肝性脂肪变性。在其它实施例中，代谢病症为脂肪肝疾病。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0475]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肥胖症的风险或抑制肥胖症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肥胖症的风险或抑制肥胖症的条件下向罹患肥胖症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0476]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患体重增加的风险或抑制体重增加的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患体重增加的风险或抑制体重增加的条件下向罹患体重增加的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0477]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝性脂肪变性的风险或抑制肝性脂肪变性的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患肝性脂肪变性的风险或抑制肝性脂肪变性的条件下向罹患肝性脂肪变性的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0478]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脂肪肝疾病的风险或抑制脂肪肝疾病的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患脂肪肝疾病的风险或抑制脂肪肝疾病的条件下向罹患脂肪肝疾病的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0479]
还显示了acss2在一定条件下(低氧、高脂肪等)进入细胞核，并通过提供乙酰辅酶
a和巴豆酰辅酶a来影响组蛋白的乙酰化和巴豆酰化，并且从而调节基因表达。例如，acss2减少显示神经元中核乙酰辅酶a和组蛋白乙酰化水平降低，影响许多神经元基因的表达。在海马中发现，acss2的这种redit对记忆力和神经元可塑性产生影响(mews p等人,《自然(nature)》,第546卷,381,2017)。这种表观遗传修饰涉及神经精神疾病，例如焦虑症、ptsd、抑郁症等。(graff,j等人。组蛋白乙酰化：染色质的分子助记.《自然综述神经科学(nat rev.neurosci.)》14,97-111(2013))。因此，acss2的抑制剂可以在这些条件下找到有用的应用。
[0480]
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制神经精神疾病或病症的条件下向罹患神经精神疾病或病症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述神经精神疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和/或或创伤后应激障碍；各自表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0481]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患焦虑症的风险或抑制焦虑症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患焦虑症的风险或抑制焦虑症的条件下向罹患焦虑症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0482]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患抑郁症的风险或抑制抑郁症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患抑郁症的风险或抑制抑郁症的条件下向罹患抑郁症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0483]
在各个实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患创伤后应激障碍病症的风险或抑制创伤后应激障碍病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患创伤后应激障碍的风险或抑制创伤后应激障碍的条件下向罹患创伤后应激障碍的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0484]
在一些实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患发炎性病状的风险或抑制发炎性病状的条件下向罹患发炎性病状的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0485]
在一些实施例中，本发明涉及一种在受试者中治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患自身免疫疾病或病症的风险或抑制自身免疫疾病或病症的方法，其包括在于所述受试者中有效治疗、遏制、降低严重程度、降低罹患自身免疫疾病或病症的风险或抑制自身免疫疾
病或病症的条件下向罹患自身免疫疾病或病症的受试者给予本发明化合物。在一些实施例中，所述化合物为acss2抑制剂。在一些实施例中，化合物为表1中列出的化合物中的任一个；每一化合物表示根据本发明的单独实施例。
[0486]
如本文所使用，“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人类和其它灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。在各个实施例中，受试者为雄性。在一些实施例中，受试者为雌性。在一些实施例中，然而如本文所描述的方法可适用于治疗雄性或雌性。
[0487]
当给药本发明的化合物时，其可全身性给药，或可替代地，其可直接给药到癌细胞或癌前细胞存在的特定位点。因此，可以以任何有效地将化合物或医药组合物传递到癌细胞或癌前细胞的方式实现给药。示范性给药模式包含(但不限于)口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、通过鼻内滴入法、通过腔内或膀胱内滴入法、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于黏膜，如鼻、喉和支气管的黏膜来给药化合物或组合物。
[0488]
给出以下实例是为了更全面地说明本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应该被解释为限制本发明的广泛范围。
[0489]
实例
[0490]
实例1
[0491]
本发明化合物的合成细节
[0492]
一般程序i：肼2的合成
[0493][0494]
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加胺1(1.0当量)、水和盐酸(12m，10当量)。然后在0℃下将亚硝酸钠于(1.2当量)于水中的饱和溶液添加到先前的溶液中。将混合物在0～5℃下搅拌0.5小时。然后在0～5℃下逐滴添加氯化锡(ii)二水合物溶液(2.2当量)于盐酸(12m，15.0当量)中的溶液。将混合物在5℃下搅拌0.5小时。将所得沉淀通过过滤收集，以得到作为盐酸盐的2。有时，肼溶解于水中，并且需要中和反应溶液后从水层中提取。
[0495]
一般程序ii：吡唑4的一般合成
[0496][0497]
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物3(1.0当量)，然后添加乙酸。然后将化合物2(1.0当量)添加到混合物中。将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌3～10小时。将溶液浓缩，并且将残余物与乙酸乙酯或乙醇一起研磨，以得到化合物4。
[0498]
一般程序iii：活性酯6的一般合成
[0499][0500]
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加化合物4(1.0当量)和二氯甲烷。然后将三乙胺(2.0当量)添加到溶液中，并且将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。添加化合物5(1.0当量)，并且将溶液在氮气气氛下在25℃下搅拌2.5小时。将反应溶液在真空中浓缩，以得到化合物6，其直接用于下一步骤。
[0501]
一般程序iv：靶标的一般合成
[0502][0503]
向配备有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中添加含化合物6(1.80当量)的乙腈。然后添加苯并三唑-1-醇(2.0当量)、胺7(1.0当量)和二异丙基乙胺(3.0当量)。在浓缩前将混合物在70℃下搅拌2小时。将残余物通过制备型hplc进行纯化，以得到目标化合物。
[0504]
一般程序v：靶标的一般合成
[0505][0506]
通过搅拌向化合物4(1.0当量)于二氯甲烷(1～10ml)中的溶液中添加三乙胺(2.0当量)。添加化合物8(1.00当量)，并且将混合物在20℃下搅拌10小时。将反应混合物在真空下浓缩，并且将残余物通过制备型hplc进行纯化，以得到化合物。
[0507]
除非另外公开，否则根据上文概述的一般方案合成化合物。
[0508]
本发明的化合物的合成细节和分析数据
[0509]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0510]
化合物id：265i
[0511]
[0512]
通过一般程序iv由1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物265i。
[0513]
lcms:(esi)m/z 388.2[m h]
。
[0514]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.90(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.52-7.48(m,2h),7.40(t,j＝8.0hz,1h),7.24(d,j＝7.6hz,1h),7.10-7.06(m,2h),3.85(s,3h),2.60(s,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h)。
[0515]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4-氟-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(化合物209)
[0516][0517]
向n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(化合物265i)(200mg，508umol，1.0当量)于甲苯(4ml)中的溶液中添加1,4-二氮杂双环[2,2,2,]辛烷(86.9mg，774umol，1.5当量)，然后添加n-氟苯磺酰亚胺(244mg，774umol，1.5当量)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：48％-78％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的90.0mg(44％产率)的化合物209。
[0518]
lcms:(esi)m/z:406.0[m h]
。
[0519]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.03(s,1h),7.98(s,1h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.66-7.64(m,2h),7.51(t,j＝8.0hz,1h),7.39(d,j＝8.4hz,1h),7.07-7.04(m,2h),3.79(s,3h),2.23(d,j＝1.6hz,3h),1.95(t,j＝18.8hz,3h)。
[0520]
4-氯-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0521]
化合物id：202
[0522][0523]
将265i(100mg，254umol，1.0当量)、1-氯吡咯烷-2,5-二酮(50.0mg，381umol，1.5当量)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(42.0mg，381umol，1.5当量)于甲苯(2ml)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在真空中浓缩以得到棕色固体。将固体通过备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[0.225％甲酸]；b％：70％-88％，6分钟)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的20.0mg(18％产率)的化合物202。
[0524]
lcms:(esi)m/z 444.0[m na]
。
[0525]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.56(s,1h),7.86(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.68(d,j＝8.8hz,2h),7.50(t,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝9.2hz,
2h),3.79(s,3h),2.26(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h)。
[0526]
n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺
[0527]
化合物id：447i
[0528][0529]
通过一般程序iv由1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物447i。
[0530]
lcms:(esi)m/z 416.0[m h]
。
[0531]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.32(s,1h),8.66(s,1h),8.39(d,j＝8.0hz,1h),8.20(s,1h),8.01(d,j＝7.6hz,1h),7.71(s,2h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.54-7.45(m,2h),7.34(d,j＝7.6hz,1h),2.63(s,6h),2.30(s,3h)。
[0532]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4-氟-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0533]
化合物id：208
[0534][0535]
向n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(4-异丙氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(447i)(50.0mg，120umol，1.0当量)于甲苯(3ml)中的溶液中添加1,4-二氮杂双环[2,2,2,]辛烷(27.0mg，241umol，2.0当量)，然后添加n-氟苯磺酰亚胺(56.9mg，181umol，1.5当量)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：70％-100％，9分钟)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的25mg(48％产率)的化合物208。
[0536]
lcms:(esi)m/z:434.0[m h]
；
[0537]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.88(s,1h),7.68(d,j＝2.4hz,1h),7.67(d,j＝2.0hz,2h),7.46-7.43(m,1h),7.39-7.37(m,1h),6.97-6.94(m,2h),4.64-4.54(m,1h),2.23(s,3h),1.94(t,j＝18.0hz,3h),1.35(d,j＝6.0hz,6h)。
[0538]
n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(4-仲丁氧基苯基)-4h-吡唑-4-甲酰胺
[0539]
化合物id：444i
[0540][0541]
通过一般程序iv由3-甲基-5-氧代-1-(4-仲丁氧基苯基)-4h-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物444i。
[0542]
lcms:(esi)m/z 430.2[m h]
。
[0543]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:7.90(s,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),7.39(t,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝73.6hz,1h),7.02(d,j＝9.2hz,1h),4.45-4.34(m,1h),2.55(s,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h),1.75-1.64(m,2h),1.29(d,j＝6.4hz,3h),1.00(t,j＝7.2hz,3h)。
[0544]
n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-(4-仲丁氧基苯基)吡唑-4-甲酰胺的合成
[0545]
化合物id：207
[0546][0547]
向n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-(4-仲丁氧基苯基)-4h-吡唑-4-甲酰胺(444i)(35.0mg，80.3umol，1.0当量)于甲苯(2ml)中的溶液中添加1,4-二氮杂双环[2,2,2,]辛烷(18.0mg，161umol，2.0当量)，然后添加n-氟苯磺酰亚胺(38.0mg，120umol，1.5当量)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：70％-100％，9分钟)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的28mg(78％产率)的化合物207。
[0548]
lcms:(esi)m/z:448.1[m h]
；
[0549]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.88(s,1h),7.69(d,j＝2.4hz,1h),7.67(d,j＝2.4hz,2h),7.47-7.44(m,1h),7.39-7.37(m,1h),6.98-6.95(m,2h),4.41-4.32(m,1h),2.23(s,3h),1.91(t,j＝18.0hz,3h),1.73-1.62(m,2h),1.27(d,j＝6.0hz,3h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[0550]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0551]
化合物id：455i
[0552][0553]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物455i。
[0554]
lcms:(esi)m/z 501.1[m h]
。
[0555]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.80(s,1h),8.63-8.61(m,1h),8.19-8.15(m,1h),7.90(d,j＝2.4hz,2h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),7.65-7.62(m,2h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.41-7.35(m,1h),7.25-7.20(m,1h),6.87(t,j＝73.2hz,1h),2.60(s,3h),1.92(t,j＝13.2hz,3h)。
[0556]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-4-氟-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0557]
化合物id：206
[0558][0559]
向n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(455i)(30.0mg，58.5umol，1.0当量)于甲苯(2.0ml)中的溶液中添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(13.1mg，117umol，2.0当量)，然后添加n-氟-n-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(27.7mg，87.7umol，1.5当量)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：55％-85％，9分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的9.50mg(31％产率)的化合物206。
[0560]
lcms:(esi)m/z 519.0[m h]
。
[0561]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.85(s,1h),8.69(s,1h),8.31(d,j＝8.0hz,1h),8.06-8.01(m,2h),7.90(s,1h),7.80-7.76(m,2h),7.49-7.40(m,3h),6.87(t,j＝73.2hz,1h),2.30(s,3h),1.93(t,18.4hz,3h)。
[0562]
19
f nmr:(400mhz,meod)δ:-83.405,-88.945,-173.954。
[0563]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0564]
化合物id：298i
[0565][0566]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物298i。
[0567]
lcms:(esi)m/z:424.2[m h]
。
[0568]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.90(s,1h),7.69-7.66(m,2h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.40(t,j＝8.0hz,1h),7.32-7.30(m,2h),7.24(d,j＝7.6hz,1h),6.89(t,j＝72.0hz,1h),2.61(d,j＝3.6hz,3h),1.92(t,j＝18.0hz,3h)。
[0569]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-氟-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0570]
化合物id：205
[0571][0572]
通过化合物209的类似程序由n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(298i)获得化合物205。
[0573]
lcms:(esi)m/z:464.1[m na]
。
[0574]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.86-7.89(m,3h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.25-7.23(m,2h),6.84(t,j＝74.0hz,1h),2.26(d,j＝2.0hz,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h)。
[0575]
19
f nmr(400mhz,meod-d4)δ:-83.49,-88.98,-173.95。
[0576]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0577]
化合物id：226i
[0578][0579]
通过一般程序iv由3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物226i。
[0580]
lcms:(esi)m/z 442.1[m h]
。
[0581]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.77(s,1h),7.94(s,1h),7.91-7.84(m,2h),7.65-7.58(m,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.24-7.18(m,1h),2.54(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h)。
[0582]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0583]
化合物id：203
[0584][0585]
向n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(226i)(20.0mg，45.3umol，1.0当量)于甲苯(1ml)中的溶液中添加n-氟双(苯磺)酰亚胺(21.4mg，67.9umol，1.5当量)和1,4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷(7.6mg，67.9umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：55％-85％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的10mg(48％产率)的化合物203。
[0586]
lcms:(esi)m/z:459.9[m h]
。
[0587]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.00-7.93(m,2h),7.87(s,1h),7.77(br d,j＝
8.0hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.38(br d,j＝9.2hz,3h),2.27(d,j＝1.6hz,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h)。
[0588]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0589]
化合物id：315i
[0590][0591]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物315i。
[0592]
lcms:(esi)m/z:501.1[m h]
。
[0593]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.67(d,j＝5.6hz,2h),8.01(d,j＝2.4hz,1h),7.93-7.90(m,2h),7.78(d,j＝5.6hz,2h),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.45(d,j＝9.2hz,1h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.20(d,j＝7.6hz,1h),6.85(t,j＝73.2hz,1h),2.53(s,3h),1.92(t,j＝18.0hz,3h)。
[0594]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-4-氟-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0595]
化合物id：204
[0596][0597]
通过化合物209的类似程序由n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(315i)获得化合物204。
[0598]
lcms:(esi)m/z:519.1[m h]
。
[0599]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.63(s,2h),8.01-7.98(m,2h),7.88(s,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝5.6hz,2h),7.49-7.43(m,2h),7.39-7.37(m,1h),6.82(t,j＝73.2hz,1h),2.28(d,j＝1.2hz,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h)。
[0600]
19
f nmr(400mhz,meod-d4)δ:-83.37,-88.99,-173.93。
[0601]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0602]
化合物id：201
[0603][0604]
将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(50.0mg，142umol，1.0当量)、三乙胺(43.1mg，425umol，3.0当量)、[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵氮；六氟磷酸盐(108mg，284umol，2.0当量)于二氯甲烷(5ml)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。向混合物添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(33.4mg，213umol，1.5当量)。将混合物在50℃下搅拌11.5小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenexluna c18 150*25 10u；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：54％-84％，10分钟)进行纯化，以得到呈棕色固体的24.0mg(37％产率)的化合物201。
[0605]
lcms:(esi)m/z:452.1[m h]
。
[0606]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.91(s,1h),7.71-7.69(m,3h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.32-7.28(m,3h),6.91(t,j＝74.0hz,1h),4.14(q,j＝7.2hz,2h),2.43(s,3h),1.92(t,j＝18.0hz,3h),1.27(t,j＝7.2hz,3h)。
[0607]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-氟-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0608]
化合物id：200
[0609][0610]
向n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氧代-2-(三氟甲基)丁酰胺(300mg，970umol，1.0当量)和[4-(二氟甲氧基)苯基]肼(163mg，776umol，0.8当量，hcl)于乙醇(5ml)中的溶液中添加三乙胺(294mg，2.91mmol，3.0当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，以得到棕色油。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25 10u；流动相：[水(0.225％甲酸水溶液)-乙腈]；b％：52％-82％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的25mg(6％产率)的化合物200。
[0611]
lcms:(esi)m/z 426.1[m h]
。
[0612]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.87(s,1h),7.71(br d,j＝7.6hz,3h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.37-7.28(m,3h),6.92(t,j＝65.6hz,1h),2.47(s,3h),1.93(t,j＝18.0hz,3h)。
[0613]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0614]
化合物id：199
[0615][0616]
通过化合物201的类似程序由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物199。
[0617]
lcms:(esi)m/z:438.1[m h]
。
[0618]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.91(s,1h),7.72-7.67(m,3h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.32-7.30(m,3h),6.91(t,j＝72.4hz,1h),3.95(s,3h),2.43(s,3h),1.93(t,j＝18.4hz,3h)。
[0619]
3-(1,1-二氟乙基)-n-(1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺的合成
[0620]
化合物id：198
[0621][0622]
向3-(1,1-二氟乙基)苯甲酸(98.2mg，484umol，1.0当量)于吡啶(4ml)中的溶液中添加1-乙基-(3-(3-二甲基氨基)丙基)-碳二酰胺盐酸盐(102mg，531umol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌10分钟。然后将4-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二甲基-1h-吡唑-5(4h)-酮(130mg，483umol，1当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到黄色油。将黄色油通过制备型hplc(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：46％-76％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的54.7mg(26％产率)的化合物198。
[0623]
lcms:(esi)m/z:437.9[m h]
。
[0624]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:＝9.42(s,1h),8.10(s,1h),8.03(d,j＝7.6hz,1h),7.91-7.84(m,2h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.67-7.60(m,1h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),7.22(t,j＝74.4hz,1h),2.07-1.95(m,6h),1.53(s,3h)。
[0625]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[0626]
化合物id：196
[0627][0628]
通过化合物201和3-(1,1-二氟乙基)苯胺的类似程序获得化合物196。
[0629]
lcms:(esi)m/z:408.0[m h]
。
[0630]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.78(s,1h),7.90(s,1h),7.82-7.78(m,2h),7.77-7.72(m,1h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.33-7.26(m,3h),6.88(t,j＝73.6hz,1h),2.55(s,
3h),1.93(t,j＝18.0hz,3h)。
[0631]
1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-4-(1-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)-1h-吡唑-5(4h)-酮(195)的合成
[0632]
化合物id：195
[0633][0634]
向配备有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加4-(2,2-二氯乙酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5(4h)-酮(100mg，285umol，1.0当量)，然后添加甲醇(3ml)。然后在25℃下将试剂甲苯磺酰肼(106mg，570umol，2.0当量)和乙酸(1.71mg，28.5umol，0.10当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌21小时以得到溶液a。
[0635]
向配备有磁力搅拌棒的另一个50ml圆底烧瓶中添加4-(1,1-二氟乙基)苯胺(66.2mg，342umol，1.2当量，盐酸盐)，然后添加甲醇(3ml)。然后在25℃下将二异丙基乙胺(221mg，1.71mmol，6.0当量)添加到混合物中，然后添加先前的溶液a。将反应在25℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，并且将残余物通过制备型hplc(waters xbridge：流速：25毫升/分钟；梯度：10分钟内1％
–
24％b；流动相a：0.05％氢氧化氨水溶液(v/v))进行纯化，以得到呈白色固体的24.6mg(18％产率)的195。
[0636]
lcms:(esi)m/z:477.3[m h]
。
[0637]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.77(d,j＝8.8hz,2h),7.52(s,1h),7.40-7.24(m,4h),7.08(d,j＝8.0hz,1h),7.11-6.67(t,j＝74.0hz,1h),2.35(s,3h),2.00(s,3h)。
[0638]
n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(羟基甲基)-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(194)的合成
[0639]
化合物id：194
[0640][0641]
向1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(羟基甲基)-3-甲基-吡唑-4-羧酸(150mg，501umol，1.0当量)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺(119mg，754umol，1.5当量)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中添加1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(102mg，754umol，1.5当量)和n1-((乙基亚氨基)亚甲基)-n3,n3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(145mg，754umol，1.5当量)，将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈淡黄色油的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到0/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc：(phenomenex gemini c18柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；b％：42％-72％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的100mg(46％产率)的194。
[0642]
lcms:(esi)m/z:438.1[m h]
。
[0643]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.23(br s,1h),7.73-7.63(m,2h),7.49-7.34(m,
3h),7.27(s,3h),6.75-6.30(m,1h),4.66(br d,j＝4.4hz,2h),4.31(br s,1h),2.58(s,3h),2.00-1.83(m,4h)。
[0644]
5-乙酰基-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(193)的合成
[0645]
化合物id：193
[0646][0647]
向5-乙酰基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(298mg，869umol，1.0当量)于n,n-二甲基-甲酰胺(15ml)中的溶液中添加三乙胺(194mg，1.92mmol，2.2当量)和2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲(438mg，1.15mmol，1.3当量)，将反应混合物在25℃下搅拌15分钟。然后将3-(1,1-二氟乙基)苯胺(226mg，1.44mmol，1.7当量)添加到混合物中，并且将溶液在25℃下搅拌20分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到1/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc：(phenomenex gemini c18柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；b％：42％-72％，10分钟)进行进一步纯化，以得到呈白色固体获得的150mg(38％产率)的193。
[0648]
lcms:(esi)m/z:450.3[m h]
。
[0649]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.66(br s,1h),7.83(s,1h),7.72(br d,j＝8.2hz,1h),7.48-7.33(m,3h),7.27(s,3h),6.79-6.31(m,1h),2.59(s,3h),2.16(s,3h),1.91(t,j＝18.2hz,3h)。
[0650]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(192)
[0651]
化合物id：192
[0652][0653]
通过186的类似程序由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得192。
[0654]
lcms:(esi)m/z:476.0[m h]
。
