作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法与流程

作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
技术背景
1.本文公开了可以充当转染期间重排(ret)激酶抑制剂的新型杂环化合物。本文还公开了包括这样的化合物中的至少一种的药物组合物，以及在ret调控的疾病和紊乱(如癌症)的治疗中使用这样的化合物中的至少一种的方法。
2.ret是由ret致癌基因编码的跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(rtk)(borrello,m.g.,et al.,expert opin.ther.targets.2013,vol.17,pp.403-419)。在由gfl-gfrα复合物介导的同源二聚化后，ret经由胞内激酶域中酪氨酸残基上的反向自磷酸化而被激活。ret的磷酸酪氨酸残基充当几个信号传导接头的sh2域的停泊位点，所述停泊位点激活参与细胞增殖的几个信号转导级联(包含ras/mark/erk通路、pi3k/akt/mtor通路和jak/stat通路)。存在几种主要的导致许多肿瘤中失调的ret活性的遗传畸变。除其他之外，ret基因融合和ret点突变是许多肿瘤中的ret突变。ret基因融合被发现于多种癌症中(包含1-2％的非小细胞肺癌(nsclc)、20-30％的乳头状甲状腺癌(ptc)、以及少于1％的其他癌症(如胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤(spitz tumor)、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓增生性癌))。到目前为止，已经鉴别出至少12种不同的融合变体，其中kif5b-ret在nsclc中最常见，而ccdc6和ncoa4在ptc中最常见。ret点突变主要发生在散发性髓样甲状腺癌(mtc，30-50％)和遗传性mtc(100％)中，其中ret m918t、g810r、v804l和v804m是最常见的突变。此外，野生型ret的过度表达(通过其生理学神经营养功能)可能在其他肿瘤类型(如胰腺癌)的发病机理中起作用。
3.因此，ret是癌症和具有异常ret活性的其他疾病(如胃肠道紊乱(如肠易激综合征))的潜在治疗靶标。许多具有ret活性的多靶标激酶抑制剂(卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、乐伐替尼(lenvatinib)和阿来替尼(alectinib))已经在癌症患者的临床试验中进行了研究(drilon,a.et al.nat.rev.clin.oncol.,2018,vol.15,pp.151-167)。尽管在某些肿瘤类型中显示出疗效，但由于短的持续时间和严重的副作用，这样的多靶标药剂的临床活性已经被限制。由于这样的抑制剂的由非ret激酶(如vegfr2)的主要的且更有效力的抑制引起的剂量限制性毒物学可能性，这样的抑制剂迄今尚未被明确证明ret本身作为临床相关治疗靶标的价值。因此，需要具有更好的类药性质(如改善的dmpk性质)的更有效力且更具ret选择性的抑制剂药物。
4.发明概述
5.本文公开了一系列新型有效力且选择性的ret激酶抑制剂以及用于其制备的方法及其应用。本文公开的化合物可以具有强的癌症抑制效果，并且可以有效地抑制ret相关癌症。
6.本文公开了式i的化合物：
[0007][0008]
和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r1、r2、r3、a1、a2、l1、l2、x1、x2、y1和y2定义如下：
[0009]
r1选自h、-cn、乙炔基、卤素、-cf3、-ch3、-ch2ch3、环丙基、-ch2cn和-ch(cn)ch3；
[0010]
r2选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r2的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基，其中每个r4独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、oc(o)r5、-co2r5、-c(o)n(r
6ar6b
)、-c(＝nr7)n(r
6ar6b
)、-c(o)r5、-s(o)
0-2
r8、-s(o)(＝nr7)r8、-s(o)
1-2
n(r
6ar6b
)、-n(r
6ar6b
)、-n(r
6a
)c(o)r8、-n(r
6a
)c(＝nr7)r8、-n(r
6a
)s(o)
1-2
r8、-n(r
6c
)c(o)n(r
6ar6b
)、-n(r
6c
)c(＝nr7)n(r
6ar6b
)、-n(r
6c
)s(o)
1-2
n(r
6ar6b
)、-n(r
6a
)co2r8、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；其中可选的取代基是1-4个独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、-so2nh2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、以及c
3-c6环烷基氨基磺酰基的取代基；其中r5、r
6a
、r
6b
和r
6c
独立地选自h、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6卤代烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；r7独立地选自h、-cn、-oh、c
1-c4烷基和c
1-c4烷氧基；r8独立地选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6卤代烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；其中r5、r
6a
、r
6b
、r
6c
、r7和r8中的每个可选地被1-3个基团取代，1-3个基团独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、-so2nh2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、以及c
3-c6环烷基氨基磺酰基；
[0011]
其中r2的相同或相邻的碳原子上的两个取代基可以可选地合起来形成4-6元环，4-6元环可以是饱和的或芳族的，并且可选地含有1-2个选自n、o和s的杂原子，并且可以可选地被1-2个独立地选自r4的基团取代；
[0012]
r3选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的7-8元桥杂环基、饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的7-11元螺杂环基、含有1-3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基的基团；并且其中r3的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；
[0013]
a1是选自对位连接的苯、含有1-2个n作为环成员的对位连接的6元杂芳烃、2,5-连
接的噻吩、以及2,5-连接的噻唑的可选地被取代的基团；其中可选的取代基是1-3个选自f、cl、cn、ch3和-cf3的取代基；
[0014]
a2是键或可选地被取代的c
1-c6亚烷基，其中可选的取代基是1-3个选自r4的取代基；
[0015]
l1选自
[0016][0017]
其中w1是n或其中r
11
选自h、oh、cn、f、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基的基团，并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自卤素、oh、cn、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷氧基、c
3-c6环烷基和c
3-c6环烷氧基的基团；
[0018]
其中w2是n或或者，其中r
12
选自h、f、oh、-co2h、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基的基团，并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；
[0019]
其中b1、b2、b3和b4独立地选自键、-o-、以及可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个各自独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、c
3-c6环烷基氨基磺酰基、以及(c
1-c6烷基)
1-2
氨基的取代基；其中b1、b2、b3和b4中的零个、一个或两个是键或-o-；
[0020]
其中b5是-o-或可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个各自独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、c
3-c6环烷基氨基磺酰基和(c
1-c6烷基)
1-2
氨基的取代基；其中当b5是-o-时，b3和b4不能为-o-，或者b3和b4中的零个或一个是键；
[0021]
其中r9和r
10
独立地选自r4；
[0022]
l2是键或可选地被取代的c
1-c4亚烷基，其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；
[0023]
x1是-c(h)-或n；
[0024]
x2选自键、-o-、-n(r
13
)-、-c(o)-、-c(o)o-、-c(o)n(r
13
)-、-n(r
13
)c(o)-、-n(r
13
)c(o)n(r
14
)-、-n(r
13
)c(o)o-、-s(o)
0-2-、-s(o)
1-2
nr
13-、-n(r
13
)s(o)
1-2-、-s(o)(nr
15
)-、-s(o)(nr
15
)nr-、-nr
13
s(o)(nr
15
)-、n(r
13
)s(o)2n(r
14
)-、以及可选地被取代的选自c
1-c3亚烷基和c
3-c6亚环烷基的基团；其中r
13
和r
14
独立地选自h和可选地被取代的独立地选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6卤代烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；
并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；r
15
选自h、-cn、-oh、以及可选地被取代的选自c
1-c4烷基和c
1-c4烷氧基的基团，并且可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；
[0025]
y1选自键、-o-、-n(r
13
)-和可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；并且
[0026]
y2选自键、-o-和-n(r
13
)-。
[0027]
本文还公开了药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。
[0028]
本文还公开了抑制ret的活性的方法，方法包括使蛋白ret与有效量的本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
[0029]
本文还公开了在患者中治疗通过抑制ret可治疗的疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0030]
本文还公开了在患者中治疗通过抑制ret可治疗的疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。
[0031]
本文还公开了在患者中治疗癌症的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，癌症选自肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。
[0032]
本文还公开了式i的化合物和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗对ret的抑制响应的疾病(如癌症)的药品中的应用。在一些实施方案中，癌症选自肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。
[0033]
本文还公开了本文公开的式i的化合物和式i的亚类的化合物、以及这些化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物、以及全部立体异构体(包含非对映立体异构体和对映异构体、及其同位素富集的变型(包含氘取代))。这些化合物可以用于治疗对ret抑制响应的病况(如本文公开的那些病况)，并且可以用于制备用于治疗这些紊乱的药物。本文公开的药物组合物和方法也可以与共治疗剂使用或配制；例如，式i的化合物及其子式的化合物可以与至少一种选自非ret激酶的抑制剂的药剂或者其他治疗剂使用或配制。
[0034]
本文还公开了对于制造本文公开的式i的化合物有用的方法以及关键中间体化合物。
[0035]
如本文所使用的，下列词语、短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本文具有所指出的含义。
[0036]
详细说明
[0037]
下列定义适用，除非另有规定或者从上下文是显而易见的：
[0038]
不在两个字母或符号之间的破折号(
“‑”
)用于表示取代基的连接点。例如，-conrarb通过碳原子连接。
[0039]
除非另有明确说明，否则术语“一(a)”、“一(an)”等的使用指一个(种)或更多个(种)。
[0040]
本文中的术语“卤族元素”或“卤素”指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。经卤族元素取代的基团和部分(如被卤族元素取代的烷基(卤代烷基))可以是单卤代的、多卤代的或全卤代的。在一些实施方案中，除非另有规定，否则氯和氟是烷基基团或环烷基基团上的卤素取代基的实例；除非另有规定，否则氟、氯和溴例如在芳基基团或杂芳基基团上使用。
[0041]
除非另有规定，否则如本文所使用的术语“杂原子(heteroatom)”或“杂原子(hetero atom)”指氮(n)原子或氧(o)原子或硫(s)原子(如氮或氧)。
[0042]
本文所使用的术语“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且该描述包含其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。例如，“可选地用x取代的烷基”包括“不具有x取代的烷基”和“被x取代的烷基”两者。本领域技术人员将理解，对于任何含有一个或更多个取代基的基团，这样的基团不旨在引入空间不实际的、合成不可行的和/或在水中固有不稳定的在室温下足够长时间作为药物制剂施用的任何取代或取代模式。当存在多个取代基时，除非另有说明，否则取代基被独立地选择，因此在存在2个或3个取代基的情况下，例如，那些取代基可以相同或不同。
[0043]
在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”指指定原子或基团上的一个氢被替换为来自取代基的指定基团中的一个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”指指定原子或基团上的两个氢独立地被替换为来自取代基的指定基团中的两个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”指指定原子或基团上的三个氢独立地被替换为来自取代基的指定基团中的三个选择。在一些实施方案中，“用至少一个基团取代”指指定原子或基团上的四个氢独立地被替换为来自取代基的指定基团中的四个选择。
[0044]
本文中的术语“烷基”指选自具有多达18个碳原子(如从1个至12个碳原子，进一步地如从1个至8个碳原子，甚至更进一步地如从1个至6个碳原子)的直链和支链的饱和烃基的烃基。烷基的代表性实例包含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
[0045]
除非明确说明，否则烷基基团可以可选地被代替未被取代的烷基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的烷基基团上的氢的数量)取代。如果没有另外规定，则烷基基团的适合的取代基可以选自卤族元素、d、cn、桥氧基、羟基、被取代的或未被取代的c
1-c4烷氧基、被取代的或未被取代的c
3-c6环烷基、被取代的或未被取代的含有1个或2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的3-7元杂环烷基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的含有1个至4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基、氨基、-nh(c
1-c4烷基)、-n(c
1-c4烷基)2、-s(＝o)
0-2
(c
1-c4烷基)、-s(＝nr)(＝o)(c
1-c4烷基)、-c(＝o)(c
1-c4烷基)、-c(＝noh)(c
1-c4烷基)、-co2h、-co2(c
1-c4烷基)、-s(＝o)
1-2
nh2、-s(＝o)
1-2
nh(c
1-c4烷基)、-s(＝o)
1-2
n(c
1-c4烷基)2、-conh2、-c(＝o)nh(c
1-c4烷基)、-c(＝o)n(c
1-c4烷基)2、-c(＝noh)nh(c
1-c4烷基)、-oc(＝o)(c
1-c4烷基)、-nhc(＝o)(c
1-c4烷基)、-nhc(＝noh)(c
1-c4烷基)、-nh(c＝o)nh2、-nhc(＝o)o(c
1-c4烷
基)、-nhc(＝o)nh(c
1-c4烷基)、nhc(＝noh)nh(c
1-c4烷基)、-nhs(＝o)
1-2
(c
1-c4烷基)、-nhs(＝o)
1-2
nh2、以及-nhs(＝o)
1-2
nh(c
1-c4烷基)；其中用于被取代的c
1-c4烷氧基、被取代的c
3-c6环烷基、被取代的3-7元杂环烷基、被取代的芳基和被取代的杂芳基的取代基是多达三个独立地选自卤族元素、d、-cn、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、桥氧基、羟基、c
1-c4烷氧基、氨基、-nh(c
1-c4烷基)、-n(c
1-c4烷基)2的基团。在一些实施方案中，除非另有规定，否则烷基基团的取代基选自例如卤族元素、cn、桥氧基、羟基、c
1-c4烷氧基、c
3-c6环烷基、苯基、氨基、-nh(c
1-c4烷基)、-n(c
1-c4烷基)2、c
1-c4烷硫基、c
1-c4烷基磺酰基、-c(＝o)(c
1-c4烷基)、-co2h、-co2(c
1-c4烷基)、-oc(＝o)(c
1-c4烷基)、-nhc(＝o)(c
1-c4烷基)和-nhc(＝o)o(c
1-c4烷基)。
[0046]
本文中的术语“烷氧基”指通过氧桥连接的包括从1个至18个碳原子的直链或支链烷基基团(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等)。通常，烷氧基基团包括通过氧桥连接的从1个至6个碳原子(如1个至4个碳原子)。
[0047]
除非明确说明，否则烷氧基基团可以可选地被代替烷氧基的未被取代的烷基部分的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的烷氧基基团上的氢的数量)取代。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基，除了羟基和氨基通常不存在于与被取代的烷基-o基团的氧直接连接的碳上。
[0048]
本文中的术语“烯基”指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个c＝c双键和从2个至18个(如从2个至6个)碳原子。烯基基团的实例可以选自乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-ch
═
ch2)、丙-1-烯基(-ch
═
chch3)、丙-2-烯基(-ch2ch
═
ch2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
[0049]
除非明确说明，否则烯基基团可以可选地被代替未被取代的烯基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的烯基基团上的氢的数量)取代。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0050]
本文中的术语“炔基”指选自直链和支链烃基的烃基，所述烃基包括至少一个-c≡c-三键和从2个至18个(如从2个至6个)碳原子。炔基基团的实例包含乙炔基(-c≡ch)、1-丙炔基(-c≡cch3)、2-丙炔基(炔丙基，-ch2c≡ch)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。连接点可以在不饱和碳或饱和碳上。
[0051]
除非明确说明，否则炔基基团可以可选地被代替未被取代的炔基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的炔基基团上的氢的数量)取代。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0052]
术语“亚烷基”指包括从1个至10个碳原子和用于连接至其他分子部分的两个展开价键的二价烷基基团。连接至亚烷基的两个分子部分可以在相同碳原子上或者在不同碳原子上；因此，例如，亚丙基为可以是1,1-二取代的、1,2-二取代的或1,3-二取代的3-碳亚烷基。除非另有规定，否则亚烷基指包括从1个至6个碳原子(如从1个至4个碳原子)的部分。亚
烷基的代表性实例包含(但不限于)亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、正亚庚基、正亚辛基、正亚壬基、正亚癸基等。被取代的亚烷基是含有一个或更多个(如一个、两个或三个)取代基的亚烷基基团；除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0053]
除非明确说明，否则亚烷基基团可以可选地被代替未被取代的亚烷基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的亚烷基基团上的氢的数量)取代。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0054]
类似地，“亚烯基”和“亚炔基”分别指包括双键或三键的亚烷基基团；例如，它们的长度是2-6个(如2-4个)碳原子，并且可以如上文对亚烷基基团所讨论的那样被取代。
[0055]
术语“卤代烷基”指被一个或更多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。除非另有规定，否则卤代烷基的烷基部分包括1-4个碳原子。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或多卤代烷基(包含全卤代烷基)。单卤代烷基可以在烷基基团内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基基团和多卤代烷基基团可以在烷基内具有相同卤素原子中的两个或更多个或者不同卤素基团的组合。多卤代烷基包括例如多达6个、或4个、或3个、或2个卤素基团。卤代烷基的实例包含(但不限于)氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指全部氢原子被卤素原子替换的烷基(例如，三氟甲基)。在一些实施方案中，除非另有规定，否则卤代烷基基团包含单氟-、二氟-和三氟-取代的甲基和乙基基团(例如，-cf3、-cf2h、-cfh2和-ch2cf3)。
[0056]
除非明确说明，否则卤代烷基基团可以可选地被代替未被取代的卤代烷基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的卤代烷基基团上的氢的数量)取代。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0057]
如本文所使用的，术语“卤代烷氧基”指卤代烷基-o-，其中卤代烷基如上文所定义。卤代烷氧基的实例包含(但不限于)氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。在一些实施方案中，卤代烷氧基基团包括1-4个碳原子和多达三个卤族元素(例如，单氟、二氟和三氟取代的甲氧基基团和乙氧基基团。
[0058]
除非明确说明，否则卤代烷氧基基团可以可选地被代替烷氧基基团的未被取代的烷基部分的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的卤代烷氧基基团上的氢的数量)取代。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基，除了羟基和氨基通常不存在于与被取代的卤代烷基-o基团的氧直接连接的碳上。
[0059]
本文中的术语“环烷基”指选自包括从3个至20个碳原子的饱和和部分不饱和的环烃基(如单环和多环(例如，双环和三环、金刚烷基和螺环烷基)基团)的烃基。单环烷基基团是包括从3个至20个碳原子(如从3个至8个碳原子)的环烃基。单环环烷基的实例包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和环己烯基。双
环烷基基团包含桥连的双环烷基、稠合的双环烷基和螺环烷基。桥连的双环烷基含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加碳原子的亚烷基桥(即，形式-(ch2)
n-的桥连基团，其中n是1、2或3)连接。桥连双环烷基的实例包含(但不限于)双环[2.2.1]庚烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷等。稠合的双环烷基含有稠合至苯基、单环环烷基或单环杂芳基的单环环烷基环。稠合的双环烷基的实例包含(但不限于)双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯、2,3-二氢-1h-茚、6,7-二氢-5h-环戊二烯并[b]吡啶、5,6-二氢-4h-环戊二烯并[b]噻吩和萘烷等。螺环烷基含有两个共有形成双环环系的碳原子的单环环系。螺环烷基的实例包含(但不限于)双环环烷基基团包括例如从7个至12个碳原子。单环烷基或双环烷基通过环烷基环内含有的任何碳原子被连接到母体分子部分。三环烷基基团包含如本文所使用的桥连的三环烷基，桥连的三环烷基指：1)桥连的双环烷基环，其中桥连的双环烷基环的两个不相邻的碳原子通过一个至三个附加碳原子的亚烷基桥(即，形式-(ch2)
n-的桥连基团，其中n是1、2或3)连接，或者2)稠合的双环烷基环，其中每个环上的两个非共有的环原子通过一个至三个附加碳原子的亚烷基桥(即，形式-(ch2)
n-的桥连基团，其中n是1、2或3)连接，其中“稠合的双环烷基环”指与单环烷基环稠合的单环烷基环。桥连的三环烷基基团的实例包含(但不限于)金刚烷基如本文所使用的，桥连的三环烷基通过任何环原子附加到母体分子部分。本文公开的环原子指环骨架上的碳原子。环烷基可以是饱和的或者包括至少一个双键(即，部分不饱和的)，但并非完全共轭，并且不是芳族的(由于芳族在本文中被定义)。环烷基可以被至少一个选自例如o、s和n的杂原子取代。
[0060]
除非明确说明，否则环烷基基团可以可选地被代替未被取代的环烷基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的环烷基基团上的氢的数量)取代。在一些实施方案中，被取代的环烷基包括1-4个(如1-2个)取代基。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0061]
本文公开的术语“亚环烷基”或“亚环烷基环”指通过从相同碳原子去除两个氢原子经由环烷烃环的相同碳原子连接的二价环烷烃环。亚环烷基环的实例包含(但不限于)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。其可以通过下列结构以说明性方式表示，其中n是1、2、3、4或5。
[0062][0063]
本文公开的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”指具有至少一个被独立地选自o、n、s的杂原子替换的环碳原子的如上所定义的“环烷基”。杂环基包括例如1、2、3或4个杂原子，并且n、c或s可以在环状环系中独立地被氧化。n原子还可以被取代以形成叔胺或铵盐。杂环基的连接点可以在杂原子或碳上。本文中的“杂环基”也指包括至少一个选自例如n、o和s的杂原子的5元至7元饱和的或部分不饱和的碳环(杂环)，该碳环与5元、6元和/或7元的
环烷基、杂环或碳环芳环稠合，条件是当杂环与碳环芳环稠合时，连接点在杂环处，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以在环烷基或杂环处。本文中的“杂环基”也指包括至少一个选自例如n、o和s的杂原子的脂族螺环。环可以是饱和的或者至少具有一个双键(即，部分不饱和的)。杂环基可以被例如桥氧基取代。连接点可以是碳或杂原子。杂环基不是本文中所定义的杂芳基。
[0064]
杂环的实例包含(但不限于)吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧硫杂环己烷基、二氧杂环庚烷基、氧杂硫杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、二硫杂环庚烷基、硫杂氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷、二硫杂环己烷基、氮杂硫杂环己烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、二噁烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫环戊烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。被取代的杂环还包含被一个或更多个氧代部分取代的环系，如哌啶基n-氧化物、吗啉基-n-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基、1,1-二氧代-1-硫代吗啉基、硫代吗啉基、
[0065]
除非明确说明，否则杂环基基团可以可选地被代替未被取代的杂环基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的杂环基基团上的氢的数量)取代。在一些实施方案中，被取代的杂环烷基包括1-4个(如1-2个)取代基。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0066]
术语“芳基”指在环部分中包括5-15个碳原子的芳族烃基。在一些实施方案中，芳基指选自5元和6元碳环芳环的基团，例如，苯基；选自例如萘、二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉的双环环系(如7元至12元双环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的)；以及三环环系(如10元至15元三环环系，其中至少一个环是碳环且芳族的)，例如，芴。
[0067]
在一些实施方案中，芳基基团选自稠合至5元至7元环烷基或可选地包括至少一个选自例如n、o和s的杂原子的杂环(如下文“杂环基”或“杂环”中所定义的)的5元和6元碳环芳环，条件是当碳环芳环与杂环稠合时，连接点在碳环芳环处，并且当碳环芳环与环烷基基团稠合时，连接点可以在碳环芳环处或者在环烷基基团处。由被取代的苯衍生物形成的并且在环原子处具有自由价的二价基团被命名为被取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而从名称以
“‑
基”结尾的一价多环烃基获得的二价基团通过向相应的一价基团的名称添加
“‑
亚基”来命名，例如，具有两个连接点的萘基基团被称为亚萘基。然而，芳基不包括杂芳基或者不以任何方式与杂芳基重叠，在下文中分别定义。因此，如果
一个或更多个碳环芳环与杂环芳环(例如，如下文定义的杂芳基)稠合，则所得的环系是如本文所定义的杂芳基(而非芳基)。
[0068]
除非明确说明，否则芳基基团可以可选地被代替未被取代的芳基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的芳基基团上的氢的数量)取代。在一些实施方案中，被取代的芳基基团包括1-5个取代基。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0069]
本文中的术语“杂芳基”指选自5元至7元芳族单环的基团，所述5元至7元芳族单环包括至少一个(例如，从1个至4个杂原子，或者在一些实施方案中，从1个至3个杂原子)选自例如n、o和s的杂原子，其中剩余的环原子是碳；8元至12元双环，所述8元至12元双环包括至少一个(例如，从1个至4个杂原子，或者在一些实施方案中，从1个至3个杂原子，或者在其他实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如n、o和s的杂原子，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且其中连接点在任何环上且在碳或杂原子上；以及11元至14元三环，所述11元至14元三环包括至少一个(例如，从1个至4个杂原子，或者在一些实施方案中，从1个至3个杂原子，或者在其他实施方案中，1个或2个杂原子)选自例如n、o和s的杂原子，其中剩余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳环中，并且其中连接点在任何环上。
[0070]
在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至5元至7元环烷基环的5元至7元杂环芳环。对于其中仅环中的一个包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在杂芳环处或者在环烷基环处。
[0071]
在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至5元至7元芳基环的5元至7元杂环芳环。对于其中仅环中的一个包括至少一个杂原子的这样的稠合的双环杂芳基环系，连接点可以在杂芳环处或者在芳基环处。非限制性实例包含喹啉基和喹唑啉基。
[0072]
在一些实施方案中，杂芳基基团包含稠合至另外的5元至7元杂环芳环的5元至7元杂环芳环。非限制性实例包含1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基和1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
[0073]
当杂芳基基团中的s原子和o原子的总数量超过1时，那些杂原子不是彼此相邻的。在一些实施方案中，杂芳基基团中的s原子和o原子的总数量不超过2。在一些实施方案中，芳杂环中的s原子和o原子的总数量不超过1。
[0074]
杂芳基基团的实例包含(但不限于)吡啶基、增啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)、吡唑并吡啶基(如1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1h-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
[0075]
除非明确说明，否则杂芳基基团可以可选地被代替未被取代的杂芳基的氢原子的一个或更多个取代基(如一个、两个或三个取代基，或1-4个取代基，多达存在于未被取代的
杂芳基基团上的氢的数量)取代。在一些实施方案中，被取代的杂芳基包括1个、2个或3个取代基。除非另有规定，否则适合的取代基选自例如烷基基团的上文列出的取代基。
[0076]
本文公开的化合物可以含有不对称中心，并且因此可以作为对映异构体存在。在本文公开的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以附加地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于立体异构体的更广泛类别。本领域公知如何如通过拆分材料或通过不对称合成来制备旋光体。全部这样的可能的立体异构体(如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物、以及非对映异构体的混合物)都旨在被包含在内。本文公开的化合物的全部立体异构体和/或其药学上可接受的盐都旨在被包含在内。除非另外明确提及，否则对一种异构体的提及适用于可能的异构体中的任何一种。当未指明异构组成时，全部可能的异构体都被包含在内。
[0077]
当本文公开的化合物含有烯族双键时，除非另有规定，否则这样的双键意在包含e几何异构体和z几何异构体两者。
[0078]“药学上可接受的盐”包含(但不限于)与无机酸形成的盐，所述与无机酸形成的盐选自例如盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，所述与有机酸形成的盐选自例如苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、链烷酸盐(如乙酸盐)、以及与hooc-(ch2)n-cooh形成的盐，其中n选自0至4。类似地，药学上可接受的阳离子的实例包含(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂和铵。