[0655]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.90(s,1h)),7.75-7.73(d,j＝8hz,1h),7.57-7.55(d,j＝8.8hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.37-7.35(d,j＝8.8hz,3h),6.991(t,j＝73.2,1h),2.428(s,3h),1.953(t,j＝18.4hz,3h)。
[0656]
4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(191)的合成
[0657]
化合物id：191
[0658][0659]
通过189的类似程序由(2,2,2-三氯乙基)碳酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯和2-(哌嗪-1-基)乙醇获得191。
[0660]
lcms:(esi)m/z:580.5[m h]
。
[0661]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.74(d,j＝8.8hz,2h),7.52-7.46(m,1h),7.45-7.40(m,1h),7.32(s,1h),7.26(br d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.97(s,1h),6.79(s,1h),6.60(s,1h),3.83-3.75(m,2h),3.75-3.45(m,4h),3.18-2.87(m,6h),2.32(s,3h),1.98-1.87(m,3h)。
[0662]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(310i)的合成
[0663]
化合物id：310i
[0664][0665]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物310i。
[0666]
lcms:(esi)m/z 501.1[m h]
。
[0667]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.80(s,1h),8.63-8.61(m,1h),8.19-8.15(m,1h),7.90(d,j＝2.4hz,2h),7.82(d,j＝2.4hz,1h),7.65-7.62(m,2h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.41-7.35(m,1h),7.25-7.20(m,1h),6.87(t,j＝73.2hz,1h),2.60(s,3h),1.92(t,j＝13.2hz,3h)。
[0668]
[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(190)的合成
[0669]
化合物id：190
[0670][0671]
向配备有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加310i(50.0mg，97.9umol，1.0当量)，然后添加二氯甲烷(5ml)。将溶液冷却到0℃。接下来，逐滴添加三乙胺(39.6mg，391umol，4.0当量)，然后是2,2,2-三氯乙基碳酸盐(35.3mg，166umol，1.7当量)。使混合物温热到25℃，并且搅拌2小时。然后添加1-(4-哌啶基)哌啶(41.2mg，245umol，2.5当量)。将溶液在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黑色油的粗产物。将粗产物通过制备型hplc(柱：xtimate c18 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；b％：20％-50％，10分钟)进行纯化，以得到白色固体。将白色固体与乙腈(0.5ml)一起研磨，以得到呈白色固体的4.00mg(6％产率)190。
[0672]
lcms:(esi)m/z:695.4[m h]
。
[0673]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.74(d,j＝1.6hz,1h),8.54(d,j＝1.6hz,1h),8.04(d,j＝8.8hz,1h),7.95(s,1h),7.86(d,j＝8.8hz,1h),7.65-7.55(m,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.42-7.40(m,1h),7.33-7.32(m,2h),7.31(d,j＝3.6hz,1h),6.74(t,j＝74.0hz,1h),4.20(d,j＝13.2hz,2h),2.87-2.80(m,4h),2.33(s,3h),1.91(t,j＝18.4hz,3h),1.81-1.80(m,2h),1.80-1.78(m,4h),1.70-1.69(m,2h),1.69-1.29(m,5h)。
[0674]
[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(189)的合成
[0675]
化合物id：189
[0676][0677]
向配备有磁力搅拌棒的10ml圆底烧瓶中添加(2,2,2-三氯乙基)碳酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(220mg，367umol，1.0当量)、三乙胺(112mg，1.10mmol，3.0当量)，然后添加二氯甲烷(2ml)。然后在25℃下将试剂1-(4-哌啶基)哌啶(74.2mg，441umol，1.2当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈棕色油的粗产物。将粗产物通过制备型hplc：(柱：shim-pack c18 150*25*10um；流动相：[水-乙腈]；b％：22％-52％，10分钟)进行纯化，以得到呈灰白色固体的79.0mg(33％产率)的189。
[0678]
lcms:(esi)m/z:618.5[m h]
。
[0679]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.77-7.80(m,2h),7.49(t,j＝7.6hz,1h),7.41-7.423
(m,1h),7.33(s,1h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.15(d,j＝9.2hz,2h),6.79(t,j＝74.0hz,1h),4.20(d,j＝14.4hz,2h),3.04-3.20(m,5h),3.14(t,j＝12.8hz,2h),2.33(s,3h),1.93(t,j＝18.4hz,3h),1.78-1.89(m,6h),1.63(s,2h),1.48(d,j＝9.2hz,2h)。
[0680]
[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(188)的合成
[0681]
化合物id：188
[0682][0683]
通过189的类似程序由(2,2,2-三氯乙基)碳酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯和1-(4-哌啶基)哌啶获得188。
[0684]
lcms:(esi)m/z:582.4[m h]
。
[0685]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.54-7.58(m,2h),7.43(t,j＝7.6hz,1h),7.39-7.41(m,1h),7.31(s,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),6.92-6.95(m,2h),4.20(d,j＝12.4hz,2h),3.80(s,3h),3.02-3.14(m,5h),2.81(t,j＝12.0hz,2h),2.30(s,3h),1.93(t,j＝11.2hz,3h)1.76-1.83(m,6h),1.60(s,2h),1.43(d,j＝8.8hz,2h)。
[0686]
4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(187)的合成
[0687]
化合物id：187
[0688][0689]
通过190的类似合成方法由310i和2-(哌嗪-1-基)乙醇获得187。
[0690]
lcms:(esi)m/z:657.6[m h]
。
[0691]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.74(d,j＝1.6hz,1h),8.53(d,j＝1.6hz,1h),8.12(d,j＝1.6hz,1h),8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.96(d,j＝1.6hz,1h),7.60-7.55(m,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.40-7.30(m,2h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),6.74(t,j＝73.6hz,1h),3.72-3.59(m,6h),3.30-2.40(m,6h),2.82(s,3h),1.91(t,j＝18.4hz,3h)。
[0692]
1-(3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(186)的合成
[0693]
化合物id：186
[0694][0695]
向配备有磁力搅拌棒的8ml圆底烧瓶中添加1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(30.0mg，74.9umol，1.0当量)和n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(16.6mg，87.0umol，1.1当量)，然后添加吡啶(2ml)。然后在25℃下将试剂3-(1,1-二氟乙基)苯胺(16.3mg，104umol，1.4当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色油的粗产物。将粗产物通过制备型hplc：(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：60％-90％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的16.0mg(43％产率)的186。
[0696]
lcms:(esi)m/z:484.1[m h]
。
[0697]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.87(s,1h)),7.94(s,1h),7.87(d,j＝2.8hz,1h),7.83(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),7.78(d,j＝8.8hz,1h),7.64-7.58(m,2h),7.54-7.43(m,5h),7.32(d,j＝7.8hz,1h),6.973(t,j＝68.0,1h),2.60(s,3h),1.97(t,j＝18.4hz,3h)
[0698]
4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(185)的合成
[0699]
化合物id：185
[0700][0701]
通过189的类似程序获得185。
[0702]
lcms:(esi)m/z:608.4[m h]
。
[0703]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.78(d,j＝8.8hz,2h),7.42～7.52(m,2h),7.32(s,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.14(d,j＝8.8hz,2h),6.78(t,j＝74.4,1h),4.13(s,2h),3.58(s,2h),3.20(s,6h),2.33(s,3h),1.93(t,j＝18.4hz,3h),1.29(s,6h)。
[0704]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(184)的合成
[0705]
化合物id：184
[0706][0707]
向1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸(150mg，531umol，1.0
当量)于吡啶(5ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(132mg，691umol，1.3当量)。将溶液在25℃下搅拌5分钟，然后添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(108mg，691umol，1.3当量)。将溶液在25℃下搅拌30分钟，并且然后在60℃下搅拌2小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi max-rp 150*50mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：55％-85％，11分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的84.9mg(38％产率)的184。
[0708]
lcms:(esi)m/z:422.0[m h]
。
[0709]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.91(s,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.40-7.30(m,3h),6.96(t,j＝74.0hz,1h),2.46(s,3h),2.45(s,3h),1.95(t,j＝18.0hz,3h)
[0710]
4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)哌嗪-1-甲酸4-((3-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-基酯(183)的合成
[0711]
化合物id：183
[0712][0713]
通过190的类似合成方法由310i和2-甲基-2-(哌嗪-1-基)丙-1-醇获得183。
[0714]
lcms:(esi)m/z:685.6[m h]
。
[0715]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.73(s,1h),8.53(dd,j＝1.2hz,4.8hz,1h),8.05-8.02(m,2h),7.99(d,j＝2.4hz,1h),7.56-7.45(m,2h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.38(m,2h),7.34-7.28(m,1h),6.73(t,j＝74.0hz,1h),3.74(br s,2h),3.58-3.42(m,4h),3.21-2.83(m,4h),2.33(s,3h),1.91(t,j＝18.0hz,3h),1.13(s,6h)。182的合成
[0716]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(182)
[0717]
化合物id：182
[0718][0719]
通过186的类似程序由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得182。
[0720]
lcms:(esi)m/z:485.2[m h]
。
[0721]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.89(s,1h),8.76(d,j＝1.6hz,1h),8.63-8.56(m,1h),8.08(d,j＝8.4hz,1h),7.95-7.86(m,3h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.58-7.50(m,1h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝8.4hz,1h),6.86(t,j＝73.6hz,1h),2.57(s,3h),1.93(t,j＝18.0hz,3h)。
[0722]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(181)
[0723]
化合物id：181
[0724][0725]
通过186的类似程序由1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得181。
[0726]
lcms:(esi)m/z:485.2[m h]
。
[0727]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.89(s,1h),8.66(d,j＝5.6hz,2h),7.95-7.90(m,3h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.67(d,j＝6.0hz,2h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),6.87(t,j＝73.2hz,1h),2.56(s,3h),1.93(t,j＝18.0hz,3h)。
[0728]
n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(4-甲氧基-3-甲基-5-苯基-苯基)-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(180)的合成
[0729]
化合物id：180
[0730][0731]
通过一般程序iv由1-(4-甲氧基-3-甲基-5-苯基-苯基)-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)获得180。
[0732]
lcms:(esi)m/z:478.3[m h]
。
[0733]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.77(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.47(d,j＝7.2hz,7.36-7.30(m,5h),7.23-7.21(m,2h),3.32(s,3h),2.49(s,3h),2.27(s,3h),1.90(t,j＝18.0hz,3h)。
[0734]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(179)的合成
[0735]
化合物id：179
3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(178)的合成
[0750]
化合物id：178
[0751][0752]
通过179的类似程序由178-b和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得178。
[0753]
lcms:(esi)m/z:498.2[m h]
。
[0754]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.89(s,1h),7.72(d,j＝7.6hz,1h),7.38-7.58(m,9h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),6.80(t,j＝73.6hz,1h),2.47(d,j＝13.6hz,6h),1.93(t,j＝18.4hz,3h)。
[0755]
177的合成
[0756]
步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯乙酯(177-a)
[0757][0758]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加179-c(200mg，497umol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(252mg，993umol，2.0当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(36.3mg，49.6umol，0.10当量)，然后添加二噁烷(15ml)。然后在25℃下将乙酸钾(97.5mg，994umol，2.0当量)添加到混合物中。将混合物加热到85℃，并且在氮气保护下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/1到60/1)进行纯化，以得到呈棕色油的210mg(粗产物)177-a。
[0759]
lcms:(esi)m/z:355.1[m h]
。
[0760]
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(177-b)
[0761][0762]
向配备有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加177-a(210mg，593umol，1.0当量)、2-溴吡啶(114.mg，722umol，1.2当量)、碳酸氢钠(121mg，1.40mmol，2.4当量)，然后添加二噁烷(12ml)和水(4ml)。然后在25℃下将1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(70.4mg，
96.2umol，1.62e-1当量)添加到混合物中。然后将烧瓶抽真空，并且用氮气回填三次。将混合物在氢气气氛下在85℃下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的160mg(60％产率)177-b。
[0763]
lcms:(esi)m/z:388.0[m h]
。
[0764]
步骤3：乙基1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸(177-c)
[0765][0766]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中添加177-b(160mg，353umol，1.0当量)，然后添加溶剂乙醇(5ml)和水(1ml)。然后在25℃下将氢氧化钠(42.4mg，1.06mmol，3.0当量)添加到混合物中。将混合物加热到50℃，并且搅拌4小时。再次向混合物中添加氢氧化钠(141mg，3.53mmol，10当量)，并且在80℃下将混合物搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于水(10ml)中。将混合物的ph调节到6。将混合物用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的140mg(89％产率)177-c。
[0767]
lcms:(esi)m/z:360.1[m h]
。
[0768]
步骤4：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-3,5-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(177)
[0769]
化合物id：177
[0770][0771]
通过186的类似程序由177-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得177。
[0772]
lcms:(esi)m/z:499.3[m h]
。
[0773]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.67(d,j＝4.4hz,1h),7.82-7.96(m,4h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.62(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.43-7.52(m,3h),7.30(d,j＝7.6hz,1h),6.94(t,j＝73.2hz 1h),2.48(d,j＝19.8hz,6h),1.93(t,j＝18.0hz,3h)。
[0774]
176的合成
[0775]
步骤1：2,6-二溴-4-硝基苯酚(176-a)
[0776]
[0777]
向配备有磁力搅拌棒的250ml圆底烧瓶中添加2,6-二溴-4-硝基-苯酚(8.00g，27.0mmol，1.0当量)，然后添加乙腈(100ml)，添加碳酸钾(7.45g，53.9mmol，2.0当量)。将溶液冷却到0℃。接下来，逐滴添加2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(8.20g，40.4mmol，1.5当量)。将混合物加热到80℃，并且搅拌12小时。将混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物在乙酸乙酯(200ml)与水(200ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油的残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1)进行纯化，以得到呈棕色油的15.0g(80％产率)176-a。
[0778]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.40(s,2h),6.64(t,j＝73.2hz,1h)。
[0779]
步骤2：1,3-二溴-2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯(176-b)
[0780][0781]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加176-a(500mg，1.44mmol，1.0当量)，然后添加水(1ml)和甲醇(5ml)。然后在25℃下将氯化铵(771mg，14.4mmol，10当量)和铁粉(804mg，14.4mmol，10当量)添加到混合物中。将混合物加热到80℃，并且搅拌2小时。通过缓慢添加水(30ml)将混合物稀释。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物，从而得到呈黄色固体的400mg(64％产率)176-b。
[0782]
lcms:(esi)m/z:317.8[m h]
。
[0783]
步骤3：3,5-二溴-4-(二氟甲氧基)苯胺(176-c)
[0784][0785]
通过一般程序i由176-b获得176-c。
[0786]
lcms:(esi)m/z:296.1[m h]
。
[0787]
步骤4：(3,5-二溴-4-(二氟甲氧基)苯基)肼(176-d)
[0788][0789]
通过186-a的类似程序由176-c和碳酸乙酯获得176-d。
[0790]
lcms:(esi)m/z:404.9[m h]
。
[0791]
步骤5：2-(3,5-二溴-4-(二氟甲氧基)苯基)肼基甲酸乙酯(176-e)
[0792][0793]
通过186-b的类似程序由176-d和(2e)-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯获得176-e。
[0794]
lcms:(esi)m/z:454.9[m h]
。
[0795]
步骤6：1-(3,5-二溴-4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(176-f)
[0796][0797]
通过186-c的类似程序由176-e和苯基硼酸获得176-f。
[0798]
lcms:(esi)m/z:449.0[m h]
。
[0799]
步骤7：1-(2'-(二氟甲氧基)-[1,1':3',1
”‑
三联苯]-5'-基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(176-g)
[0800][0801]
通过186-d的类似程序由176-f和氢氧化钠获得176-g。
[0802]
lcms:(esi)m/z:421.1[m h]
。
[0803]
光谱：
[0804]
步骤8：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(2'-(二氟甲氧基)-[1,1':3',1
”‑
三联苯]-5'-基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(176)
[0805]
化合物id：176
[0806]
[0807]
通过186的类似程序由176-g和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得176。
[0808]
lcms:(esi)m/z:559.19[m h]
。
[0809]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.95(s,1h),7.90(s,1h),7.83(s,2h),7.74(d,j＝8.4hz,1h),7.68-7.61(m,4h),7.55-7.47(m,4h),7.47-7.38(m,3h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),5.90(t,j＝73.2hz,1h),2.57(s,3h),1.93(t,j＝18.0hz,3h)。
[0810]
175的合成
[0811]
步骤1：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(175-a)的合成
[0812][0813]
向配备有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中添加186-b(0.400g，1.02mmol，1.0当量)，然后添加二噁烷(15ml)。然后在20℃下将乙酸钾(200mg，2.04mmol，2.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(517mg，2.04mmol，2.0当量)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(74.5mg，102umol，0.10当量)添加到混合物中。然后将烧瓶抽真空，并且用氮气回填三次。将混合物在氢气气氛下在90℃下搅拌12小时。将混合物用水(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的410mg(78％产率)175-a。
[0814]
lcms:(esi)m/z:423.1[m h]
。
[0815]
步骤2：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(175-b)的合成
[0816][0817]
将175-a(410mg，796umol，1.0当量)、2-溴吡啶(230mg，1.46mmol，1.8当量)、碳酸氢钠(163mg，1.94mmol，2.4当量)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(71.0mg，97.0umol，1.2e-1.0当量)于二噁烷(8ml)和水(2ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次。并且然后在氮气气氛下将混合物在90℃下搅拌4小时。将混合物用水(40ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到3/1)进行纯化，以得到呈白色固体的300mg(75％产率)175-b。
[0818]
lcms:(esi)m/z:374.1[m h]
。
[0819]
步骤3：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-羧酸(175-c)的
合成
[0820][0821]
向175-b(270mg，615umol，1.0当量)于乙醇(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加氢氧化钠(73.8mg，1.84mmol，3.0当量)。将混合物加热到50℃，并且搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用水(20ml)稀释，并且用甲基叔丁基醚(10ml)洗涤。将水相的ph调节到5～6，然后用乙酸乙酯(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈白色固体的140mg(54％产率)175-c。
[0822]
lcms:(esi)m/z:344.2[m h]
。
[0823]
步骤4：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(175)的合成
[0824]
化合物id：175
[0825][0826]
向175-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺(41.4mg，263umol，1.0当量)于吡啶(10ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(75.8mg，395umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物用水(20ml)稀释，并且用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mm碳酸氢铵)-乙腈]；b％：48％-78％，10分钟)进行纯化，然后冷冻干燥，以得到呈白色固体的53.9mg(35％产率)的175。
[0827]
lcms:(esi)m/z:485.2[m h]
。
[0828]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.87(s,1h),8.71-8.69(m,1h),8.13(d,j＝3.2hz,1h),7.97-7.89(m,3h),7.84(d,j＝8.0hz,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.50-7.41(m,3h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),6.87(t,j＝73.6hz,1h),2.56(s,3h),1.93(t,j＝18.4hz,3h)。
[0829]
174的合成
[0830]
步骤1：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(174)的合成
[0831]
化合物id：174
[0832][0833]
向298i(100mg，236umol，1.0当量)于四氢呋喃(2ml)中的溶液中添加四丁基氟化铵(四氢呋喃中1m，283ul，1.2当量)和碘甲烷(50.0mg，354umol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的6.70mg(6％产率)174。
[0834]
lcms:(esi)m/z:438.2[m h]
。
[0835]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.97(d,j＝9.2hz,2h),7.78(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.82(t,j＝74.4hz,1h),2.30(s,3h),1.90(t,j＝18.4hz,3h),1.76(s,3h)。
[0836]
173的合成
[0837]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(173-a)的合成
[0838][0839]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加1-溴-4-(二氟甲氧基)苯(500mg，2.24mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.14g，4.48mmol，2.0当量)、乙酸钾(440mg，4.48mmol，2.0当量)，然后添加二噁烷(20ml)。然后在25℃下将1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(164mg，224umol，0.10当量)添加到混合物中。然后将烧瓶抽真空，并且用氮气回填三次。将混合物在氢气气氛下在85℃下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1到25/1)进行纯化，以得到呈无色油的500mg(71％产率)173-a。
[0840]
lcms:(esi)m/z:271.1[m h]
。
[0841]
步骤2：2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(173-b)的合成
[0842][0843]
向配备有磁力搅拌棒的100ml圆底烧瓶中添加2-氯嘧啶-5-羧酸(1.00g，6.31mmol，1.0当量)，然后添加甲苯(30ml)和甲醇(12ml)。然后在25℃下将重氮甲基(三甲基)硅烷(2m，6.31ml，2.0当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到25/1)进行纯化，以得到呈白色固体的0.700g(61％产率)173-b。
[0844]
lcms:(esi)m/z:173.0[m h]
。
[0845]
步骤3：2-(4-(二氟甲氧基)-苯基)嘧啶-5-羧酸(173-c)的合成
[0846][0847]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加173-b(224mg，1.24mmol，1.3当量)、173-a(250mg，792umol，8.3e-1当量)、碳酸氢钠(240mg，2.86mmol，3.0当量)，然后添加二噁烷(12ml)和水(4ml)。然后在25℃下将1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(69.8mg，95.4umol，0.10当量)添加到混合物中。将混合物加热到85℃，并且搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液用水(10ml)稀释。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(20ml)萃取。将水相的ph调节到4。将混合物用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色固体的250mg(88％产率)173-c。
[0848]
lcms:(esi)m/z:267.1[m h]
。
[0849]
步骤4：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-嘧啶-5-甲酰胺(173)的合成
[0850]
化合物id：173
[0851][0852]
通过179的类似程序由173-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得173。
[0853]
lcms:(esi)m/z 406.1[m h]
。
[0854]
1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:9.32(s,2h),8.56-8.58(m,2h),7.97(s,1h),7.83(d,j＝8.00hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.35(d,j＝7.2hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,2h),6.97(t,j＝73.6hz,1h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)。
[0855]
172的合成
[0856]
步骤1：4-氯-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(172)的合成
[0857]
化合物id：172
[0858][0859]
在0℃下向298i(0.100g，236umol，1.0当量)于四氢呋喃(2ml)中的溶液中逐滴添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(47.3mg，354umol，1.5当量)于四氢呋喃(2ml)中的溶液。将混合物
在0℃下搅拌5分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：68％-98％，9分钟)进行纯化，以得到呈黄色油的39.7mg(34％产率)的172。
[0860]
lcms:(esi)m/z:480.0[m na]
。
[0861]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.82(br s,1h),7.91(d,j＝9.2hz,2h),7.73(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.52(t,j＝73.6hz,1h),2.47(s,3h),1.93(t,j＝18.4hz,3h)。
[0862]
171的合成
[0863]
步骤1：2-氰基-3-氧代丁酸乙酯(171-a)的合成
[0864][0865]
在0℃下向5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯(9.00g，58.0mmol，1.0当量)于乙醇(100ml)中的溶液中缓慢添加乙醇钠(7.89g，116mmol，2.0当量)，然后将溶液在20℃下搅拌12小时。将溶液用水(50ml)稀释，用盐酸(1m)调节成ph＝1，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色油的8.50g(94％产率)171-a。
[0866]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:13.62(s,1h),4.33(dd,j＝14.4hz,7.2hz,2h),2.34(s,3h),1.36(t,j＝7.2hz,3h)。
[0867]
步骤2：5-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(171-b)的合成
[0868][0869]
向171-a(2.00g，12.9mmol，1.0当量)和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼
[0870]
(2.24g，12.9mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(20ml)中的混合物中添加丙基膦酸酐(16.4g，25.8mmol，50％纯度，2.0当量)，将悬浮液在50℃下搅拌12小时。将溶液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和然后盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈红色固体的600mg(15％产率)171-b。
[0871]
lcms:(esi)m/z:311.9[m h]
。
[0872]
步骤3：5-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(171-c)的合成
[0873][0874]
向171-b(200mg，643umol，1.0当量)于甲醇(3ml)/水(1ml)中的溶液中添加氢氧化
锂水合物(135mg，3.21mmol，5.0当量)将溶液在50℃下搅拌30分钟。将溶液浓缩。将残余物用水(3ml)稀释。将过滤的用盐酸(1m)调节成ph＝3。将悬浮液过滤，并且用水(5ml
×
3)洗涤。将滤饼在真空下干燥，以得到呈白色固体的100mg(53％产率)171-c。
[0875]
lcms:(esi)m/z:284.0[m h]
。
[0876]
步骤4：5-氨基-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(171)的合成
[0877]
化合物id：171
[0878][0879]