[0079]
此外，如果本文公开的化合物以酸加成盐的形式被获得，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反地，如果产物是游离碱，则根据用于由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，可以通过将游离碱溶解在适合的有机溶剂中并且用酸处理该溶液来生产加成盐(如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒性的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
[0080]“治疗(treating)”、“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“缓解”指向确认有需要的患有例如癌症的受试者施用本文公开的至少一种化合物、和/或至少一种其立体异构体(如果有的话)、至少一种其稳定同位素、或至少一种其药学上可接受的盐。
[0081]
术语“有效量”指对于在受试者中如上文所定义的“治疗”疾病或紊乱有效的本文公开的至少一种化合物、和/或至少一种其立体异构体(如果有的话)、至少一种其稳定同位素、或至少一种其药学上可接受的盐的量。
[0082]
术语“ret相关疾病”、“ret相关紊乱”、“ret相关癌症”、“由ret调控的疾病和紊乱”或“异常ret活性”指与ret基因的调节异常相关或者具有ret基因的调节异常的疾病、紊乱或癌症。ret基因的调节异常由ret基因突变引起，ret基因突变例如由下列组成：造成融合蛋白表达的ret基因易位；ret基因中的缺失，ret基因中的缺失造成与野生型ret蛋白相比包含至少一个氨基酸缺失的ret蛋白的表达；造成具有一个或更多个突变的ret蛋白的表达的ret基因中的突变；ret mrna的可替代剪接版本，ret mrna的可替代剪接版本造成在ret蛋白中具有至少一个氨基酸缺失的ret蛋白质；或者ret基因扩增，ret基因扩增造成细胞中ret基因的过度表达，从而导致细胞中ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。例如，已经鉴别至少12种不同的融合变体，其中kif5b-ret在nsclc中最常见，而ccdc6和ncoa4在ptc中最常见。ret点突变的实例包含(但不限于)m918t、g810r、
v804l和v804m(drilon,a.et al.nat.rev.clin.oncol.,2018,15,151-167)。ret相关疾病或紊乱的实例包含(但不限于)癌症和胃肠道病症(如肠易激综合征)。
[0083]
本文公开了各种实施方案。将认识到的是，每个实施方案中规定的特征可以与其他规定的特征组合以提供本公开的另外的实施方案。下列列举的实施方案是本公开的代表。
[0084]
实施方案1.本文公开了式i的化合物：
[0085][0086]
和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r1、r2、r3、a1、a2、l1、l2、x1、x2、y1和y2定义如下：
[0087]
r1选自h、-cn、乙炔基、卤素、-cf3、-ch3、-ch2ch3、环丙基、-ch2cn和-ch(cn)ch3；
[0088]
r2选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r2的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基，其中每个r4独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、oc(o)r5、-co2r5、-c(o)n(r
6ar6b
)、-c(＝nr7)n(r
6ar6b
)、-c(o)r5、-s(o)
0-2
r8、-s(o)(＝nr7)r8、-s(o)
1-2
n(r
6ar6b
)、-n(r
6ar6b
)、-n(r
6a
)c(o)r8、-n(r
6a
)c(＝nr7)r8、-n(r
6a
)s(o)
1-2
r8、-n(r
6c
)c(o)n(r
6ar6b
)、-n(r
6c
)c(＝nr7)n(r
6ar6b
)、-n(r
6c
)s(o)
1-2
n(r
6ar6b
)、-n(r
6a
)co2r8、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；其中可选的取代基是1-4个独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、-so2nh2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、以及c
3-c6环烷基氨基磺酰基的取代基；其中r5、r
6a
、r
6b
和r
6c
独立地选自h、c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6卤代烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；r7独立地选自h、-cn、-oh、c
1-c4烷基和c
1-c4烷氧基；r8独立地选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6卤代烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基；其中r5、r
6a
、r
6b
、r
6c
、r7和r8中的每个可选地被1-3个基团取代，1-3个基团独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、-cn、-so2nh2、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、以及c
3-c6环烷基氨基磺酰基；
[0089]
其中r2的相同的或相邻的碳原子上的两个取代基可以可选地合起来形成4-6元环，4-6元环可以是饱和的或芳族的，并且可选地含有1-2个选自n、o和s的杂原子，并且可以可选地被1-2个独立地选自r4的基团取代；
[0090]
r3选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、饱和的和不饱和的、饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的7-8元桥杂环基、饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的7-11元螺杂环基、以及含有1-3个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基的基团；并且其中r3的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；
[0091]
a1是可选地被取代的选自对位连接的苯、含有1-2个n作为环成员的对位连接的6元杂芳烃、2,5-连接的噻吩、以及2,5-连接的噻唑的基团，其中可选的取代基是1-3个选自f、cl、cn、ch3和-cf3的取代基；
[0092]
a2是键或可选地被取代的c
1-c6亚烷基，其中可选的取代基是1-3个选自r4的取代基；
[0093]
l1选自
[0094][0095]
其中w1是n或其中r
11
选自h、oh、cn、f、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基的基团，并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自卤素、oh、cn、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基、c
1-c3卤代烷氧基、c
3-c6环烷基和c
3-c6环烷氧基的基团；
[0096]
其中w2是n或或者，其中r
12
选自h、f、oh、-co2h、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基的基团，并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；
[0097]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与l2的连接点；
[0098]
其中b1、b2、b3和b4独立地选自键、-o-、以及可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个各自独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、c
3-c6环烷基氨基磺酰基、以及(c
1-c6烷基)
1-2
氨基的取代基；其中b1、b2、b3和b4中的零个、一个或两个是键或-o-；
[0099]
其中b5是-o-或可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个各自独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、c
3-c6环烷基氨基磺酰基和(c
1-c6烷基)
1-2
氨基的取代基；其中当b5是-o-时，b3和b4不能为-o-，或者b3和b4中的零个或一个是键；
[0100]
其中r9和r
10
独立地选自r4；
[0101]
l2是键或可选地被取代的c
1-c4亚烷基，其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；其中l2和w2经由r
12
一起可选地形成3-6元螺环烷基或含有1-2个独立地选自n、o和s
的杂原子作为环成员的4-6元螺杂环；
[0102]
x1是-c(h)-或n；
[0103]
x2选自键、-o-、-n(r
13
)-、-c(o)-、-c(o)o-、c(o)n(r
13
)-、-n(r
13
)c(o)-、-n(r
13
)c(o)n(r
14
)-、-n(r
13
)c(o)o-、-s(o)
0-2-、-s(o)
1-2
nr
13-、-n(r
13
)s(o)
1-2-、-s(o)(＝nr
15
)-、-s(o)(＝nr
15
)nr-、-nr
13
s(o)(＝nr
15
)-、n(r
13
)s(o)2n(r
14
)-、以及可选地被取代的选自c
1-c3亚烷基和c
3-c6亚环烷基的基团；其中r
13
和r
14
独立地选自h和可选地被取代的独立地选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c6卤代烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团，并且可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；r
15
选自h、-cn、-oh、以及可选地被取代的选自c
1-c4烷基和c
1-c4烷氧基的基团，并且可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；
[0104]
y1选自键、-o-、-n(r
13
)-和可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；并且
[0105]
y2选自键、-o-和-n(r
13
)-。
[0106]
实施方案2.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1选自
[0107][0108]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与l2的连接点；
[0109]
其中z1、z2、z3和z4独立地选自键和可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个各自独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、c
3-c6环烷基氨基磺酰基、以及(c
1-c6烷基)
1-2
氨基；其中z1和z2中的零个或一个是键，并且z1、z2、z3和z4中的零个、一个或两个是键；
[0110]
其中b5是-o-或可选地被取代的c
1-c3亚烷基，其中可选的取代基是1-3个各自独立地选自卤素、-oh、nh2、＝o、c
1-c4烷基、c
1-c4卤代烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4卤代烷氧基、c
3-c6环烷基、c
3-c6亚环烷基、c
3-c6环烷氧基、c
1-c6烷基磺酰基、c
3-c6环烷基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰基氨基、c
3-c6环烷基磺酰基氨基、c
1-c6烷基氨基磺酰基、c
3-c6环烷基氨基磺酰基和(c
1-c6烷基)
1-2
氨基的取代基；其中当b5是-o-时，z3和z4不能为-o-，或者z3和z4中的零个或一个是键；并且
[0111]
其中r9、r
10
和w2如实施方案1中所定义。
[0112]
实施方案3.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1是
[0113][0114]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与l2的连接点；并且
[0115]
其中r9和r
10
如实施方案1中所定义。
[0116]
实施方案4.如实施方案1-2中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1是
[0117][0118]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与l2的连接点；并且
[0119]
其中r9和r
10
如实施方案1中所定义。
[0120]
实施方案5.如实施方案1-2中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1选自
[0121][0122]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与l2的连接点；
[0123]
其中r
12a
和r
12b
独立地选自h、f、oh、-co2h、以及可选地被取代的选自c
1-c6烷基和c
1-c6烷氧基的基团，并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团；并且
[0124]
其中r9、r
10
和r
12
如实施方案1中所定义。
[0125]
实施方案6.如实施方案1-2中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1选自：
[0126][0127]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与l2的连接点；并且
[0128]
其中r9、r
10
、r
12
、r
12a
和r
12b
如实施方案1和实施方案5中所定义。
[0129]
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l2是键。
[0130]
实施方案8.如实施方案1-6中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l2是可选地被取代的c
1-c4亚烷基，
并且其中可选的取代基是1-3个独立地选自r4的基团。
[0131]
实施方案9.如实施方案1、2和5中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中l1和l2一起形成
[0132][0133]
其中左波形线表示l1与a1的连接点；其中右波形线表示l1与x2的连接点；并且
[0134]
其中r9和r
10
如实施方案1中所定义。
[0135]
实施方案10.如实施方案1-9中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a1是
[0136][0137]
其中x3、x4、x5和x6独立地选自ch、-c(ch3)-、cf和n，其中x3、x4、x5和x6中的零个、一个或两个是n。
[0138]
实施方案11.如实施方案1-10中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中x2选自-n(r
13
)c(o)-、c(o)n(r
13
)-、-n(r
13
)c(o)n(r
14
)-、-n(r
13
)c(o)o-、-n(r
13
)s(o)
2-、c
1-c3亚烷基和c
3-c6亚环烷基；并且
[0139]
其中r
13
和r
14
如实施方案1中所定义。
[0140]
实施方案12.如实施方案1-3、5-8和10-11中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中-l
1-l
2-x
2-r2选自
[0141][0142]
其中l3和l4独立地选自键和c
1-c3亚烷基基团，c
1-c3亚烷基基团可选地被1-3个独立地选自r4的取代基取代；x7选自键、-o-、-n(r
13
)-、-n(r
13
)c(o)-、-n(r
13
)s(o)
2-、-c(o)n
(r
13
)-、-s(o)2n(r
13
)-、-n(r
13
)c(o)n(r
14
)-、-n(r
13
)c(o)o-、-oc(o)n(r
13
)-和-n(r
13
)s(o)2n(r
14
)-；r
16
选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r
16
的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；并且
[0143]
其中r9、r
10
、r
12
、r
13
、r
14
、r
12a
和r
12b
如实施方案1和实施方案5中所定义。
[0144]
实施方案13.如实施方案1-2、4和7-11中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中-l
1-l
2-x
2-r2选自
[0145][0146]
其中l5选自键和c
1-c3亚烷基基团，c
1-c3亚烷基基团可选地被1-3个独立地选自r4的取代基取代；x8选自键、-c(o)-和-s(o)
2-；r
17
选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r
17
的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；并且
[0147]
其中r9和r
10
如实施方案1中所定义。
[0148]
实施方案14.如实施方案1-13中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r3是饱和的或不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基。
[0149]
实施方案15.如实施方案1-13中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r3是饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的7-8元桥杂环基。
[0150]
实施方案16.如实施方案1至13中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中a2、y1和y2是键；r3是可选地被取代的选自饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基的基团；并且其中r3的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基。
[0151]
实施方案17.如实施方案1至13中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1选自键、-o-和-n(r
13
)-；a2是可选地被取代的c
1-c6亚烷基，其中可选的取代基是1-3个选自r4的取代基；y2选自键、-o-和-n(r
13
)-，并且其中r
13
如实施方案1中所定义。
[0152]
实施方案18.如实施方案1至13和15中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1是o；a2是可选地被取代的c
1-c6亚烷基，其中可选的取代基是1-3个选自r4的取代基；并且y2选自键和-o-。
[0153]
实施方案19.如实施方案1至13和15-16中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r
3-y
2-a
2-y
1-是
[0154]
其中n是1、2或3；r
18
和r
19
独立地选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、以及饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基的基团；并且其中可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；并且其中r
18
和r
19
一起可选地形成3-6元环烷基或含有1-2个独立地选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环。
[0155]
实施方案20.如实施方案1-19中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中r1是cn；并且x1是ch。
[0156]
实施方案21.如实施方案1-14和20中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中y1、a2和y2是键；r3选自
[0157][0158]
其中r
20a
独立地选自h、me、et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2f、-cf2h、-cf3和环丙基；并且r
20b
和r
20c
独立地选自h、me、et、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2f、-cf2h、-cf3、环丙基、-ome、-oet、-opr、-oipr、-obu、-oibu、-osbu、-o
t
bu、-ocf3、-o(环丙基)、-cn、cl和f。
[0159]
实施方案22.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物是式ia的化合物：
[0160][0161]
其中r1、r3、r9、r
10
、r
16
、a2、l3、l4、x
3-x7、y1和y2如先前所定义。
[0162]
实施方案23.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物是式ib的化合物：
[0163][0164]
其中r1、r3、r9、r
10
、r
12
、r
16
、a2、l3、l4、x
3-x7、y1和y2如先前所定义。
[0165]
实施方案24.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物是式ic的化合物：
[0166][0167]
其中r1、r3、r9、r
10
、r
12
、r
16
、a2、l3、l4、x
3-x7、y1和y2如先前所定义。
[0168]
实施方案25.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物是式id的化合物：
[0169][0170]
其中r1、r3、r9、r
10
、r
17
、a2、l5、x
3-x8、y1和y2如先前所定义。
[0171]
实施方案26.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物是式ie的化合物：
[0172][0173]
其中r
21
选自：
[0174][0175]
其中r1、r3、r9、r
10
、r
17
、a2、l5、x
3-x8、y1和y2如先前所定义。
[0176]
实施方案27.如实施方案1所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自下列化合物：
[0177]
4-(6-((3ar,6as)-5-(6-甲氧基烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0178]
4-(6-((3ar,6as)-5-(2-羟基-3-甲基丁酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0179]
4-(6-((3ar,6as)-5-(2-羟基-2-苯基乙酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0180]
4-(6-((3ar,6as)-5-(3-氯吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0181]
4-(6-((3ar,6as)-5-(2-氯-6-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0182]
4-(6-((3ar,6as)-5-(3-氯吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0183]
4-(6-((3ar,6as)-5-(3-氯吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0184]
4-(6-((3ar,6as)-5-(3-氯吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0185]
4-(6-((3ar,6as)-5-(2-氯-6-氟苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0186]
4-(6-((3ar,6as)-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0187]
4-(6-((3ar,6as)-5-(2-氯-6-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0188]
4-(6-((3ar,6as)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0189]
4-(6-((3ar,6as)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0190]
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((3ar,6as)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0191]
n-((1r,5s,6s)-3-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0192]
n-((1r,5s,6s)-3-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺、
[0193]
n-((1r,5s,6r)-3-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺、
[0194]
(r)-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
[0195]
(r)-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺、
[0196]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0197]
n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺、
[0198]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟吡啶酰胺、
[0199]
2-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲基苯甲酰胺、
[0200]
2-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0201]
n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-甲基丁酰胺、
[0202]
n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺、
[0203]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲基吡啶酰胺、
[0204]
2-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-氟苯甲酰胺、
[0205]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0206]
3-氯-n-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0207]
n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)异丁酰胺、
[0208]
2-氨基-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-苯基乙酰胺、
[0209]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0210]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0211]
2-氯-n-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟苯磺酰胺、
[0212]
1-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-苯基脲、
[0213]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0214]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0215]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0216]
(r)-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
[0217]
3-氯-n-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0218]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0219]
3-氯-n-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0220]
3-氯-n-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺、
[0221]
1-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲、
[0222]
2-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟苯磺酰胺、
[0223]
2-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟苯磺酰胺、
[0224]
3-氯-n-((3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0225]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0226]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0227]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0228]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0229]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(吗啉-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0230]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0231]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0232]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0233]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0234]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0235]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯磺酰胺、
[0236]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0237]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0238]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-甲基丁酰胺、
[0239]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲基苯甲酰胺、
[0240]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟吡啶酰胺、
[0241]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺、
[0242]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0243]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲基吡啶酰胺、
[0244]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟苯甲酰胺、
[0245]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺、
[0246]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺,
[0247]
(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、
[0248]
(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯、
[0249]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺、
[0250]
2-氯-n-(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯磺酰胺、
[0251]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺、
[0252]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
[0253]
n-(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺、
[0254]
3-氯-n-(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺、
[0255]
n-(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺、
[0256]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-5-氟苯甲酰胺、
[0257]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酰胺、
[0258]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-甲基吡啶酰胺、
[0259]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯甲酰胺、
[0260]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺、
[0261]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-5-氟吡啶酰胺、
[0262]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺、
[0263]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)棕榈酰胺、