向171-c(100mg，337umol，1.0当量)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺(79.55mg，506.14umol，1.5当量)于吡啶(5ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(97.0mg，506umol，1.5当量)，将溶液在50℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到1/1)进行纯化，以得到灰色固体。将固体通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mm碳酸氢铵)-乙腈]；b％：42％-72％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的11.2mg(8％产率)的171。
[0880]
lcms:(esi)m/z:423.2[m h]
。
[0881]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.92(s,1h),7.91(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.62-7.59(m,2h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.31(d,j＝4.4hz,2h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.34(t,j＝60.4hz,1h),6.29(s,2h),2.44(s,3h),1.97(t,j＝18.8hz,3h)。
[0882]
170的合成
[0883]
步骤1：(4s)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(170)的合成
[0884]
化合物id：170
[0885][0886]
将15.0mg的174通过sfc(柱：daicel chiralcel oj-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[新甲醇]；b％：20％-20％，3.7分钟；50分钟)进行纯化，以得到呈黄色油的3.90mg(27％产率)的170。
[0887]
lcms:(esi)m/z:438.3[m h]
。
[0888]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.97(d,j＝9.2hz,2h),7.78(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.82(t,j＝74.4hz,1h),2.30(s,3h),1.90(t,j＝18.4hz,3h),1.76(s,3h)。
[0889]
169的合成
[0890]
步骤1：(4r)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(169)的合成
[0891]
化合物id：169
[0892][0893]
将15.0mg的174通过sfc(柱：daicel chiralcel oj-h(250mm*30mm，5um)；流动相：[新甲醇]；b％：20％-20％，3.7分钟；50分钟分钟)进行纯化，以得到呈黄色油的5.50mg(38％产率)的169。
[0894]
lcms:(esi)m/z:438.3[m h]
。
[0895]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.97(d,j＝9.2hz,2h),7.78(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.82(t,j＝74.4hz,1h),2.30(s,3h),1.90(t,j＝18.4hz,3h),1.76(s,3h)。
[0896]
168的合成
[0897]
步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(168-a)的合成
[0898][0899]
在0℃下向171-b(160mg，514umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加氢化钠(41.1mg，1.03mmol，60％纯度，2.0当量)。将溶液在0℃下搅拌30分钟。然后将碘甲烷(80.2mg，565umol，1.1当量)添加到溶液中，并且将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将溶液倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到2/1)进行纯化，以得到呈白色固体的60.0mg(30％产率)168-a。
[0900]
lcms:(esi)m/z:340.1[m h]
。
[0901]
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(168-b)的合成
[0902][0903]
通过171-c的类似程序由168-a和氢氧化钠获得168-b。
[0904]
lcms:(esi)m/z:312.2[m h]
。
[0905]
步骤3：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(168)的合成
[0906]
化合物id：168
[0907][0908]
通过171的类似程序由168-b获得168。
[0909]
lcms:(esi)m/z:451.2[m h]
。
[0910]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.22(s,1h),7.99(s,1h),7.73(d,j＝7.2hz,1h),7.65-7.63(m,2h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.33-7.30(m,2h),7.31(t,j＝74.0hz,1h),7.26(d,j＝7.6hz,1h),2.70-2.65(m,6h),2.28(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h)。
[0911]
167的合成
[0912]
步骤1：n-(3-氯苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(167-a)的合成
[0913][0914]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯
[0915]
和3-氯苯胺获得167-a。
[0916]
lcms:(esi)m/z:394.1[m h]
。
[0917]
步骤2：n-(3-氯苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二甲基-5-氧代-吡唑-4-甲酰胺(167)的合成
[0918]
化合物id：167
[0919][0920]
向167-a(55.0mg，135umol，1.0当量)于四氢呋喃(5ml)中的溶液中添加碘甲烷(28.8mg，203umol，1.5当量)和四丁基氟化铵(1m，203ul，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，10分钟)进行进一步纯化，以得到呈白色固体的1.10mg(2％产率)167。
[0921]
lcms:(esi)m/z:408.2[m h]
。
[0922]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.96(d,j＝9.2hz,2h),7.72(t,j＝2.0hz,1h),7.46～7.44(m,1h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),7.16～7.14(m,1h),6.82(t,j＝74.0hz,1h),2.29(s,3h),1.75(s,3h)。
[0923]
166的合成
[0924]
步骤1：n-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(166-a)的合成
[0925]
[0926]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-氯-5-氟-苯胺获得166-a。
[0927]
lcms:(esi)m/z:434.1[m h]
。
[0928]
步骤2：n-(3-氯-5-氟-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二甲基-5-氧代-吡唑-4-甲酰胺(166)的合成
[0929]
化合物id：166
[0930][0931]
通过167的类似程序由166-a和碘甲烷获得166。
[0932]
lcms:(esi)m/z:425.9[m h]
。
[0933]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.95(d,j＝8.8hz,2h),7.51(s,1h),7.46～7.43(m,1h),7.21(d,j＝8.8hz,2h),6.98～6.96(m,1h),6.82(t,j＝74.0hz,1h),2.28(s,3h),1.75(s,3h)
[0934]
165的合成
[0935]
步骤1：n-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(165-a)的合成
[0936][0937]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3,5-二氯-4-氟-苯胺获得165-a。
[0938]
lcms:(esi)m/z:446.1[m h]
。
[0939]
步骤2：n-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二甲基-5-氧代-吡唑-4-甲酰胺(165)的合成
[0940]
化合物id：165
[0941][0942]
通过167的类似程序由165-a和碘甲烷获得165。
[0943]
lcms:(esi)m/z:460.1[m h]
。
[0944]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.95(d,j＝9.2hz,2h),7.75(s,1h),7.73(s,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.82(t,j＝74.0hz,1h),2.28(s,3h),1.74(s,3h)。
[0945]
164的合成
[0946]
步骤1：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-氧代丁酰胺(164-a)的合成
[0947][0948]
向3-(1,1-二氟乙基)苯胺(6.23g，39.7mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50ml)中的混合物中添加4-亚甲基氧杂环丁-2-酮(5.00g，59.5mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5/1到4/1)进行纯化，以得到呈棕色固体的9.60g(96％产率)164-a。
[0949]
lcms:(esi)m/z:242.5[m h]
。
[0950]
步骤2：(z)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(异亚硝基)-3-氧代丁酰胺(164-b)的合成
[0951][0952]
向配备有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加164-a(1.00g，3.98mmol，1.0当量)，然后添加乙酸(10ml)。将溶液冷却到0℃。接下来，逐滴添加亚硝酸钠(412mg，5.97mmol，1.5当量)于水(2ml)中的溶液。使混合物温热到25℃，并且搅拌12小时。将混合物用水(30ml)稀释，将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈黄色油的0.960g(75％产率)164-b。
[0953]
lcms:(esi)m/z:271.1[m h]
。
[0954]
步骤3：(2z,3e)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亚肼基)-2-(异亚硝基)丁酰胺(164-c)的合成
[0955][0956]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中添加164-b(130mg，405umol，1.0当量)和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼(106mg，562umol，1.4当量)，然后添加乙醇(4ml)。将混合物加热到80℃，并且搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈棕色油的180mg(粗产物)164-c。
[0957]
lcms:(esi)m/z:427.1[m h]
。
[0958]
步骤4：(2z,3e)-2-(乙酰氧基氨亚基)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-(2-(4-(二氟甲氧基)苯基)亚肼基)丁酰胺(164-d)的合成
[0959][0960]
将164-c(180mg，422umol，1.0当量)于乙酸酐(3ml)中的混合物在50℃下搅拌2小时。通过缓慢添加甲醇(10ml)将混合物淬灭。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex gemini 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：44％-74％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的40.0mg(20％产率)的164-d。
[0961]
lcms:(esi)m/z:469.3[m h]
。
[0962]
步骤4：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-2h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(164)的合成
[0963]
化合物id：164
[0964][0965]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中添加164-d(35.0mg，73.8umol，1.0当量)，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(2ml)。然后将碳酸钾(102mg，738umol，10当量)添加到混合物中。将混合物加热到50℃，并且搅拌1小时。将混合物过滤以得到滤液。将滤液通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：65％-95％，9分钟)进行进一步纯化，以得到呈白色固体的20.0mg(67％产率)的164。
[0966]
lcms:(esi)m/z:409.0[m h]
。
[0967]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.54(s,1h),8.15-8.19(m,2h),8.08(s,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,1h),7.44(d,j＝9.2hz,2h),7.35(t,j＝73.6hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),2.59(s,3h),1.98(t,j＝18.8hz,3h)。
[0968]
163的合成
[0969]
步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(163-a)
[0970][0971]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得163-a。
[0972]
lcms:(esi)m/z:438.1[m h]
。
[0973]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.88(s,1h),7.68-7.73(m,2h),7.66(br d,j＝8.4hz,1h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),6.71-7.13(m,
1h),2.65(s,3h),2.10-2.31(m,2h),1.00(t,j＝7.2hz,3h)。
[0974]
步骤2：4-氯-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(163)
[0975]
化合物id：163
[0976][0977]
向配备有磁力搅拌棒的10ml圆底烧瓶中添加163-a(30.0mg，60.9umol，1.0当量)，然后添加四氢呋喃(1ml)。然后在25℃下将试剂1-氯吡咯烷-2,5-二酮(9.16mg，68.6umol，1.1当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌10分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi max-rp 150*50mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色油的20.0mg(66％产率)的163。
[0978]
lcms:(esi)m/z:438.2[m h]
。
[0979]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.82(br s,1h),7.86-7.98(m,2h),7.62-7.70(m,2h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.31(br d,j＝7.2hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.29-6.77(m,1h),2.47(s,3h),2.08-2.23(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[0980]
162的合成
[0981]
步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(162-a)的合成
[0982][0983]
通过168-a的类似程序由171-b和碘甲烷获得162-a。
[0984]
lcms:(esi)m/z:326.1[m h]
。
[0985]
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-羧酸(162-b)的合成
[0986][0987]
通过168-b的类似程序由162-a和氢氧化钠获得162-b。
[0988]
lcms:(esi)m/z:298.0[m h]
。
[0989]
步骤3：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-(甲基氨基)-1h-吡唑-4-甲酰胺(162)的合成
[0990]
化合物id：162
[0991][0992]
向162-b(300mg，970umol，1.0当量)和1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(576mg，1.51mmol，1.6当量)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中n,n-二异丙基乙胺(261mg，2.02mmol，2.1当量)，将溶液在30℃下搅拌15分钟。然后将3-(1,1-二氟乙基)苯胺(159mg，1.01mmol，1.0当量)添加到溶液中，并且将混合物在80℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25 5u；流动相：[水(10mm碳酸氢铵)-乙腈]；b％：42％-72％，10分钟)进行纯化，以得到呈灰色固体的129mg(31％产率)的162。
[0993]
lcms:(esi)m/z:437.2[m h]
。
[0994]1h nmr(400hz,dmso-d6)δ:9.46(s,1h),7.96(s,1h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.58-7.55(m,2h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.8hz,2h),7.31(t,j＝74.0hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),6.19(dd,j＝10.8hz,5.6hz,1h),2.55(s,3h),2.35(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h)。
[0995]
161的合成
[0996]
步骤1：2-溴-1-甲氧基-4-硝基苯(161-a)的合成
[0997][0998]
在25℃下向2-溴-4-硝基-苯酚(50.0g，229mmol，1.0当量)和碳酸钾(63.4g，459mmol，2.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液中逐滴添加碘甲烷(130g，917mmol，4.0当量)，并且将反应混合物在50℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(500ml)。将悬浮液过滤，并且将滤饼用水(300ml)洗涤。将固体在减压下浓缩，以得到呈白色固体的80.0g(粗产物)161-a。
[0999]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.48(d,j＝2.8hz,1h),8.21-8.24(m,1h),6.97(d,j＝9.2hz,1h),4.02(s,3h)。
[1000]
步骤2：2-甲氧基-5-硝基-1,1'-联苯(161-b)的合成
[1001][1002]
向161-a(10.0g，43.1mmol，1.0当量)和苯基硼酸(21.0g，172mmol，4.0当量)于二噁烷(150ml)中的溶液中添加碳酸钾(11.9g，86.2mmol，2.0当量)于水(15ml)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(1.58g，2.15mmol，0.050当量)中的溶液。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在80℃下搅拌16小时。向反应混合物中添加水(200ml)，并且将反应混合物用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡棕色固体的6.28g(63％产率)161-b。
[1003]
lcms:(esi)m/z:230.2[m h]
。
[1004]
步骤3：5-硝基-[1,1'-联苯]-2-醇(161-c)的合成
[1005][1006]
在25℃下向161-b(6.28g，27.1mmol，1.0当量)于n,n-二甲基乙酰胺(60ml)中的溶液中添加氯化锂(9.17g，216mmol，8.0当量)，将反应混合物在145℃下搅拌48小时。向反应混合物添加水(300ml)，将混合物用乙酸乙酯(300ml
×
3)萃取，将合并的有机层用盐水(200ml
×
3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的5.50g(69％产率)161-c。
[1007]
lcms:(esi)m/z:216.1[m h]
。
[1008]
步骤4：3-碘-5-硝基-[1,1'-联苯]-2-醇(161-d)的合成
[1009][1010]
向161-c(5.50g，18.7mmol，1.0当量)于二甲基亚砜(50ml)中的溶液中添加碘(13.0g，51.1mmol，2.7当量)，然后将反应混合物在110℃下搅拌4小时。向反应混合物中添加饱和硫代硫酸钠(50ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的6.50g(粗产物)161-d。
[1011]
lcms:(esi)m/z:342.0[m h]
。
[1012]
步骤5：3-碘-2-甲氧基-5-硝基-1,1'-联苯(161-e)的合成
[1013][1014]
向161-d(5.00g，14.7mmol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中添加碘甲烷(6.24g，44.0mmol，3.0当量)和碳酸钾(6.08g，44.0mmol，3.0当量)，将溶液在50℃下搅拌12小时。将溶液倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的5.00g(95％产率)161-e。
[1015]
lcms:(esi)m/z:356.0[m h]
。
[1016]1h nmr(400hz,cdcl
3-d)δ:8.63(d,j＝2.4hz,1h),8.23(d,j＝2.8hz,1h),7.59-7.56(m,2h),7.51-7.46(m,3h),3.47(s,3h)。
[1017]
步骤6：3-烯丙基-2-甲氧基-5-硝基-1,1'-联苯(161-f)的合成
[1018][1019]
将161-e(2.00g，5.57mmol，1.0当量)、氟化铯(3.39g，22.3mmol，4.0当量)和四(三苯基膦)铂(644mg，557umol，0.10当量)于四氢呋喃(20ml)中的溶液在氮气下在20℃下搅拌30分钟。然后添加含2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.34g，13.9mmol，2.5当量)的四氢呋喃(3ml)。将悬浮液在75℃下搅拌10小时。将反应在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，0/1到1/2)进行纯化，以得到呈灰白色固体的1.05g(70％产率)161-f。
[1020]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.13(d,j＝2.8,1h),8.08(d,j＝2.8,1h),7.59-7.57(m,2h),7.50-7.46(m,2h),7.44-7.41(m,1h),6.05-5.99(m,1h),5.22-5.15(m,2h),3.54(d,j＝6.4hz,2h),3.42(s,3h)。
[1021]
步骤7：6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-胺(161-g)的合成
[1022][1023]
向161-f(1.00g，3.71mmol，1.0当量)于甲醇(20ml)中的溶液中添加pd/c(0.100g，371umol，10％纯度，0.10当量)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫三次。将反应在氢气(15psi)下在20℃下搅拌1小时。将悬浮液过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)进行纯化，以得到呈黄色油的0.750g(75％产率)161-g。
[1024]
lcms:(esi)m/z:242.1[m h]
。
[1025]
步骤8：5-碘-2-甲氧基-3-丙基-1,1'-联苯(161-h)的合成
[1026][1027]
在0℃下向161-g(0.750g，2.80mmol，1.0当量)于盐酸(3m，2.93ml，3.14当量)和乙腈(5ml)中的悬浮液中添加含亚硝酸钠(289mg，4.20mmol，1.5当量)的水(10ml)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后添加含碘化钾(2.32g，14.0mmol，5.0当量)的水(5ml)。将悬浮液在0℃下搅拌20分钟，并且在60℃下搅拌1小时。将反应物用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取，将合并的有机层用饱和亚硫酸氢钠水溶液(20ml)洗涤，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/10)进行纯化，以得到呈黄色油的0.850g(86％产率)161-h。
[1028]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.56-7.51(m,2h),7.50(q,j＝2.4hz,2h),7.44-7.39
(m,2h),7.38-7.33(m,1h),3.32(s,3h),2.65-2.57(t,j＝7.6hz,2h),1.67(m,2h),1.01(t,j＝7.2hz,3h)
[1029]
步骤9：1-(6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-基)肼基甲酸叔丁酯(161-i)的合成
[1030][1031]
向161-h(0.500g，1.42mmol，1.0当量)、n-氨基甲酸叔丁酯(225mg，1.70mmol，1.2当量)和碳酸铯(694mg，2.13mmol，1.5当量)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加碘化亚铜(27.0mg，142umol，0.10当量)和1,10-菲咯啉(51.2mg，284umol，0.20当量)。将反应在80℃下搅拌10小时。将反应用乙酸乙酯(10ml)稀释，并且过滤，将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，1/5)进行纯化，以得到呈黄色油的0.210g(42％产率)161-i。
[1032]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.56(d,j＝7.2hz,2h),7.42(t,j＝7.2hz,2h),7.38-7.31(m,1h),7.22(d,j＝6.0hz,2h),3.31(br s,3h),2.73-2.62(m,2h),1.70(qd,j＝7.2,15.2hz,2h),1.50(s,9h),1.02(t,j＝7.2hz,3h)。
[1033]
步骤10：(6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-基)肼(161-j)的合成
[1034][1035]
将161-i(0.200g，561umol，1.0当量)于氯化氢/乙酸乙酯(4m，1ml，7.1当量)和乙酸乙酯(4ml)中的溶液在30℃下搅拌0.5小时。将混合物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，以得到呈淡黄色油的0.180g(粗产物，盐酸盐)161-j。
[1036]
lcms:(esi)m/z:257.1[m h]
。
[1037]
步骤11：1-(6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-1h-吡唑-5(4h)-酮(161-k)的合成
[1038][1039]
通过一般程序ii由161-j获得161-k。
[1040]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.68-7.55(m,2h),7.45-7.27(m,5h),3.43-3.27(m,3h),2.74-2.54(m,2h),2.33-2.08(m,3h),1.73-1.64(m,2h),1.05-0.91(m,3h)。
[1041]
步骤12：1-(6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(161-l)的合成
[1042][1043]
通过一般程序iii由161-k获得161-l。
[1044]
lcms:(esi)m/z:488.0[m h]
。
[1045]
步骤13：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(161)的合成
[1046]
化合物id：161
[1047][1048]
通过一般程序由161-l和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得161。
[1049]
lcms:(esi)m/z:506.5[m h]
。
[1050]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.92(s,1h),7.66-7.62(m,3h),7.58(br s,2h),7.46-7.41(m,2h),7.40-7.33(m,2h),7.18(br d,j＝7.6hz,1h),3.34(s,3h),2.77(t,j＝7.6hz,,2h),2.48(s,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h),1.79-1.69(m,2h),1.04(t,j＝7.2hz,3h)。
[1051]
160的合成
[1052]
步骤1：1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(160-a)的合成
[1053][1054]
在25℃下向2-甲基-4-硝基-苯酚(4.00g，26.1mmol，1.0当量)和碳酸钾(7.22g，52.2mmol，2.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中逐滴添加碘甲烷(14.8g，104mmol，4.0当量)，并且将反应混合物在50℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(500ml)。将悬浮液过滤，并且将滤饼用水(300ml)洗涤。将固体在减压下浓缩，以得到呈灰白色固体的3.20g(粗产物)160-a。
[1055]
lcms:(esi)m/z:168.1[m h]
。
[1056]
步骤2：1-碘-2-甲氧基-3-甲基-5-硝基苯(160-b)的合成
[1057][1058]
在25℃下向160-a(3.20g，19.1mmol，1.0当量)和碘(7.29g，28.7mmol，1.5当量)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加氧代((三氟甲基)磺酰基)银(7.38g，28.7mmol，1.5当量)，然后将反应在30℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤，将滤液用饱和硫代硫酸钠(100ml
×
2)洗涤，并且将水相用二氯甲烷(80ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈淡棕色固体的5.60g(97％产率)160-b。
[1059]
lcms:(esi)m/z:294.0[m h]
。
[1060]
步骤3：2-甲氧基-3-甲基-5-硝基-1,1'-联苯(160-c)的合成
[1061][1062]
向160-b(5.60g，18.7mmol，1.0当量)和苯基硼酸(4.55g，37.3mmol，2.0当量)于二噁烷(50ml)中的溶液中添加碳酸氢钠(3.13g，37.3mmol，2.0当量)于水(5ml)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(1.37g，1.87mmol，0.10当量)中的溶液。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(100ml)，并且将反应混合物用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的3.20g(67％产率)160-c。
[1063]
lcms:(esi)m/z:244.1[m h]
。
[1064]
步骤4：3-(溴甲基)-2-甲氧基-5-硝基-1,1'-联苯(160-d)的合成
[1065][1066]
在0℃下向160-c(3.20g，12.5mmol，1.0当量)于四氯化碳(30ml)中的溶液中逐滴添加过氧化苯甲酰(605mg，2.50mmol，0.2 0当量)和1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.34g，18.7mmol，1.5当量)于四氯化碳(30ml)中的溶液，将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应用水(25ml
×
2)洗涤，将合并的水层用二氯甲烷(25ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的3.50g(87％产率)160-d。
[1067]
lcms:(esi)m/z:324.1[m h]
。
[1068]
步骤5：1-((2-甲氧基-5-硝基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-1h-咪唑(160-e)的合成
[1069][1070]
在25℃下向160-d(3.50g，10.9mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加咪唑(7.40g，109mmol，10当量)，然后将反应混合物在25℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(10ml)，然后将混合物用二氯甲烷(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇，1/0到3/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的1.50g(45％产率)160-e。
[1071]
lcms:(esi)m/z:310.0[m h]
。
[1072]
步骤6：5-((1h-咪唑-1-基)甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺(160-f)的合成
[1073][1074]
向160-e(1.50g，4.85mmol，1.0当量)于乙醇(20ml)/水(5ml)中的溶液中添加铁粉(1.35g，24.3mmol，5.0当量)和氯化铵(1.30g，24.3mmol，5.0当量)。将悬浮液在50℃下搅拌2小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩以得到残余物。将残余物在乙酸乙酯(40ml)与水(40ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色油的900mg(64％产率)160-f。
[1075]
lcms:(esi)m/z:280.1[m h]
。
[1076]
步骤7：1-((5-肼基-2-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)甲基)-1h-咪唑(160-g)的合成
[1077][1078]
通过一般程序i由160-f获得160-g。
[1079]
lcms:(esi)m/z:295.1[m h]
。
[1080]
步骤8：1-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-1h-吡唑-5(4h)-酮(160-h)的合成
[1081][1082]
通过一般程序ii由160-g获得160-h。
[1083]
lcms:(esi)m/z:361.4[m h]
。
[1084]
步骤9：1-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(160-i)的合成
[1085][1086]
通过一般程序iii由160-h获得160-i。
[1087]
lcms:(esi)m/z:526.1[m h]
。
[1088]
步骤10：1-(5-((1h-咪唑-1-基)甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(160)的合成
[1089]
化合物id：160
[1090][1091]
通过一般程序iv由160-i获得160。
[1092]
lcms:(esi)m/z:544.4[m h]
。
[1093]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.26(s,1h),8.21(s,3h),7.90-7.87(m,2h),7.77(s,1h),7.57-7.55(m,2h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.39(t,j＝3.2hz,1h),7.34-7.26(m,2h),
7.19(s,1h),7.04(d,j＝7.6hz,1h),6.91(s,1h),5.24(s,2h),3.19(s,3h),2.24(s,3h),1.94(t,j＝21.6hz,3h)。
[1094]
159的合成
[1095]
步骤1：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(159)的合成
[1096]
化合物id：159
[1097][1098]
在-78℃下向172(0.100g，183umol，1.0当量)于四氢呋喃(2ml)的溶液中乙基溴化镁(1m，275ul，1.5当量)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯，5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的3.00mg(4％产率)159。
[1099]
lcms:(esi)m/z:452.2[m h]
。
[1100]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.78(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.22(d,j＝9.2hz,2h),6.82(t,j＝74.0hz,1h),2.43-2.36(m,1h),2.33(s,3h),2.32-2.22(m,1h),1.90(t,j＝18.4hz,3h),0.86(t,j＝7.2hz,3h)。
[1101]
158的合成
[1102]
步骤1：4-烯丙基-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(158-a)的合成
[1103][1104]
将298i(100mg，236umol，1.0当量)、3-碘丙-1-烯(59.5mg，354umol，1.5当量)和四丁基氟化铵(1m，354ul，1.5当量)于四氢呋喃(5ml)中的混合物在10℃下搅拌12小时。将混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1)进行纯化，以得到60.0mg不纯产物。将不纯的产物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：55％-85％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的10.0mg(9％产率)的158-a。
[1105]
lcms:(esi)m/z:464.2[m h]
。
[1106]
步骤2：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(158)的合成
[1107]
化合物id：158
[1108][1109]
在氮气气氛下向158-a(20.0mg，43.2umol，1.0当量)于甲醇(3ml)中的溶液中添加pd/c(10.0mg，10％纯度)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在氢(15psi)下在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：68％-98％，9分钟)进行纯化，以得到呈黄色油的2.00mg(10％产率)的158。
[1110]
lcms:(esi)m/z:466.2[m h]
。
[1111]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.96(d,j＝9.2hz,2h),7.78(s,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.42(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.2hz,1h),7.22(d,j＝9.2hz,2h),6.82(t,j＝74.0hz,1h),2.35-2.19(m,5h),1.90(t,j＝18.4hz,3h),1.28-1.13(m,2h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)。
[1112]
157的合成
[1113]
步骤1：n-(3-氯-5-甲基-苯基)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3,4-二甲基-5-氧代-吡唑-4-甲酰胺(157)的合成
[1114]
化合物id：157
[1115][1116]
通过167的类似程序由393-a和碘甲烷获得157。
[1117]
lcms:(esi)m/z:422.0[m h]
。
[1118]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.96(d,j＝8.8hz,2h),7.51(s,1h),7.27(s,1h),7.21(d,j＝9.2hz,2h),6.99(s,1h),6.82(t,j＝74hz,1h),2.32(s,3h),2.29(s,3h),1.75(s,3h)
[1119]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(156)的合成
[1120]
化合物id：156
[1121][1122]
通过179的类似程序由156-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得156。
[1123]
lcms:(esi)m/z:436.0[m h]
。
[1124]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.88(s,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.51-7.53(m,2h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.29-7.35(m,3h),6.94(t,j＝73.6hz,1h),2.87(q,j＝7.6hz,2h),2.42(s,3h),1.93(t,j＝18.22hz,3h),1.27(t,j＝7.6hz,3h)。
[1125]
155的合成
[1126]
步骤1：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-5-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(155-a)的合成
[1127][1128]
通过156-b的类似程序由156-a和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼获得155-a。
[1129]
lcms:(esi)m/z:325.1[m h]
。
[1130]
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-5-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(155-b)的合成
[1131][1132]
通过156-c的类似程序由156-b和氢氧化钠获得155-b。
[1133]
lcms:(esi)m/z:297.5[m h]
。
[1134]
步骤3：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基-5-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(155)的合成
[1135]
化合物id：155
[1136][1137]
通过179的类似程序由155-b和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得155。
[1138]
lcms:(esi)m/z:436.2[m h]
。
[1139]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.89(s,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.49-7.52(m,2h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.29-7.36(m,3h),6.96(t,j＝73.6hz,1h),2.87(q,j＝7.6hz,2h),2.44(s,3h),1.94(t,j＝18.0hz,3h),1.08(t,j＝7.6hz,3h)。
[1140]
154的合成
[1141]
步骤1：2-(环戊烷羰基)-3-氧代-丁酸乙酯(154-a)的合成
[1142][1143]
向3-氧代丁酸乙酯(5.00g，38.4mmol，1.0当量)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加氯化镁(7.32g，76.8mmol，2.0当量)和吡啶(6.08g，76.8mmol，2.0当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向反应
混合物中逐滴添加环戊烷甲酰氯(5.09g，38.4mmol，1.0当量)于二氯甲烷(25ml)中的溶液，将混合物在氮气下在20℃下搅拌1小时。将溶液倒入水(100ml)中，用二氯甲烷(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈黄色油的3.00g(34％产率)154-a。
[1144]
lcms:(esi)m/z:272.2[m h]
。
[1145]
步骤2：2-(环戊烷羰基)-3-氧代-丁酸乙酯(154-b)的合成
[1146][1147]
通过一般程序ii由154-a获得154-b。lcms:(esi)m/z:365.2[m h]
。
[1148]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.39-7.35(m,2h),7.26-7.23(m,2h),6.57(t,j＝73.2hz,1h),4.33(dd,j＝14.4hz,6.8hz,2h),3.15-3.05(m,1h),2.47(s,3h),2.27-2.08(m,2h),1.90-1.79(m,4h),1.60-1.54(m,2h),1.39(t,j＝6.8hz,3h)。
[1149]
步骤3：5-环戊基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-羧酸(154-c)的合成
[1150][1151]
向154-b(250mg，663umol，1.0当量)于甲醇(4ml)和水(4ml)中的溶液中添加氢氧化钠(265mg，6.63mmol，10当量)，将溶液在50℃下搅拌12小时。将溶液浓缩。将残余物用水(10ml)稀释，用盐酸(1m)将混合物的ph调节到2。将悬浮液过滤，并且用水(10ml
×
3)洗涤。将滤饼在真空中干燥。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，3/1到1/1)进行纯化，以得到呈白色固体的160mg(71％产率)154-c。
[1152]
lcms:(esi)m/z:337.1[m h]
。
[1153]
步骤4：5-环戊基-n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(154)的合成
[1154]
化合物id：154
[1155][1156]
向154-c(160mg，476umol，1.0当量)于吡啶(5ml)中的溶液中添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(150mg，951umol，2.0当量)和n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(182mg，951umol，2.0当量)，将溶液在70℃下搅拌5小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：
54％-84％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的25.6mg(11％产率)的154。
[1157]
lcms:(esi)m/z:476.1[m h]
。
[1158]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.87(s,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.47-7.42(m,3h),7.35-7.30(m,3h),6.95(t,j＝73.2hz,1h),3.06-2.97(m,1h),2.36(s,3h),1.98-1.89(m,7h),1.79-1.69(m,2h),1.56-1.48(m,2h)。
[1159]
153的合成
[1160]
步骤1：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酸乙酯(153-a)的合成
[1161][1162]
向(4-甲氧基苯基)甲胺(2.00g，14.6mmol，1.5当量)于n,n-二甲基-甲酰胺(20ml)中的溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(1.26g，9.72mmol，1.0当量)、乙酸铜一水合物(194mg，972umol，0.10当量)、叔丁基过氧化氢(1.75g，19.4mmol，2.0当量)和碘(2.96g，11.7mmol，1.2当量)，将悬浮液在25℃下搅拌4小时。将溶液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的600mg(19％产率)153-a。
[1163]
lcms:(esi)m/z:262.2[m h]
。
[1164]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.01-7.99(m,2h),6.96-6.94(m,2h),4.41(dd,j＝14.4hz,7.2hz,2h),3.86(s,3h),2.68(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。
[1165]
步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噁唑-4-羧酸(153-b)的合成
[1166][1167]
通过154-c的类似程序由153-a和氢氧化钠获得153-b。
[1168]
lcms:(esi)m/z:234.2[m h]
。
[1169]
步骤3：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺(153)的合成
[1170]
化合物id：153
[1171][1172]
通过154的类似程序由153-b获得153。
[1173]
lcms:(esi)m/z:373.1[m h]
。
[1174]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.11(s,1h),8.13(s,1h),8.01(d,j＝8.8hz,2h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝12.0hz,1h),7.29(d,j＝7.6hz,1h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),3.85(s,j＝3h),2.70(s,3h),1.98(t,j＝18.8hz,3h)。
[1175]
152的合成
[1176]
步骤1：1-[3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(152-a)的合成
[1177][1178]
将156-a(2.00g，10.7mmol，1.0当量)和179-b(3.73g，12.9mmol，1.2当量，盐酸盐)中的混合物溶解于乙酸(20ml)中。将混合物在50℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到10/1)进行纯化，以获得呈红色固体的3.00g(61％产率)的152-a。
[1179]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.82(d,j＝2.0hz,1h),7.49(d,j＝2.4hz,1h),7.47(s,1h),7.00(t,j＝72.8hz,1h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),2.90(q,j＝7.2hz,2h),2.44(s,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h),1.14(t,j＝7.6hz,3h)
[1180]
步骤2：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(3-吡啶基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(152-b)的合成
[1181][1182]
将152-a(400mg，878umol，1.0当量)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(269mg，1.31mmol，1.5当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(32.0mg，43.8umol，0.050当量)、碳酸氢钠(147mg，1.75mmol，2.0当量)于水(2ml)和二噁烷(10ml)中的混合物在氮气下在90℃下搅拌12小时。将反应用水(40ml)稀释。然后将混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，并且将有机层用水(100ml
×
3)和盐水(100ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以获得粗产物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-乙腈]；b％：53％-55％，10分钟)进行进一步纯化。然后将残余物用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取，并且经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得呈黄色固体的190mg(54％产率)152-b。
[1183]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.73(d,j＝1.6hz,1h),8.58(dd,j＝1.6,3.6hz,1h),8.05～8.03(m,1h),7.61～7.53(m,4h),6.94(t,j＝73.2hz,2h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),2.95(q,j＝7.2hz,2h),2.46(s,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h),1.17(t,j＝7.6hz,3h)。
[1184]
步骤3：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(3-吡啶基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(152-c)的合成
[1185][1186]
将152-b(190mg，473umol，1.0当量)和氢氧化钠(94.7mg，2.37mmol，5.0当量)于乙醇(3ml)和水(1ml)中的混合物在50℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(40ml)稀释，并且用盐酸(1m)将ph调节到7。然后将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取，并且将有机层用盐水(100ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以获得呈黄色固体的140mg(粗产物)152-c。
[1187]
lcms:(esi)m/z:374.1[m h]
。
[1188]
步骤4：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(3-吡啶基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(152)的合成
[1189]
化合物id：152
[1190][1191]
向152-c(140mg，375umol，1.0当量)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺(58.93mg，375umol，1.0当量)于吡啶(3ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(108mg，562umol，1.5当量)。将混合物在70℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以去除吡啶。然后将混合物用水(30ml)稀释，并且用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将有机层用水(50ml
×
3)和盐水(50ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以获得粗产物。将残余物通过制备型hplc(柱：waters xbridge 150*25 5um；流动相：[水(10mm碳酸氢铵)-乙腈]；b％：36％-66％，10分钟)进行纯化。然后将残余物冷冻-干燥，以获得呈白色固体的42.5mg(22％产率)的152。
[1192]
lcms:(esi)m/z:513.2[m h]
。
[1193]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.74(d,j＝1.6hz,1h),8.59(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),8.05(dt,j＝8.4,2.0hz,1h),7.89(s,1h),7.72(d,j＝8.0hz,1h),7.62～7.52(m,4h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),6.94(t,j＝72.8hz,1h),2.94(q,j＝7.6hz,2h),2.45(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h),1.13(t,j＝7.6hz,3h)。
[1194]
151的合成
[1195]
步骤1：1-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(151-a)的合成
[1196][1197]
通过152-b的类似程序由152-a和苯基硼酸获得151-a。
[1198]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.55～7.39(m,8h),6.82(t,j＝73.2hz,2h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),2.94(q,j＝7.2hz,2h),2.45(s,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h),1.16(t,j＝7.2hz,3h)。
[1199]
步骤2：1-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(151-b)的合成
[1200][1201]
通过152-c的类似程序由151-a和氢氧化钠获得151-b。
[1202]
lcms:(esi)m/z:373.1[m h]
。
[1203]
步骤3：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(151)的合成
[1204]
化合物id：151
[1205][1206]
通过152的类似程序由151-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得151。
[1207]
lcms:(esi)m/z:512.2[m h]
。
[1208]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.89(s,1h),7.71(d,j＝7.2hz,1h),7.56～7.41(m,9h),7.31(d,j＝7.2hz,1h),6.82(t,j＝73.6hz,1h),2.93(q,j＝7.6hz,2h),2.45(s,3h),1.94(t,j＝18.0hz,3h),1.13(t,j＝7.6hz,3h)。
[1209]
150的合成
[1210]
步骤1：2-乙酰基-5-甲基-3-氧代己酸乙酯(150-a)的合成
[1211][1212]
通过156-a的类似程序由3-氧代丁酸乙酯和3-甲基丁酰氯获得150-a。
[1213]1h nmr(400mhz,dmso-d4)δ:4.18-4.25(m,1h),2.23-2.50(m,3h),1.93-2.07(m,4h),1.19-1.28(m,2h),0.75-0.91(m,6h)。
[1214]
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-异丁基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(150-b)的合成
[1215][1216]
通过156-b的类似程序由150-a和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼获得150-b。
[1217]
lcms:(esi)m/z:353.1[m h]
。
[1218]
步骤3：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-异丁基-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(150-c)的合成
[1219][1220]
通过156-c的类似程序由150-b和氢氧化钠获得150-c。
[1221]
lcms:(esi)m/z:325.1[m h]
。
[1222]
步骤4：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-异丁基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(150)的合成
[1223]
化合物id：150
[1224][1225]
通过179的类似程序由150-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得150。
[1226]
lcms:(esi)m/z:464.3[m h]
。
[1227]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.87(s,1h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.43-7.50(m,3h),7.30-7.36(m,3h),6.96(t,j＝73.2hz,1h),2.78(d,j＝7.2hz,2h),2.44(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h),1.67-1.73(m,1h),0.76(d,j＝6.8hz,6h)。
[1228]
149的合成
[1229]
步骤1：1-(2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)乙酮(149-a)
[1230][1231]
向2-溴-1-(二氟甲氧基)-4-硝基苯(16.0g，48.4mmol，1.0当量)、三丁基(1-乙氧
基乙烯基)锡烷(22.6g，67.7mmol，1.4当量)、氯化锂(4.10g，96.7mmol，2.0当量)于二噁烷(150ml)中的混合物中添加四(三苯基膦)铂(5.59g，4.84mmol，0.10当量)。然后将烧瓶抽真空，并且用氮气回填三次。将混合物在氢气气氛下在100℃下搅拌12小时。向混合物中添加盐酸(6m，100ml)，将所得混合物在25℃下搅拌15分钟。通过缓慢添加饱和氟化钾水溶液(50ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的11.0g(98％产率)149-a。
[1232]
lcms:(esi)m/z:291.1[m h]
。
[1233]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d4)δ:8.57(d,j＝2.8hz,1h),8.31(dd,j＝9.2,2.9hz,1h),7.29(d,j＝9.2hz,1h),6.41-6.93(m,1h),2.52-2.67(m,1h),2.52-2.72(m,3h)
[1234]
步骤2：2-溴-1-(2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)乙酮(149-b)
[1235][1236]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中添加149-a(11.0g，47.6mmol，1.0当量)，然后添加乙腈(100ml)。然后在25℃下将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(10.2g，57.1mmol，1.2当量)和4-甲基苯磺酸(1.64g，9.52mmol，0.20当量)添加到混合物中。将混合物加热到70℃，并且搅拌12小时。通过缓慢添加水(20ml)将混合物稀释。通过缓慢添加饱和氯化铵水溶液(200ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的14.0g(95％产率)149-b。
[1237]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.67-8.77(m,1h),8.41-8.51(m,1h),7.34-7.48(m,1h),6.58-6.99(m,2h),4.26-4.77(m,2h)。
[1238]
步骤3：4-(2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)噁唑(149-c)
[1239][1240]
在25℃下向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中添加149-b(4.00g，12.9mmol，1.0当量)，然后添加甲酰胺(5.65g，125mmol，9.7当量)。将混合物加热到100℃，并且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的1.90g(46％产率)149-c。
[1241]
lcms:(esi)m/z:257.0[m h]
。
[1242]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d4)δ:9.01(d,j＝2.8hz,1h),8.18(d,j＝1.2hz,1h),8.13
(dd,j＝9.0,2.8hz,1h),7.93(d,j＝0.8hz,1h),7.21(d,j＝9.2hz,1h),6.46-6.89(m,2h)。
[1243]
步骤4：4-(二氟甲氧基)-3-(噁唑-4-基)苯胺(149-d)
[1244][1245]
在氢气气氛下向149-c(1.90g，7.42mmol，1.0当量)于甲醇(10ml)中的溶液中添加pd/c(1.00g，10％纯度)。将悬浮液脱气并用氢气吹扫3次。将混合物在氢(15psi)下在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到黄色油。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的1.40g(46％产率)149-d。
[1246]
lcms:(esi)m/z:227.1[m h]
[1247]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.59(s,2h),8.44(s,1h),8.04(d,j＝2.4hz,1h),7.12-7.63(m,3h)。
[1248]
步骤5：4-(2-(二氟甲氧基)-5-肼基苯基)噁唑(149-e)
[1249][1250]
通过一般程序i由149-d获得149-e。
[1251]
lcms:(esi)m/z:242.3[m h]
。
[1252]
步骤6：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(噁唑-4-基)苯基)肼基甲酸乙酯(149-f)
[1253][1254]
通过186-a的类似程序由149-e和碳酸乙酯获得149-f。
[1255]
lcms:(esi)m/z:314.0[m h]
。
[1256]
步骤7：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(噁唑-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(149-g)
[1257][1258]
通过186-b的类似程序由149-f和(2e)-2-(甲氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸乙酯获得
149-g。
[1259]
lcms:(esi)m/z:364.1[m h]
。
[1260]
步骤8：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(噁唑-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(149-h)
[1261][1262]
通过186-d的类似程序由176-g和氢氧化钠获得149-h。
[1263]
lcms:(esi)m/z:336.0[m h]
。
[1264]
步骤9：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(噁唑-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(149)
[1265]
化合物id：149
[1266][1267]
通过186的类似程序由149-h和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得149。
[1268]
lcms:(esi)m/z:475.1[m h]
。
[1269]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.89(s,1h),8.56(d,j＝2.76hz,1h),8.39(s,1h),8.32(d,j＝0.64hz,1h),7.94(s,1h),7.74-7.85(m,2h),7.40-7.50(m,2h),7.30(d,j＝7.64hz,1h),6.89-7.28(m,1h),2.59(s,3h),1.96(t,j＝18.24hz,3h)。
[1270]
148的合成
[1271]
步骤1：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(148-a)的合成
[1272][1273]
通过2-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-5-甲基-4h-吡唑-3-酮的类似程序由[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]肼和156-a获得148-a。
[1274]
lcms:(esi)m/z:402.2[m h]
。
[1275]
步骤2：1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(148-b)的合成
[1276][1277]
通过154-c的类似程序由148-a和氢氧化钠获得148-b。
[1278]
lcms:(esi)m/z:374.1[m h]
。
[1279]
步骤3：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)-3-(2-吡啶基)苯基]-5-乙基-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(148)的合成
[1280]
化合物id：148
[1281][1282]
通过154的类似程序由148-b和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得148。
[1283]
lcms:(esi)m/z:513.2[m h]
。
[1284]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.09(s,1h),8.80-8.63(m,1h),8.00(s,1h),7.97-7.92(m,1h),7.89(d,j＝2.8hz,1h),7.88-7.84(m,1h),7.79-7.73(m,1h),7.65(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),7.55(s,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.48-7.45(m,1h),7.44(td,j＝1.2,3.0,4.4hz,1h),7.37(s,1h),7.26(d,j＝7.8hz,1h),7.19(s,1h),2.88(q,j＝7.4hz,2h),2.37(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h),1.04(t,j＝7.4hz,3h)。
[1285]
147的合成
[1286]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-6-甲基嘧啶-4-羧酸(147-a)的合成
[1287][1288]
通过173-c的类似程序由173-a和2-氯-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯获得147-a。
[1289]
lcms:(esi)m/z:281.1[m h]
。
[1290]
步骤2：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(147)的合成
[1291]
化合物id：147
[1292][1293]
通过173的类似程序由147-a和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得147。
[1294]
lcms:(esi)m/z:420.0[m h]
。
[1295]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.66-8.71(m,2h),8.09(s,1h),7.91-7.97(m,2h),7.50(t,j＝8.0hz,1h),7.37(d,j＝7.6hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,2h),6.96(t,j＝74.0hz,1h),2.70(s,3h),1.96(t,j＝18.4hz,3h)。
[1296]
146的合成
[1297]
步骤1：2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(146-a)的合成
[1298][1299]
通过154-a的类似程序获得146-a。
[1300]
lcms:(esi)m/z:201.2[m h]
。
[1301]
步骤2：1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-异丙基-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(146-b)的合成
[1302][1303]
通过154-b的类似程序由146-a和(4-(二氟甲氧基)苯基)肼获得146-b。
[1304]
lcms:(esi)m/z:339.1[m h]
。
[1305]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.41-7.31(m,2h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),6.77-6.36(m,1h),4.34(q,j＝7.2hz,2h),3.28(td,j＝7.2,14.2hz,1h),2.47(s,3h),1.40(t,j＝7.2hz,3h),1.32(d,j＝7.2hz,6h)。
[1306]
步骤3：1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-异丙基-3-甲基-吡唑-4-羧酸(146-c)的合成
[1307][1308]
通过154-c的类似程序由146-b和氢氧化钠获得146-c。
[1309]
lcms:(esi)m/z:311.1[m h]
。
[1310]
步骤4：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-异丙基-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(146)的合成
[1311]
化合物id：146
[1312][1313]
通过154的类似程序由146-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得146。
[1314]
lcms:(esi)m/z:450.2[m h]
。
[1315]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.35(s,1h),8.02(s,1h),7.77(br d,j＝8.2hz,1h),7.57-7.53(m,1h),7.51-7.41(m,3h),7.36(s,2h),7.27(d,j＝7.6hz,1h),7.22-7.16(m,1h),2.97(q,j＝7.0hz,1h),2.29(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h),1.25(d,j＝7.0hz,6h)。
[1316]
145的合成
[1317]
步骤1：2-(环丙甲酰基)-3-氧代-丁酸乙酯(145-a)的合成
[1318][1319]
将3-氧代丁酸乙酯(5.0g，38.4mmol，1.0当量)、氯化镁(7.32g，76.8mmol，2.0当量)和吡啶(6.08g，76.8mmol，2.0当量)于二氯甲烷(30ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在0℃下搅拌1小时，然后在0℃下向混合物中逐滴添加含环丙烷甲酰氯(4.00g，38.4mmol，1.0当量)的二氯甲烷(10ml)。将混合物在氢气气氛下在20℃下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃。向混合物中添加6m盐酸(40ml)，将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，并且然后转移到分液漏斗中，并且将水层混合物用二氯甲烷(40ml
×
2)萃取，将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，100/1到20/1)进行纯化，以得到呈淡黄色液体的6.50g(58％产率)145-a。
[1320]
lcms:(esi)m/z:199.09[m h]
。
[1321]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:4.32-4.28(m,2h),2.49-2.40(m,1h),2.31(s,3h),1.35-1.32(m,3h),1.23-1.20(m,2h),1.01-0.97(m,2h)。
[1322]
步骤2：5-环丙基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(145-b)的合成
[1323][1324]
向(4-(二氟甲氧基)苯基)肼(2.70g，12.5mmol，1.2当量，盐酸盐)于乙酸(30ml)中的溶液中添加145-a(3.00g，10.3mmol，1.0当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物在真空中直接浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1到
5/1)进行纯化，以得到粗产物，然后将粗产物通过制备型hplc、柱(phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.2％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，11分钟)进行纯化，以得到呈淡黄色油的0.100g(3％产率)145-b。
[1325]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.53-7.50(m,2h),7.22(d,j＝8.8hz,2h),6.57(s,1h),4.35(q,j＝7.2hz,2h),2.48(s,3h),2.00-1.97(m,1h),1.40(t,j＝7.2hz,3h),0.92(dd,j＝6.8hz,2h),0.50-0.44(m,2h)。
[1326]
步骤3：5-环丙基-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-羧酸(145-c)的合成
[1327][1328]
向145-b(0.100g，297umol，1.0当量)于乙醇(1ml)中的溶液中添加氢氧化钠(0.120g，2.97mmol，10当量)和水(1ml)。将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用水(30ml)稀释，并且用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，然后通过盐酸(1m)将水相的ph调节到2。接下来，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，将合并的有机层用盐水(20ml
×
1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的1.60g(粗产物)145-c。
[1329]
lcms:(esi)m/z:309.10[m h]
。
[1330]
步骤4：5-环丙基-n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡唑-4-甲酰胺(145)的合成
[1331]
化合物id：145
[1332][1333]
向145-c(65.0mg，211umol，1.0当量)于吡啶(1ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.0mg，316umol，1.5当量)和3-(1,1-二氟乙基)苯胺(40.0mg，253umol，1.2当量)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：boston green ods 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的16.6mg(17％产率)的145。
[1334]
lcms:(esi)m/z:447.9[m h]
[1335]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.92(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.62(d,j＝9.2hz,2h),7.46(t,j＝8.0hz 1h),7.35-7.29(m,3h),6.94(t,j＝74.0hz,1h),2.40(s,3h),2.14-2.05(m,1h),1.94(t,j＝18.4hz,3h),0.89(dd,j＝8.4,1.6hz,2h),0.51(dd,j＝5.6,1.6hz,2h)。
[1336]
144的合成
[1337]
步骤1：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(144-a)的合成
[1338][1339]
通过152-b的类似程序由173-a和2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯获得144-a。