[0264]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-3-甲基丁酰胺、
[0265]
3-氯-n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)吡啶酰胺、
[0266]
(1r,3s,5s,7s)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺、
[0267]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟吡啶酰胺、
[0268]
4-(6-((3ar,6as)-5-((2-氯-6-氟苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0269]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0270]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺、
[0271]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺、
[0272]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0273]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺、
[0293]
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0294]
4-(6-((3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0295]
(1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺、
[0296]
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(5-((3ar,6as)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0297]
3-氰基-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0298]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0299]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟吡啶酰胺、
[0300]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺、
[0301]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯甲酰胺、
[0302]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0303]
3-氰基-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0304]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟吡啶酰胺、
[0305]
3-氯-n-(2-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙烷-2-基)吡啶酰胺、
[0306]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)乙酰胺、
[0307]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)甲烷磺酰胺、
[0308]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)异丁酰胺、
[0309]
(1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺、
[0310]
(1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺、
[0311]
3-氯-n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)吡啶酰胺、
[0312]
3-氯-n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)吡啶酰胺、
[0313]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)-3-氟吡啶酰胺、
[0314]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0315]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0316]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟吡啶酰胺、
[0317]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0318]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟吡啶酰胺、
[0319]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、
[0320]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺、
[0321]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0322]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基吡啶酰胺、
[0323]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺、
[0324]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-5-甲氧基烟酰胺、
[0325]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-4-甲氧基吡啶酰胺、
[0326]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-2-甲氧基异烟酰胺、
[0327]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-甲氧基吡啶酰胺、
[0328]
4-(6-((3ar,5s,6as)-5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0329]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺、
[0330]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯甲酰胺、
1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0351]
(1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺、
[0352]
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(5-((3ar,6as)-5-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0353]
4-(5-((3ar,6as)-5-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0354]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯磺酰胺、
[0355]
4-(6-((3ar,6as)-5-((2-氯-6-氟苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0356]
((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯、
[0357]
4-(6-((1r,3s,5s,7s)-5-氨基-2-氮杂金刚烷-2-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0358]
4-(5-((3ar,6as)-5-((2-氯-6-氟苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈、
[0359]
1-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲、
[0360]
2-氯-n-(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯磺酰胺、
[0361]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-甲基苯甲酰胺、
[0362]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-3-(三氟甲基)吡啶酰胺、
[0363]
2-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯甲酰胺、
[0364]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)-6-甲氧基烟酰胺、
[0365]
(1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺、
[0366]
n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酰胺、
[0367]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-3-甲氧基吡啶酰胺、
[0368]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-5-甲氧基烟酰胺、
[0369]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-4-甲氧基吡啶酰胺、
[0370]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-2-甲氧基异烟酰胺、
[0371]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-甲氧基吡啶酰胺、
[0372]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺、
[0373]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯磺酰胺、
[0374]
3-氰基-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺、以及
[0375]
3-氯-n-((3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺。
[0376]
实施方案28.一种药物组合物，所述药物组合物包括与至少一种药学上可接受的载体掺和的如实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0377]
实施方案29.如实施方案28所述的药物组合物，所述药物组合物还包括至少一种治疗助剂或联合治疗，至少一种治疗助剂或联合治疗选自化学治疗剂和其他抗癌剂、细胞凋亡调节剂、免疫增强剂、用于免疫疗法的药剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、用于细胞因子疗法的药剂、信号转导抑制剂、另外的ret激酶抑制剂、以及激酶抑制剂。
[0378]
实施方案30.如实施方案29所述的药物组合物，其中至少一种治疗助剂或联合治疗以单一剂量形式与化合物组合，或者至少一种治疗助剂作为单独剂量形式同时或顺序施用。
[0379]
实施方案31.一种在有需要的患者中治疗疾病的方法，患者的疾病是ret相关疾病，方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者实施方案28-30中任一项所述的药物组合物。
[0380]
实施方案32.如实施方案31的方法，其中方法包括确定患者中的疾病是否是ret相关疾病，以及向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的ret抑制量的实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者实施方案28-30中任一项所述的药物组合物。
[0381]
实施方案33.如实施方案31-32中任一项所述的方法，其中ret相关疾病是ret相关癌症，ret相关癌症具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0382]
实施方案34.如实施方案31-32中任一项所述的方法，其中ret相关疾病是肠易激综合征或其他胃肠道紊乱，肠易激综合征或其他胃肠道紊乱具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0383]
实施方案35.如实施方案33所述的方法，其中治疗包括施用至少一种治疗助剂或
联合治疗，至少一种治疗助剂或联合治疗选自化学治疗剂和其他抗癌剂、细胞凋亡调节剂、免疫增强剂、用于免疫疗法的药剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、用于细胞因子疗法的药剂、信号转导抑制剂、另外的ret激酶抑制剂、以及激酶抑制剂。
[0384]
实施方案36.如实施方案35所述的方法，其中施用化合物的操作与施用治疗助剂的操作同时或连续进行。
[0385]
实施方案37.如实施方案36所述的方法，其中施用治疗助剂的操作包括另外的ret抑制剂、免疫疗法、或其组合。
[0386]
实施方案38.如实施方案33所述的方法，其中ret相关癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发型甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜神经节瘤病、宫颈癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。
[0387]
实施方案39.如实施方案31-38中任一项所述的方法，其中实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者实施方案28-30中任一项所述的药物组合物被口服施用。
[0388]
实施方案40.实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者根据实施方案28-30中任一项所述的药物组合物作为药物在用于治疗ret相关疾病的药物的制造中或者在用于治疗ret相关疾病的医药中的应用。
[0389]
实施方案41.如实施方案40所述的应用，其中ret相关疾病是ret相关癌症，ret相关癌症具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0390]
实施方案42.如实施方案41所述的应用，其中ret相关疾病是肠易激综合征或其他胃肠道紊乱，肠易激综合征或其他胃肠道紊乱具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0391]
实施方案43.如实施方案41-42中任一项所述的应用，其中ret相关癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发型甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜神经节瘤病、宫颈癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。
[0392]
实施方案44.如实施方案41-43中任一项所述的应用，其中药物被配制用于口服施用。
[0393]
实施方案45.用于治疗ret相关疾病中的实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者实施方案28-30所述的药物组合物。
[0394]
实施方案46.如实施方案45所述的用于治疗ret相关疾病中的化合物，其中ret相关疾病是ret相关癌症，ret相关癌症具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、
或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0395]
实施方案47.如实施方案46所述的用于治疗ret相关疾病中的化合物，其中ret相关疾病是肠易激综合征或其他胃肠道紊乱，肠易激综合征或其他胃肠道紊乱具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0396]
实施方案48.如实施方案46所述的用于治疗ret相关疾病中的化合物，其中ret相关疾病是ret相关癌症，并且应用包括确定患者中的癌症是否是ret相关癌症，以及向需要这样的治疗的患者施用治疗有效量的化合物。
[0397]
实施方案49.如实施方案46至48中任一项所述的化合物，其中ret相关癌症选自肺癌、乳头状甲状腺癌、髓样甲状腺癌、分化型甲状腺癌、复发型甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤病2a或2b型(分别为men2a或men2b)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠黏膜神经节瘤病、宫颈癌、卵巢癌和骨髓增生性癌。
[0398]
实施方案50.一种用实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物抑制ret相关癌细胞的体外或体内ret激酶活性的方法，ret相关癌细胞具有ret基因融合、ret基因中的一个或更多个点突变、或者ret基因扩增，ret基因扩增造成ret基因的过度表达，从而导致ret蛋白的激酶域或ret蛋白的组成型活性激酶域的活性的致病性增加。
[0399]
实施方案51.一种在已经对ret抑制剂产生耐受性的患者中治疗ret相关癌症的方法，方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效的ret抑制量的实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者实施方案28-30中任一项所述的药物组合物，化合物针对具有对先前治疗呈耐受性的ret突变的ret激酶具有活性。
[0400]
实施方案52.如实施方案51所述的方法，其中方法包括：(a)确定来自对ret抑制剂的先前治疗产生耐受性的患者的样品中癌细胞的ret突变；以及(b)施用实施方案1-27中任一项所述的化合物、和/或所述化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、或者实施方案28-30中任一项所述的药物组合物，化合物针对具有对先前治疗呈耐受性的ret突变的ret激酶具有活性。
[0401]
实施方案53.如实施方案51-52中任一项所述的方法，其中治疗包括施用至少一种治疗助剂或联合治疗，至少一种治疗助剂或联合治疗选自化学治疗剂或其他抗癌剂、细胞凋亡调节剂、免疫增强剂、用于免疫疗法的药剂、免疫检查点抑制剂、辐射、抗肿瘤疫苗、用于细胞因子疗法的药剂、信号转导抑制剂、以及激酶抑制剂。
[0402]
实施方案54.如实施方案53所述的方法，其中施用治疗助剂的操作包括另外的ret抑制剂、免疫疗法、或其组合。
[0403]
实施方案55.一种试剂盒，试剂盒包括实施方案1-27中任一项所述的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、或者根据实施方案28-30中任一项所述的药物组合物、以及治疗助剂。
[0404]
实施方案56.一种用于制备式22的化合物的工艺，其中z3是cl、br、otf、ome或or；
其中r是h或可选地被取代的c
1-c3烷基，其中可选的取代基是1-3个独立地选自h、卤族元素、c
1-c3烷氧基、c
1-c3烷酰基氧基和芳基的基团；x3和x6独立地为-ch-或n；r9是h、oh、f、cf3、-ocf3、cn或可选地被取代的选自c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、c
3-c6环烷基、和c
3-c6环烷氧基的基团；并且p是氨基保护基团。
[0405][0406]
在一些实施方案中，式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物具有显示超过其对映异构体的手性构型，因此化合物是旋光的。例如，本文公开的这样的化合物基本上不含相反的对映异构体(即，至少95％的化合物具有上文所示的手性)。
[0407]
本文还公开了药物组合物，药物组合物包括式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。
[0408]
本文还公开了抑制ret的活性的方法，方法包括使蛋白ret与有效量的本文公开的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
[0409]
本文还公开了在患者中治疗通过抑制ret可治疗的疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的本文公开的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。
[0410]
本文还公开了在患者中治疗通过抑制ret可治疗的疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。
[0411]
本文还公开了在患者中治疗癌症的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤或胰腺癌。
[0412]
本文还公开了在患者中治疗炎性疾病的方法，方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效量的药物组合物，药物组合物包括本文公开的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，炎性疾病是类风湿性关节炎、银屑病或湿疹。
[0413]
本文还公开了式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗对ret的抑制响应的疾病(如癌症)的药品中的应用。在一些实施方案中，癌症是肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、唾腺癌、斯皮茨肿瘤、结肠直肠癌、卵巢癌或骨髓增生性癌。
[0414]
尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于正在被施用活性成分的特定的宿主、以及病况的性质和严重程度，但包括式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、以及药学上可接受的载体的药物组合物可以以各种已知的方式被施用，如口服地、局部地、直肠地、非肠道地、通过吸入喷雾剂、或经由植入型药盒。如本文所使用的，术语“非肠道的”包含皮下的、皮内的、静脉内的、肌内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、病灶内的和颅内的注射技术或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂量形式存在并且通过本领域公知的任何方法制备。
[0415]
可以以固体剂型(如胶囊剂、片剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂和散剂)或者以液体剂型(如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂)口服施用式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。也可以以无菌液体剂型(如分散剂、混悬剂或溶液剂)非肠道地施用式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。其他也可以用于施用式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物的剂型包含用于局部施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、皮肤药贴或散剂，用于眼部施用的眼用溶液或混悬剂形式(即，滴眼剂)，用于吸入或鼻内施用的气雾喷雾剂或散剂组合物，或者用于直肠或阴道施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
[0416]
也可以使用含有式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种粉状载体(选自例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等)的明胶胶囊。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊剂两者都可以制成持续释放产品，以提供一段时间内药品的连续释放。压缩片剂可以是糖衣的或膜包衣的以掩盖任何令人不愉快的味道，并且保护片剂免受环境影响，或者是肠溶包衣的以在胃肠道中选择性分解。
[0417]
用于口服施用的液体剂型还可以包括至少一种选自着色剂和增味剂的剂，以增加患者的接受程度。
[0418]
通常，水、适合的油、盐水、右旋糖(dextrose)(葡萄糖(glucose))水溶液以及有关的糖溶液和二醇(如丙二醇或聚乙二醇)可以是用于注射液的适合载体的实例。用于非肠道施用的溶液可以包括本文公开的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种适合的稳定剂和至少一种缓冲物质(如果需要的话)。单独或组合的抗氧化剂(如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)可以是适合的稳定剂的实例。柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠也可以用作适合的稳定剂的实例。此外，注射液还可以包括至少一种选自例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇的防腐剂。
[0419]
药学上可接受的载体选自例如与药物组合物的活性成分相容的(并且在一些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对待治疗的受试者是无害的载体。例如，增溶剂(如环糊精(其可以与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的更可溶的复合物))可以用作用于递送活性成分的药物赋形剂。其他载体的实例包含二氧化硅胶体、硬脂酸镁、纤维素、十二醇硫酸钠和色素(如d&c黄色#10)。remington’spharmaceutical sciences,a.osol(本领域中的标准参考文本)中公开了适合的药学上可接受的载体。
[0420]
可以通过体内测定检查式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗癌症中的功效。例如，可以向患有癌症的动物(例如，小鼠模型)施用式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，并且可以获得其治疗效果。这样的测试中的一个或更多个中的阳性结果足以增加科学知识库，并且因此足以证明所测试的化合物和/或盐的实用性。基于结果，也可以确定对于动物(如人)的适当的剂量范围和施用途径。
[0421]
对于通过吸入施用，可以从加压包装或雾化器以气雾喷雾剂的形式方便地递送式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物。也可以以散剂(可以被配制)形式递送式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物，并且可以借助吸入散剂吸入器装置吸入散剂组合物。吸入的一个示例性递送系统可以是定量吸入(mdi)气雾剂，定量吸入(mdi)气雾剂可以被配制为式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物在至少一种适合的推进剂(选自例如碳氟化合物和碳氢化合物)中的混悬剂或溶液剂。
[0422]
对于眼部施用，可以在适当的眼用溶媒中用适当重量百分比的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物的溶液剂或混悬剂配制眼用制剂，使得式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物保持与视角面接触足够的时间段以允许化合物渗入眼睛的角膜和内部区域。
[0423]
用于施用式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物的有用的药物剂型包含(但不限于)硬明胶胶囊和软明胶胶囊、片剂、非肠道血管注射剂和口服混悬剂。
[0424]
施用的剂量将取决于多种因素(如受者的年龄、健康和重量、疾病的程度、同期治疗的类型(如果存在的话)、治疗的频率和期望的效果的性质)。通常，活性成分的日剂量可以变化，例如，从0.1毫克/天至2000毫克/天。例如，10-500毫克一次每天或多次每天可以有效地获得期望的结果。
[0425]
在一些实施方案中，式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于胶囊剂中。
[0426]
在一些实施方案中，可以通过用例如100毫克散剂形式的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充每个标准两件式硬明胶胶囊来制备大量单位胶囊剂。
[0427]
在一些实施方案中，式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物和易消化的油(如大豆油、棉花籽油或橄榄油)的混合物可以被制备并且借助于正排量泵被注入明胶内以形成含
有75毫克或100毫克的活性成分的软明胶胶囊。洗涤并且干燥胶囊。
[0428]
在一些实施方案中，式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物可以以1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、50mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg和500mg的量存在于片剂中。
[0429]
在一些实施方案中，可以通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位包括例如100毫克式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、0.2毫克二氧化硅胶体、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以例如施加适当的包衣，以增加适口性或延迟吸收。
[0430]
在一些实施方案中，可以通过在10体积％丙二醇中搅拌1.5重量％的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物来制备适合于通过注射施用的非肠道组合物。利用用于注射的水将溶液制成预期的体积，并且灭菌。
[0431]
在一些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服施用。例如，可以使用每5毫升包括100毫克精细分离的式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨糖醇溶液(u.s.p.)和0.025毫升香草醛的水性混悬剂。
[0432]
当式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物被逐步施用或者与至少一种其他治疗剂共同施用时，通常可以使用相同剂型。当以物理组合施用药物时，应当根据组合药物的相容性选择剂型和施用途径。因此，术语“共施用”被理解为包含至少两种药剂同时或顺序、或者可替代地作为至少两种活性组分的固定剂量组合的施用。
[0433]
式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物、和/或式i的化合物的立体异构体、稳定同位素、或药学上可接受的盐或溶剂合物可以作为唯一的活性成分施用或者与至少一种第二活性成分组合施用，至少一种第二活性成分选自例如已知对于治疗患者中的目标疾病(如癌症，癌症包含例如结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤和胰腺癌)有用的其他活性成分。
[0434]
如本文所使用的，术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于本公开的给定化合物可能存在的各种立体异构构型中的任何一种，并且包含几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。术语“手性”指在其镜像配偶子上具有不重叠性质的分子，而术语“非手性”指在其镜像配偶子上重叠的分子。本公开包含化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是一对是彼此的不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适当的情况下，该术语用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但彼此不呈镜像的立体异构体。根据卡恩-英格尔-普雷洛格(cahn-lngold-prelog)ir-sj系统指明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过r或s来指明每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被指定为( )或(-)，这取决于它们在钠d线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或更多个不对称中心或轴，并且从而可以产生
对映异构体、非对映异构体和其他就绝对立体化学而言可以被定义为(r)-或(s)-的立体异构形式。
[0435]
根据起始材料和合成程序的选择，化合物可以以可能的异构体中的一种的形式或者作为其混合物(例如，作为纯的旋光异构体，或者作为异构体混合物(根据不对称碳原子的数量，如外消旋物和非对映异构体混合物))存在。本公开包含全部这样的可能的异构体(包含外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式)。旋光(r)-和(s)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，除非规定，否则取代基可以为e构型或z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，除非另有规定，否则该环烷基取代基可以具有顺式构型或反式构型。
[0436]
在许多情况下，本公开的化合物由于氨基基团和/或羧基基团或与其类似基团的存在而能够形成酸式盐和/或碱式盐。如本文所使用的，术语“盐”指本公开的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包含“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指保留本公开的化合物的生物学有效性和性质并且通常不是生物学或其他方面不可取的盐。
[0437]
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如，乙酸盐、己二酸盐、铝盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳氢酸盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、氯化物/盐酸盐、氯普鲁卡因、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、乙二磺酸盐(ethandisulfonate)、乙基磺酸盐、乙二胺、延胡索酸盐、半乳糖酸盐(galactarate)(粘酸盐(mucate))、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、己基间苯二酚盐(hexyl resorcinate)、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟基萘酸盐(hydroxynapthoate)(昔萘酸盐)、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、锂盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、普鲁卡因、丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、甲苯磺酸盐、三苯乙酸盐和三氟乙酸盐。可以在例如remington’s pharmaceutical sciences,20th ed.,mack publishing company,easton,pa.,(1985)和handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use,by stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)中找到附加的适合的盐的列表。可以由其衍生盐的无机酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包含例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、磺基水杨酸等。
[0438]
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱或有机碱形成，并且可以具有无机平衡离子或有机平衡离子。
[0439]
这样的碱式盐的无机平衡离子包含例如铵盐和周期表i至xii族的金属。在某些实施方案中，平衡离子选自钠、钾、铵、具有一个至四个c
1-c4烷基基团的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包含铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
[0440]
可以由其衍生盐的有机碱包含例如伯胺、仲胺、和叔胺、包括天然存在的被取代的胺的被取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。适合的有机胺包含异丙胺、二苄乙二胺
(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
[0441]
可以通过常规化学方法由碱性部分或酸性部分合成本公开的药学上可接受的盐。通常，通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应，可以制备这样的盐。这样的反应通常在水中或者在有机溶剂或者在水和有机溶剂的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水性介质(如乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈)的使用是期望的。
[0442]
本文给定的任何式旨在表示化合物的未标记形式(即，其中全部原子以天然同位素丰度存在并且不是同位素富集的化合物)以及同位素富集或标记形式。同位素富集的或标记的化合物具有由本文给定的式所描绘的结构，除了化合物的至少一个原子被相同元素的但具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或质量数的原子代替。可以掺入到本公开的富集的或标记的化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
f、
31
p、
32
p、
35
s、
36
cl和
125
i。本公开包含各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如，其中以显著高于这些同位素的天然丰度的水平存在的放射性同位素(如3h和
14
c)的那些化合物或非放射性同位素(如2h和
13
c)的那些化合物。这些同位素标记的化合物在代谢性研究(利用
14
c)、反应动力学研究(利用例如2h或3h)、检测技术或成像技术(如包含药物或基质组织分布测定的正电子放射断层造影术(pet)或单光子发射计算机断层成像(spect))、或患者的放射性治疗中是有用的。特别地，
18
f或标记的化合物对于pet研究或spect研究可以是特别期望的。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中描述的那些方法类似的使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记的试剂的方法来制备同位素标记的式i的化合物。
[0443]
此外，用较重的同位素(特别是氘(即，2h或d))取代可以提供某些来源于较大代谢稳定性的治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量要求或治疗指数的改善)。应当理解的是，如果以大幅高于天然同位素丰度的水平掺入，则本文中的氘被视为式i的化合物的取代基。本公开包含化合物的同位素富集的变型(例如，氘化的变型以及未氘化的变型)。氘化的变型可以在单一位点处或在多个位点处氘化。
[0444]
可以通过同位素富集系数来定义同位素富集的化合物中这样的同位素(特别是氘)的掺入程度。如本文所使用的，术语“同位素富集系数”意为样品中特定同位素的同位素丰度与非富集的样品中该同位素的天然丰度之间的比值。如果本公开的化合物中的取代基标示为氘，则这样的化合物对于各指定氘原子具有至少3500(在各指定的氘原子处，52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集系数。
[0445]
根据本公开的药学上可接受的溶剂合物包含其中溶剂结晶可以被同位素取代的那些溶剂合物(例如，d2o、d
6-丙酮、d
6-dmso)，以及具有非富集的溶剂的溶剂合物。
[0446]
含有能够作为氢键的供体和/或受体的基团的本公开的化合物(例如，式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物)能够与适合的共晶形成剂形成共晶。可以由式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物通过已知的共晶形成程序来制备这些共晶。这样的程序包含在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔融、或在溶液中使式i(如式ia、式ib、式ic、
式id和式ie)的化合物与共晶形成剂接触并且分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包含wo2004078163中描述的那些共晶形成剂。因此，本公开还提供包括式i(如式ia、式ib、式ic、式id和式ie)的化合物的共晶。
[0447]
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”包含任何和全部溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、增味剂、染料等及其组合，如本领域技术人员己知的(参见，例如，remington's pharmaceutical sciences,18th ed.mack printing company,1990,pp.1289-1329)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，其在治疗组合物或药物组合物中的用途是预期的。
[0448]
本公开的化合物的术语“治疗有效量”指将引起受试者的生物学或医学响应(例如，酶或蛋白活性的降低或抑制)、或改善症状、减轻病况、减缓或延迟疾病进展、或预防疾病等的本公开的化合物的量。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指本公开的化合物的量，当向受试者施用本公开的化合物时，该量有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、预防和/或改善病况或紊乱或疾病，所述病况或紊乱或疾病(i)由激酶(如ret)介导或(ii)与激酶(如ret)的活性相关或(iii)以ret的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制ret的活性或者(3)降低或抑制ret的表达。
[0449]
在另外的非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”指本公开的化合物的量，当向细胞或组织或非细胞生物材料或介质施用本公开的化合物时，该量有效地至少部分地降低或抑制ret的活性或者至少部分地降低或抑制ret的表达。
[0450]
如本文所使用的，术语“受试者”指动物。通常，动物是哺乳动物。受试者也指例如灵长类动物(例如，人、雄性动物或雌性动物)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在特定实施方案中，受试者是人。
[0451]
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”指给定病况、活性、影响、症状、或紊乱、或疾病的降低或阻抑，或者生物学活性或过程的基线活性的显著下降。
[0452]
如本文所使用的，在一实施方案中，术语任何疾病或紊乱的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指改善疾病或紊乱(即，减缓或阻止或降低疾病或其临床症状中至少一种的发展)。在另外的实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指减轻或改善至少一种身体参数(包含不可以被患者辨别的那些身体参数)。在另外的实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指在身体方面(例如，可辨别症状的稳定)、在生理学方面(例如，身体参数的稳定)、或者在身体和生理学方面调控疾病或紊乱。在另外的实施方案中，“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指延迟疾病或紊乱的发展或进展。
[0453]
如本文所使用的，如果受试者预计将在生物学上、医学上或生活质量上受益于治疗，则这样的受试者“需要”这样的治疗。
[0454]
如本文所使用的，本公开的上下文(尤其是权利要求的上下文)中使用的术语“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”和类似术语将被理解为覆盖单数和复数两者，除非本文另有说明或者上下文明显矛盾。
[0455]
可以以任何适合的顺序执行本文所描述的全部方法，除非本文另有说明或上下文
明显矛盾。本文提供的任何和全部实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本公开，而非对另外要求保护的本公开的范围构成限制。
[0456]
本公开的一种或多种化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可以以外消旋或对映异构体富集的构型(例如，(r)-、(s)-或(r,s)-构型)存在。在某些实施方案中，每个不对称原子具有(r)-或(s)-构型的至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量；即，对于旋光化合物，例如通常使用一种对映异构体来实质排除另一种对映异构体。在可能的情况下，在具有碳-碳双键的原子处的取代基可以以顺式-(z)-或反式-(e)-形式存在，并且除非另有说明，否则二者均包含在本公开内。
[0457]
因此，如本文所使用的，本公开的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体之一的形式、或者作为其混合物(例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物)。如本文所使用的，“基本上纯的”或“基本上不含其他异构体”意为相对于优选异构体的量，按重量计算，产物含有少于5重量％(如少于2重量％)的其他异构体。
[0458]
可以根据成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分步结晶将任何所得的异构体的混合物分离为纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
[0459]
可以通过己知方法(例如，通过分离用旋光酸或旋光碱获得的其非对映异构的盐，并且释放旋光酸性化合物或旋光碱性化合物)将最终产物或中间产物的任何所得的外消旋物拆分成旋光对映体。特别地，碱性部分可以由此被采用以将本公开的化合物拆分成其旋光对映体，例如，通过分步结晶与旋光酸(例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-o,o
’‑
对-甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐。也可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(hplc))拆分外消旋产物。
[0460]
此外，本公开的化合物(包含其盐)也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其他溶剂。本公开的化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包含水)形成溶剂合物；因此，本公开旨在包含溶剂化形式和非溶剂化形式两者。术语“溶剂合物”指本公开的化合物(包含其药学上可接受的盐)与一种或更多种溶剂分子的分子复合物。这样的溶剂分子是药物领域中常用的己知对受者无害的那些溶剂分子(例如，水、乙醇等)。术语“水合物”指其中溶剂分子是水的复合物。
[0461]
方案1-6示出用于制备本公开的化合物以及中间产物的一般方法。以下实施例中公开了详细说明和合成法。本领域技术人员将能够找到其他合成方法或者使用常规化学修改下述方法以制备式i所涵盖的适合的化合物。因此，这些方法同样适用于制备其他实施方案的化合物。尽管在方案中描绘了且在下文讨论了特定的起始材料和试剂，但可以容易地替换其他起始材料和试剂以提供各种化合物和/或反应条件。
[0462]
方案1
[0463][0464]
可以通过方案1中阐明的一般合成方法制备式i的化合物10和11。吡唑并[1,5-a]吡啶1(z1和z2独立地为cl、br、i、otf、oh或op，其中p是保护基团)可以被转化成化合物2，其中经由许多官能团转换安置侧链r
3-y
2-a
2-y1。例如，当z1是cl、br、otf或i时，其可以使用钯催化化学与芳基硼酸或杂芳基硼酸(或其酯)进行铃木反应以产生化合物2，其中y
2-a
2-y1是键，并且r3是芳基或杂芳基。类似地，化合物1可以在碱性条件下经由z1的亲核置换或者在钯催化的反应条件下与醇反应以产生化合物2，其中r
3-y
2-a
2-y1是r3o-。当r
3-y
2-a
2-y1为r3o-或(ch3)2c(oh)ch2o-时，化合物1(当z1为oh时)也可以与卤代烷或环氧化物(如2,2-二甲基环氧乙烷)在碱(如k2co3)的催化下反应以产生化合物2。
[0465]
可以通过在z1和z2处放置不同基团来控制z1与z2之间的反应选择性。例如，可以从化合物1(其中z1是br，并且z2是cl)开始。另外的方法是使z1为卤族元素且z2为op(p是保护基团)；后者可以在下一反应中脱保护并且转化成三氟甲烷磺酸酯。化合物3(z3和z4独立地为f、cl、br、i或otf)与胺4和胺5在钯化学的布赫瓦尔德反应条件下的偶联可以产生化合物6和化合物7。可以通过本领域技术人员已知的许多方法制备化合物4和化合物5或者可商业获得化合物4和化合物5。也可以通过胺4和胺5对化合物3的z3进行亲核置换来制备化合物6和化合物7。可以使用钯催化化学通过与化合物1反应来完成6和7到8和9的转化。使用与针对化合物2所描述的方法相同的方法将化合物8和化合物9转化成式10和11的化合物(其是式i的化合物)。可替代地，可以使用钯催化化学通过化合物6和化合物7与化合物2的偶联来合成化合物10和化合物11。
[0466]
在一些情况下，方案2-6阐明了化合物21、化合物25、化合物29、化合物31、化合物35、化合物36、化合物37、化合物42、化合物46和化合物50以及中间产物36b、中间产物36c和中间产物36d的制备，但鉴于已知用于制备必需中间产物的许多方法，用于制备式i所涵盖的适合化合物的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此这些方法同样适用于其他实施方案的化合物的制备；
[0467]
其中r
21
是-x
9-r
17
，其中x9是键、-c(o)-、-so
2-、-c(o)o-、-c(o)nr
13-、-so2nr
13-、或可选地被取代的选自c
1-c6烷基的基团，并且其中r
21
的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；
[0468]r12
、r
13
和r
17
如前述定义；
[0469]r22
选自h和可选地被1-3个独立地选自r4的基团取代的c
1-c4烷基；
[0470]
方案2
[0471]
[0472]r23
选自可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r
23
的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；
[0473]r24
和r
25
独立地选自h和可选地被取代的选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、饱和的和不饱和的含有1-2个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-7元杂环基、芳基、以及含有1-4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的杂芳基的基团；并且其中r
24
和r
25
的可选的取代基是1-4个独立地选自r4的取代基；r
24
和r
25
可以可选地合起来以形成3-6元环，3-6元环可以可选地含有1-2个选自n、o和s的杂原子，并且可以可选地被1-2个独立地选自r4的基团取代。
[0474]
方案3
[0475][0476]
可以如方案2中所示制备化合物21和化合物25。可商业获得的化合物12与叠氮化钠和甲磺酸反应以形成化合物13。在碱性条件下开环(对于化合物14)和柯提斯重排反应可以产生化合物15。由三氟甲磺酸催化的闭环可以产生化合物16。16的水解提供化合物17。化合物17的羟基插入反应形成化合物18。化合物18与3b(z3和z4独立地为f、cl、br、i或otf)在钯化学的布赫瓦尔德反应条件下的偶联或者化合物3的z4的亲核置换形成化合物19。使用硫酸和发烟硫酸的19的科赫反应转化成羧酸20。化合物20与胺的偶联反应提供化合物21。化合物20的柯提斯重排反应形成化合物22，使用与方案1所描述的方法类似的方法将化合物22转化成最终化合物25。
[0477]
在方案3中，用三氟甲磺酸处理容易获得的化合物26以转化成化合物27。使用与方案2中所描述的方法类似的方法执行化合物27向化合物28的转化。酮27的还原胺化和boc保护提供化合物30，使用与方案2中所描述的方法类似的方法将化合物30转化成化合物31。
[0478]
方案4
[0479][0480]
方案4阐明了产生式35、式36和式37的化合物的合成方法。可以通过本领域技术人员已知的许多方法制备双环胺32、双环胺33和双环胺34。可以使用与方案1中所描述的方法相同的方法将双环胺32、双环胺33和双环胺34转化成最终的式35、式36和式37的化合物，这可能需要通过导致期望的取代基的常规方法进一步修改(如氢化反应、脱保护反应、酰化反应或磺酰化反应)。
[0481]
方案5阐明了产生中间产物36b和式42的化合物的合成方法。可商业获得的化合物38(其中p是保护基团(如苄基和cbs))在低温(如在-78℃)与格氏试剂或烷基锂反应以形成化合物39，化合物39然后在乙酸和硫酸中与三甲基硅烷甲腈(trimethylsilanecarbonitrile)反应以提供化合物40。40在酸性条件或碱性条件下的水解和用boc基团的随后保护提供化合物36b，可以使用与方案1中所描述的方法相同的方法将化合物36b转化成化合物42。
[0482]
方案5
[0483][0484]
方案6阐明了中间产物36c和中间产物36d以及式46和式50的化合物的合成方法。可以使用还原剂(如bh3或氢化铝锂)还原已知化合物43(其中p是保护基团(如苄基或cbs))。醇44与叠氮化钠或邻苯二甲酰亚胺的光延反应产生可以易于被还原或水解以产生胺的胺前体或经保护的胺，胺被保护以提供化合物45。在氢解反应条件下45的保护基团的去除提供化合物36c。化合物43在低温(如在-78℃)与格氏试剂或烷基锂反应以形成化合物47，化合物47然后在乙酸和硫酸中与三甲基硅烷甲腈反应以提供化合物48。48在酸性条件或碱性条件下的水解和用boc基团的随后保护提供化合物49。在氢解反应条件下49的保护基团的去除提供化合物36d。可以使用与方案1中所描述的方法相同的方法将化合物36c和化合物36d转化成化合物46和化合物50。
[0485]
方案6
[0486]
实施例
[0487]
下列实施例阐明了本公开的某些实施方案以及如何制造和使用它们。它们并非旨在限制本发明的范围。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改以产生实质上相同结果的各种非关键性参数和条件。根据本文所描述的测定中的一种或更多种，发现以下示例化合物是ret的抑制剂。
[0488]
在下列实施例中，使用以下缩写：
[0489]
binap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2
’‑
双(二苯基膦)-1,1
’‑
联萘基
[0490]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁氧羰基
[0491]
b2(pin)2ꢀꢀꢀꢀ
双(频哪醇合)二硼
[0492]
bteac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苄基三乙基氯化铵
[0493]
cdi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
羰二咪唑
[0494]
dba
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二亚苄基丙酮
[0495]
dce
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,2-二氯乙烯
[0496]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0497]
dhp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氢吡喃
[0498]
diad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二羧酸二异丙酯
[0499]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙基乙胺
[0500]
dma
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基乙酰胺
[0501]
dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4-二甲基氨基吡啶
[0502]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基甲酰胺
[0503]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[0504]
dppf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁
[0505]
edta
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙二胺四乙酸
[0506]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0507]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0508]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯
[0509]
khmds
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
六甲基二硅氮烷钾
[0510]
lihmds
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
六甲基二硅氮烷锂
[0511]
lg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
离去基团
[0512]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0513]
mscl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲磺酰氯
[0514]
mtbe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基叔丁基醚
[0515]
pd2dba3ꢀꢀꢀꢀꢀ
三(二亚苄基丙酮)钯
[0516]
pd(dppf)cl
2 [1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)
[0517]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
[0518]
pg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
保护基团
[0519]
ppts
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对甲苯磺酸吡啶鎓
[0520]
prep-tlc
ꢀꢀꢀꢀ
制备型薄层色谱
[0521]
ptsa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
对甲苯磺酸
[0522]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四正丁基氟化铵
[0523]
tbdmscl
ꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基二甲基氯硅烷
[0524]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0525]
tes
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙基硅烷
[0526]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0527]
tf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟甲磺酰基
[0528]
tf2o
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟甲磺酸酐
[0529]
tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层色谱
[0530]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0531]
thp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢吡喃
[0532]
tms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三甲基硅烷基
[0533]
tosmic
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甲苯磺酰甲基异腈
[0534]
xantphos
ꢀꢀꢀꢀ
4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
[0535]
xphos
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-二环己基膦-2’,4’,6
’‑
三异丙基联苯
[0536]
中间产物合成
[0537]
中间产物1
[0538]
3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯
[0539][0540]
步骤1. 4-甲氧基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0541]
向可商业获得的6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(63.5g，252mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,2-二噁唑烷(62.9g，302.4mmol)在二噁烷/h2o(850ml/170ml)中的溶液添加na2co3(53.4g，50.4mmol)，然后添加pd(pph3)4(5.8g，5.04mmol)。用n2吹扫反应混合物，在80℃加热18h，冷却至室温，并且大力搅拌2h。过滤悬浮液，并且用h2o(2.3l)和mtbe(3
×
300ml)洗涤固体，在真空中干燥过夜以产生标题化合物，标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化(62g，产率：97％)。
[0542]
步骤2. 4-羟基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0543]
向在50℃搅拌1h的alcl3(197.5g，1.48mol)在dce(3l)中的悬浮液添加上述步骤1的产物(75g，296.3mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温，用dce(1.5l)稀释，并且用部分h2o(8
×
500ml)淬灭。将混合物在室温搅拌3h。过滤所得的悬浮液，并且将滤饼在烘箱中在40℃在真空下干燥以产生标题化合物，标题化合物用于下一步骤而无需进一步纯化(65g，产率：92％)。
[0544]
步骤3. 3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯
[0545]
向上述步骤2的产物(10g，41.8mmol)在dma(100ml)中的悬浮液添加dipea(10.8g，
83.6mmol)，然后添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(16.4g，46mmol)。将所得的溶液在室温搅拌2h，并且然后缓慢倒入h2o(300ml)中。将所得的悬浮液搅拌2h，然后过滤。用h2o冲洗滤饼。将固体溶解在dcm(1.6l)中，并且通过硅藻土过滤。在无水na2so4上干燥滤液，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(15g，产率：96％)。
[0546]
中间产物2
[0547]
3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯
[0548][0549]
通过使用4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-1,3,2-二噁唑烷替代4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-1,3,2-二噁唑烷通过中间产物1中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0550]
中间产物3
[0551]
4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0552][0553]
步骤1. 4-溴-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0554]
向可商业获得的4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(900mg，3.55mmol)在dce(40ml)中的溶液添加alcl3(2.37g，17.78mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。在冷却至室温并且用thf稀释之后，用无水na2so4(7.5g)和h2o(9.5g)处理混合物。将所得的悬浮液搅拌4h并且过滤。用thf(50ml)冲洗滤饼，并且浓缩滤液以产生标题化合物(800mg，产率：95％)。
[0555]
步骤2. 4-溴-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0556]
向上述步骤1的产物(800mg，3.36mmol)和k2co3(1.39g，10.08mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加2,2-二甲基环氧乙烷(2.42g，33.6mmol)。将混合物在60℃搅拌12h，并且在85℃搅拌另外的12h。在冷却至室温之后，用h2o(40ml)稀释混合物，并且过滤。浓缩滤液以产生标题化合物(835mg，产率：80％)。
[0557]
中间产物4
[0558]
4-溴-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0559][0560]
向中间产物3的步骤1的产物(2.3g，9.66mmol)和k2co3(4.0g，29mmol)在dmf(60ml)中的溶液添加碘乙烷(2.26g，14.5mmol)。在冷却至室温、用28％氨/h2o(1/1，40ml)淬灭，并
且过滤之前，将混合物在60℃搅拌3h。将滤液在真空中浓缩以产生标题化合物(2.1g，产率：81％)。
[0561]
中间产物5
[0562]
4-(6-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0563][0564]
步骤1.(3ar,6as)-5-(5-溴吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0565]
向5-溴-2-氟吡啶(2.42g，13.74mmol)在dmf(30ml)中的溶液添加(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(3.5g，16.4mmol)和k2co3(3.8g，27.48mmol)。将反应混合物在110℃搅拌4h。在冷却至室温之后，在真空中浓缩混合物以去除溶剂。将剩余物溶解在etoac(200ml)中，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，滤出并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe至pe/etoac＝8/1)纯化剩余物以产生标题化合物(4.15g，产率：88％)。
[0566]
步骤2.(3ar,6as)-5-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0567]
向上述步骤1的产物(4g，11.68mmol)在二噁烷(50ml)中的溶液添加b2pin2(3.11g，12.27mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(477mg，0.58mmol)和koac(2.3g，23.38mmol)。用n2吹扫反应混合物，并且在110℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，向反应混合物中添加中间产物1(4.33g，11.68mmol)、na2co3(2.5g，23.36mmol)和h2o(10ml)，用n2吹扫反应混合物，在110℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，过滤混合物。用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释滤液，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝50/1至20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(800mg，产率：13％)。
[0568]
步骤3. 4-(6-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0569]
在0℃向上述步骤2的产物(800mg，1.567mmol)在dcm/meoh(16ml/4ml)中的溶液添加hcl/二噁烷(4n，8ml，32mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(900mg，产率：100％)。
[0570]
中间产物6
吹扫反应混合物，并且在100℃搅拌4h。在冷却至室温之后，向混合物中添加中间产物1(1.43g，3.85mmol)、pd(pph3)4(222mg，0.2mmol)、na2co3水溶液(2n，5.5ml，11mmol)、etoh(11.5ml)和甲苯(12ml)。将用n2吹扫所得的混合物，在100℃搅拌过夜，并且过滤。用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释滤液，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝50/1至10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.4g，产率：73％)。
[0581]
步骤3. 4-(6-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0582]