[1340]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:9.18(s,1h),8.55(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),6.97(t,j＝73.6hz,1h),4.43(q,j＝7.2hz,2h),2.87(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。
[1341]
步骤2：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶-5-羧酸(144-b)的合成
[1342][1343]
通过152-c的类似程序由144-a和氢氧化锂水合物获得144-b。
[1344]
lcms:(esi)m/z:281.1[m h]
。
[1345]
步骤3：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(144)的合成
[1346]
化合物id：144
[1347][1348]
向144-b(75.0mg，268umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(102mg，268umol，1.0当量)和n,n-二异丙基乙胺(69.2mg，535umol，2.0当量)。将混合物在10℃下搅拌30分钟。然后将3-(1,1-二氟乙基)苯胺(42.1mg，268umol，1.0当量)添加到混合物中。将混合物在10℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：boston green ods 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，10分钟)进行纯化。然后将残余物冷冻-干燥，以获得呈黄色固体的25.6mg(23％产率)的144。
[1349]
lcms:(esi)m/z:420.1[m h]
。
[1350]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.90(s,1h),8.54(d,j＝8.8hz,2h),7.95(s,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.34(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),6.96(t,j＝74.0hz,1h),2.74(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)。
[1351]
143的合成
[1352]
步骤1：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(143)的合成
[1353]
化合物id：143
[1354][1355]
通过144的类似程序由144-b和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得143。
[1356]
lcms:(esi)m/z:433.9[m h]
。
[1357]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.90(s,1h),8.54(d,j＝8.8hz,2h),7.90(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.48(t,j＝8.0hz,1h),7.32～7.25(m,3h),6.96(t,j＝74.0hz,1h),2.74(s,3h),2.20(td,j＝16.0,7.6hz,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[1358]
142的合成
[1359]
步骤1：2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(142-a)的合成
[1360][1361]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中添加4-甲氧基苯甲酰胺(500mg，3.31mmol，1.0当量)，然后添加2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(1.63g，9.92mmol，3.0当量)。将混合物加热到130℃，并且搅拌12小时。通过缓慢添加盐水(5ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(3ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(4ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的460mg(49％产率)142-a。
[1362]
lcms:(esi)m/z:262.2[m h]
。
[1363]
步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑-5-羧酸(142-b)的合成
[1364][1365]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加142-a(200mg，707umol，1.0当量)，然后添加乙醇(5ml)和水(5ml)。然后将氢氧化钠(283mg，7.07mmol，10当量)添加到混合物中。将混合物加热到80℃，并且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于水(5ml)中。通过氯化氢溶液(6m)将混合物的ph调节到3。将混合物用乙酸乙酯(5ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(4ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈淡黄色固体的170mg(95％产率)142-b。
[1366]
lcms:(esi)m/z:233.8[m h] 。
[1367]
步骤3：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(142)的合成
[1368]
化合物id：142
[1369][1370]
通过173的类似程序由142-b和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得142。
[1371]
lcms:(esi)m/z:373.1[m h]
。
[1372]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.16-8.18(m,2h),7.96(s,1h),7.82-7.84(m,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.33(dd,j＝0.8,7.6hz,1h),7.08-7.11(m,2h),3.89(s,3h),2.55(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)。
[1373]
141的合成
[1374]
步骤1：2-(4-羟基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(141-a)的合成
[1375][1376]
通过142-a的类似程序由4-羟基苯甲酰胺和2-氯-3-氧代-丁酸乙酯获得141-a。
[1377]
lcms:(esi)m/z:248.2[m h]
。
[1378]
步骤2：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(141-b)的合成
[1379][1380]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中添加141-a(2.00g，7.02mmol，1.0当量)、钠；2-氯-2,2-二氟-乙酸酯(1.60g，10.5mmol，1.5当量)，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(20ml)。然后将碳酸钠(1.49g，14.0mmol，2.0当量)添加到混合物中。将混合物加热到100℃，并且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(30ml)和水(50ml)中。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，15/1到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的1.09g(50％产率)141-b。
[1381]
lcms:(esi)m/z:298.1[m h]
。
[1382]
步骤3：2-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-4-甲基噁唑-5-羧酸(141-c)的合成
[1383][1384]
通过142-b的类似程序由141-b和氢氧化钠获得141-c。
[1385]
lcms:(esi)m/z:270.0[m h]
。
[1386]
步骤4：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(141)的合成
[1387]
化合物id：141
[1388][1389]
通过142的类似程序由141-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得141。
[1390]
lcms:(esi)m/z:409.1[m h]
。
[1391]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.25-8.28(m,2h),7.95(s,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),7.30-7.34(m,3h),6.98(t,j＝73.2hz,1h),2.56(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)。
[1392]
140的合成
[1393]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(140)的合成
[1394]
化合物id：140
[1395][1396]
通过142的类似程序由141-c和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得140。
[1397]
lcms:(esi)m/z:423.1[m h]
。
[1398]
1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.25-8.29(m,2h),7.91(s,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.27-7.32(m,3h),6.98(t,j＝73.6hz,1h),2.56(s,3h),2.15-2.25(m,2h),1.00(t,j＝7.2hz,3h)。
[1399]
139的合成
[1400]
步骤1：2-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(139-a)的合成
[1401][1402]
通过152-b的类似程序由127-c和2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯获得139-a。
[1403]
lcms:(esi)m/z:385.0[m h]
。
[1404]
步骤2：2-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-4-甲基-嘧啶-5-羧酸(139-b)的合成
[1405][1406]
通过144-b的类似程序由139-a和氢氧化锂水合物获得139-b。
[1407]
lcms:(esi)m/z:357.0[m h]
。
[1408]
步骤3：n-[3-(1,1-二氟乙基)-3-苯基-苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(139)的合成
[1409]
化合物id：139
[1410][1411]
通过144的类似程序由139-b和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得139。
[1412]
lcms:(esi)m/z:496.1[m h]
。
[1413]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.91(s,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.54～8.51(m,1h),7.95(s,1h),7.78(d,j＝8.0hz,1h),7.57～7.54(m,2h),7.50～7.45(m,3h),7.43～7.38(m,2h),7.34(d,j＝8.4hz,1h),6.84(t,j＝74.0hz,1h),2.75(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)
[1414]
138的合成
[1415]
步骤1：2-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(138)的合成
[1416]
化合物id：138
[1417][1418]
通过139的类似程序由139-b和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得138。
[1419]
lcms:(esi)m/z:509.9[m h]
。
[1420]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.91(s,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.54～8.51(m,1h),7.90(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.57～7.54(m,2h),7.50～7.45(m,3h),7.43～7.39(m,2h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),6.84(t,j＝73.6hz,1h),2.75(s,3h),2.27～2.12(m,2h),0.99(t,j＝7.2hz,3h)。
[1421]
137的合成
[1422]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(137)的合成
[1423]
化合物id：137
[1424][1425]
通过147的类似程序由147-a和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得137。
[1426]
lcms:(esi)m/z:434.0[m h]
。
[1427]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.68-8.72(m,2h),8.06(s,1h),7.93-7.95(m,2h),7.50(t,j＝8.0hz,1h),7.29-7.34(m,3h),6.96(t,j＝73.6hz,1h),2.71(s,3h),2.17-2.27(m,2h),1.01(t,j＝7.6hz,3h)。
[1428]
136的合成
[1429]
步骤1：n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(136)的合成
[1430]
化合物id：136
[1431][1432]
通过142的类似程序由142-c和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得136。
[1433]
lcms:(esi)m/z:387.1[m h]
。
[1434]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.16(d,j＝8.8hz,2h),7.91(s,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝9.2hz,2h),3.89(s,3h),2.55(s,3h),2.15-2.25(m,2h),1.00(t,j＝7.2hz,3h)。
[1435]
135的合成
[1436]
步骤1：3-甲基-4-氧化-吡嗪-4-鎓-2-甲酸甲酯(135-a)的合成
[1437][1438]
在0℃下向3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(4.00g，26.3mmol，1.0当量)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中添加过氧化氢(4.17g，36.8mmol，1.4当量)(30％水溶液)，然后添加三氟乙酸酐(7.18g，34.2mmol，1.3当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(100ml)淬灭，并且用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的5.50g(粗产物，混合物)135-a。
[1439]
lcms:(esi)m/z:169.0[m h]
。
[1440]
步骤2：5-氯-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(135-b)的合成
[1441][1442]
向135-a(5.50g，32.7mmol，1.0当量)于甲苯(50ml)中的溶液中添加三氯氧磷(10.0g，65.4mmol，2.0当量)，然后添加二甲基甲酰胺(239mg，3.27mmol，0.10当量)。将混合物在65℃下搅拌12小时。将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯(100ml)反萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的400mg(7％产率)135-b1。
[1443]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.52(s,1h),4.02(s,3h),2.86(s,3h)。
[1444]
步骤3：5-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(135-c)的合成
[1445][1446]
通过152-b的类似程序由135-b和127-c获得135-c。
[1447]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.95(s,1h),8.17(d,j＝2.4hz,1h),8.10(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.58～7.54(m,2h),7.52～7.47(m,2h),7.45～7.39(m,2h),6.43(t,j＝73.6hz,1h),4.04(s,3h),2.94(s,3h)
[1448]
步骤4：5-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-3-甲基-吡嗪-2-羧酸(135-d)的合成
[1449][1450]
通过144-b的类似程序由135-c和氢氧化锂水合物获得135-d。
[1451]
lcms:(esi)m/z:357.1[m h]
。
[1452]
步骤5：n-[3-(1,1-二氟乙基)-3-苯基-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(135)的合成
[1453]
化合物id：135
[1454]
[1455]
通过144的类似程序由135-d和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得135。
[1456]
lcms:(esi)m/z:496.2[m h]
。
[1457]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:9.10(s,1h),8.27～8.22(m,2h),8.04(s,1h),7.85(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.58～7.55(m,2h),7.51～7.41(m,5h),7.32(dd,j＝7.6,0.8hz,1h),6.84(t,j＝73.6,1h),2.99(s,3h),1.95(t,j＝18.3hz,3h)。
[1458]
134的合成
[1459]
步骤1：5-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(134)的合成
[1460]
化合物id：134
[1461][1462]
通过135的类似程序由135-d和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得134。
[1463]
lcms:(esi)m/z:510.2[m h]
。
[1464]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:9.08(s,1h),8.26～8.21(m,2h),7.99(s,1h),7.84(dd,j＝8.0,0.8hz,1h),7.58～7.55(m,2h),7.50～7.41(m,5h),7.27(dd,j＝7.6,0.8hz,1h),6.84(t,j＝73.6hz,1h),2.98(s,3h),2.28～2.13(m,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)。
[1465]
133的合成
[1466]
步骤1：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(133-a)的合成
[1467][1468]
将135-b(150mg，803umol，1.0当量)、173-a(327mg，965umol，1.2当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(29.4mg，40.2umol，0.05当量)、碳酸氢钠(135mg，1.6mmol，2.0当量)于二噁烷(4ml)和水(1ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2小时。将混合物用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml
×
1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的0.160g(66％产率)133-a。
[1469]
lcms:(esi)m/z:295.0[m h]
。
[1470]
步骤2：5-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-3-甲基吡嗪-2-羧酸(133-b)的合成
[1471][1472]
向133-a(0.240g，816umol，1.0当量)于四氢呋喃(3ml)、甲醇(3ml)和水(3ml)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(103mg，2.45mmol，3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将
混合物在真空中浓缩。将残余物用水(30ml)稀释，并且用盐酸水溶液(1m)调节成ph＝5，然后用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈白色固体的0.210g(粗产物)133-b。
[1473]
lcms:(esi)m/z:281.1[m h]
。
[1474]
步骤3：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(133)的合成
[1475]
化合物id：133
[1476][1477]
向133-b(70.0mg，249.8umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中添加1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(104mg，274umol，1.1当量)和n,n-二异丙基乙胺(64.6mg，500umol，2.0当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(39.3mg，250umol，1.0当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：boston green ods 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：62％-92％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的41.8mg(40％产率)的133。
[1478]
lcms:(esi)m/z:420.1[m h]
。
[1479]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:9.05(s,1h),8.26(d,j＝8.8hz,2h),8.04(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.8hz,3h),6.96(t,j＝74.0hz,1h),2.99(s,3h),1.95(t,j＝18.4hz,3h)。
[1480]
132的合成
[1481]
步骤1：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(132)的合成
[1482]
化合物id：132
[1483][1484]
通过133的类似程序由133-b和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得132。
[1485]
lcms:(esi)m/z:434.1[m h]
。
[1486]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:9.04(s,1h),8.26(d,j＝8.8hz,2h),7.99(s,1h),7.85(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝8.8hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),6.96(t,j＝74.0hz,1h),2.98(s,3h),2.21(dt,j＝7.6,16.0hz,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[1487]
131的合成
[1488]
步骤1：4-(2-(二氟甲氧基)-5-硝基苯基)-2-甲基噁唑(131-a)
[1489][1490]
通过149-c的类似程序由149-b和乙酰胺获得131-a。
[1491]
lcms:(esi)m/z:271.0[m h]
。
[1492]1h nmr(400mhz,cdcl-d)δ:9.04(d,j＝2.8hz,1h),8.18(dd,j＝9.2,2.9hz,1h),8.10(s,1h),7.24-7.27(m,1h),6.52-6.93(m,1h),2.55(s,3h)。
[1493]
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基噁唑-4-基)苯胺(131-b)
[1494][1495]
通过149-d的类似程序由149-a和氢获得131-b。
[1496]
lcms:(esi)m/z:241.1[m h]
。
[1497]
步骤3：4-(2-(二氟甲氧基)-5-肼基苯基)-2-甲基噁唑(131-c)
[1498][1499]
通过一般程序i由131-b获得131-c。
[1500]
lcms:(esi)m/z:256.1[m h]
。
[1501]
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基噁唑-4-基)苯基)肼基甲酸乙酯(131-d)
[1502][1503]
通过186-a的类似程序由131-c和碳酸乙酯获得131-d。
[1504]
lcms:(esi)m/z:328.1[m h]
。
[1505]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.95(s,1h),7.50(br d,j＝2.6hz,1h),6.97(d,j＝8.8hz,1h),6.68(dd,j＝8.8,2.9hz,1h),6.09-6.55(m,2h),4.12(q,j＝7.2hz,2h),2.39-2.47(m,3h),1.15-1.21(m,3h)。
[1506]
步骤5：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基噁唑-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(131-e)
[1507][1508]
通过186-b的类似程序由131-d和(2e)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代-丁酸酯获得131-e。
[1509]
lcms:(esi)m/z:378.1[m h]
。
[1510]
步骤6：1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基噁唑-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸(131-f)
[1511][1512]
通过186-d的类似程序由131-e和氢氧化钠获得131-f。
[1513]
lcms:(esi)m/z:350.1[m h]
。
[1514]
步骤7：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基噁唑-4-基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(131)
[1515]
化合物id：131
[1516][1517]
通过186的类似程序由131-f和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得131。
[1518]
lcms:(esi)m/z:489.1[m h]
。
[1519]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.88(s,1h),8.50(d,j＝2.8hz,1h),8.24(s,1h),7.94(s,1h),7.75-7.82(m,2h),7.40-7.49(m,2h),7.28-7.33(m,1h),6.85-7.27(m,1h),2.59(s,3h),2.56(s,3h),1.96(t,j＝18.4hz,3h)。
[1520]
130的合成
[1521]
步骤1：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(130)
[1522]
化合物id：130
[1523][1524]
通过173的类似程序由127-d和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得130。
[1525]
lcms:(esi)m/z:496.1[m h]
。
[1526]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.72(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),8.69(d,j＝2.0hz,1h),8.07(s,1h),7.96(s,1h),7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.63-7.58(m,2h),7.52-7.35(m,6h),6.85(t,j＝73.6hz,1h),2.72(s,3h),1.96(t,j＝18.0hz,3h)。
[1527]
129的合成
[1528]
步骤1：n'-(亚环己基甲基)-4-甲基苯磺酰肼(129-a)的合成
[1529][1530]
向4-甲基苯磺酰肼(8.30g，44.6mmol，1.0当量)于甲醇(50ml)中的溶液中添加环己烷甲醛(5.00g，44.6mmol，1.0当量)。将溶液在20℃下搅拌3小时。将反应冷却到0℃，并且将所得沉淀物过滤，并且将滤饼在真空中干燥，以得到呈灰白色固体的5.10g(41％产率)的129-a。
[1531]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.7.82(d,j＝8.4hz,2h),7.60(br s,1h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),7.08(d,j＝5.2hz,1h),2.45(s,3h),2.28-2.15(m,1h),1.80-1.65(m,5h),1.29-1.07(m,5h)。
[1532]
步骤2：3-(亚环己基甲基)-2-甲氧基-5-硝基-1,1'-联苯(129-b)的合成
[1533][1534]
向经过脱气且用氮气吹扫三次的161-e(1.00g，2.82mmol，1.0当量)、129-a(1.18g，4.22mmol，1.5当量)于二噁烷(15ml)中的悬浮液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(258mg，282umol，0.10当量)、二环己基-[2-[2,4,6-三(丙-2-基)苯基]苯基]膦(268mg，563umol，0.20当量)和2-甲基丙-2-醇锂(789mg，9.86mmol，3.5当量)。将反应混合物在氢气气氛下在85℃下搅拌10小时。将反应用乙酸乙酯(50ml)稀释。将悬浮液过滤，并且用乙酸乙酯(30ml
×
3)洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，1/60)进行纯化，以得到呈黄色油获得的2.50g(79％产率)129-b。
[1535]
lcms:(esi)m/z:324.2[m h]
。
[1536]
步骤3：5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺(129-c)的合成
[1537][1538]
通过161-g的类似程序由129-b和氢获得129-c。
[1539]
lcms:(esi)m/z:296.2[m h]
。
[1540]
步骤4：3-(环己基甲基)-5-碘-2-甲氧基-1,1'-联苯(129-d)的合成
[1541][1542]
通过161-h的类似程序由129-c和亚硝酸钠、碘化钾获得129-d。
[1543]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.56-7.49(m,3h),7.46-7.40(m,3h),7.38-7.33(m,1h),3.30(s,3h),2.50(d,j＝7.2hz,2h),1.80-1.52(m,7h),1.24-1.20(m,2h),1.09-0.96(m,2h)。
[1544]
步骤5：1-(5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)肼基甲酸叔丁酯(129-e)的合成
[1545][1546]
通过161-i的类似程序由129-d和肼基甲酸叔丁酯获得129-e。
[1547]
lcms:(esi)m/z:338.2[m-tbuo]
。
[1548]
步骤6：(5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)肼(129-f)的合成
[1549][1550]
通过161-j的类似程序由129-e和氯化氢/乙酸乙酯获得129-f。
[1551]
lcms:(esi)m/z:311.2[m h]
。
[1552]
步骤7：1-(5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-1h-吡唑-5(4h)-酮(129-g)的合成
[1553][1554]
通过一般程序ii由129-f获得129-g。
[1555]
lcms:(esi)m/z:377.2[m h]
。
[1556]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.66-7.59(m,2h),7.56-7.32(m,5h),3.34(s,3h),2.64(d,j＝7.6hz,2h),2.30(s,3h),1.81-1.68(m,5h),1.36-1.26(m,4h),1.14-1.02(m,2h)。
[1557]
步骤8：1-(5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(129-h)的合成
[1558][1559]
通过一般程序iii由129-g获得129-h。
[1560]
lcms:(esi)m/z:542.2[m h]
。
[1561]
步骤9：1-(5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(129)的合成
[1562]
化合物id：129
[1563][1564]
通过一般程序ⅳ由129-h和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得129。
[1565]
lcms:(esi)m/z:560.3[m h]
。
[1566]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.81(br s,1h),7.56-7.48(m,3h),7.42-7.23(m,6h),7.12(d,j＝7.6hz,1h),3.22(s,3h),2.51(d,j＝7.2hz,2h),2.46(s,3h),1.88-1.77(d,j＝28.0hz,3h),1.67-1.58(m,6h),1.20-1.11(m,3h),1.01-0.90(m,2h)。
[1567]
128的合成
[1568]
步骤1：1-(5-(环己基甲基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(128)的合成
[1569]
化合物id：128
[1570][1571]
通过一般程序ⅳ由129-h和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得128。
[1572]
lcms:(esi)m/z:574.3[m h]
。
[1573]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.77(br s,1h),7.54-7.51(bm,3h),7.39-7.23(m,6h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),3.24(s,3h),2.59-2.42(m,5h),2.08(qt,j＝7.8,15.6hz,2h),1.71-1.54(m,6h),1.26-1.09(m,3h),1.03-0.91(m,2h),0.88(t,j＝7.6hz,3h)。
[1574]
127的合成
[1575]
步骤1：5-溴-[1,1'-联苯]-2-醇(127-a)的合成
[1576][1577]
向配备有磁力搅拌棒的50ml圆底烧瓶中添加2-苯基苯酚(4.00g，23.5mmol，1.0当量)，然后添加二氯甲烷(10ml)。将溶液冷却到-20℃。接下来，逐滴添加含溴(3.76g，23.5mmol，1.0当量)的二氯甲烷(5ml)。使混合物温热到25℃，并且搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷稀释到80ml。通过缓慢添加饱和亚硫酸铵水溶液(50ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用饱和二氯甲烷水溶液(80ml
×
3)萃取。将合并的
有机层用盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油的残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈无色油的5.50g(86％产率)127-a。
[1578]
lcms:(esi)m/z:249.0[m h]
。
[1579]
步骤2：5-溴-2-(二氟甲氧基)-1,1'-联苯(127-b)的合成
[1580][1581]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加127-a(3.30g，12.2mmol，1.0当量)，然后添加乙腈(15ml)和水(6ml)。然后在0℃下将试剂氢氧化钾(6.84g，122mmol，10当量)和1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(3.25g，12.2mmol，1.0当量)添加到混合物中。将混合物加热到25℃，并且搅拌2小时。通过缓慢添加水(100ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈无色油的残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到1/0)进行纯化，以得到呈无色油的2.00g(55％产率)127-b。
[1582]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.57(d,j＝2.4hz,1h),7.36-7.51(m,6h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),6.04-6.53(m,1h)。
[1583]
步骤3：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(127-c)的合成
[1584][1585]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中添加127-b(2.00g，6.69mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.40g，13.4mmol，2.0当量)、乙酸钾(1.31g，13.4mmol，2.0当量)，然后添加二噁烷(20ml)。然后在25℃下将1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(489mg，668umol，0.10当量)添加到混合物中。然后将烧瓶抽真空，并且用氮气回填三次。将混合物在氢气气氛下在85℃下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50/1到25/1)进行纯化，以得到呈黄色油的3.00g(98％产率)127-c。
[1586]
lcms:(esi)m/z:347.2[m h]
。
[1587]
步骤4：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-6甲基嘧啶-4-羧酸(127-d)的合成
[1588][1589]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加127-c(244mg，536umol，1.0当量)、2-氯-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯(100mg，536umol，1.0当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(39.2mg，53.6umol，0.10当量)，然后添加二噁烷(10ml)和水(3ml)。然后将试剂碳酸氢钠(90.0mg，1.07mmol，2.0当量)添加到混合物中。将混合物加热到90℃，并且搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液用水(50ml)稀释，将混合物的ph用氢氧化钠溶液(1m)调节到10。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。通过氯化氢溶液(6m)将水相的ph调节到4。将混合物用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油的150mg(71％产率)127-d。
[1590]
lcms:(esi)m/z:357.0[m h]
。
[1591]
步骤4：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(127)的合成
[1592]
化合物id：127
[1593][1594]
通过173的类似程序由127-d和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得127。
[1595]
lcms:(esi)m/z:510.2[m h]
。
[1596]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.66-8.69(m,2h),8.02(s,1h),7.88-7.92(m,2h),7.57-7.59(m,2h),7.46-7.51(m,3h),7.39-7.43(m,2h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),6.82(t,j＝74.0hz,1h),2.70(s,3h),2.13-2.28(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[1597]
126的合成
[1598]
步骤1：6-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-3-甲基吡嗪-2-羧酸(126-a)的合成
[1599][1600]
通过173-c的类似程序由173-a和118-b获得126-a。
[1601]
lcms:(esi)m/z:280.8[m h]
。
[1602]
步骤2：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(126)的合成
[1603]
化合物id：126
[1604][1605]
通过173的类似程序由126-a和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得126。
[1606]
lcms:(esi)m/z:420.1[m h]
。
[1607]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:9.18(s,1h),8.26-8.34(m,2h),8.06(s,1h),7.88(br d,j＝8.4hz,1h),7.50(t,j＝8.0hz,1h),7.31-7.39(m,3h),6.76-7.18(m,1h),2.93(s,3h),1.97ppm(t,j＝18.4hz,3h)。
[1608]
125的合成
[1609]
步骤1：6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(125)的合成
[1610]
化合物id：125
[1611][1612]
通过173的类似程序由126-a和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得125。
[1613]
lcms:(esi)m/z:434.1[m h]
。
[1614]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:9.18(s,1h),8.23-8.37(m,2h),8.02(s,1h),7.88(d,j＝8.4hz,1h),7.45-7.56(m,1h),7.27-7.38(m,3h),6.71-7.22(m,1h),2.93(s,3h),2.14-2.31(m,2h),1.02(t,j＝7.6hz,3h)。
[1615]
124的合成
[1616]
步骤1：n-[3-(1,1-二氟乙基)-3-苯基-苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺(124)的合成
[1617]
化合物id：124
[1618][1619]
通过154的类似程序由123-e和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得124。
[1620]
lcms:(esi)m/z:485.3[m h]
。
[1621]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.17(d,j＝2.4hz,1h),8.12(dd,j＝2.4,8.5hz,1h),7.99(s,1h),7.80(dd,j＝1.0,8.2hz,1h),7.58-7.53(m,2h),7.52-7.40(m,5h),7.31(dd,j＝0.8,7.7hz,1h),7.03-6.63(m,1h),2.76(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)。
[1622]
123的合成
[1623]
步骤1：3-溴-4-(二氟甲氧基)苄腈(123-a)的合成
[1624][1625]
向3-溴-4-羟基-苄腈(10.0g，50.5mmol，1.0当量)和(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠(11.6g，75.8mmol，1.5当量)于n,n-二甲基-甲酰胺(100ml)中的溶液中添加碳酸钠(8.03g，75.8mmol，1.5当量)，将溶液在100℃下搅拌12小时。通过缓慢添加饱和水溶液(200ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的6.00g(48％产率)123-a。
[1626]
lcms:(esi)m/z:247.9,249.9[m h]
。
[1627]
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苄腈(123-b)的合成
[1628][1629]
向123-a(1.50g，6.05mmol，1.0当量)和苯基硼酸(1.47g，12.1mmol，2.0当量)于二噁烷(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.67g，12.1mmol，2.0当量)于水(4ml)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(443mg，605umol，0.10当量)中的溶液。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在80℃下搅拌12小时。向反应混合物中添加水(20ml)，将混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的1.50g(99％产率)123-b。
[1630]
lcms:(esi)m/z:246.1[m h]
。
[1631]
步骤3：[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]甲胺(123-c)的合成
[1632][1633]
向123-b(1.50g，5.99mmol，1.0当量)于饱和氨/甲醇(10ml)中的溶液中添加雷尼镍(524mg，6.12mmol，1.0当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氢气吹扫几次。将混合物在氢(15psi)下在25℃下搅拌1小时。将混合物过滤，在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈淡绿色油的1.40g(78％产率)123-c。
[1634]
lcms:(esi)m/z:250.1[m h]
。
[1635]
步骤4：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基噁唑-4-甲酸乙酯(123-d)的合成
[1636][1637]
通过153-a的类似程序由123-c获得123-d。
[1638]
lcms:(esi)m/z:374.1[m h]
。
[1639]
步骤5：2-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-5-甲基-噁唑-4-羧酸(123-e)的合成
[1640][1641]
通过154-c的类似程序由123-d和氢氧化钠获得123-e。
[1642]
lcms:(esi)m/z:346.0[m h]
。
[1643]
步骤6：2-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺(123)的合成
[1644]
化合物id：123
[1645][1646]
通过154的类似程序由123-e和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得123。
[1647]
lcms:(esi)m/z:499.3[m h]
。
[1648]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.17(d,j＝2.4hz,1h),8.11(dd,j＝2.4,8.5hz,1h),7.95(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.58-7.53(m,2h),7.51-7.39(m,5h),7.26(d,j＝7.8hz,1h),7.03-6.63(m,1h),2.76(s,3h),2.29-2.10(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[1649]
122的合成
[1650]
步骤1：2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(122-a)的合成
[1651][1652]
向4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(44.5g，175mmol，1.5当量)、三苯基膦(3.99g，15.2mmol，0.13当量)、甲醇
锂(4m，58.5ml，2.0当量)和碘化铜(2.23g，11.7mmol，0.10当量)于n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中添加溴甲苯(20.0g，117mmol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的5.00g(20％产率)122-a。
[1653]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.17-7.04(m,5h),2.22(s,2h),1.15(s,12h)。
[1654]
步骤2：3-苄基-2-甲氧基-5-硝基-1,1'-联苯(122-b)的合成
[1655][1656]
向161-e(3.00g，8.45mmol，1.0当量)和碳酸钠(1.79g，16.9mmol，2.0当量)于二噁烷(30ml)/水(6ml)中的溶液中添加122-a(4.85g，22.2mmol，2.6当量)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(618mg，845umol，0.10当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在90℃下搅拌12小时。将溶液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，1/0到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的5.00g(62％产率)122-b。
[1657]
步骤3：5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺(122-c)的合成
[1658][1659]
向122-b(5.00g，15.7mmol，1.0当量)于甲醇(50ml)中的溶液中添加pd/c(500mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氢气吹扫几次。将混合物在氢(15psi)下在20℃下搅拌12小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩，以得到呈无色油的4.00g(76％产率)122-c。
[1660]
lcms:(esi)m/z:290.1[m h]
。
[1661]
步骤4：3-苄基-5-碘-2-甲氧基-1,1'-联苯(122-d)的合成
[1662][1663]
在0℃下向122-c(3.00g，8.98mmol，1.0当量)于盐酸(3m，40ml，13当量)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(858mg，12.4mmol，1.4当量)于水(10ml)中的溶液，将溶液在0℃下搅拌30分钟。然后将碘化钾(8.61g，51.9mmol，5.8当量)添加到溶液中，并且将混合物在20℃下搅拌2小时。将溶液倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚)进行纯化，以得到呈棕色油的1.70g(47％产率)122-d。
[1664]
lcms:(esi)m/z:273.1[m-i]
。
[1665]
步骤5：1-(5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)肼基甲酸叔丁酯(122-e)的合成
[1666][1667]
将122-d(850mg，2.12mmol，1.0当量)、n-氨基氨基甲酸叔丁酯(337mg，2.55mmol，1.2当量)、1,10-菲咯啉(38.3mg，212umol，0.10当量)、碘化铜(40.5mg，212umol，0.10当量)和碳酸铯(1.38g，4.25mmol，2.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将溶液倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的1.30g(72％产率)122-e。
[1668]
lcms:(esi)m/z:427.3[m na]
。
[1669]
步骤6：(5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)肼(122-f)的合成
[1670][1671]
向122-e(1.25g，2.96mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(10ml)中的溶液中添加氯化氢/乙酸乙酯(4m，10ml，14当量)。将溶液在25℃下搅拌1小时。将溶液浓缩，以得到呈白色固体
的1.00g(90％产率，盐酸盐)122-f。
[1672]
lcms:(esi)m/z:305.2[m h]
。
[1673]
步骤7：1-(5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-1h-吡唑-5(4h)-酮(122-g)的合成
[1674][1675]
通过一般程序ii由122-f获得122-g。
[1676]
lcms:(esi)m/z:371.2[m h]
。
[1677]
步骤8：1-(5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯(122-h)的合成
[1678][1679]
通过一般程序iii由122-g获得122-h。
[1680]
lcms:(esi)m/z:536.2[m h]
。
[1681]
步骤9：1-(5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(122)的合成
[1682]
化合物id：122
[1683][1684]
通过一般程序ⅳ由122-h和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得122。
[1685]
lcms:(esi)m/z:554.3[m h]
。
[1686]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.91(s,1h),7.93(s,1h),7.70-7.58(m,5h),7.49(t,j＝7.2hz,2h),7.42-7.37(m,2h),7.34-7.28(m,4h),7.22-7.16(m,2h),4.06(s,2h),3.18(s,3h),2.48(s,3h),1.95(t,j＝18.8hz,3h)。
[1687]
121的合成
[1688]
步骤1：1-(5-苄基-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(121)的合成
[1689]
化合物id：121
[1690][1691]
通过一般程序ⅳ由122-h和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得121。
[1692]
lcms:(esi)m/z:568.3[m h]
。
[1693]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.88(s,1h),7.89(s,1h),7.69-7.59(m,5h),7.49(t,j＝7.6hz,2h),7.43-7.38(m,2h),7.34-7.28(m,4h),7.22-7.12(m,2h),4.06(s,2h),3.18(s,3h),2.51(s,3h),2.24-2.14(m,2h),0.91(t,j＝7.6hz,3h)。
[1694]
120的合成
[1695]
步骤1：2-(3-溴苯基)吡啶(120-a)的合成
[1696][1697]
将(3-溴苯基)硼酸(5.00g，24.9mmol，1.0当量)、2-溴吡啶(3.93g，24.9mmol，1.0当量)、四(三苯基膦)铂(288mg，249umol，0.010当量)、碳酸钠(5.81g，54.8mmol，2.2当量)于1,2-二甲氧基乙烷(63ml)、乙醇(20ml)和水(28ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌18小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的5.60g(83％产率)120-a。
[1698]
lcms:(esi)m/z:234.0,236.0[m h]
。
[1699]
步骤2：4-溴-2-(吡啶-2-基)苯酚(120-b)的合成
[1700][1701]
将120-a(2.30g，8.45mmol，1.0当量)、叔丁基过氧化氢(6.53g，50.70mmol，6.0当量)和乙酸钯(94.9mg，422umol，0.050当量)于二氯甲烷(30ml)中的混合物在100ml的密封管中在115℃下搅拌36小时。将混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(50ml)淬灭，并且用二氯甲烷(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的0.530g(25％产率)120-b。
[1702]
lcms:(esi)m/z:250.0[m h]
。
[1703]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:14.40(br s,1h),8.54(dt,j＝5.2,1.2hz,1h),7.92-7.87(m,3h),7.39(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.34-7.28(m,1h),6.93(d,j＝8.8hz,1h)。
[1704]
步骤3：2-(5-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)吡啶(120-c)的合成
[1705][1706]
向120-b(1.05g，4.18mmol，1.0当量)于乙腈(15ml)和水(5ml)中的溶液中添加氢氧化钾(2.35g，41.8mmol，10当量)和1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷酰基]氧乙烷(2.23g，8.36mmol，2.0当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30ml)与水(30ml)之间分配。将有机相分离，用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的0.890g(57％产率)120-c。
[1707]
lcms:(esi)m/z:301.7[m h]
。
[1708]
步骤4：2-(2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)吡啶(120-d)的合成
[1709][1710]
将120-c(0.790g，2.13mmol，1.0当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.08g，4.26mmol，2.0当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(78.0mg，107umol，0.050当量)、乙酸钾(419mg，4.26mmol，2.0当量)于二噁烷(15ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，并且然后将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到5/1)进行纯化，以得到呈无色油的0.760g(75％产率)120-d。
[1711]
lcms:(esi)m/z:348.1[m h]
。
[1712]
步骤5：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(120-e)的合成
[1713]
[1714]
通过133-a的类似程序由120-d和2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯获得120-e。
[1715]
lcms:(esi)m/z:386.1[m h]
。
[1716]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.21(s,1h),8.96(d,j＝2.0hz,1h),8.78(d,j＝4.8hz,1h),8.60(d,j＝8.4hz,1h),7.82-7.74(m,2h),7.36(d,j＝8.8hz,1h),7.32(d,j＝2.0hz,1h),6.61(t,j＝74.4hz,1h),4.44(q,j＝7.2hz,2h),2.90(s,3h),1.44(t,j＝7.2hz,3h)。
[1717]
步骤6：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-羧酸(120-f)的合成
[1718][1719]
通过133-b的类似程序由120-e获得120-f。
[1720]
lcms:(esi)m/z:358.0[m h]
。
[1721]
步骤7：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(120)的合成
[1722]
化合物id：120
[1723][1724]
通过133的类似程序由120-f和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得120。
[1725]
lcms:(esi)m/z:497.2[m h]
。
[1726]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.92(s,1h),8.83(d,j＝2.0hz,1h),8.69(d,j＝4.8hz,1h),8.64(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.98-7.93(m,2h),7.82-7.77(m,2h),7.50-7.44(m,3h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),6.97(t,j＝73.6hz,1h),2.75(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)。
[1727]
119的合成
[1728]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(119)的合成
[1729]
化合物id：119
[1730][1731]
通过133的类似程序由120-f和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得119。
[1732]
lcms:(esi)m/z:511.3[m h]
。
[1733]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.91(s,1h),8.83(d,j＝2.4hz,1h),8.69(d,j＝4.4hz,1h),8.62(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.97-7.93(m,1h),7.90(s,1h),7.82-7.77(m,2h),7.50-7.44(m,3h),7.30(d,j＝7.6hz,1h),6.96(t,j＝73.6hz,1h),2.75(s,3h),2.23-2.13(m,2h),1.94(t,j＝7.6hz,3h)。
[1734]
118的合成
[1735]
步骤1：2-(甲氧基羰基)-3-甲基吡嗪1-氧化物(118-a)的合成
[1736][1737]
通过135-a的类似程序由3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯和过氧化氢获得118-a。
[1738]
lcms:(esi)m/z:169.0[m h]
。
[1739]
步骤2：6-氯-3-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(118-b)的合成
[1740][1741]
通过135-b的类似程序由118-a和三氯氧磷获得118-b。
[1742]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.64(s,1h),4.01(s,3h),2.84(s,3h)。
[1743]
步骤3：6-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯(118-c)的合成
[1744][1745]
通过135-c的类似程序由118-b和127-c获得118-c。
[1746]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.03(s,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),8.02(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.57～7.53(m,2h),7.51～7.37(m,4h),6.41(t,j＝73.6hz,1h),4.03(s,3h),2.86(s,3h)。
[1747]
步骤4：6-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-3-甲基-吡嗪-2-羧酸(118-d)的合成
[1748][1749]
通过135-d的类似程序由118-c和氢氧化锂水合物获得118-d。
[1750]
lcms:(esi)m/z:357.2[m h]
。
[1751]
步骤5：n-[3-(1,1-二氟乙基)-3-苯基-苯基]-6-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(118)的合成
[1752]
化合物id：118
[1753][1754]
通过135的类似程序由118-d和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得118。
[1755]
lcms:(esi)m/z:496.3[m h]
。
[1756]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:9.22(s,1h),8.31-8.27(m,2h),8.01(s,1h),7.86-7.83(m,1h),7.61-7.58(m,2h),7.50-7.45(m,4h),7.43-7.38(m,1h),7.34(dd,j＝7.6,0.8hz,1h),6.82(t,j＝73.6hz,1h),2.91(s,3h),1.95(t,j＝18.4hz,3h)。
[1757]
117的合成
[1758]
步骤1：6-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-3-甲基-吡嗪-2-甲酰胺(117)的合成
[1759]
化合物id：117
[1760][1761]
通过118的类似程序由118-d和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得117。
[1762]
lcms:(esi)m/z:510.3[m h]
。
[1763]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:9.23(s,1h),8.30～8.27(m,2h),7.97(s,1h),7.87～7.83(m,1h),7.61～7.58(m,2h),7.50～7.45(m,4h),7.43～7.38(m,1h),7.30(d,j＝7.2hz,1h),6.82(t,j＝74hz,1h),2.92(s,3h),2.28～2.13(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[1764]
116的合成
[1765]
步骤1：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酸乙酯(116-a)的合成
[1766][1767]
向(4-甲氧基苯基)甲胺(1.50g，10.9mmol，1.0当量)和3-氧代丁酸乙酯(1.42g，10.9mmol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加碘(3.33g，13.12mmol，1.2当量)、乙酸铜(199mg，1.09mmol，0.10当量)和叔丁基过氧化氢(1.97g，21.8mmol，2.0当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。通过缓慢添加饱和亚硫酸氢钠水溶液将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到淡黄色油。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到20/1)进行纯化，以得到呈淡黄色油的107mg(1％产率)116-a。
[1768]
lcms:(esi)m/z:262.1[m h]
。
[1769]
步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-羧酸(116-b)的合成
[1770][1771]
向116-a(107mg，207umol，1.0当量)于乙醇(1ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加氢氧化钠(41.5mg，1.04mmol，5.0当量)。然后将混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇。使用盐酸(1m)将混合物的ph调节到2，分离出粗产物，以得到呈浅黄色固体的50.0mg(50％产率)的116-b。
[1772]
lcms:(esi)m/z:234.0[m h]
。
[1773]
步骤3：n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(116)的合成
[1774]
化合物id：116
[1775][1776]
向116-b(50.0mg，103umol，1.0当量)和3-(1,1-二氟丙基)苯胺(17.7mg，103umol，1.0当量)于吡啶(0.5ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(39.6mg，207umol，2.0当量)。然后将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以去除吡啶。将粗产物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc(phenomenex luna c18柱(250
×
50mm，10um)；流速：25毫升/分钟；梯度：9分钟内68％-98％b；流动相a：0.075％三氟乙酸水溶液，流动相b：乙腈)进行纯化，以得到呈黄色固体的3.90mg(10％产率)的116。
[1777]
lcms:(esi)m/z:387.4[m h]
。
[1778]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.07-7.99(dt,2h),7.96-7.93(s,1h),7.85-7.75(dd,
1h),7.49-7.41(t,1h),7.30-7.23(d,1h),7.12-7.03(dt,2h),3.92-3.83(s,3h),2.78-2.68(s,3h),2.27-2.12(td,2h),1.05-0.94(t,3h)。
[1779]
115的合成
[1780]
步骤1：3-溴-4-羟基苯甲酰胺(115-a)的合成
[1781][1782]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加3-溴-4-羟基-苄腈(2.00g，10.1mmol，1.0当量)，然后添加硫酸(98％，20ml)。然后将混合物加热到80℃，并且搅拌2小时。将溶液倒入水(100ml)中，将混合物用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈黄色固体的1.40g(55％产率)115-a。
[1783]
lcms:(esi)m/z:216.0[m h]
。
[1784]
步骤2：2-(3-溴-4-羟基苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(115-b)的合成
[1785][1786]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的10ml圆底烧瓶中添加115-a(1.20g，5.01mmol，1.0当量)，然后添加2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(1.24g，7.51mmol，1.5当量)。将混合物加热到130℃，并且搅拌12小时。通过缓慢添加饱和氯化钠水溶液(50ml)将混合物淬灭。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的1.50g(75％产率)115-b。
[1787]
lcms:(esi)m/z:326.0[m h]
。
[1788]
步骤3：2-(3-溴-4-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(115-c)的合成
[1789][1790]
向配备有磁力搅拌棒和回流冷凝器的50ml圆底烧瓶中添加115-b(1.30g，3.27mmol，1.0当量)、钠；2-氯-2,2-二氟-乙酸酯(747mg，4.90mmol，1.5当量)，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(8ml)。然后将碳酸钠(693mg，6.54mmol，2.0当量)添加到混合物中。将混合物加热到100℃，并且搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)中。将所得混合物转移到分离漏斗，并且将水层混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，15/1到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的600mg(44％产率)115-c。
[1791]
lcms:(esi)m/z:376.0[m h]
。
[1792]
步骤4：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(115-d)的合成
[1793][1794]
向115-c(300mg，726umol，1.0当量)和苯硼酸(124mg，1.02mmol，1.4当量)于二噁烷(15ml)和水(3ml)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(53.1mg，72.6umol，0.10当量)和碳酸氢钠(152mg，1.81mmol，2.5当量)。将溶液在90℃下搅拌12小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释。将混合物用盐水(100ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的280mg(99％产率)115-d。
[1795]
lcms:(esi)m/z:374.0[m h]
。
[1796]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.19(d,j＝2.8hz,1h),8.12(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.57-7.50(m,2h),7.50-7.38(m,3h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),6.44(t,j＝73.6h,1h),4.42(q,j＝7.2hz,2h),2.55(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。
[1797]
步骤5：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4甲基噁唑-5-羧酸(115-e)的合成
[1798][1799]
向115-d(280mg，724umol，1当量)于乙醇(10ml)和水(2ml)中的溶液中添加氢氧化钠(72.4mg，1.81mmol，2.5当量)。将溶液在15℃下搅拌12小时。将有机溶剂在减压下去除。将残余物用水(50ml)稀释，并且用盐酸水溶液(6m)酸化成ph＝2。将混合物用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈白色固体的240mg(96％产率)115-e。
[1800]
lcms:(esi)m/z:346.0[m h]
。
[1801]
步骤6：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(115)的合成
[1802]
化合物id：115
[1803][1804]
向115-e(50.0mg，144.8umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添
加[二甲基氨基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵氮；六氟磷酸盐(60.6mg，159umol，1.1当量)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(74.9mg，579umol，4.0当量)。将溶液在15℃下搅拌10分钟，然后添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(29.6mg，188umol，1.3当量)。将溶液在15℃下搅拌2小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：61％-91％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的43.9mg(39％产率)的115。
[1805]
lcms:(esi)m/z:485.2[m h]
。
[1806]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.35(d,j＝2.0hz,1h),8.25(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.93(s,1h),7.81(d,j＝9.2hz,1h),7.59-7.53(m,2h),7.51-7.38(m,5h),7.33(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),6.87(t,j＝73.6hz,1h),2.58(s,3h),1.94(t,j＝18.4hz,3h)
[1807]
114的合成
[1808]
步骤1：2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(114)的合成
[1809]
化合物id：114
[1810][1811]
通过115的类似合成方法由115-e和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得114。
[1812]
lcms:(esi)m/z:499.2[m h]
。
[1813]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.35(d,j＝2.0hz,1h),8.26(dd,j＝2.0,8.8hz,1h),7.88(s,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.60-7.53(m,2h),7.52-7.37(m,5h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),6.87(t,j＝73.2hz,1h),2.58(s,3h),2.32-2.08(m,2h),0.99(t,j＝7.2hz,3h)。
[1814]
113的合成
[1815]
步骤1：4-(二氟甲氧基)苄腈(113-a)的合成
[1816][1817]
通过123-a的类似程序由4-羟基苄腈和(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧钠获得113-a。
[1818]
lcms:(esi)m/z:170.1[m h]
。
[1819]
步骤2：(4-(二氟甲氧基)苯基)甲胺(113-b)的合成
[1820][1821]
通过123-c的类似程序由113-a和氢获得113-b。
[1822]
lcms:(esi)m/z:174.1[m h]
。
[1823]
步骤3：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酸乙酯(113-c)的合成
[1824][1825]
向113-b(1.23g，7.11mmol，1.9当量)于乙酸乙酯(15ml)中的溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(500mg，3.84mmol，1.0当量)、叔丁基碘化铵(284mg，768umol，0.20当量)和叔丁基过氧化氢(1.38g，15.4mmol，4.0当量)，将溶液在40℃下搅拌10小时。将反应倒入水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，5/1到1/1)进行纯化，以得到呈灰色固体的220mg(16％产率)113-c。
[1826]
lcms:(esi)m/z:297.8[m h]
。
[1827]
步骤4：乙基2-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-5-甲基噁唑-4-羧酸(113-d)的合成
[1828][1829]
通过116-b的类似程序由113-c和氢氧化钠获得113-d。
[1830]
lcms:(esi)m/z:270.0[m h]
。
[1831]
步骤5：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(113)的合成
[1832]
化合物id：113
[1833][1834]
通过116的类似程序由113-d和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得113。
[1835]
lcms:(esi)m/z:409.0[m h]
。
[1836]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.17-8.12(m,2h),8.02-7.98(s,1h),7.83-7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.49-7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.34-7.28(m,3h),7.16-6.77(t,j＝73.4hz 1h),2.76(s,3h),1.95(t,j＝18.2hz,3h)。