在0℃向上述步骤2的产物(400mg，0.806mmol)在meoh(1ml)中的溶液添加hcl/meoh(4n，4ml，16mmol)。在真空中浓缩之前，将反应溶液在室温搅拌6h，以产生标题化合物(319mg，产率：100％)。
[0583]
中间产物8
[0584]
4-(6-((1r,5s,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0585][0586]
通过使用(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯替代(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯通过中间产物7中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0587]
中间产物9
[0588]
(1r,5s,6s)-3-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐
[0589][0590]
步骤1.((1r,5s,6s)-3-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0591]
用n2吹扫(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(198mg，1.0mmol)、1,4-二溴苯(261mg，1.1mmol)、pd2dba3(45.8mg，0.05mmol)、binap(77.8mg，0.125mmol)和cs2co3(512.3mg，1.6mmol)在甲苯(2ml)中的悬浮液，并且在80℃搅拌4h。在冷
却之后，用etoac(100ml)稀释反应混合物，用h2o(30ml
×
2)、盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝8/1至4/1)纯化剩余物以产生标题化合物(112mg，产率：32％)。
[0592]
步骤2.(1r,5s,6s)-3-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐
[0593]
在0℃向上述步骤1的产物(112mg，0.317mmol)在meoh(1.5ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(1.5ml)。在真空中浓缩之前，将反应溶液在室温搅拌2h，以产生为hcl盐的粗标题化合物(101mg)，粗标题化合物用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
[0594]
中间产物10
[0595]
(1r,5s,6r)-3-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺盐酸盐
[0596][0597]
通过使用(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯替代(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯通过中间产物9中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0598]
中间产物11
[0599]
4-(6-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0600][0601]
步骤1.(3ar,6as)-5-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)
[0602]
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0603]
向中间产物5的步骤1的产物(100mg，0.27mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液添加b2pin2(72mg，0.28mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(11mg，0.0135mmol)和koac(53mg，0.54mmol)。用n2吹扫反应混合物，在110℃搅拌3h。在冷却至室温之后，中间产物3(90mg，0.29mmol)、k2co3(93mg，0.67mmol)、pd2dba3(10mg，0.011mmol)、xphos(21mg，0.045mmol)和h2o(1ml)处理混合物。用n2吹扫反应混合物，在100℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释混合物，将其转移至分液漏斗，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水
na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝50/1至10/1)纯化剩余物以产生粗标题化合物，经由制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)进一步纯化粗标题化合物以产生标题化合物(100mg，产率：67％)。
[0604]
步骤2. 4-(6-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0605]
在0℃向上述步骤1的产物(100mg，0.19mmol)在dcm/meoh(4ml/1ml)中的溶液添加hcl/二噁烷(4n，2ml，8mmol)。在真空中浓缩之前，将反应溶液在40℃搅拌1h，以产生标题化合物(86mg，产率：100％)。
[0606]
中间产物12
[0607]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0608][0609]
步骤1.((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0610]
在室温向中间产物7的步骤1的产物(400mg，1.13mmol)在二噁烷(4ml)中的溶液添加b2pin2(302mg，1.18mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(92mg，0.114mmol)和koac(222mg，2.26mmol)。用n2吹扫反应混合物，在100℃搅拌4h，并且冷却至室温。向混合物中添加中间产物3(319mg，1.03mmol)、k2co3(426mg，3.08mmol)、pd2dba3(47mg，0.051mmol)、xphos(100mg，0.21mmol)和h2o(0.8ml)。在冷却至室温之前，将反应混合物在110℃搅拌8h。用dcm/meoh(10/1，300ml)稀释混合物，用h2o(50ml
×
2)、盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝100/1至10/1)纯化剩余物以产生粗标题化合物，经由反相快速柱色谱(meoh/h2o＝10％至90％)纯化粗标题化合物产生标题化合物(100mg，产率：20％)。
[0611]
步骤2. 4-(6-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0612]
在0℃向上述步骤1的产物(100mg，0.2mmol)在dcm/meoh(4ml/1ml)中的溶液添加hcl/二噁烷(4n，2ml，8mmol)。在真空中浓缩之前，将反应溶液在45℃搅拌2h，以产生标题化合物(113mg，产率：100％)。
[0613]
中间产物13
[0614]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-乙氧
基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0615][0616]
步骤1.((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0617]
在室温向中间产物7的步骤1的产物(200mg，0.565mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液添加b2pin2(151mg，0.593mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(46mg，0.057mmol)和koac(111mg，1.13mmol)。用n2吹扫反应混合物，在冷却至室温之前，在100℃搅拌4h。向混合物中添加中间产物4(136.8mg，0.514mmol)、k2co3(213mg，1.54mmol)，pd2dba3(23.5mg，0.026mmol)、xphos(49mg，0.103mmol)和h2o(0.4ml)。将反应混合物在110℃搅拌4h。在冷却至室温之后，用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)、盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝100/1至10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(200mg，产率：65％)。
[0618]
步骤2. 4-(6-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0619]
在0℃向上述步骤1的产物(200mg，0.434mmol)在dcm/meoh(8ml/2ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(3ml，12mmol)。在真空中浓缩之前，将反应溶液在45℃搅拌2h，以产生粗标题化合物(240mg，粗品，定量)，直接使用粗标题化合物而无需进一步纯化。
[0620]
中间产物14
[0621]
4-(6-((1r,5s,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0622]
[0623]
起始于中间产物8的步骤1的产物(替代中间产物7的步骤1的产物)按照用于制备中间产物13的过程合成该中间产物。
[0624]
中间产物15
[0625]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0626][0627]
通过使用可商业获得的4-溴-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈替代中间产物4按照用于制备中间产物13的过程合成该中间产物。
[0628]
中间产物16
[0629]
4-(5-((1r,5s,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0630][0631]
步骤1.((1r,5s,6r)-3-(5-氯吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0632]
向2,5-二氯吡嗪(63mg，0.42mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.5mmol)和k2co3(116mg，0.84mmol)。在冷却至室温之前，将反应混合物在110℃搅拌4h。滤出反应混合物。在真空中浓缩滤液以去除溶剂。用dcm/meoh(10/1，100ml)提取剩余物，用h2o(30ml
×
2)、盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩以产生标题化合物(132mg，产率：100％)。
[0633]
步骤2.((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0634]
在室温向中间产物4(98mg，0.368mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液添加b2pin2(98mg，0.386mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(15mg，0.018mmol)和koac(72mg，0.736mmol)。在冷却至室温之前，将反应混合物在100℃在n2下搅拌4h。向反应混合物中添加上述步骤1的产物(117mg，0.368mmol)、k3po4(234mg，1.104mmol)、pd2dba3(17mg，0.018mmol)、xphos(35mg，0.074mmol)和h2o(0.2ml)。用n2吹扫所得的混合物，在110℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)、盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm至dcm/meoh＝40/1)纯化剩余物以产生标题化合物(149mg，产率：88％)。
[0635]
步骤3. 4-(5-((1r,5s,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0636]
在0℃向上述步骤2的产物(225mg，0.173mmol)在dcm/meoh(4ml/1ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(1ml，4mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩混合物以产生粗标题化合物(395mg，粗品)，粗标题化合物直接用于下一步骤。
[0637]
中间产物17
[0638]
4-(5-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0639][0640]
起始于(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯(替代(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基氨基甲酸叔丁酯)按照用于制备中间产物17的过程合成该中间产物。
[0641]
中间产物18
[0642]
4-(6-((1r,5s,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0643][0644]
步骤1.((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0645]
在室温向中间产物3(102mg，0.33mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液添加b2pin2(88mg，0.346mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(13.5mg，0.0165mmol)和koac(65mg，0.66mmol)。在冷却至室温之前，将反应混合物在100℃在n2下搅拌4h。向反应混合物中添加中间产物8的步骤1的产物(117mg，0.33mmol)、k3po4(210mg，0.99mmol)、pd2dba3(15mg，0.0165mmol)、xphos(31.3mg，0.066mmol)和h2o(0.2ml)。用n2吹扫所得的混合物，在110℃搅拌4h。在冷却至室温之后，用dcm/meoh(10/1,100ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)、盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，并且在真空中浓缩。通过反相快速柱色谱(meoh/h2o＝5％至95％)纯化剩余物以产生标题化合物(60mg，产率：36％)。
[0646]
步骤2. 4-(6-((1r,5s,6r)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0647]
在0℃向上述步骤1的产物(60mg，0.119mmol)在dcm/meoh(5ml/1ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(2ml，8mmol)。在真空中浓缩之前，将反应溶液在室温搅拌2h，以产生粗标题化合物(48mg，粗品)，粗标题化合物直接用于下一步骤。
[0648]
中间产物19
[0649]
n-((3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氯吡啶酰胺
[0650][0651]
步骤1.(3ar,5r,6as)-5-(3-氯吡啶酰胺基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0652]
向((3ar,5r,6as)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(400mg，1.767mmol)、3-氯吡啶甲酸(278mg，1.767mmol)和hatu(1.008g，2.651mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加dipea(685mg，5.301mol)。将混合物在50℃搅拌1.5h。在冷却至室温之后，通过反相快速柱色谱(meoh/h2o＝5％至95％)直接纯化混合物以产生标题化合物(129mg，产率：20％)。
[0653]
步骤2. 3-氯-n-((3ar,5r,6as)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺盐酸盐
[0654]
向上述步骤1的产物(210mg，0.574mmol)在meoh(3ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(3ml，12mmol)。将混合物在50℃搅拌4h，并且在真空中浓缩以产生粗标题化合物(240mg，粗产率：138％)。
[0655]
步骤3.n-((3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氯吡啶酰胺
[0656]
将5-溴-2-氟吡啶(37mg，0.211mmol)、上述步骤2的产物(73mg，0.232mmol)和k2co3(87mg，0.633mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液在110℃搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释，用h2o(20ml
×
2)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过反相快速柱色谱(meoh/h2o＝5％至95％)纯化剩余物以产生标题化合物(72mg，产率：49％)。
[0657]
中间产物20
[0658]
(3ar,5r,6as)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
[0659][0660]
步骤1.(3ar,5r,6as)-5-羟基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0661]
向在冰-水浴中冷却的(3ar,6as)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(2.0g，8.88mmol)在meoh(20ml)中的溶液分批添加nabh4(504mg，13.32mmol)，同时保持内部温度＜30℃。在完成添加之后，将混合物在室温搅拌0.5h。用丙酮(2ml)淬灭反应，并且浓缩。使剩余物吸收在etoac(100ml)中，用h2o(40ml
×
2)、盐水(40ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且浓缩以产生粗标题化合物(2.8g，粗产率：＞100％)。
[0662]
步骤2.(3ar,5r,6as)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
[0663]
向上述步骤1的粗产物(2.8g，～8.88mmol)在meoh(10ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(10ml，40mmol)。将混合物在30℃搅拌2h，并且浓缩以产生粗标题化合物(1.56g，粗产率：＞100％)。
[0664]
中间产物21
[0665]
4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0666][0667]
步骤1.(3ar,5r,6as)-2-(5-氯吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
[0668]
将中间产物20(1.56g，9.53mmol)、2,5-二氯吡嗪(1.29g，8.67mmol)和k2co3(3.59g，26.01mmol)在dmf(20ml)中的溶液在105℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用h2o(40ml)稀释，并且用dcm/异丙醇(3/1，100ml
×
2)提取。用h2o(30ml
×
2)、盐水(50ml)洗涤合并的有机层，在无水na2so4上干燥，过滤并且浓缩以产生标题化合物(2.31g，粗产率：＞100％)。
[0669]
步骤2.n-[(叔丁氧基)羰基]-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-氯吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0670]
将上述步骤1的产物(1.0g，4.17mmol)、亚氨基二羧酸二叔丁酯(997mg，4.5mmol)和pph3(1.20g，4.5mmol)在thf(15ml)中的溶液在n2气氛下冷却至0℃，并且逐滴添加diad(928mg，4.5mmol)。在完成添加之后，将混合物在室温搅拌过夜，并且用etoac(100ml)稀释。用饱和nahco3水溶液(25ml)、h2o(25ml)、盐水(50ml)洗涤混合物，在无水na2so4上干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝4/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.19g，产率：63％)。
[0671]
步骤3.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-n-[(叔丁氧基)羰基]-氨基甲酸叔丁酯
[0672]
将中间产物4(200mg，0.753mmol)、b2pin2(200mg，0.789mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(61mg，0.0752mmol)和koac(148mg，1.504mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液在100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且添加上述步骤2的产物(330mg，0.752mmol)、pd2dba3(34mg，0.0376mmol)、xphos(72mg，0.1504mmol)、k3po4(475mg，2.256mmol)、以及二噁烷(4ml)和水(0.8ml)。将反应混合物在110℃搅拌4h。滤出混合物，并且用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释滤液，用h2o(50ml)、盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝100/1至10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(308mg，产率：70％)。
[0673]
步骤4. 4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0674]
在冰-水浴上，向上述步骤3的产物(248mg，0.421mmol)在dcm(10ml)中的溶液添加tfa(1ml)。将混合物在室温搅拌过夜，用h2o(1ml)稀释，用饱和nahco3水溶液调节至ph 8-9，
并且用dcm/meoh(10/1，100ml)提取。用盐水(50ml)洗涤有机层，在无水na2so4上干燥，过滤并且浓缩以产生标题化合物(163mg，产率：99％)。
[0675]
中间产物22
[0676]
4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0677][0678]
步骤1.(3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
[0679]
将中间产物20(794mg，4.85mmol)、5-溴-2-氟吡啶(776mg，4.41mmol)和k2co3(1.83g，13.23mmol)在dmf(12ml)中的溶液在110℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用h2o(40ml)稀释混合物，并且用dcm/meoh(10/1，60ml
×
2)提取。用h2o(60ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩以产生标题化合物(1.308g，粗产率：＞100％)。
[0680]
步骤2.n-[(叔丁氧基)羰基]-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0681]
将上述步骤1的产物(1.208g，4.27mmol)、亚氨基二羧酸二叔丁酯(1.11g，5.12mmol)和pph3(1.34g，5.12mmol)在thf(15ml)中的溶液在n2气氛下冷却至0℃，并且逐滴添加diad(1.04g，5.12mmol)。在完成添加之后，将混合物在室温搅拌0.5h，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(650mg，产率：32％)。
[0682]
步骤3.n-[(叔丁氧基)羰基]-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0683]
将中间产物4(200mg，0.753mmol)、b2pin 2
(200mg，0.789mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(61mg，0.0752mmol)和koac(148mg，1.504mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液在n2下在100℃搅拌4h。在冷却至室温之后，向混合物中添加上述步骤2的产物(360mg，0.752mmol)、pd2dba3(34mg，0.0376mmol)、xphos(72mg，0.1504mmol)、k3po4(475mg，2.256mmol)、二噁烷(4ml)和h2o(0.8ml)。将反应混合物在n2下在110℃搅拌4h。滤出混合物，并且用etoac(100ml)稀释滤液，用h2o(50ml)、盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝100/1至10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(420mg，产率：95％)。
[0684]
步骤4. 4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0685]
向上述步骤3的产物(400mg，0.679mmol)在dcm(10ml)中的溶液添加在冰-h2o浴中冷却的4n hcl/二噁烷(8ml)。将混合物在室温搅拌2h，并且在真空中浓缩以产生粗标题化合物(417mg，粗产率：＞100％)。
[0686]
中间产物23
[0687]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氯吡啶酰胺
[0688][0689]
步骤1.(3ar,5r,6as)-5-羟基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0690]
在-30℃向(3ar,6as)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(2.25g，10mmol)在无水甲苯(25ml)中的溶液添加甲基溴化镁(1.0n，25mmol)。将混合物在-30℃搅拌2h。在-30℃通过逐滴添加meoh(2ml)和hcl(6n，10ml)淬灭反应。用etoac(100ml)稀释混合物，用h2o(30
×
2ml)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝4/1-1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(2.0g，产率：83％)。
[0691]
步骤2.(3ar,5r,6as)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
[0692]
将上述步骤1的产物(1.5g，6.22mmol)在hcl/meoh(4n，10ml)中的溶液在40℃搅拌2h。浓缩反应混合物，并且在真空中干燥以产生粗标题化合物(定量)。
[0693]
步骤3.(3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
[0694]
向上述步骤2的产物(6.22mmol)和k2co3(3.44g，24.9mmol)在dmf(15ml)中的溶液添加5-溴-2-氟吡啶(1.1g，6.22mmol)。将混合物在110℃搅拌2h。在冷却至室温之后，用etoac(100ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝3/1-1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.4g，产率：76％)。
[0695]
步骤4.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0696]
在0℃向上述步骤3的产物(200mg，0.67mmol)和三甲基硅烷甲腈(200mg，2.02mmol)在hoac(0.5ml)中的溶液添加浓h2so4(0.4ml)。将混合物在室温搅拌2h。在冰-h2o浴中冷却反应，用naoh水溶液(5n)碱化至ph 8-9。用dcm(30ml
×
3)提取混合物。用水(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝1/2)纯化剩余物以产生标题化合物(200mg，产率：92％)。
[0697]
步骤5.(3ar,5s,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-胺
[0698]
向上述步骤4的产物(200mg，0.62mmol)在etoh(3ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，3ml)。将混合物在80℃搅拌2h。在冷却至室温之后，用dcm/meoh＝10/1(50ml)稀释混合物。收集有机相，用盐水(15ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(180mg，产率：98％)。
[0699]
步骤6.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氯吡啶酰胺
[0700]
在室温向上述步骤5的产物(160mg，0.54mmol)、3-氯吡啶甲酸(85mg，0.54mmol)和hatu(308mg，0.81mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加dipea(209mg，1.62mmol)。将混合物在40℃搅拌2h。在冷却至室温之后，用etoac(50ml)稀释混合物，用h2o(15ml
×
2)和盐水(15ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(190mg，产率：81％)。
[0701]
中间产物24
[0702]
4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0703][0704]
步骤1.(3ar,5r,6as)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
[0705]
向中间产物23的步骤2的产物(610mg，4.1mmol)和k2co3(1.7g，12.3mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加2,5-二氯吡嗪(0.8g，4.5mmol)。将混合物在110℃搅拌2h。在冷却至室温之后，用etoac(100ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝4/1至1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(630mg，产率：61％)。
[0706]
步骤2.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0707]
在0℃向上述步骤1的产物(200mg，0.79mmol)和tmscn(234mg，2.36mmol)在hoac(0.5ml)中的溶液添加浓h2so4(0.4ml)。将混合物在室温搅拌2h。用冰淬灭反应，用naoh水溶
液(5n)碱化至ph 8-9，并且用dcm(50ml
×
3)提取。用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝1/1至etoac)纯化剩余物以产生标题化合物(215mg，产率：97％)。
[0708]
步骤3.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0709]
将中间产物4(150mg，0.56mmol)、b2pin2(150mg，0.59mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(23mg，0.028mmol)和koac(110mg，1.12mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液在n2下在105℃搅拌2h。在冷却至室温之后，向混合物中添加上述步骤2的产物(215mg，0.765mmol)、pd2dba3(35mg，0.0382mmol)、xphos(73mg，0.153mmol)、k3po4(487mg，2.295mmol)和二噁烷/h2o(5/1ml)。用n2吹扫所得的混合物，在110℃搅拌过夜。用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝30/1)纯化剩余物以产生标题化合物(80mg，产率：33％)。
[0710]
步骤4.4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0711]
向上述步骤3的产物(70mg，0.16mmol)在etoh(5ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，5ml)。将混合物在80℃搅拌2h。在冷却至室温之后，用dcm/meoh＝10/1(50ml)稀释混合物，用盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生化合物(60mg，产率：92％)。
[0712]
中间产物25
[0713]
3-苄基-6-乙基-(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯和3-苄基-6-乙基-(1r,5s,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二羧酸酯
[0714][0715]
在4h的时段内向加热至80℃的2,5-二氢-1h-吡咯-1-羧酸苄酯(5.0g，24.6mmol)和rh2(oac)4(500mg，1.13mmol)在dce(50ml)中的溶液逐滴添加2-重氮基乙酸乙酯(14g，123mmol)在dce(50ml)中的溶液。在完成添加之后，将混合物在80℃搅拌过夜。在冷却之后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝20/1至4/1)纯化剩余物以产生外型异构体(tlc的上部斑点，3.1g，产率：43％)和内型异构体(tlc的下部斑点，1.6g，产率：22％)。
[0716]
中间产物26
[0717]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
[0718][0719]
步骤1.(1r,5s,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯
[0720]
在0℃向中间产物25的(1r,5s,6r)-异构体在thf(25ml)中的溶液逐滴添加bh3/thf(1n，18ml，18mmol)。在完成添加之后，将混合物加热至70℃，搅拌2h。在真空中浓缩混合物，并且使剩余物吸收在dcm(50ml)和盐水(30ml)中，并且分离层。用1n hcl将水性层酸化至ph 5，并且用dcm(50ml
×
2)提取。在无水na2so4上干燥合并的有机层，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.18g，产率：47％)。