[1837]
112的合成
[1838]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(112)的合成
[1839]
化合物id：112
[1840][1841]
通过116的类似程序由113-d和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得112。
[1842]
lcms:(esi)m/z:423.1[m h]
。
[1843]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.08-8.17(td,2h)7.95(s,1h)7.80(dd,j＝8.12,1.16hz,1h)7.45(t,j＝7.96hz,1h)7.24-7.33(td,3h)6.75-7.15(t,1h)2.74(s,3h)2.12-2.27(td,2h)1.00(t,j＝7.52hz,3h)。
[1844]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(312i)
[1845]
化合物id：312i
[1846][1847]
通过一般程序iv由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得化合物312i。
[1848]
lcms:(esi)m/z:500.1[m h]
。
[1849]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.92(s,1h),7.80(d,j＝2.4hz,1h),7.72(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.46(t,j＝7.2hz,2h),7.42-7.38(m,3h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),6.71(t,j＝74.0hz,1h),2.59(s,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h)。
[1850]
111的合成
[1851]
步骤1：4-烯丙基-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(111-a)的合成
[1852][1853]
通过158-a的类似程序由312i和3-碘丙-1-烯获得111-a。
[1854]
lcms:(esi)m/z:540.2[m h]
。
[1855]
步骤2：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4-丙基-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(111)的合成
[1856]
化合物id：111
[1857]
[1858]
通过158的类似程序由111-a获得111。
[1859]
lcms:(esi)m/z:542.3[m h]
。
[1860]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.01(s,1h),7.96(d,j＝9.2hz,1h),7.79(s,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.53-7.49(m,2h),7.47-7.38(m,4h),7.35-7.29(m,2h),6.66(t,j＝74.0hz,1h),2.35-2.20(m,5h),1.90(t,j＝18.4hz,3h),1.27-1.14(m,2h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)。
[1861]
410的合成
[1862]
步骤1：6-溴-1-(对甲苯基磺酰基)吲哚(410i-a)的合成
[1863][1864]
在0℃下向氢化钠(4.10g，102mmol，60％纯度，2.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的悬浮液中逐滴添加6-溴-1h-吲哚(10.0g，51.0mmol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。将混合物温热到20℃并搅拌1小时。然后将混合物重新冷却到0℃，并且逐滴添加4-甲基苯-1-磺酰氯(15.0g，76.5mmol，1.5当量)于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液。添加后，将混合物温热到20℃，并且另外搅拌12小时。将两批合并，然后倒入冷的饱和氯化铵(1.5l)中，然后过滤。将滤饼收集，并且在真空中干燥，以得到呈棕色固体的35.0g(粗产物)410i-a。
[1865]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.05(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.84(d,j＝3.6hz,1h),7.58(d,j＝8.4hz,1h),7.45-7.37(m,3h),6.86(d,j＝3.6hz,1h),2.32(s,3h)。
[1866]
步骤2：n-(叔丁氧基羰基氨基)-n-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]氨基甲酸叔丁酯(410i-b)的合成
[1867][1868]
将410i-a(8.00g，22.8mmol，1.0当量)、n-(叔丁氧基羰基氨基)氨基甲酸叔丁酯(7.40g，32.0mmol，1.4当量)、碳酸铯(15.0g，45.7mmol，2.0当量)和1,10-菲咯啉(1.20g，6.85mmol，0.30当量)和碘化铜(4.40g，22.9mmol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌12小时。将混合物直接在真空中浓缩，以得到残余物，然后将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤，将滤液在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，30/1到5/1)进行纯化，以得到呈黄色油的29.0g(79％产率)410i-b。
[1869]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.08(s,1h),7.77(d,j＝7.6hz,2h),7.53(d,j＝3.2hz,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),6.86(br s,1h),6.60(d,j＝3.6hz,1h),2.34(s,3h),1.55-1.51(m,18h)。
[1870]
步骤3：[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]肼(410i-c)的合成
[1871][1872]
向410i-b(29.0g，57.8mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(100ml)中的溶液中添加乙酸乙酯/盐酸盐(4m，100ml，6.9当量)。将混合物在30℃下搅拌1小时。将混合物直接在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的16.0g(粗产物，盐酸盐)410i-c。
[1873]
lcms:(esi)m/z:302.09[m h]
。
[1874]
步骤4：5-甲基-2-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]-4h-吡唑-3-酮(410i-d)的合成
[1875][1876]
通过一般程序ii由410i-c获得410i-d。
[1877]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.30(d,j＝1.6hz,1h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝3.6hz,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.45(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),6.80(d,j＝3.6hz,1h),2.37(s,3h),2.35(s,3h)。
[1878]
步骤5：3-甲基-5-氧代-1-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]-4h-吡唑-4-甲酸(4-硝基苯酯)(410i-e)的合成
[1879][1880]
通过一般程序iii由410i-d获得410i-e。
[1881]
lcms:(esi)m/z:533.1[m h]
。
[1882]
步骤6：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-1-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]-4h-吡唑-4-甲酰胺(410i-f)的合成
[1883][1884]
通过一般程序iv由410i-e获得410i-f。
[1885]
lcms:(esi)m/z:550.9[m h]
。
[1886]
步骤7：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-1-(1h-吲哚-6-基)-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(410i)的合成
[1887]
化合物id：410i
[1888][1889]
向410i-f(4.40g，6.23mmol，1.0当量)于乙醇(30ml)中的溶液中添加氢氧化钾(1.40g，24.0mmol，3.9当量)和水(3ml)。将混合物在70℃下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，将残余物用乙酸乙酯(300ml)稀释，然后用盐酸盐(200ml
×
1，1m)洗涤，将有机层用盐水(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过反相hplc[水(0.1％甲酸)-乙腈]；b％：10％-60％，60分钟)进行纯化，然后将切割原料在减压下浓缩，以得到不纯的产物。将不纯的产物与甲基叔丁基醚(30ml)在20℃下一起研磨15分钟，过滤，并且将滤饼在减压下浓缩，以得到呈黄色固体的3.20g(63％产率)410i。
[1890]
lcms:(esi)m/z:397.4[m h]
。
[1891]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.92(s,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.65(s,2h),7.44-7.36(m,2h),7.25(d,j＝0.4hz,1h),7.18(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),6.54(dd,j＝3.2,0.8hz,1h),2.63(s,3h),1.92(t,j＝18.0hz,3h)。
[1892]
367i的合成
[1893]
步骤1：1-(1-苄基吲哚-6-基)-n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-甲酰胺(367i)的合成
[1894]
化合物id：367i
[1895][1896]
在氮气下在0℃下缓慢向410i(100mg，227umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加氢化钠(12.9mg，322umol，60％纯度，1.4当量)，将混合物搅拌0.5小时，然后进样(溴甲基)苯(36.7mg，214umol，9.5e-1.0当量)，并且将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将混合物用水(30ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，将合并的有机层用盐水(30ml
×
1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型tlc(二氯甲烷/甲醇＝10/1)进行纯化，以得到粗产物，然后将粗产物通过柱：(boston green ods 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：55％-85％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的23.1mg(21％产率)的367i。
[1897]
lcms:(esi)m/z:487.2[m h]
。
[1898]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.95(s,1h),7.95(s,1h),7.81(s,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.60(s,1h),7.58(d,j＝3.2hz,1h),7.42(s,1h),7.36-7.29(m,3h),7.28-7.23(m,1h),7.22-7.16(m,3h),6.58(d,j＝3.2hz,1h),5.46(s,2h),2.53(s,3h),1.96(t,j＝18.8hz,3h)。
[1899]
108的合成
[1900]
步骤1：1-苄基-n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-(1h-吲哚-6-基)-5-甲基-3-氧代-吡唑-4-甲酰胺(108)的合成
[1901]
化合物id：108
[1902][1903]
通过367i的类似程序由410i和(溴甲基)苯获得108。
[1904]
lcms:(esi)m/z:487.3[m h]
。
[1905]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.37(br s,1h),11.00(s,1h),7.92(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.58(d,j＝6.8hz,1h),7.50(t,j＝2.8hz,1h),7.43(t,j＝8.0hz,1h),7.33-7.26(m,4h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),6.91(d,j＝6.4hz,2h),6.84(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),6.53(br s,1h),5.10(s,2h),2.74(s,3h),1.95(t,j＝18.8hz,3h)。
[1906]
107的合成
[1907]
步骤1：1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-甲腈(107-a)的合成
[1908][1909]
向6-溴-1-(对甲苯基磺酰基)吲哚(4.50g，12.9mmol，1.0当量)于干燥n,n-二甲基-甲酰胺(80ml)中的溶液中添加双氰锌(1.13g，9.64mmol，0.75当量)，将反应在氮气下在25℃下搅拌20分钟。然后向反应混合物添加四(三苯基膦)铂(1.48g，1.28mmol，0.10当量)，将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫数次。将混合物在氮气下在95℃下搅拌16小时。冷却到室温后，将混合物倒入饱和碳酸钠水溶液(50ml)中，并且用乙酸乙酯(20ml
×
4)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到9/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的3.50g(83％产率)107-a。
[1910]
lcms:(esi)m/z:297.1[m h]
。
[1911]
步骤2：[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]甲胺(107-b)的合成
[1912][1913]
通过123-c的类似程序由107-a和氢气获得107。
[1914]
lcms:(esi)m/z:284.2[m h]
。
[1915]
步骤3：5-甲基-2-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]噁唑-4-甲酸乙酯(107-c)的合成
[1916][1917]
向107-b(2.20g，7.32mmol，1.0当量)于乙酸乙酯(30ml)中的溶液中添加3-氧代丁酸乙酯(477mg，3.66mmol，0.50当量)、叔丁基过氧化氢(2.64g，29.3mmol，4.0当量)、四丁基铵；碘化物(541mg，1.46mmol，0.20当量)，将悬浮液在40℃下搅拌12小时。将反应用水(50ml)洗涤，将水层混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到3/1)进行纯化，以得到呈淡黄色固体的600mg(17％产率)107-c。
[1918]
lcms:(esi)m/z:425.0[m h]
。
[1919]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.56-8.48(m,1h),7.97(d,j＝3.8hz,1h),7.90-7.83(m,3h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),6.94(dd,j＝0.8,3.7hz,1h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),2.71(s,3h),2.31(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h)。
[1920]
步骤4：5-甲基-2-[1-(对甲苯基磺酰基)吲哚-6-基]噁唑-4-羧酸(107-d)的合成
[1921][1922]
通过154-c的类似程序由107-c和氢氧化钠获得107-d。
[1923]
lcms:(esi)m/z:397.1[m h]
。
[1924]
步骤5：n-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]-2-(1h-吲哚-6-基)-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺(107)的合成
[1925]
化合物id：107
[1926][1927]
通过154的类似程序由107-d和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得107。
[1928]
lcms:(esi)m/z:382.2[m h]
。
[1929]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:11.48(br s,1h),10.14(s,1h),8.14(d,j＝13.2hz,2h),7.98(d,j＝8.0hz,1h),7.78-7.74(m,1h),7.73-7.69(m,1h),7.56(t,j＝2.8hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.29(d,j＝7.8hz,1h),6.54(t,j＝2.0hz,1h),2.73(s,3h),1.98(t,j＝18.8hz,3h)。
[1930]
106的合成
[1931]
步骤1：n-[3-(1,1-二氟乙基)-3-苯基-苯基]-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺(106)的合成
[1932]
化合物id：106
[1933][1934]
通过154的类似程序由107-d和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得106。
[1935]
lcms:(esi)m/z:396.2[m h]
。
[1936]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:8.11(d,j＝5.8hz,2h),7.98(d,j＝8.4hz,1h),7.78-7.74(m,1h),7.73-7.69(m,1h),7.56(t,j＝2.8hz,1h),7.47(t,j＝8.0hz,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),6.54(t,j＝1.8hz,1h),2.73(s,3h),2.29-2.15(m,2h),0.94(t,j＝7.4hz,3h)。
[1937]
105的合成
[1938]
步骤1：3-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-2,5-二甲基吡嗪(105-a)的合成
[1939][1940]
向3-氯-2,5-二甲基-吡嗪(1.00g，7.01mmol，1.0当量)于二噁烷(10ml)/水(2ml)中的溶液中添加173-a(2.84g，10.5mmol，1.5当量)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(513mg，701umol，0.10当量)和碳酸氢钠(1.18g，14.0mmol，2.0当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在氮气下在80℃下搅拌2小时。将溶液倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，20/1到10/1)进行纯化，以得到呈白色固体的1.00g(55％产率)105-a。
[1941]
lcms:(esi)m/z:251.1[m h]
。
[1942]
步骤2：3-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-2,5-二甲基吡嗪1-氧化物(105-b)的合成
[1943][1944]
在0℃下向105-b(1.00g，3.82mmol，1.0当量)于二氯甲烷(15ml)中的溶液中添加过氧化氢(883mg，7.79mmol，30％纯度，2.0当量)和三氟乙酸酐(1.23g，5.86mmol，1.5当量)的溶液。将溶液在40℃下搅拌12小时。将溶液倒入饱和亚硫酸钠溶液(15ml)中，用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯，10/1到5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的105-b。
[1945]
lcms:(esi)m/z:267.1[m h]
。
[1946]
步骤3：2-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-苯基)-3,6-二甲基吡嗪(105-c)的合成
[1947][1948]
向105-b(800mg，2.90mmol，1.0当量)于甲苯(10ml)中的溶液中添加三氯化磷(1.33g，8.69mmol，3.0当量)和n,n-二甲基甲酰胺(21.2mg，290umol，0.10当量)，将溶液在60℃下搅拌12小时。将溶液倒入冰水(20ml)中，用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的300mg(36％产率)105-c。
[1949]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.60-7.57(m,2h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),6.58(t,j＝73.6hz,1h),2.67(s,3h),2.58(s,3h)。
[1950]
步骤4：5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(105)的合成
[1951]
化合物id：105
[1952][1953]
在氮气下向105-c(100mg，351umol，1.0当量)和3-(1,1-二氟丙基)苯胺(60.1mg，351umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加六羰基钼(46.4mg，176umol，0.50当量)、乙酸钯(2.37mg，10.5umol，0.030当量)、双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(7.56mg，21.1umol，0.060当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(80.2mg，527umol，1.5当量)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氮气吹扫几次。将混合物在微波(2巴)下在氮气下在130℃下搅拌2小时。将溶液倒入水(5ml)中，用乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc(柱：boston green ods 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：65％-95％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的11.0mg(7％产率)的105。
[1954]
lcms:(esi)m/z:448.1[m h]
。
[1955]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.78(s,1h),8.06(s,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.80(d,j＝8.4hz,1h),7.51(t,j＝8.0hz,1h),7.38(t,j＝74.0hz,1h),7.34(d,j＝8.8hz,2h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),2.78(s,3h),2.67(s,3h),2.29-2.15(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)。
[1956]
104的合成
[1957]
步骤1：3-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2,5-二甲基吡嗪(104-a)的合成
[1958][1959]
通过105-a的类似程序由127-c和3-氯-2,5-二甲基-吡嗪获得104-a。
[1960]
lcms:(esi)m/z:327.1[m h]
。
[1961]
步骤2：3-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2,5-二甲基吡嗪1氧化物(104-b)的合成
[1962][1963]
通过105-b的类似程序由104-a和过氧化氢获得104-b。
[1964]
lcms:(esi)m/z:343.1[m h]
。
[1965]
步骤3：2-氯-5-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3,6-二甲基吡嗪(104-c)的合成
[1966][1967]
通过105-c的类似程序由104-b和三氯氧磷获得104-c。
[1968]
lcms:(esi)m/z:361.0[m h]
。
[1969]1hnmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:7.63(d,j＝2.4hz,1h),7.58-7.52(m,3h),7.48-7.44(m,2h),7.42-7.36(m,2h),6.40(t,j＝74.0hz,1h),2.68(s,3h),2.63(s,3h)。
[1970]
步骤4：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-5-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(104)的合成
[1971]
化合物id：104
[1972][1973]
通过105的类似程序由104-c和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得104。
[1974]
lcms:(esi)m/z:510.2[m h]
。
[1975]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.79(s,1h),8.11(s,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.82(dd,j＝8.4hz,j＝2.4hz,1h),7.78(d,j＝2.0hz,1h),7.56-7.48(m,6h),7.45-7.41(m,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.31(t,j＝73.6hz,1h),2.79(s,3h),2.73(s,3h),1.99(t,j＝18.8hz,3h)。
[1976]
103的合成
[1977]
步骤1：5-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3,6-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(103)的合成
[1978]
化合物id：103
[1979][1980]
通过105的类似程序由104-c和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得103。
[1981]
lcms:(esi)m/z:524.2[m h]
。
[1982]1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ:10.78(s,1h),8.06(s,1h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),7.82(dd,j＝8.4hz,j＝2.4hz,1h),7.78(d,j＝2.0hz,1h),7.56-7.48(m,6h),7.46-7.41(m,1h),7.31(t,j＝38.0hz,1h),2.79(s,3h),2.73(s,3h),2.27-2.15(m,2h),0.94(t,j＝7.2hz,3h)。
[1983]
102的合成
[1984]
步骤1：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基-吡啶-4-甲酸甲酯(102-a)的合成
[1985][1986]
通过144-a的类似程序由173-a和2-氯-6-甲基异烟酸甲酯获得102-a。
[1987]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.10～8.05(m,3h),7.66(d,j＝0.8hz,1h),7.23(d,j＝8.8hz,2h),6.58(t,j＝73.6hz,1h),3.99(s,3h),2.70(s,3h)
[1988]
步骤2：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基-吡啶-4-羧酸(102-b)的合成
[1989][1990]
通过144-b的类似程序由152-b和氢氧化锂水合物获得102-b。
[1991]
lcms:(esi)m/z:280.1[m h]
。
[1992]
步骤3：2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺(102)的合成
[1993]
化合物id：102
[1994][1995]
通过144的类似程序由102-b和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得102。
[1996]
lcms:(esi)m/z:433.3[m h]
。
[1997]1h nmr(400mhz,meod)δ:8.14-8.11(m,2h),8.10-8.09(m,1h),7.95-7.91(m,1h),7.85(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝0.8hz,1h),7.48(t,j＝8.0hz,1h),7.30(s,1h),7.28(d,j＝8.8hz,2h),2.69(s,3h),2.27-2.12(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[1998]
101的合成
[1999]
步骤1：环丁基(3-硝基苯基)甲酮(101-a)的合成
[2000][2001]
通过2-甲基-1-(3-硝基苯基)丙-1-酮的类似程序由环丁基(苯基)甲酮和硝酸获得101-a。
[2002]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.70(t,j＝2.0hz,1h),8.41(ddd,j＝1.2,2.4,8.2hz,1h),8.24(td,j＝1.2,8.0hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),4.08-4.00(m,1h),2.49-2.35(m,4h),2.21-2.10(m,1h),2.02-1.92(m,1h)
[2003]
步骤2：1-(环丁基二氟甲基)-3-硝基苯(101-b)的合成
[2004][2005]
通过1-(1,1-二氟-2-甲基丙基)-3-硝基苯的类似程序由101-a和二乙氨基三氟化硫获得101-b。
[2006]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.34-8.28(m,2h),7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.62(t,j＝8.0hz,1h),3.07-2.91(m,1h),2.29-2.17(m,2h),2.06-1.83(m,4h)。
[2007]
步骤3：3-(环丁基二氟甲基)苯胺(101-c)的合成
[2008][2009]
通过3-(1,1-二氟-2-甲基丙基)苯胺的类似程序由101-b和铁粉获得101-c。
[2010]
lcms:(esi)m/z:198.1[m h]
。
[2011]
步骤4：n-(3-(环丁基二氟甲基)苯基)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(101)的合成
[2012]
化合物id：101
[2013][2014]
通过一般程序ⅳ由1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酸4-硝基苯酯和101-c获得101。
[2015]
lcms:(esi)m/z:464.2[m h]
。
[2016]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.82(br s,3h),7.63(br d,j＝8.0hz,1h),7.35(br s,1h),7.26-7.07(m,3h),6.80(t,j＝74.4hz,1h),3.28-2.99(m,1h),2.45(br s,3h),2.31-2.10(m,2h),2.05-1.88(m,3h),1.88-1.78(m,1h)。
[2017]
100的合成
[2018]
步骤1：4-氯-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(100-a)的合成
[2019][2020]
通过172的类似程序由312i获得100-a。
[2021]
lcms:(esi)m/z:551.1[m nh4]
。
[2022]
步骤2：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(100)的合成
[2023]
化合物id：100
[2024][2025]
通过158的类似程序由100-a获得100。
[2026]
lcms:(esi)m/z:528.3[m h]
。
[2027]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.02(d,j＝2.8hz,1h),7.96(dd,j＝2.8,8.8hz,1h),7.78(s,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.53-7.48(m,2h),7.46-7.37(m,4h),7.35-7.29(m,2h),6.65(t,j＝74.0hz,1h),2.41-2.35(m,1h),2.33(s,3h),2.32-2.28(m,1h),1.89(t,j＝18.4hz,3h),0.87(t,j＝7.6hz,3h)。
[2028]
213的合成
[2029]
步骤1：4-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(213-a)的合成
[2030][2031]
向123-a(1.5g，6.05mmol，1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.00g，7.86mmol，1.3当量)于二噁烷(25ml)中的溶液中添加1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(443mg，605umol，0.10当量)，然后添加乙酸钾(1.48g，15.1mmol，2.5当量)。将溶液在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1到20/1)进行纯化，以得到呈黄色油的2.25g(粗产物)213-b。
[2032]
lcms:(esi)m/z:214.1[m-82]
。
[2033]
步骤2：4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苄腈(213-b)的合成
[2034][2035]
向213-a(2.24g，7.60mmol，1.5当量)和2-溴吡啶(800mg，5.06mmol，1.0当量)于二噁烷(30ml)和水(6ml)中的溶液中添加1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(371mg，506umol，0.10当量)和碳酸钾(2.10g，15.2mmol，3.0当量)。将溶液在90℃下搅拌12小时。将溶液在乙酸乙酯(150ml)与水(150ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，以得到呈白色固体的1.33g(83％产率)213-b。
[2036]
lcms:(esi)m/z:247.0[m h]
。
[2037]
步骤3：4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(213-c)的合成
[2038][2039]
向213-b(1.33g，4.20mmol，1.0当量)于二甲基亚砜(15ml)中的溶液中添加碳酸钾
(1.12g，8.10mmol，1.9当量)，然后添加过氧化氢(919mg，8.10mmol，30％纯度，1.9当量)。将溶液在20℃下搅拌15分钟。向溶液中添加饱和亚硫酸钠(20ml)，并且将混合物在20℃下搅拌30分钟。将溶液在水(100ml)与乙酸乙酯(100ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩以得到呈白色固体的1.10g(97％产率)213-c。
[2040]
lcms:(esi)m/z:265.0[m h]
。
[2041]
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酸乙酯(213-d)的合成
[2042][2043]
向213-c(370mg，1.38mmol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加2-氯-3-氧代-丁酸乙酯(691mg，4.20mmol，3.1当量)。将溶液在130℃下搅拌20小时。将溶液在乙酸乙酯(100ml)与水(100ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到呈棕色油的190mg(30％产率)213-d。
[2044]
lcms:(esi)m/z:375.0[m h]
。
[2045]
步骤5：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲基噁唑-5-羧酸(213-e)的合成
[2046][2047]
向213-d(180mg，391umol，1.0当量)于乙醇(3ml)和水(1ml)中的溶液中添加氢氧化钠(47.0mg，1.17mmol，3.0当量)。将溶液在20℃下搅拌12小时。将溶液在乙酸乙酯(50ml)与氢氧化钠水溶液(1m,50ml)之间分配。将有机层分离，并且通过添加盐酸水溶液(6m)将水层酸化成ph＝3。将混合物用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取，用盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色固体的140mg(90％产率)213-e。
[2048]
lcms:(esi)m/z:347.0[m h]
。
[2049]
步骤6：n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(213)的合成
[2050]
化合物id：213
[2051][2052]
向213-e(30.0mg，75.9umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中添加[二甲基氨基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵氮；六氟磷酸盐(40.4mg，106umol，1.4当量)和n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(29.4mg，228umol，3.0当量)。将溶液在20℃下搅拌10分钟，然后添加3-(1,1-二氟乙基)苯胺(16.7mg，106umol，1.4当量)。将溶液在20℃下搅拌5小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：60％-90％，9分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的41.7mg(67％产率)的213。
[2053]
lcms:(esi)m/z:486.3[m h]
。
[2054]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.72(d,j＝4.8hz,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),8.34(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),8.00(dt,j＝2.0,7.6hz,1h),7.93(s,1h),7.86-7.78(m,2h),7.54-7.48(m,2h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.32(d,j＝78.0hz,1h),6.99(t,j＝73.2hz,1h),2.57(s,3h),1.93(t,j＝18.4hz,3h)
[2055]
214的合成
[2056]
步骤1：2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺(214)的合成
[2057]
化合物id：214
[2058][2059]
通过213的类似合成方法获得214。
[2060]
lcms:(esi)m/z:500.4[m h]
。
[2061]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.73(d,j＝4.8hz,1h),8.57(d,j＝2.0hz,1h),8.35(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),8.03(dt,j＝1.6,7.6hz,1h),7.91-7.80(m,3h),7.56-7.49(m,2h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝7.6hz,1h),7.00(t,j＝73.2,1h),2.57(s,3h),2.15-2.11(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)