[0721]
步骤2.(1r,5s,6r)-6-((二(叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄酯
[0722]
在0℃在n2下向上述步骤1的产物(1.13g，4.57mmol)、亚氨基二羧酸二叔丁酯(1.09g，5.03mmol)和pph3(1.56g，5.94mmol)在thf(20ml)中的溶液逐滴添加dead(1.03g，5.94mmol)。混合物被允许加温至室温，加热至50℃，并且搅拌过夜。用etoac(100ml)提取混合物。用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝12/1至8/1)纯化剩余物以产生标题化合物(900mg，42％)。
[0723]
步骤3.(((1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯向上述步骤2的产物(900mg，2.02mmol)在meoh(15ml)中的溶液添加pd(oh)2/c(100mg，碳上20％，约50％h2o)。将混合物在氢气球上在室温搅拌1.5h。滤出混合物并且浓缩滤液以产生标题化合物(616mg，产率：98％)。
[0724]
步骤4.(((1r,5s,6r)-3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯
[0725]
将上述步骤3的产物(560mg，1.79mmol)、5-溴-2-氟吡啶(316mg，1.79mmol)和k2co3(494mg，3.58mmol)的混合物在100℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，在真空中浓缩混合物。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝30/1至15/1)纯化剩余物以产生标题化合物(550mg，产率：60％)。
[0726]
步骤5.(叔丁氧基羰基)(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0727]
将上述步骤4的产物(500mg，1.07mmol)、b2pin2(280mg，1.12mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(90mg，0.107mmol)和koac(210mg，2.14mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液在100℃搅拌3h。在冷却至室温之后，向混合物中添加中间产物1(400mg，1.07mmol)、na2co3(230mg，2.14mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(90mg，0.107mmol)和二噁烷/h2o(10ml/2ml)。将反应混合物在110℃搅拌5h。滤出混合物并且在真空中浓缩滤液。使剩余物吸收在dcm/meoh(10/1，140ml)中，用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝2/1，然后dcm/etoac＝2/1至1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(337mg，产率：47％)。
[0728]
步骤6 .4-(6-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸盐
[0729]
在0℃向上述步骤5的产物(270mg，0.44mmol)在dcm(8ml)中的溶液添加tfa(2ml)。将混合物在室温搅拌2h，并且在真空中浓缩以产生粗标题化合物(277mg，产率：＞100％)，粗标题化合物用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
[0730]
中间产物27
[0731]
4-(6-((1r,5s,6r)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0732][0733]
起始于中间产物25的(1r,5s,6r)-异构体(替代中间产物25的外型异构体)按照用于制备中间产物26的过程合成该中间产物。
[0734]
中间产物28
[0735]
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0736][0737]
步骤1. 6-溴-4-(6-氟吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0738]
将6-溴-3-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸酯(4.4g，11.9mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(1.67g，11.9mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(195mg，0.238mmol)和koac(2.33g，23.8mmol)在二噁烷/h2o(50ml/10ml)中的混合物在25℃在n2下搅拌过夜。用h2o(100ml)稀释混合物。通过过滤收集形成的沉淀物，用pe/etoac(2/1，50ml)冲洗，并且在真空中干燥以产生标题化合物(2.1g，产率：55％)。
[0739]
步骤2. 4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0740]
将上述步骤1的产物(24g，76.68mmol)、b2pin2(20.18g，79.46mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(1.85g，2.27mmol)和koac(14.85g，151.36mmol)在二噁烷(310ml)中的混合物在70℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。使剩余物吸收在dcm/meoh(10/1，1.0l)中，用h2o(300ml
×
2)和盐水(300ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝2/1至1/2)纯化剩余物以产生粗化合物，将粗化合物与pe/etoac(2/1，80ml)研磨，并且过滤以产生标题化合物(19.5g，产率：67％)。
[0741]
步骤3. 4-(6-氟吡啶-3-基)-6-羟基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0742]
向上述步骤2的产物(5.0g，13.72mmol)在thf(75ml)中的溶液添加2m naoh(34.3ml，68.6mmol)。将混合物在冰-h2o浴中冷却，并且逐滴添加30％h2o2(8.48ml，82.37mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，通过饱和nahso3水溶液(20ml)淬灭，用2m hcl酸化至ph＝5～6，并且用dcm/ipa(3/1，200ml
×
2)提取。用h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的提取物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。用dcm/meoh(10/1，20ml)涡旋剩余物，并且过滤以产生标题化合物(2.4g，产率：68％)。
[0743]
中间产物29
[0744]
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0745][0746]
在室温向dmf(6ml)中的中间产物28(1.0g，3.93mmol)和k2co3(1.63g，11.8g)添加2,2-二甲基环氧乙烷(1.42g，19.69mmol)。将混合物在加盖的瓶中在n2下在80℃搅拌过夜。
将混合物冷却至室温，用h2o(30ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
3)提取。用h2o(20ml
×
4)和盐水(20ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝10/1至1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(850mg，产率：66％)。
[0747]
中间产物30
[0748]
4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0749][0750]
起始于中间产物28通过中间产物3中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0751]
中间产物31
[0752]
(3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)八氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚盐酸盐
[0753][0754]
步骤1.(3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-羧酸叔丁酯
[0755]
向(3ar,4s,7r,7as)-六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-羧酸叔丁酯盐酸盐(200mg，0.73mmol)和6-甲氧基烟酰醛(150mg，1.09mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加nabh(oac)3(309mg，1.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h，用饱和nahco3水溶液(20ml)淬灭，并且用etoac(100ml
×
2)提取。用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤合并的提取物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(234mg，产率：89％)。
[0756]
步骤2.(3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)八氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚盐酸盐
[0757]
向上述步骤1的产物(234mg，0.65mmol)在dcm/meoh(4/1，5ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(1ml，4.0mmol)。将混合物在室温搅拌4h，加温至50℃并且搅拌2h，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(定量)。
[0758]
中间产物32
[0759]
(3ar,4s,7r,7as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)八氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚
[0760]
[0761]
将5-溴-2-氟吡啶(90mg，0.51mmol)、中间产物31(150mg，0.51mmol)和k2co3(140mg，1.0mmol)在dmf(1ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌6h。将混合物冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(25mg，产率：12％)。
[0762]
中间产物33
[0763]
(6-甲氧基吡啶-3-基)((3ar,4s,7r,7as)-八氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-8-基)甲酮盐酸盐
[0764][0765]
步骤1.(3ar,4s,7r,7as)-8-(6-甲氧基烟酰基)六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-羧酸叔丁酯
[0766]
在室温向(3ar,4s,7r,7as)-六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-羧酸叔丁酯盐酸盐(100mg，0.364mmol)、6-甲氧基烟酸(56mg，0.364mmol)和hatu(207mg，0.546mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加dipea(236mg，1.82mmol)。将混合物在50℃搅拌3h，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(120mg，产率：88％)。
[0767]
步骤2.(6-甲氧基吡啶-3-基)((3ar,4s,7r,7as)-八氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-8-基)甲酮盐酸盐
[0768]
在室温向上述步骤1的产物(120mg，032mmol)在dcm/meoh(4/1，5ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(1ml)。将混合物在室温搅拌4h，并且浓缩以产生标题化合物(定量)。
[0769]
中间产物34
[0770]
4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0771][0772]
步骤1. 4-(6-氟吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0773]
将3-溴-1-甲基-1h-吡唑(1.33g，8.24mmol)、中间产物28中步骤2的产物(3.0g，8.24mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(340mg，0.412mmol)和k2co3(2.3g，16.48mmol)在二噁烷/h2o(40ml/8ml)中的混合物在n2下在80℃搅拌过夜。用冰-h2o(200ml)稀释混合物。通过过滤收集形成的沉淀物，在真空中干燥，并且通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝50/1至30/1)纯化
以产生标题化合物(2.0g，产率：76％)。
[0774]
步骤2. 4-(6-((3ar,5r,6as)-5-羟基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0775]
将上述步骤1的产物(2.0g，6.28mmol)、中间产物23中步骤2的产物(1.3g，7.54mmol)和k2co3(2.6g，18.84mmol)在dmf(40ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，用etoac(500ml)稀释，用水(100ml
×
3)和盐水(100ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝60/1至30/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.7g，产率：62％)。
[0776]
步骤3.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0777]
在0℃向上述步骤2的产物(1.7g，3.87mmol)和三甲基硅烷甲腈(1.2g，11.61mmol)在hoac(20ml)中的溶液逐滴添加浓h2so4(16ml)。将混合物在室温搅拌2h，在冰-h2o浴中冷却，用naoh水溶液(5n)碱化至ph＝8-9，并且用dcm/meoh(10/1，200ml
×
3)提取。用h2o(100ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝40/1至20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.8g，产率：100％)。
[0778]
步骤4. 4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0779]
向上述步骤3的产物(1.8g，3.86mmol)在etoh(25ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，25ml)。将混合物在80℃搅拌3h，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。用pe/etoac(5/1，50ml)涡旋剩余物，过滤并且在真空中干燥以产生标题化合物(1.6g，产率：94％)。
[0780]
中间产物35
[0781]
4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0782][0783]
步骤1.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0784]
将中间产物23中步骤4的产物(1.0g，3.10mmol)、b2pin2(825mg，3.25mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(126mg，0.155mmol)和koac(608mg，6.2mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌4h。向冷却至室温的混合物添加中间产物1(1.15g，3.1mmol)、pd(dppf)
cl2·
dcm(126mg，0.155mmol)、na2co3(657mg，6.20mmol)和二噁烷/h2o(5ml/3ml)。将混合物在n2下在100℃搅拌过夜，冷却至室温，并且过滤。用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释滤液，用h2o(75ml
×
2)和盐水(75ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝100/1至30/1)纯化剩余物以产生标题化合物(920mg，产率：64％)。
[0785]
步骤2. 4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0786]
向上述步骤1的产物(920mg，1.97mmol)在etoh(15ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，15ml)。将混合物在90℃搅拌过夜，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，150ml)稀释，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩以产生标题化合物(813mg，产率：94％)。
[0787]
中间产物36
[0788]
(3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸
[0789][0790]
步骤1.(3ar,5s,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸甲酯
[0791]
将中间产物23中步骤3的产物(149mg，0.5mmol)在hco2h(2ml)中的溶液缓慢添加至浓h2so4(8ml)中。完成后，在60℃向反应混合物逐滴添加hcooh(2ml)。将混合物在60℃搅拌1h，冷却至室温，用meoh(15ml)处理，并且在室温搅拌过夜。浓缩混合物，用冰处理，用固体naoh中和至ph＝9～10，并且用dcm/meoh(10/1，50ml
×
3)提取。用盐水洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝3/1)纯化剩余物以产生标题化合物(40mg，产率：12％)。
[0792]
步骤2.(3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸甲酯
[0793]
将上述步骤1的产物(40mg，0.12mmol)、b2pin2(31mg，0.12mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(10mg，0.0012mmol)和koac(24mg，0.24mmol)在二噁烷(2ml)中的混合物在n2下在90℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物2(45mg，0.12mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(10mg，0.0012mmol)、k2co3(33mg，0.24mmol)和二噁烷/h2o(5ml/1ml)处理。将混合物在n2下在100℃搅拌过夜，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释，用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝25/1)纯化剩余物以产生标题化合物(30mg，产率：52％)
[0794]
步骤3.(3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸
[0795]
在室温向上述步骤2的产物(30mg，0.06mmol)在meoh(3ml)中的溶液添加2m naoh(3ml)。将混合物在50℃搅拌2h，冷却至室温，酸化至ph＝5～6，并且用dcm/meoh(10/1，30ml
×
3)提取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，并且浓缩以产生标题化合物(30mg，产率：100％)。
[0796]
中间产物37
[0797]
n-(((1r,5s,6s)-3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-3-氯吡啶酰胺
[0798][0799]
步骤1.((1r,5s,6s)-3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲胺盐酸盐
[0800]
在室温向中间产物26中步骤4的产物(350mg，0.747mmol)在dcm(4ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(4ml)。将混合物在室温搅拌4h并且浓缩以产生标题化合物(173mg，产率：76％)。
[0801]
步骤2.n-(((1r,5s,6s)-3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-3-氯吡啶酰胺
[0802]
在室温向上述步骤1的产物(173mg，0.568mmol)、3-氯吡啶甲酸(98mg，0.625mmol)和hatu(320mg，0.852mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加dipea(367mg，2.84mmol)。将混合物在75℃搅拌2h，冷却至室温并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(89mg，产率：39％)。
[0803]
中间产物38
[0804]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0805][0806]
步骤1.(叔丁氧基羰基)(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0807]
将中间产物29(190mg，0.58mmol)、中间产物26中步骤3的产物(200mg，0.64mmol)和k2co3(160mg，1.16mmol)在dmf(2ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌过夜。将混合物冷却
至室温，用etoac(100ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝80/1至40/1)纯化剩余物以产生标题化合物(110mg，产率：30％)。
[0808]
步骤2 .4-(6-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0809]
在室温向上述步骤1的产物(110mg，0.18mmol)在dcm/meoh(4/1，5ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(1ml)。将混合物在室温搅拌4h并且浓缩以产生标题化合物(140mg，定量)。
[0810]
中间产物39
[0811]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0812][0813]
起始于中间产物30通过中间产物38中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0814]
中间产物40
[0815]
n-((3ar,5s,6as)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0816][0817]
步骤1.(3ar,5r,6as)-2-苄基-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇
[0818]
将中间产物23中步骤2的产物(500mg，2.8mmol)、苄基溴(577mg，3.37mmol)和k2co3(1.16mg，8.4mmol)在dmf(5ml)中的混合物在n2下在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用etoac(150ml)稀释，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝80/1至60/1)纯化剩余物以产生标题化合物(430mg，产率：66％)。
[0819]
步骤2.n-((3ar,5s,6as)-2-苄基-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0820]
在0℃向上述步骤1的产物(300mg，1.30mmol)和三甲基硅烷甲腈(387mg，3.9mmol)在hoac(1ml)中的溶液逐滴添加浓h2so4(0.8ml)。将混合物在室温搅拌过夜，用naoh水溶液(5n)碱化至ph＝8-9，并且用etoac(50ml
×
3)提取。用盐水(30ml)洗涤合并的提取物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩以产生标题化合物(439mg，产率：94％)。
[0821]
步骤3.n-((3ar,5s,6as)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0822]
向上述步骤2的产物(439mg，1.7mmol)在meoh(10ml)中的溶液添加pd/c(钯碳(10％)，约50％水，100mg)。将混合物在氢气球下在80℃搅拌3h，冷却至室温，过滤，并且浓缩以产生标题化合物(290mg，产率：100％)。
[0823]
中间产物41
[0824]
4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0825][0826]
步骤1.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0827]
将中间产物29(506mg，1.55mmol)、中间产物40(290mg，1.72mmol)和k2co3(428mg，3.10mmol)在dmf(10ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且用h2o(80ml)稀释。通过过滤收集形成的沉淀物，溶解在etoac(150ml)中，用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝40/1至15/1)纯化剩余物以产生标题化合物(750mg，产率：100％)。
[0828]
步骤2. 4-(6-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0829]
向上述步骤1的产物(750mg，1.58mmol)在etoh(10ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，10ml)。将混合物在80℃搅拌3h，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化剩余物以产生标题化合物(180mg，产率：25％)。
[0830]
中间产物42
[0831]
4-(6-((1r,3s,5s,7s)-5-氨基-2-氮杂金刚烷-2-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0832][0833]
步骤1.((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0834]
将实施例89中步骤13的产物(300mg，0.735mmol)、b2pin2(187mg，0.735mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(60mg，0.0735mmol)和koac(144mg，1.47mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并且添加中间产物3(228mg，0.735mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(60mg，0.0735mmol)、na2co3(156mg，1.47mmol)和二噁烷/h2o(6ml/1.6ml)。将混合物在n2下在110℃搅拌6h，冷却至室温，过滤，并且浓缩。使剩余物吸收在etoac(150ml)中，用h2o(30ml)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝2/1至dcm/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(260mg，产率：63％)。
[0835]
步骤2. 4-(6-((1r,3s,5s,7s)-5-氨基-2-氮杂金刚烷-2-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0836]
在室温向上述步骤2的产物(255mg，0.449mmol)在dcm(2ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(4ml)。将混合物在室温搅拌3h并且浓缩以产生标题化合物(260mg，定量)。
[0837]
中间产物43
[0838]
4-(6-((1r,3s,5s,7s)-5-氨基-2-氮杂金刚烷-2-基)吡啶-3-基)-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0839][0840]
用中间产物4代替中间产物3通过中间产物42中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0841]
中间产物44
[0842]
4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0843][0844]
步骤1.n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)甲酰胺
[0845]
将中间产物2(743mg，2.0mmol)、b2pin2(533mg，2.1mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(82mg，0.1)和koac(393mg，4.0mmol)在二噁烷(8ml)中的溶液)在n2下在90℃搅拌24。将混合物冷却至室温，并且用中间产物24中步骤2的产物(533mg，1.9mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(82mg，0.1mmol)、k2co3(553mg，4.0mmol)和二噁烷/h2o(15ml/3ml)处理。将混合物在n2下在100℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，并且浓缩。使剩余物吸收在etoac(200ml)中，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝50/1至20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(425mg，产率：48％)。
[0846]
步骤2. 4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0847]
向上述步骤1的产物(425mg，0.91mmol)在etoh(10ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，10ml)。将混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。用meoh(3ml)研磨剩余物，过滤并且在真空中干燥以产生标题化合物(280mg，产率：70％)。
[0848]
中间产物45
[0849]
4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0850][0851]
通过用中间产物1代替中间产物2通过中间产物44中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0852]
中间产物46
[0853]
4-(5-((3ar,5s,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0854][0855]
通过用中间产物3代替中间产物2通过中间产物44中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0856]
中间产物47
[0857]
4-(5-((1r,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0858][0859]
通过用中间产物1代替中间产物4通过中间产物17中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0860]
中间产物48
[0861]
n-(叔丁氧基羰基)-n-(((1r,5s,6r)-3-(5-氯吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0862][0863]
步骤1.((1r,5s,6r)-3-(5-氯吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇
[0864]
将2,5-二氯吡嗪(658mg，4.42mmol)、((1r,5s,6r)-3-(5-氯吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲醇(500mg，4.42mmol)和k2co3(1.22g，8.84mmol)在dmf(10ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌6h。将混合物冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，200ml)稀释，用h2o(30ml
×
5)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩以产生标题化合物(880mg，产率：90％)。
[0865]
步骤2.n-(叔丁氧基羰基)-n-((1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0866]
向上述步骤1的产物(480mg，2.13mmol)、boc2nh(508mg，2.34mmol)和pph3(614mg，2.34mmol)在thf(5ml)中的经冰水冷却的溶液逐滴添加dead(408mg，2.34mmol)。将混合物在室温搅拌2h，浓缩，并且通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝20/1至10/1)纯化以产生标题化合物(650mg，产率：72％)。
[0867]
中间产物49
[0868]
4-(5-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸酯
[0869][0870]
步骤1.(叔丁氧基羰基)(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0871]
将中间产物3(150mg，0.484mmol)、b2pin2(129mg，0.508mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(39mg，0.0484mmol)和koac(95mg，0.968mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，并且用中间产物48(206mg，0.0.484mmol)、k3po4(308mg，1.452mmol)、pd2dba3(22mg，0.0242mmol)、xphos(46mg，0.0968mmol)和二噁烷/h2o(0.5ml/1ml)处理。将所得的混合物在n2下在110℃搅拌8h，冷却至室温，并且过滤。用dcm/meoh(10/1，80ml)稀释滤液，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝100/1至50/1)纯化剩余物以产生标题化合物(190mg，产率：64％)。
[0872]
步骤2. 4-(5-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸酯
[0873]
向上述步骤1的产物(150mg，0.242mmol)在dcm(9ml)中的经冰-h2o冷却的溶液添加tfa(3ml)。将反应混合物在室温搅拌1h，并且在真空中浓缩以产生粗标题化合物(171mg，粗品)，粗标题化合物直接用于下一步骤。
[0874]
中间产物50
[0875]
4-(5-((1r,5s,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈三氟乙酸酯
[0876][0877]
通过用中间产物1代替中间产物3通过中间产物49中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0878]
中间产物51
[0879]
(3ar,6as)-5-(5-氯吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0880][0881]
将2,5-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)、(3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(712mg，3.36mmol)和k2co3(929mg，6.72mmol)在dmf(10ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且浓缩。使剩余物吸收在dcm/meoh(10/1，200ml)中，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化剩余物以产生标题化合物(976mg，产率：89％)。
[0882]
中间产物52
[0883]
4-(5-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0884][0885]
通过用中间产物1代替中间产物3并且通过用中间产物51代替中间产物48通过中间产物49中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0886]
中间产物53
[0887]
4-(5-((3ar,6as)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0888][0889]
通过用中间产物51代替中间产物48通过中间产物48中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0890]
中间产物54
[0891]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)甲酰胺
[0892][0893]
步骤1.(1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-醇
[0894]
将2,5-二氯吡嗪(3.6g，24mmol)、实施例89中步骤9的产物(5.0g，20mmol)和k2co3(8.3g，60mmol)在dmf(50ml)中的混合物在n2下在130℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。使剩余物吸收在etoac(600ml)中，用盐水(100ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝2/1至1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(3.3g，产率：62％)。
[0895]
步骤2.n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)甲酰胺
[0896]
向上述步骤1的产物(2.2g，8.28mmol)在浓h2so4(100ml)中的经冰水冷却的溶液逐滴添加tmscn(8.2g，82.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和na2co3水溶液中和至ph＝8-9，并且用etoac(200ml
×
3)提取。用盐水(100ml
×
2)洗涤合并的提取物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝2/1至etoac)纯化剩余物以产生标题化合物(800mg，产率：33％)。
[0897]
中间产物55
[0898]
(3ar,5r,6as)-5-(吡啶-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
[0899][0900]
步骤1.(3ar,5r,6as)-5-羟基-5-(吡啶-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2
(1h)-羧酸叔丁酯
[0901]
将2-甲基吡啶(2.25g，10mmol)在无水thf(30ml)中的溶液冷却至-50℃，并且在n2下逐滴添加n-buli(己烷中2.5n，4.2ml)。混合物被允许加温至室温，并且搅拌持续0.5h。将混合物再次冷却至-78℃，并且逐滴添加(3ar,6as)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(930mg，10mmol)在无水thf(5ml)中的溶液。混合物被允许加温至室温，搅拌过夜，在冰-h2o浴中冷却，用饱和nh4cl水溶液(30ml)淬灭，并且用etoac(50ml
×
2)提取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝3/1至2/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.0g，产率：31％)。
[0902]
步骤2.(3ar,5r,6as)-5-(吡啶-2-基甲基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-醇盐酸盐
[0903]
在室温向上述步骤1的产物(1.0g，3.1mmol)在meoh(5ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(5ml)。将混合物在室温搅拌2h，并且浓缩以产生标题化合物(680mg，定量)。
[0904]
中间产物56
[0905]
n-((3ar,5r,6as)-2-(5-氯吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基烟酰胺
[0906][0907]
通过中间产物19中描述的过程类似地合成该中间产物。
[0908]
中间产物57
[0909]
(1r,3s,5s,7s)-2-氮杂金刚烷-5-羧酸酯三氟乙酸甲酯
[0910][0911]
步骤1.(1r,3s,5s,7s)-2-5-甲基2-氮杂金刚烷-2,5-二羧酸叔丁酯
[0912]
在60℃向30％发烟硫酸(80ml)逐滴添加98％甲酸(20ml)中的实施例89中步骤9的产物(3.5g，13.1mmol)。在该添加完成后，在30分钟的时段内逐滴添加98％甲酸(20ml)。将混合物在100℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并且在大力搅拌的同时缓慢倒入冷却至0℃的甲醇(166ml)中。将所得的混合物在0-室温搅拌过夜并且在真空中浓缩。将剩余物倒入冰-h2o(600ml)中，用固体na2co3碱化至ph＝10，并且用thf(400ml)、tea(2.65g，26.2mmol)和boc2o(4.3g，19.65mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，并且用etoac(1l
×
2)提取。在无水na2so4上干燥合并的有机物，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/eta＝10/1至dcm/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(2.2g，产率：57％)。
[0913]
步骤2.(1r,3s,5s,7s)-2-氮杂金刚烷-5-羧酸三氟乙酸甲酯
[0914]
向上述步骤1的产物(2.3g，7.78mmol)在dcm(20ml)中的经冰-h2o冷却的溶液添加tfa(5ml)。将反应混合物在室温搅拌3h，并且在真空中浓缩以产生粗标题化合物(2.4g，
100％)。
[0915]
中间产物58
[0916]
(1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[0917][0918]
步骤1.(1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酸甲酯
[0919]
将2,5-二氯吡嗪(0.72g，4.85mmol)、中间产物57(1.0g，3.24mmol)和k2co3(1.79g，12.96mmol)在dmf(10ml)中的混合物在n2下在130℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且浓缩。使剩余物吸收在etoac(200ml)中，用h2o(50ml)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(689mg，产率：69％)。
[0920]
步骤2.(1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酸
[0921]
在室温向上述步骤1的产物(689mg，2.24mmol)在thf/h2o(6ml/6ml)中的溶液添加lioh
·
h2o(282mg，6.72mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用1n hcl酸化至ph＝5，并且用etoac(10ml)提取。用盐水(10ml)洗涤有机相，在无水na2so4上干燥，并且浓缩以产生标题化合物(640mg，产率：97％)。
[0922]
步骤3.(1r,3s,5s,7s)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[0923]
在室温向上述步骤1的产物(300mg，2.02mmol)、6-甲氧基吡啶-3-胺(190mg，2.54mmol)和hatu(585mg，2.54mmol)在dmf(4ml)中的溶液添加dipea(395mg，3.06mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(360mg，产率：88％)。
[0924]
中间产物59
[0925]
(3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸
[0926][0927]
步骤1.(3ar,6as)-5-氰基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0928]
向(3ar,6as)-5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(10g，44mmol)
在dme(150ml)和etoh(4.4ml)中的经冰水冷却的溶液按顺序添加tosmic(9g，46mmol)和t-buok(9.8g，88mmol)。在添加之后，混合物被允许加温至室温，并且搅拌3h。滤出反应混合物并且浓缩滤液。经由硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝6/1～4/1)纯化剩余物以产生标题化合物(4.3g，产率：41％)。
[0929]
步骤2.(3ar,5r,6as)-5-氰基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0930]
向上述步骤1的产物(4.3g，18.2mmol)在thf(80ml)中的经冰水冷却的溶液缓慢添加lihmds(thf中1n，72.8ml，72.8mmol)。将混合物在该温度搅拌0.5h，并且添加mei(10.3g，72.8mmol)。在添加之后，混合物被允许加温至室温，搅拌3h，用etoac(200ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝6/1至4/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.9g，产率：41％)。
[0931]
步骤3.(3ar,5r,6as)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈盐酸盐
[0932]
在室温向上述步骤2的产物(1.9g，7.6mmol)在meoh(5ml)中的溶液添加hcl/二噁烷(4n，5ml，20mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并且浓缩以产生粗标题化合物(定量)，粗标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
[0933]
步骤4.(3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-甲腈
[0934]
向上述步骤3的产物(粗品，7.6mmol)的溶液，然后是k2co3(4.2g，30.4mmol)。将反应混合物在110℃搅拌3h，冷却至室温，用etoac(150ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝6/1至4/1)纯化剩余物以产生标题化合物(1.2g，产率：52％)。
[0935]
步骤5.(3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酸
[0936]
将上述步骤4的产物(700mg，2.29mmol)在浓盐酸(12n，20ml)中的溶液在110℃搅拌过夜，冷却至50℃，并且浓缩。用冷h2o(0℃，50ml)稀释剩余物，并且用固体na2co3将ph调节至6～7。过滤所得的悬浮液。用h2o(10ml)冲洗滤饼，并且在真空中干燥以产生标题化合物(720mg，产率：97％)。
[0937]
中间产物60
[0938]
((3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0939][0940]
将中间产物59(400mg，1.23mmol)、dppa(506mg，1.84mmol)和tea(502mg，4.96mmol)在甲苯/t-buoh(8ml/8ml)中的溶液在120℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。使剩余物吸收在etoac(150ml)中，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝6/1)纯化剩余物以产生标题化合物(490mg，产率：81％)。
[0941]
中间产物61
[0942]
4-(6-((3ar,5r,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0943][0944]
步骤1.((3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[0945]
将中间产物60(200mg，0.51mmol)、b2pin2(135mg，0.53mmol)、acok(100mg，1.02mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(41mg，0.05mmol)在二噁烷(5ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并且向混合物中添加中间产物3(142mg，0.46mmol)、k2co3(141mg，1.02mmol)、pd(dppf)cl2.dcm(41mg，0.05mmol)和二噁烷/h2o(10ml/2ml)。将反应混合物在n2下在110℃搅拌过夜，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝50/1)纯化剩余物以产生粗产物，通过制备型tlc(dcm/meoh＝30/1)进一步纯化粗产物以产生标题化合物(150mg，产率：60％)。
[0946]
步骤2. 4-(6-((3ar,5r,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0947]
在室温向上述步骤1的产物(150mg，0.274mmol)在meoh(3ml)中的溶液添加4m hcl/二噁烷(5ml)。将混合物在室温搅拌4h，并且浓缩以产生标题化合物(150mg，粗品，定量)。
[0948]
中间产物62
[0949]
4-(6-((3ar,5r,6as)-5-氨基-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[0950][0951]
经由实施例11所描述的类似过程合成该中间产物。
[0952]
中间产物63
[0953]
(1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸
[0954][0955]
步骤1.(1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
[0956]
将中间产物29(150mg，0.46mmol)、(1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(85.6mg，0.55mmol)和k2co3(127mg，2.0mmol)在dmf(5ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，30ml)稀释，用h2o(10ml
×
2)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)纯化剩余物以产生标题化合物(130mg，产率：61％)。
[0957]
步骤2.(1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸
[0958]
在室温向上述步骤1的产物(130mg，0.282mmol)在meoh(6ml)中的溶液添加2m naoh(0.5ml，1.0mmol)。将混合物在50℃搅拌2h，浓缩以除去大部分meoh，用h2o(10ml)稀释，用2m hcl酸化至ph＝3，并且用dcm(20ml
×
2)提取。用盐水(20m)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤并且浓缩以产生标题化合物(100mg，产率：82％)。
[0959]
中间产物64
[0960]
n-(2-((1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙烷-2-基)甲酰胺盐酸盐
[0961][0962]
步骤1. 2-((1r,5s,6r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙-2-醇
[0963]
在室温向(1r,5s,6r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(600mg，2.45mmol)在甲苯(15ml)中的溶液逐滴添加memgbr(methf中3n，4.1ml，12.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭，并且用etoac(100ml
×
2)提取。用盐水(100ml
×
2)洗涤合并的有机物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(550mg，产率：97％)。
[0964]
步骤2.n-(2-((1r,5s,6r)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙烷-2-基)甲酰胺
[0965]
在搅拌的同时，在0℃向上述步骤1的产物(250mg，1.08mmol)在acoh(2.5ml)中的经冰水冷却的溶液添加tmscn(322mg，3.24mmol)，然后逐滴添加h2so4(浓，2.5ml)。在添加完
成之后，反应混合物被允许加温至室温，并且搅拌3h。然后，用冰-h2o浴冷却反应混合物，用饱和na2co3水溶液碱化至ph＝9～10，并且用etoac(100ml
×
2)提取。在无水na2so4上干燥合并的有机物，过滤，并且经由硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝1/1至dcm/meoh/nh3.h2o＝10/1/0.1)纯化以产生标题化合物(253mg，产率：91％)。
[0966]
步骤3.n-(2-((1r,5s,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)丙烷-2-基)甲酰胺盐酸盐
[0967]
向上述步骤2的产物(304mg，1.18mmol)在meoh(10ml)中的溶液添加acoh(1ml)，然后添加pd(oh)2/c(30mg)。将反应混合物在氢气球下在60℃搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应悬浮液，并且用meoh(10ml)洗涤垫。向滤液中添加将hcl(2n水溶液，2ml)，并且搅拌30min。在真空中浓缩上述溶液，以产生粗标题化合物(256mg)，粗标题化合物用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
[0968]
中间产物65
[0969]
4-(6-((1r,5s,6r)-6-(2-氨基丙烷-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0970][0971]
经由中间产物38中描述的类似过程合成该中间产物。
[0972]
实施例1
[0973]
4-(6-((3ar,6as)-5-(6-甲氧基烟酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0974][0975]
在室温向中间产物5(粗品，0.190mmol)、6-甲氧基烟酸(33.6mg，0.219mmol)和hatu(125mg，0.328mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加dipea(170mg，1.3mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释混合物，用h2o(20ml
×
3)和盐水(20ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过反相快速柱色谱(meoh:h2o＝40％至95％)纯化剩余物，以产生标题化合物(40mg，产率：33％)。esi-ms(m/z)：546.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21(d,j＝1.1hz,1h),8.64(s,1h),8.41(d,j＝2.1hz,1h),8.38
(s,1h),8.36(d,j＝2.3hz,1h),8.11(s,1h),7.91(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),7.80(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.74(d,j＝1.1hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,1h),6.59(d,j＝8.8hz,1h),3.89(s,3h),3.88(s,3h),3.86
–
3.79(m,2h),3.78
–
3.61(m,2h),3.56
–
3.43(m,4h),3.15
–
3.03(m,2h)。
[0976]
表1列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例1中描述的过程制备的实施例。
[0977]
表1
[0978]
[0979]
[0980]
[0981][0982]
实施例10
[0983]
4-(6-((3ar,6as)-5-异丁酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0984][0985]
在0℃向中间产物5(35mg，0.085mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加tea(0.5ml)，然后逐滴添加异丁酰氯(10mg，0.094mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。在真空中浓缩之后，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释剩余物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(14mg，产率：31％)。esi-ms(m/z)：481.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(d,j＝1.0hz,1h),8.62(s,1h),8.37(s,1h),8.34(d,j＝2.3hz,1h),8.10(s,1h),7.78(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.72(d,j＝1.1hz,1h),6.58(d,j＝8.7hz,1h),3.86(s,3h),3.80(m,10h),2.71
–
2.59(m,1h),0.98(t,j＝6.5hz,6h)。
[0986]
实施例11
[0987]
4-(6-((3ar,6as)-5-(2-氯-6-氟苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0988][0989]
在-20℃向中间产物5(75mg，0.183mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加tea(55.5mg，0.548mmol)，然后逐滴添加2-氯-6-氟苯-1-磺酰氯(41.8mg，0.183mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。通过过滤收集形成的沉淀物，用h2o洗涤，并且在真空中干燥以产生标题化合物(40mg，产率：36％)。esi-ms(m/z)：603.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),8.62(s,1h),8.37(s,1h),8.34(d,j＝2.1hz,1h),8.10(s,1h),7.78(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.73(s,1h),7.69
–
7.62(m,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.48
–
7.39(m,1h),6.56(d,j＝8.7hz,1h),3.86(s,3h),3.72
–
3.58(m,4h),3.39
–
3.32(m,4h),3.10(m,2h)。
[0990]
实施例12
[0991]
4-(6-((3ar,6as)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[0992][0993]
在室温向中间产物5(50mg，0.12mmol)在dcm(1ml)中的溶液添加6-甲氧基烟酰醛(16.7mg，0.12mmol)和一滴acoh。在添加nabh(oac)3(51.6mg，0.24mmol)之前，将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩之后，将剩余物溶解在dcm/meoh(10/1，100ml)中，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(7mg，产率：10％)。esi-ms(m/z)：532.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21(s,1h),8.63(s,1h),8.37(s,1h),8.34(s,1h),8.10(s,1h),8.04(s,1h),7.78(d,j＝8.6hz,1h),7.74(s,1h),7.61(s,1h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),6.62(d,j＝8.5hz,1h),3.86(s,3h),3.81(s,3h),3.62(m,2h),3.51(m,2h),3.35(m,2h),3.29
–
3.24(m,2h),2.92(m,2h),2.61(m,2h)。
[0994]
表2列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例10-12中描述的过程制备的实施例。
[0995]
表2
[0996][0997]
实施例15
[0998]
n-((1r,5s,6s)-3-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲氧基烟酰胺
[0999][1000]
步骤1.n-((1r,5s,6s)-3-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲氧基烟酰胺
[1001]
在室温向中间产物9(粗品，101mg，0.317mmol)、6-甲氧基烟酸(47.1mg，0.399mmol)和hatu(227.5mg，0.598mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加dipea(257.7mg，1.994mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。在真空中浓缩之后，将剩余物溶解在dcm/meoh(10/1，100ml)中，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(100mg，产率：65％)。
[1002]
步骤2.n-((1r,5s,6s)-3-(4-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-甲氧基烟酰胺
[1003]
向中间产物1(96mg，0.258mmol)和b2pin2(69mg，0.271mmol)在无水二噁烷(0.5ml)中的悬浮液添加无水乙酸钾(50.6mg，0.516mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(10.6mg，0.0129mmol)。用n2吹扫混合物，在80℃搅拌3h。在冷却至室温之后，向混合物中添加上述步骤1的产物(95mg，0.258mmol)、碳酸钠(54.7mg，0.516mmol)和h2o(0.1ml)。用n2吹扫反应混合物，在100℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释混合物。分离有机相，用h2o(30ml
×
2)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10/1)纯化获得的剩余物以产生标题化合物(18mg，产率：14％)。esi-ms(m/z)：531.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.17(s,1h),8.64(d,j＝12.5hz,3h),8.39(s,1h),8.12(d,j＝6.6hz,2h),7.67(s,1h),7.47(d,j＝7.9hz,2h),6.90(d,j＝8.5hz,1h),6.73(d,j＝8.3hz,2h),3.91(s,3h),3.88(s,3h),3.74
–
3.67(m,2h),3.38
–
3.37(m,2h),2.72
–
2.67(m,1h),2.04
–
1.99(m,2h)。
[1004]
表3列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例15中描述的过程制备的实施例。
[1005]
表3
[1006][1007][1008]
实施例18
[1009]
(r)-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡
啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺
[1010][1011]
在室温向中间产物7(50mg，0.126mmol)、(r)-2-羟基-2-苯基乙酸(19.2mg，0.126mmol)和hatu(72mg，0.189mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加dipea(81mg，0.63mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释，用h2o(20ml
×
3)和盐水(20ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10/1)纯化获得的剩余物以产生标题化合物(19mg，产率：29％)。esi-ms(m/z)：531.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.62(s,1h),8.37(s,1h),8.32(d,j＝2.3hz,1h),8.21(d,j＝4.4hz,1h),8.09(s,1h),7.76(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.72(s,1h),7.40(d,j＝7.3hz,2h),7.31(t,j＝7.3hz,2h),7.26(d,j＝7.2hz,1h),6.58(d,j＝8.9hz,1h),6.13(d,j＝4.6hz,1h),4.88(d,j＝4.6hz,1h),3.86(s,3h),3.74(m),3.46(m,2h),2.45
–
2.43(m,1h),1.92(m,2h)。
[1012]
表4列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例18中描述的过程制备的实施例。
[1013]
表4
[1014]
[1015]
[1016]
[1017]
[1018]
[1019][1020]
实施例31
[1021]
n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)异丁酰胺
[1022][1023]
在0℃向中间产物7(50mg，0.126mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加tea(0.5ml)，然后逐滴添加异丁酰氯(14.8mg，0.138mmol)。将反应溶液在室温搅拌过夜。在真空中浓缩之后，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释剩余物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(25mg，产率：43％)。esi-ms(m/z)：467.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),8.62(s,1h),8.37(s,1h),8.33(s,1h),8.10(s,1h),7.92(d,j＝3.7hz,1h),7.77(d,j＝10.7hz,1h),7.73(s,1h),6.59(d,j＝8.7hz,1h),3.86(s,3h),3.75(d,j＝10.6hz,2h),3.47(d,j＝9.0hz,2h),2.40(s,1h),2.31
–
2.24(m,1h),1.80(s,2h),0.98(d,j＝6.8hz,6h)。
[1024]
实施例32
[1025]
2-氨基-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-苯基乙酰胺
[1026][1027]
步骤1.(2-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基)-2-氧代-1-苯基乙基)氨
基甲酸叔丁酯
[1028]
起始于2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸(替代(r)-2-羟基-2-苯基乙酸)按照用于实施例18的过程合成该化合物。
[1029]
步骤2. 2-氨基-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-2-苯基乙酰胺
[1030]
在0℃向上述步骤1的产物(89mg，0.141mmol)在dcm/meoh(4/1，10ml)中的溶液添加hcl/二噁烷(4n，4ml，4mmol)。在用饱和na2co3水溶液中和至ph＝7-8之前，将反应溶液在室温搅拌4h。用dcm/meoh(10/1，100ml
×