[2062]
215的合成
[2063]
步骤1：2-溴-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(215-a)的合成
[2064][2065]
向5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(3.00g，19.5mmol，1.0当量)于乙腈(40ml)中的溶
液中分批添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.64g，20.4mmol，1.1当量)。将混合物在20℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到呈黄色固体的1.90g(41％产率)215-a。
[2066]1h nmr:(400mhz,cdcl
3-d)δ:10.78(br s,1h),4.31(q,j＝7.2hz,2h),2.55(s,3h),1.28(t,j＝7.2hz,3h)。
[2067]
步骤2：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(215-b)的合成
[2068][2069]
向215-a(300mg，1.29mmol，1.0当量)和173-a(487mg，1.80mmol，1.4当量)于二噁烷(15ml)和水(4ml)中的溶液中添加碳酸铯(1.05g，3.22mmol，2.5当量)和1,1-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(94.2mg，129umol，0.10当量)。将溶液在80℃下搅拌12小时。将溶液通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在乙酸乙酯(80ml)与水(80ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)进行纯化，以得到呈白色固体的300mg(78％产率)215-b。
[2070]
lcms:(esi)m/z:297.1[m h]
。
[2071]
步骤3：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑-4-羧酸(215-c)的合成
[2072][2073]
向215-b(300mg，1.01mmol，1.0当量)于乙醇(10ml)和(3ml)中的混合物中添加氢氧化钠(203mg，5.06mmol，5.0当量)。将混合物加热到90℃，并且搅拌12小时。将有机溶剂通过减压去除，并且添加水(2ml)。然后通过添加盐酸水溶液(1m)将混合物调节到ph＝5，并且形成沉淀。过滤和浓缩得到呈灰白色固体的250mg(77％产率)215-c。
[2074]
lcms:(esi)m/z:269.0[m h]
。
[2075]
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺(215)的合成
[2076]
化合物id：215
[2077][2078]
向215-c(100mg，312umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中添加n-乙基-n-异丙基丙-2-胺(202mg，1.56mmol，5.0当量)、[二甲基氨基(三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵氮；六氟磷酸盐(142mg，374umol，1.2当量)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(38.1mg，312umol，1.0当量)。然后将混合物搅拌20分钟，然后添加3-(1,1-二氟丙
基)苯胺(80.1mg，468umol，1.5当量)，并且在20℃下搅拌2小时。将溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，10分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的26.9mg(20％产率)的215。
[2079]
lcms:(esi)m/z:422.0[m h]
。
[2080]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:8.01-7.90(m,3h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.29-7.16(m,3h),6.89(t,j＝73.6hz,1h),2.61(s,3h),2.25-2.10(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,1h)
[2081]
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(216)的合成
[2082]
化合物id：216
[2083][2084]
通过152的类似程序由5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯-3-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得216。
[2085]
lcms:(esi)m/z:421.0[m h]
。
[2086]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.88(s,1h),7.74(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.65～7.61(m,2h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),6.98(s,1h),6.81(t,j＝74.4hz,1h),2.58(s,3h),2.19(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[2087]
5-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-n-[3-(1,1-二氟丙基)苯基]-2-甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(217)的合成
[2088]
化合物id：217
[2089][2090]
通过216的类似程序由5-[4-(二氟甲氧基)-3-苯基-苯基]-2-甲基-1h-吡咯-3-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得217。
[2091]
lcms:(esi)m/z:497.2[m h]
。
[2092]1h nmr:(400mhz,meod-d4)δ:7.88(s,1h),7.74(d,j＝9.2hz,1h),7.69(d,j＝2.4hz,1h),7.63(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.56～7.53(m,2h),7.47～7.42(m,2h),7.41～7.36(m,2h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.20(dd,j＝7.6,0.8hz,1h),7.05(s,1h),6.64(t,j＝74.4hz,1h),2.58(s,3h),2.19(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[2093]
2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺(218)的合成
[2094]
化合物id：218
[2095][2096]
通过173的类似程序由2-(6-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-甲基-1h-咪唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得218。
[2097]
lcms:(esi)m/z:498.2[m h]
。
[2098]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.06(d,j＝2.4hz,1h),7.96(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.92(s,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.57(m,2h),7.37-7.48(m,5h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),6.76(t,j＝74.0hz,1h),2.63(s,3h),2.11-2.25(m,2h),0.98(t,j＝7.6hz,3h)。
[2099]
1-(5-(4-氯苄基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(236)的合成
[2100]
化合物id：236
[2101][2102]
通过一般程序iv获得236。
[2103]
lcms:(esi)m/z:602.3[m h]
。
[2104]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.87(s,1h),7.63(d,j＝7.2hz,3h),7.39-7.48(m,6h),7.30(s,4h),7.20(d,j＝7.6hz,1h),4.10(s,2h),3.22(s,3h),2.60(s,3h),2.11-2.23(m,2h),0.98(t,j＝7.2hz,3h)。
[2105]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(219)的合成
[2106]
化合物id：219
[2107][2108]
通过133的类似程序由6-甲基-2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)嘧啶-4-羧酸和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得219。
[2109]
lcms:(esi)m/z:444.2[m h]
。
[2110]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:10.09(br s,1h),8.53(s,1h),8.29(s,1h),7.98(s,1h),7.96(s,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.73(d,j＝7.6hz,2h),7.61(s,1h),7.53-7.47(m,3h),7.42(d,j＝7.6hz,1h),7.36(d,j＝8.4hz,1h),2.76(s,3h),2.58(s,3h),1.98(t,j＝18.4hz,3h)。
[2111]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(220)的合成
[2112]
化合物id：220
[2113][2114]
通过123的类似程序由2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟乙基)苯胺获得220。
[2115]
lcms:(esi)m/z:486.3[m h]
。
[2116]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.92(s,1h),8.84-8.79(m,1h),8.71-8.66(m,1h),8.14(d,j＝2.2hz,1h),8.10(dd,j＝2.2,8.6hz,1h),7.92(td,j＝2.0,7.8hz,1h),7.87(s,1h),7.82(br d,j＝8.0hz,1h),7.46-7.40(m,3h),7.29(d,j＝7.8hz,1h),6.71-6.33(m,1h),2.81(s,3h),1.96(t,j＝18.2hz,3h)。
[2117]
2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(221)的合成
[2118]
化合物id：221
[2119][2120]
通过123的类似程序由2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-3-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得221。
[2121]
lcms:(esi)m/z:500.3[m h]
。
[2122]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:8.91(s,1h),8.87-8.77(m,1h),8.74-8.64(m,1h),8.15(d,j＝2.2hz,1h),8.10(dd,j＝2.2,8.6hz,1h),7.92(br d,j＝8.0hz,1h),7.83(br d,j＝8.4hz,1h),7.81(s,1h),7.46-7.40(m,3h),7.24(s,1h),6.71-6.34(m,1h),2.81(s,3h),2.19(dt,j＝7.6,16.1hz,2h),1.02(t,j＝7.4hz,3h)。
[2123]
5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(222)的合成
[2124]
化合物id：222
[2125][2126]
通过216的类似程序由5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基-1h-吡咯-3-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得222。
[2127]
lcms:(esi)m/z:421.9[m h]
。
[2128]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.50(br s,1h),8.36(d,j＝2.0hz,1h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.68(s,1h),7.57～7.53(m,2h),7.51～7.47(m,1h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),6.84(d,j＝2.8hz,1h),6.56(t,j＝72.8hz,1h),2.68(s,3h),2.25～2.10(m,2h),1.01(t,j＝7.6hz,3h)。
[2129]
5-(5-(二氟甲氧基)-6-苯基吡啶-2-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(223)的合成
[2130]
化合物id：223
[2131][2132]
通过222的类似程序由5-(5-(二氟甲氧基)-6-苯基吡啶-2-基)-2-甲基-1h-吡咯-3-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得223。
[2133]
lcms:(esi)m/z:498.1[m h]
。
[2134]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.96～7.92(m,2h),7.89(s,1h),7.75(d,j＝8.4hz,1h),7.68(d,j＝0.8hz,2h),7.51～7.40(m,4h),7.30(s,1h),7.21(d,j＝7.6hz,1h),6.76(t,j＝73.6hz,1h),2.60(s,3h),2.27～2.12(m,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h)。
[2135]
1-(5-(4-氯苄基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(224)的合成
[2136]
化合物id：224
[2137][2138]
通过一般程序iv获得224。
[2139]
lcms:(esi)m/z:588.2[m h]
。
[2140]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.91(s,1h),7.63(d,j＝7.2hz,3h),7.54(d,j＝16.4hz,2h),7.34-7.48(m,4h),7.29(s,4h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),4.09(s,2h),3.21(s,3h),2.56(s,3h),1.92(t,j＝18.4hz,3h)。
[2141]
n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(6-甲氧基-5-丙基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(225)的合成
[2142]
化合物id：225
[2143][2144]
通过一般程序iv获得225。
[2145]
lcms:(esi)m/z:520.3[m h]
。
[2146]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.87(s,1h),7.66-7.61(m,3h),7.48-7.44(m,4h),7.43-7.37(m,2h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),3.36(s,3h),2.75(t,j＝8.0hz,2h),2.62(s,3h),2.24-2.11(m,2h),1.79-1.70(m,2h),1.05(t,j＝7.6hz,3h),0.98(t,j＝7.6hz,3h)。
[2147]
n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-6-甲基-2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)嘧啶-4-甲酰胺(226)的合成
[2148]
化合物id：226
[2149][2150]
通过133的类似程序由6-甲基-2-(5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)嘧啶-4-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得226。
[2151]
lcms:(esi)m/z:458.2[m h]
。
[2152]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:10.08(s,1h),8.53(s,1h),8.29(s,1h),7.98(s,1h),7.89(d,j＝10.0hz,2h),7.73(d,j＝7.6hz,2h),7.61(s,1h),7.53-7.47(m,3h),7.42(d,j＝7.6hz,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),2.76(s,3h),2.58(s,3h),2.27-2.14(m,2h),1.04(t,j＝7.6hz,3h)。
[2153]
2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺(227)的合成
[2154]
化合物id：227
[2155][2156]
向配备有磁力搅拌棒的10ml圆底烧瓶中添加2-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-5-甲基-1h-咪唑-4-羧酸(50.0mg，158umol，1.0当量)、3-(1,1-二氟丙基)苯胺(53.9mg，315umol，2.0当量)，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(4ml)。然后将1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(180mg，473umol，3.0当量)、n,n-二异丙基乙胺(102mg，788umol，5.0当量)、n,n-二甲基吡啶-4-胺(38.5mg，315umol，2.0当量)添加到混合物中。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤，将滤液直接用于纯化。将溶液通过制备型hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：48％-78％，分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的29.8mg(45％产率)的227。
[2157]
lcms:(esi)m/z:423.1[m h]
。
[2158]1h nmr(meod-d4,400mhz)δ:8.49(s,1h),8.18(dd,j＝8.4,1.2hz,1h),7.95(s,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.71(d,j＝8.8hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,1h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),6.98(t,j＝72.8hz,1h),2.64(s,3h),2.12-2.30(m,2h),0.99(t,j＝7.2hz,3h)。
[2159]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(258)的合成
[2160]
化合物id：258
[2161][2162]
通过220的类似程序获得258。
[2163]
lcms:(esi)m/z:486.0[m h]
。
[2164]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.71-8.70(m,1h),8.44(d,j＝2.0hz,1h),8.20(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.99(s,1h),7.96(td,j＝1.6,7.6hz,1h),7.83-7.80(m,2h),7.49-7.43(m,3h),7.31(dd,j＝0.8,7.6hz 1h),6.97(t,j＝73.2hz,3h),2.76(s,3h),1.94(t,j＝18.0hz,3h)。
[2165]
2-(4-(二氟甲氧基)-3-(吡啶-2-基)苯基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺(259)的合成
[2166]
化合物id：259
[2167]
[2168]
通过258的类似程序获得259。
[2169]
lcms:(esi)m/z:500.2[m h]
。
[2170]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.71-8.70(m,1h),8.45(d,j＝2.4hz,1h),8.20(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),7.96-7.95(m,2h),7.83-7.81(m,2h),7.50-7.45(m,3h),7.27(d,j＝6.8hz,1h),6.97(t,j＝73.2hz,1h),2.79(s,3h),2.27-2.13(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[2171]
2-(5-(二氟甲氧基)-6-苯基吡啶-2-基)-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑-4-甲酰胺(260)的合成
[2172]
化合物id：260
[2173][2174]
通过227的类似程序获得260。
[2175]
lcms:(esi)m/z:499.1[m h]
。
[2176]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:8.18(d,j＝8.8hz,1h),7.99～7.95(m,3h),7.85～7.78(m,2h),7.52～7.42(m,4h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),6.89(t,j＝72.8hz,1h),2.65(s,3h),2.28～2.14(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[2177]
n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-(5-(4-羟基苄基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(228)的合成
[2178]
化合物id：228
[2179][2180]
向1-(5-(4-(苄氧基)苄基)-6-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)-n-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1h-吡唑-4-甲酰胺(30.0mg，43.7umol，1.0当量)于甲醇(2ml)中的溶液中添加pd/c(10.0mg，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气，并且用氢气吹扫几次。将混合物在氢(15psi)下在25℃下搅拌0.5小时。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.1％三氟乙酸)-乙腈]；b％：54％-84％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的12.9mg(51％产率)的228。
[2181]
lcms:(esi)m/z:570.3[m h]
。
[2182]1h nmr(400hz,meod-d4)δ:7.90(s,1h),7.61(d,j＝6.8hz,3h),7.46-7.36(m,6h),
7.36-7.10(m,1h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),6.71(d,j＝8.4hz,2h),3.99(s,2h),3.20(s,3h),2.57(s,3h),1.91(t,j＝16.4hz,3h)。
[2183]
5-乙酰基-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺的合成
[2184]
化合物id：230
[2185][2186]
通过193的类似程序由5-乙酰基-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得230。
[2187]
lcms:(esi)m/z:428.1[m h]
。
[2188]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.94(s,1h),7.83(s,1h),7.79(d,j＝8.4hz,1h),7.41(t,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.8hz,2h),3.89(s,3h),2.64(s,3h),2.26-2.16(m,2h),2.15(s,3h),1.02(t,j＝7.6hz,3h)。
[2189]
5-氯-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(231)的合成
[2190]
化合物id：231
[2191][2192]
通过222的类似程序由5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-4-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得231。
[2193]
lcms:(esi)m/z:419.9[m h]
。
[2194]1h nmr(meod-d4,400mhz)δ:7.85(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.43-7.45(m,3h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.08-7.09(m,2h),3.88(s,3h),2.45(s,3h),2.19(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。
[2195]
4-乙酰基-n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(232)的合成
[2196]
化合物id：232
[2197][2198]
向4-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-3-羧酸(45.0mg，173umol，1.0当量)、3-(1,1-二氟丙基)苯胺(59.2mg，346umol，2.0当量)于吡啶(3ml)中的溶液中添加n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n-乙基碳二亚胺盐酸盐(99.4mg，519umol，3.0当量)，将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc柱：shim-pack c18 150*
25*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：50％-80％，10分钟进行纯化，以得到呈黄色固体的41.0mg(41％产率)232。
[2199]
lcms:(esi)m/z:414.2[m h]
。
[2200]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.95(s,1h),7.79-7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.44-7.49(m,3h),7.26-7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.06-7.08(d,j＝8.0hz,2h),3.86(s,3h),2.31(s,3h),2.09-2.22(m,2h),0.97-1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[2201]
4-溴-n-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-3-甲酰胺(233)的合成
[2202]
化合物id：233
[2203][2204]
通过258的类似程序由4-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-3-羧酸和3-(1,1-二氟丙基)苯胺获得233。
[2205]
lcms:(esi)m/z:450.1[m h]
。
[2206]1h nmr(400mhz,meod-d4)δ:7.95(s,1h),7.78(d,j＝8.2hz,1h),7.69(d,j＝8.8hz,2h),7.45(t,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),3.87(s,3h),2.15-2.25(m,2h),1.00(t,j＝7.6hz,3h)。
[2207]
4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸甲酯(234)的合成
[2208]
化合物id：234
[2209][2210]
向4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸(65.0mg，151umol，1.0当量)和碳酸钾(41.8mg，303umol，2.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中添加碘甲烷(215mg，1.51mmol，10当量)，将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠(20ml)洗涤，将水层用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型hplc：(phenomenex gemini c18柱：phenomenex gemini-nx c18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：45％-75％，7分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的38.1mg(57％产率)的234。
[2211]
lcms:(esi)m/z:444.2[m h]
。
[2212]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.48(s,1h),7.91(s,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝7.6hz,1h),7.04(d,j＝9.2hz,
2h),3.83(s,3h),3.64(s,3h),2.33(s,3h),2.14-2.25(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)。
[2213]
n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-4-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1h-吡咯-3-甲酰胺(235)的合成
[2214]
化合物id：235
[2215][2216]
在25℃下向4-羟基-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1h-吡咯-3-羧酸(70.0mg，283umol，1.0当量)于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中添加2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(v)(161mg，425umol，1.5当量)、n,n-二异丙基乙胺(110mg，849umol，3.0当量)、3-(1,1-二氟丙基)苯胺(58.2mg，340umol，1.2当量)，并且搅拌12小时。将反应混合物用水(10ml)淬灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以得到残余物。将残余物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进行纯化，以得到粗产物。将粗产物与甲醇(1ml)一起研磨，过滤并在减压下干燥以得到呈白色固体的2.00mg(2％产率)235。
[2217]
lcms:(esi)m/z:401.1[m h]
。
[2218]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.96-10.82(br s,1h),10.19(s,1h),7.78(s,1h),7.73-7.71(m,2h),7.58-7.43(m,1h),7.43-7.35(m,1h),7.14(d,j＝7.2hz,1h),6.88(d,j＝8.8hz,2h),3.70(s,3h),2.52(s,3h),2.22-2.13(m,2h),0.89(t,j＝7.2hz,3h)。
[2219]
248的合成
[2220][2221]
方案1
[2222]
n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-3-氧代丁酰胺(248-a)的合成
[2223][2224]
向3-(1,1-二氟丙基)苯胺(1.00g，5.84mmol，1.0当量)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中添加4-亚甲基氧杂环丁-2-酮(589mg，7.01mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10/1到1/
1)进行纯化，以得到呈黄色胶状物的350mg(22％产率)248-a。
[2225]
lcms:(esi)m/z:256.1[m h]
。
[2226]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.30(s,1h),7.71-7.54(m,2h),7.36(t,j＝7.8hz,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),3.59(s,2h),2.31(s,3h),2.19-2.07(m,2h),0.97(t,j＝7.2hz,3h)。
[2227]
n-(3-(1,1-二氟丙基)苯基)-2-(异亚硝基)-3-氧代丁酰胺(248-b)的合成
[2228][2229]
在0℃下，向248-a(100mg，392umol，1.0当量)于乙酸(3ml)中的溶液中添加亚硝酸钠(54.1mg，784umol，2.0当量)于水(2ml)中的溶液。将反应在20℃下搅拌2小时。将反应用水(30ml)稀释，并且然后用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油的110mg(粗产物)248-b。
[2230]
lcms:(esi)m/z:285.2[m h]
。
[2231]
4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1h-咪唑3-氧化物(248)的合成
[2232]
化合物id：248
[2233][2234]
向248-b(60.0mg，211umol，1.0当量)于乙酸(2ml)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲醛(28.7mg，211umol，1.0当量)和乙酸铵(65.1mg，844umol，4.0当量)。将混合物在50℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：phenomenex luna c18 150*25mm*10um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：42％-72％，10分钟)进行纯化，以得到呈黄色固体的106mg(82％产率)的248。
[2235]
lcms:(esi)m/z:402.1[m h]
。
[2236]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:13.77(s,1h),13.21(s,1h),8.39(d,j＝8.4hz,2h),7.93(s,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),3.84(s,3h),2.60(s,3h),2.27-2.17(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)。
[2237]
249的合成
[2238][2239]
方案2
[2240]
4-甲氧基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲醛(249-a)的合成
[2241][2242]
向2-溴-3-甲基-吡啶(500mg，2.91mmol，1.0当量)和(5-甲酰基-2-甲氧基-苯基)硼酸(628mg，3.49mmol，1.2当量)于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物脱气，并且用氮气吹扫3次，然后添加碳酸钾(803mg，5.81mmol，2.0当量)和四(三苯基膦)铂(168mg，145umol，0.050当量)，将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，1/0到2/3)进行纯化，以得到呈无色油的560mg(85％产率)249-a。
[2243]1h nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ:9.94(s,1h),8.53(dd,j＝1.2,4.8hz,1h),7.97(dd,j＝2.0,8.4hz,1h),7.83(d,j＝2.4hz,1h),7.59(dd,j＝0.8,8.0hz,1h),7.24(dd,j＝4.8,7.6hz,1h),7.11(d,j＝8.4hz,1h),3.88(s,3h),2.16(s,3h)。
[2244]
4-((3-(1,1-二氟丙基)苯基)氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-3-(3-甲基吡啶-2-基)苯基)-5-甲基-1h-咪唑3-氧化物(249)的合成
[2245]
化合物id：249
[2246][2247]
向249-a(40.0mg，176umol，1.0当量)和248-b(50.0mg，176umol，1.0当量)于乙酸(5ml)中的混合物中添加乙酸铵(54.2mg，704umol，4.0当量)，然后将混合物在50℃下搅拌48小时。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型hplc(柱：boston green ods 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％甲酸)-乙腈]；b％：30％-60％，7分钟)进行纯化，以得到呈白色固体的19.8mg(23％产率)的249。
[2248]
lcms:(esi)m/z:493.0[m h]
。
[2249]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ:12.88(s,1h),12.45(s,1h),7.74(d,j＝7.2hz,1h),7.65(dd,j＝0.08,4.8hz,1h),7.50(s,1h),7.10(s,1h),6.88(d,j＝8.4hz,2h),6.63(t,j＝8.0hz,1h),6.57-6.49(m,2h),6.39(d,j＝7.8hz,1h),3.01(s,3h),1.76(s,3h),1.45-1.34(m,2h),1.29(s,3h),0.10(t,j＝7.2hz,3h)。
[2250]
本发明的化合物的分析数据汇总
[2251]
[2252]
[2253]
[2254]
[2255]
[2256]
[2257]
[2258]
[2259]
[2260]
[2261]
[2262]
[2263]
[2264]
[2265]
[2266]
[2267]
[2268]
[2269]
[2270][2271]
实例2
[2272]
本发明的化合物的生物活性
[2273]
acss2无细胞活性测定(无细胞ic
50
)
[2274]
所述测定基于与焦磷酸酶的偶联反应：acss2正在转化atp 辅酶a 乙酸盐＝》amp 焦磷酸盐 乙酰辅酶a(ac-辅酶a)。焦磷酸酶将焦磷酸盐，acss2反应的产物转化为磷酸盐，其可以通过与biomol green试剂(恩佐生命科学(enzo life science)，bml-ak111)一起培育后在620nm处测量吸光度进行检测。
[2275]
无细胞ic
50
测定：
[2276]
将10nm人类acss2蛋白(傲锐基因科技有限公司(origene technologies，inc))在
37℃下以各种化合物浓度在反应物中培育90分钟，所述反应物含有50mm hepes ph 7.5、10mm dtt、90mm kcl、0.006％tween-20、0.1mg/ml bsa、2mm mgcl2、10μm辅酶a、5mm naac、300μm atp和0.5u/ml焦磷酸酶(sigma)。在反应结束时，在室温下添加biomol green 30分钟，并且通过读取620nm下的吸光度测量活性。ic
50
值使用具有0％和100％约束(cdd vault,collaborative drug discovery,inc.)的非线性回归曲线拟合计算。
[2277]
结果：
[2278]
结果呈现于下表2：
[2279]
[2280]
[2281]
[2282]
[2283][2284]
( )
ꢀꢀꢀ
ic
50
》100nm
[2285]
( )
ꢀꢀ
ic
50 1-100nm
[2286]
( ) ic
50
《1nm。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。