2)提取混合物。干燥合并的有机物，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(43mg，产率：61％)。esi-ms(m/z)：530.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(d,j＝1.2hz,1h),8.62(s,1h),8.36(s,1h),8.32(d,j＝2.3hz,1h),8.26(s,1h),8.09(s,1h),7.76(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.72(d,j＝1.3hz,1h),7.37(d,j＝7.3hz,2h),7.30(t,j＝7.4hz,2h),7.23(t,j＝7.2hz,1h),6.58(d,j＝8.8hz,1h),4.31(s,1h),3.86(s,3h),3.75(dd,j＝10.6,6.9hz,2h),3.46(dd,j＝9.8,5.2hz,2h),2.43(s,1h),1.83(s,2h)。
[1031]
实施例33
[1032]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1033][1034]
向中间产物7(50mg，0.126mmol)在dcm(1ml)中的溶液添加6-甲氧基烟酰醛(17.3mg，0.126mmol)。在添加nabh(oac)3(53.3mg，0.252mmol)之前，将混合物在室温搅拌30min。将混合物在室温搅拌过夜，用饱和nahco3水溶液碱化至ph 8-9。用dcm/meoh(10/1，100ml)提取混合物。用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(23mg，产率：34％)。esi-ms(m/z)：518.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.62(s,1h),8.36(s,1h),8.30(d,j＝2.2hz,1h),8.09(s,1h),8.07(s,1h),7.74(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.71(s,1h),7.68
–
7.62(m,1h),6.75(d,j＝8.4hz,1h),6.51(d,j＝8.7hz,1h),3.86(s,3h),3.80(s,3h),3.66(s,2h),3.60(d,j＝10.6hz,2h),3.41(d,j＝9.5hz,2h),1.80(s,1h),1.67(s,2h)。
[1035]
实施例34
[1036]
4-(6-((1r,5s,6s)-6-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1037]
[1038]
向实施例33(115mg，0.222mmol)在dcm/meoh(10/1，4ml)中的溶液添加37％甲醛(89mg，1.11mmol)。在添加nabh(oac)3(94mg，0.444mmol)和acoh(13mg，0.222mmol)之前，将混合物在室温搅拌30min。将混合物在室温搅拌过夜。用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释混合物，用饱和nahco3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(23mg，产率：20％)。esi-ms(m/z)：532.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(d,j＝1.3hz,1h),8.25
–
8.16(m,2h),7.98(d,j＝1.9hz,1h),7.74(s,1h),7.70(s,1h),7.64(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.4,2.1hz,1h),7.34(d,j＝1.3hz,1h),6.69(d,j＝8.4hz,1h),6.41(d,j＝8.8hz,1h),3.92(s,3h),3.87(s,3h),3.64(d,j＝10.3hz,2h),3.57(s,2h),3.46(d,j＝10.1hz,2h),2.27(s,3h),1.73(s,2h),1.57(s,1h)。
[1039]
实施例35
[1040]
2-氯-n-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟苯磺酰胺
[1041][1042]
起始于中间产物8(替代中间产物5)按照用于制备实施例11的过程合成该化合物。(esi-ms(m/z)：589.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.63(s,1h),8.37(d,j＝13.9hz,2h),8.30(s,1h),8.11(s,1h),7.74(d,j＝7.9hz,2h),7.60(d,j＝5.6hz,1h),7.44(d,j＝7.9hz,1h),7.37(t,j＝9.5hz,1h),6.39(d,j＝8.7hz,1h),3.86(s,3h),3.70(d,j＝10.2hz,2h),3.58(d,j＝9.6hz,2h),3.30(s,1h),1.97(s,2h)。
[1043]
实施例36
[1044]
1-((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-3-苯基脲
[1045][1046]
向中间产物8(100mg，0.17mmol)在dmf(2ml)中的溶液添加tea(0.5ml)，然后添加cdi(86mg，0.53mmol)。在添加苯胺(32mg，0.34mmol)之前，将混合物在室温搅拌10min。将反应混合物在50℃搅拌4h。用etoac(100ml)稀释反应混合物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc纯化剩余物以产生标题化合物(25mg，产率：28％)。esi-ms(m/z)：516.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.63(s,1h),8.49(s,1h),8.40
–
8.30(m,2h),8.09(s,1h),7.81
–
7.74(m,1h),7.70(s,1h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.18(t,j＝7.8hz,2h),6.86(t,j＝7.4hz,1h),6.54(d,j＝
8.8hz,1h),6.11(s,1h),3.85(s,3h),3.68(d,j＝10.7hz,2h),3.47(d,j＝11.1hz,2h),2.93
–
2.83(m,1h),2.01(d,j＝6.2hz,2h)。
[1047]
实施例37
[1048]
3-氯-n-((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺
[1049][1050]
在室温向中间产物12(50mg，粗品，0.1mmol)在dmf(1ml)中的溶液按顺序添加3-氯吡啶甲酸(19.5mg，0.124mmol)、hatu(71mg，0.186mmol)和dipea(80mg，0.62mmol)。将反应混合物在45℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，经由反相快速柱色谱(h2o/meoh＝9/1至meoh)直接纯化混合物以产生标题化合物(21mg，产率：31％)。esi-ms(m/z)：544.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.52(d,j＝4.6hz,1h),8.44(d,j＝1.9hz,1h),8.33(s,1h),8.25(d,j＝2.2hz,1h),7.97(d,j＝8.2hz,1h),7.76(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),7.50(dd,j＝8.2,4.7hz,1h),7.29(d,j＝1.9hz,1h),6.67(d,j＝8.8hz,1h),3.96(d,j＝10.5hz,2h),3.91(s,2h),3.61(d,j＝11.3hz,2h),2.69(s,1h),2.09(s,2h),1.35(s,6h)。
[1051]
表5列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例31-37中描述的过程制备的实施例。
[1052]
表5
[1053]
[1054]
[1055]
[1056]
[1057][1058]
实施例48
[1059]
3-氯-n-((3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺
[1060][1061]
中间产物4(68mg，0.256mmol)、b2pin2(68mg，0.269mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(21mg，0.0256mmol)和koac(50mg，0.512mmol)的溶液充有n2(g)并且在100℃搅拌2.5h。向冷却至室温的混合物添加中间产物19(72mg，0.171mmol)、pd2dba3(8mg，0.00855mmol)、xphos(16mg，0.0342mmol)、k2co3(71mg，0.513mmol)和h2o(1ml)，并且相继添加二噁烷(3ml)。将所得的反应混合物在n2下在110℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释混合物，用盐水(20ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过反相快速柱色谱(h2o/meoh＝20:80至80:20)纯化剩余物以产生标题化合物(26mg，产率：30％)。esi-ms(m/z)：528.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68(d,j＝7.9hz,1h),8.62(d,j＝1.9hz,1h),8.55(s,1h),8.48(d,j＝4.6hz,1h),8.28(d,j＝2.3hz,1h),8.02
–
7.93(m,1h),7.72(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.48(dd,j＝8.2,4.7hz,1h),7.21(d,j＝1.9hz,1h),6.59(d,j＝8.8hz,1h),4.41
–
4.27(m,1h),4.13(q,j＝6.9hz,2h),3.61
–
3.43(m,4h),2.85
–
2.71(m,2h),2.36
–
2.25(m,2h),1.55
–
1.43(m,2h),1.36(t,j＝7.0hz,3h)。
[1062]
实施例49
[1063]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺
[1064][1065]
向中间产物22(100mg，0.235mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加3-氯吡啶甲酸(41mg，0.259mmol)、hatu(134mg，0.353mmol)和dipea(152mg，1.175mmol)。将混合物在60℃搅拌2h。在冷却至室温之后，通过反相快速柱色谱(h2o/meoh＝80:20至40:60)直接纯化混合物以产生粗化合物，通过制备型tlc(dcm/丙酮＝2/1)进一步纯化粗化合物以产生标题化合物(47mg，产率：38％)。esi-ms(m/z)：528.2[m 1]

。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.67
–
8.60(m,2h),8.55(s,1h),8.52(dd,j＝4.6,1.1hz,1h),8.29(d,j＝2.3hz,1h),8.00(dd,j＝8.2,1.1hz,1h),7.73(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.50(dd,j＝8.2,4.7hz,1h),7.23(d,j＝2.0hz,
1h),6.60(d,j＝8.8hz,1h),4.46
–
4.34(m,1h),4.14(q,j＝6.9hz,2h),3.62(dd,j＝10.7,7.7hz,2h),3.34(dd,j＝10.9,2.8hz,2h),3.03
–
2.85(m,2h),1.92
–
1.85(m,4h),1.36(t,j＝6.9hz,3h)。
[1066]
实施例50
[1067]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺
[1068][1069]
向中间产物21(50mg，0.128mmol)在dmf(0.8ml)中的溶液添加3-氯吡啶甲酸(23mg，0.141mmol)、hatu(72mg，0.192mmol)和dipea(66mg，0.512mmol)。将混合物在60℃搅拌2h。在冷却至室温之后，通过反相快速柱色谱(h2o/meoh＝80:20至40:60)直接纯化混合物以产生标题化合物(12mg，产率：19％)。esi-ms(m/z)：529.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.65(d,j＝7.8hz,2h),8.60
–
8.44(m,3h),8.09(s,1h),8.04
–
7.92(m,1h),7.57
–
7.45(m,2h),4.49
–
4.32(m,1h),4.15(q,j＝6.9hz,2h),3.70(dd,j＝10.9,7.8hz,2h),3.43(dd,j＝11.2,2.9hz,2h),2.96(s,2h),1.94
–
1.84(m,4h),1.37(t,j＝6.9hz,3h)。
[1070]
实施例51
[1071]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺
[1072][1073]
将中间产物4(80mg，0.3mmol)、b2pin2(80mg，0.32mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(12mg，0.02mmol)和koac(59mg，0.6mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液在n2下在100℃搅拌4h。向冷却至室温的混合物添加中间产物23(131mg，0.3mmol)、pd2dba3(14mg，0.015mmol)、xphos(29mg，0.06mmol)、k3po4(191mg，0.9mmol)和二噁烷/h2o(5/1ml)。用n2吹扫所得的混合物，在110℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用dcm/meoh＝10/1(100ml)稀释混合物，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(23mg，产率：14％)。esi-ms(m/z)：542.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝3.7hz,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.18(s,1h),8.09(d,j＝1.8hz,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.76(s,1h),7.69(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.36(dd,j＝8.1,4.5hz,1h),7.07(d,j＝1.8hz,1h),6.54(d,j＝8.8hz,1h),4.08(q,j＝6.9hz,2h),3.67
–
3.57(m,2h),3.53(m,2h),3.07(m,2h),2.73(m,2h),1.70
–
1.62(m,5h),1.49(t,j＝6.9hz,3h)。
[1074]
表6列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例48-51中描述的过程制备的实施例。
[1075]
表6
[1076]
[1077]
a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯磺酰胺
[1081][1082]
根据实施例35的类似过程制备该化合物。esi-ms(m/z)：631.6[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.62(d,j＝6.9hz,1h),8.36(s,1h),8.31(s,1h),8.09(s,1h),8.04(s,1h),7.78
–
7.69(m,2h),7.63(d,j＝5.5hz,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),7.44(d,j＝8.5hz,1h),6.60(d,j＝8.4hz,1h),3.86(s,3h),3.37(m,4h),2.80-1.73(m,4h),1.31-1.28(m,5h)。
[1083]
实施例60
[1084]
3-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺
[1085][1086]
向中间产物24(60mg，0.15mmol)、3-氯吡啶甲酸(28mg，0.18mmol)，hatu(85mg，0.22mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加dipea(58mg，0.45mmol)。将混合物在40℃搅拌2h。在冷却至室温之后，用etoac(50ml)稀释混合物，用h2o(15ml
×
2)和盐水(15ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝25/1)纯化剩余物以产生标题化合物(57mg，产率：70％)。esi-ms(m/z)：543.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46
–
8.43(m,1h),8.41(s,1h),8.22(d,j＝2.9hz,1h),8.14
–
8.06(m,2h),7.81(dd,j＝10.4,9.2hz,2h),7.37(dd,j＝8.1,4.5hz,1h),7.29(t,j＝3.6hz,1h),4.09(q,j＝6.9hz,2h),3.69(dd,j＝10.9,7.6hz,2h),3.57(m,2h),3.14
–
3.06(m,2h),2.75(m,2h),1.69
–
1.62(m,5h),1.49(t,j＝6.9hz,3h)。
[1087]
表7列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例59-60中描述的过程制备的实施例。
[1088]
表7
[1089]
[1090]
[1091]
[1092][1093]
实施例71
[1094]
(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1095][1096]
向中间产物26的步骤5的产物(40mg，0.065mmol)在mecn(2ml)中的溶液添加libr(9mg，0.098mmol)。将混合物在80℃搅拌6h。在真空中浓缩混合物。使剩余物吸收在etoac(50ml)中，用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。用mecn(2ml)研磨剩余物，过滤，用mecn(2ml)洗涤，并且在真空中干燥以产生标题化合物(25mg，产率：60％)。esi-ms(m/z)：511.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.62(s,1h),8.37(s,1h),8.30(d,j＝2.3hz,1h),8.09(s,1h),7.78
–
7.69(m,2h),6.92(s,1h),6.55(d,j＝8.8hz,1h),3.86(s,3h),3.68(d,j＝10.4hz,2h),3.40(d,j＝9.7hz,2h),2.90(t,j＝6.0hz,2h),1.61(s,2h),1.37(s,9h),0.81
–
0.72(m,1h)。
[1097]
实施例72
[1098]
(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1099][1100]
起始于中间产物27的步骤5的产物按照用于制备实施例71的过程合成该化合物。esi-ms(m/z)：511.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.19(s,1h),8.62(s,1h),8.37(s,1h),8.32(d,j＝2.3hz,1h),8.10(s,1h),7.82
–
7.73(m,2h),7.02
–
6.85(m,1h),6.51(d,j＝8.8hz,1h),3.86(s,3h),3.58(dd,j＝21.8,10.3hz,4h),2.83(t,j＝6.2hz,2h),1.89
–
1.73(m,2h),1.35(s,9h),0.85
–
0.80(m,1h)。
[1101]
实施例73
[1102]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-[1103]
基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺
[1104][1105]
向中间产物26(60mg，0.15mmol)、3-氯吡啶甲酸(23mg，0.148mmol)、hatu(56mg，0.148mmol)在thf(2ml)中的溶液添加dipea(64mg，0.495mmol)。将混合物在60℃搅拌6h。在真空中浓缩混合物，并且通过反相快速柱色谱(meoh/h2o＝5％至95％)纯化剩余物以产生标题化合物(15mg，产率：27％)。esi-ms(m/z)：550.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(d,j＝1.3hz,1h),8.50(dd,j＝4.5,1.3hz,1h),8.29(d,j＝2.4hz,1h),8.26(s,1h),7.85(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.80(s,1h),7.76
–
7.69(m,2h),7.44
–
7.36(m,2h),6.52(d,j＝8.8hz,1h),3.99(s,3h),3.84(d,j＝10.2hz,2h),3.59(d,j＝10.0hz,2h),3.50
–
3.38(m,2h),1.80(s,2h),1.14
–
1.03(m,1h)。
[1106]
实施例74
[1107]
2-氯-n-(((1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)-6-氟苯磺酰胺
[1108][1109]
起始于中间产物26根据实施例35的类似过程制备该化合物。esi-ms(m/z)：603.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3 cd3od)δ8.61(s,1h),8.21(s,2h),7.74(d,j＝8.1hz,2h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.46
–
7.29(m,3h),7.12(t,j＝9.3hz,1h),6.41(d,j＝8.8hz,1h),3.93(s,3h),3.49(dd,j＝50.8,9.7hz,4h),3.04(d,j＝6.8hz,2h),1.58(m,2h),0.79(m,1h)。
[1110]
表8列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据实施例71-74中描述的过程制备的实施例。
[1111]
表8
[1112]
[1113]
[1114]
[1115]
[1116]
[1117][1118]
实施例89
[1119]
3-氯-n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)吡啶酰胺
[1120][1121]
步骤1.(1r,2s,3r,5s,7s)-4-氧代金刚烷-2-基甲磺酸酯
[1122]
在0℃在2小时的时段内向(1r,3r,5r,7r)-金刚烷-2-酮(50g，333mmol)在meso3h(416g，4329mmol)中的溶液分批添加nan3(23g，351mmol)。将反应在室温搅拌3天。用冰水(2l)淬灭混合物，并且用dcm/异丙醇(3/1，2
×
3l)提取。用盐水(1.5l)洗涤合并的有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(62g，62％产率)。
[1123]
步骤2.双环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸
[1124]
向上述步骤1的产物(62g，254mmol)在etoh(600ml)和水(600ml)中的溶液添加koh(43g，762mmol)。将混合物加热过夜至110℃。在冷却至室温之后，用1nhcl将混合物酸化至ph 2。在真空中去除大部分乙醇之后，用etoac(2
×
2l)提取混合物。用盐水(500ml)洗涤合并的有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(42g，99％产率)。
[1125]
步骤3.甲基双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基氨基甲酸酯
[1126]
向上述步骤2的产物(42g，253mmol)在甲苯(400ml)中的溶液添加dppa(76.5g，
278mmol)和tea(38.3g，380mmol)。将混合物在氮气气氛下在90℃搅拌2h。在冷却至0℃之后，向混合物添加甲醇(400ml)。将所得的混合物加热过夜至100℃。在真空中浓缩混合物，并且使剩余物吸收在etoac(2l)中，用1n hcl(500ml)、饱和nahco3水溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(20g，41％产率)。
[1127]
步骤4.(1r,3r,5r,7r)-2-氮杂金刚烷-2-羧酸甲酯
[1128]
在0℃向上述步骤3的产物(20g，102.5mmol)在dcm(200ml)中的溶液添加三氟甲磺酸(77g，512mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用冰水(300ml)淬灭，用dcm(2
×
500ml)提取。用饱和nahco3水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤合并的有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(20g，100％产率)。
[1129]
步骤5.(1r,3r,5r,7r)-2-氮杂金刚烷盐酸盐
[1130]
在0℃向4n hcl/二噁烷(200ml)和浓盐酸(200ml)中添加上述步骤4的产物(20g，102.5mmol)。将混合物在90℃搅拌过夜并且在真空中浓缩以产生标题化合物(18g，100％产率)。
[1131]
步骤6.(1r,3r,5r,7r)-2-氮杂金刚烷-2-羧酸叔丁酯
[1132]
在0℃向上述步骤5的产物(18g，103mmol)在dcm(200ml)中的溶液添加tea(31g，309mmol)和boc2o(29g，134mmol)。将混合物在0-室温搅拌过夜。用dcm(300ml)稀释混合物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe:etoac＝50:1至20:1)纯化剩余物以产生标题化合物(10g，41％产率)。
[1133]
步骤7.(1r,3r,5r,7r)-2-氮杂金刚烷盐酸盐
[1134]
在0℃向4n hcl/二噁烷(100ml)中添加上述步骤6的产物(10g，102.5mmol)。将混合物在室温搅拌2h。在真空中浓缩混合物，并且用己烷:乙醚(1:1，50ml
×
2)研磨剩余物以产生标题化合物(4.8g，65％产率)。lc-ms(m/z)：138.1。
[1135]
步骤8.(1r,3s,5s,7s)-5-羟基-2-氮杂金刚烷-2-羧酸叔丁酯
[1136]
在0℃向浓硝酸(43ml)和h2so4(7.2ml)中添加上述步骤7的产物(4.3g，24.7mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用冰水(200ml)淬灭混合物，并且用固体na2co3碱化。用dcm洗涤水性层。用thf(200ml)稀释水性层，冷却至0℃，并且用tea(5g，49.4mmol)和boc2o(7g，32.1mmol)处理。将所得的混合物在0-室温搅拌过夜，并且用etoac(300ml
×
2)提取。用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe:etoac＝8:1至2:1)纯化剩余物以产生为无色油状物的标题化合物(2.47g，40％产率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.46(s,2h),2.29(s,1h),1.79(s,2h),1.73(t,j＝14.2hz,4h),1.67(s,1h),1.64(s,1h),1.61(s,2h),1.53(d,j＝12.2hz,2h),1.48
–
1.40(m,9h)。
[1137]
步骤9.(1r,3s,5s,7s)-2-氮杂金刚烷-5-醇三氟乙酸盐
[1138]
在0℃向上述步骤8的产物(2.47g，9.76mmol)在dcm(30ml)中的溶液添加tfa(6ml)。将反应在0℃-室温搅拌4h。在真空中浓缩混合物，并且用己烷:乙醚(1:1，20ml
×
2)研磨剩余物以产生标题化合物(2.5g，100％产率)。
[1139]
步骤10.(5s,7s)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-醇
[1140]
向上述步骤9的产物(1.75g，7mmol)在dmf(20ml)中的溶液相继添加k2co3(2.9g，
21mmol)和5-溴-2-氟吡啶(1.48g，8.4mmol)。将反应在100℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，用etoac(200ml)稀释混合物，用水(50ml
×
3)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe:etoac＝10:1至2:1)纯化剩余物以产生标题化合物(914mg，37％产率)。
[1141]
步骤11.(5s,7s)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酸甲酯
[1142]
在60℃向15％发烟硫酸(16ml)逐滴添加98％甲酸(4.55ml)中的上述步骤10的产物(914mg，2.97mmol)。在完成该添加之后，在10分钟的时段内逐滴添加98％甲酸(4.55ml)。将混合物在100℃搅拌1h。在大力搅拌的同时，将混合物缓慢倒入冷却至0℃的甲醇(38ml)中。将所得的混合物在0-室温搅拌过夜。在真空中浓缩混合物。将剩余物倒入冰水(100ml)中，用固体na2co3碱化，并且用dcm:meoh(10:1，50ml
×
3)提取。在无水na2so4上干燥有机层，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe:etoac＝6:1至1:1)纯化剩余物以产生标题化合物(846mg，81％产率)。
[1143]
步骤12.(5s,7s)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酸
[1144]
向上述步骤11产物(846mg，2.41mmol)在thf(9ml)和水(6ml)中的溶液添加lioh
·
h2o(304mg，7.23mmol)。将反应在45℃搅拌过夜，并且在0℃用浓盐酸酸化至ph 5。用etoac(100ml)和dcm:异丙醇(3:1，100ml)提取混合物。用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤合并的有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生标题化合物(800mg，99％产率)。
[1145]
步骤13.((5s,7s)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[1146]
向上述步骤12的产物(600mg，1.78mmol)在甲苯(6ml)和t-buoh(6ml)中的溶液添加dppa(734mg，2.67mmol)和tea(360mg，3.56mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。在真空中浓缩混合物。用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤剩余物，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(pe:etoac＝30:1至15:1)纯化剩余物以产生标题化合物(360mg，50％产率)。
[1147]
步骤14.((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[1148]
向上述步骤13的产物(150mg，0.368mmol)在二噁烷(1.5ml)中的溶液添加b2pin2(93mg，0.368mmol)、koac(72mg，0.736mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(30mg，0.0368mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌3h。在冷却至室温之后，向混合物中添加中间产物1(137mg，0.368mmol)、na2co3(78mg，0.736mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(30mg，0.0368mmol)、二噁烷(1.5ml)和水(0.3ml)。将反应混合物在氮气气氛下在110℃搅拌5h。用etoac(100ml)稀释混合物，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm:etoac＝2:1至1:1)纯化剩余物以产生标题化合物(180mg，89％产率)。
[1149]
步骤15.4-(6-((1r,3s,5s,7s)-5-氨基-2-氮杂金刚烷-2-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈盐酸盐
[1150]
在0℃向上述步骤14的产物(180mg，0.327mmol)在thf(2ml)中的溶液添加4n hcl/二噁烷(4ml)。在浓缩之前，将混合物在室温搅拌2h，以产生标题化合物(200mg，100％产率)。
[1151]
步骤16.3-氯-n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑
并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)吡啶酰胺
[1152]
向上述步骤15的产物(80mg，0.143mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加3-氯吡啶甲酸(34mg，0.214mmol)、hatu(82mg，0.214mmol)和dipea(111mg，0.858mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。滤出混合物并且通过反相快速柱色谱(meoh/h2o)直接纯化滤液以产生标题化合物(20mg，产率：24％)。esi-ms(m/z)：590.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(s,1h),8.38(d,j＝3.2hz,1h),8.29(s,1h),8.22(s,1h),7.76(s,2h),7.74
–
7.64(m,3h),7.39(s,1h),7.32(dd,j＝7.9,4.4hz,1h),6.77(d,j＝8.9hz,1h),3.94(s,3h),3.09(d,j＝6.8hz,2h),2.34(s,3h),2.28(d,j＝11.8hz,2h),2.17(d,j＝11.2hz,2h),1.91(d,j＝12.3hz,2h),1.78(d,j＝12.3hz,2h)。
[1153]
实施例90
[1154]
(1r,3s,5s,7s)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[1155][1156]
步骤1.(5s,7s)-2-(5-溴吡啶-2-基)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[1157]
向实施例89的步骤12的产物(200mg，0.593mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加3-氯吡啶-2-胺(114mg，0.890mmol)、hatu(338mg，0.890mmol)和dipea(229mg，1.779mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，滤出混合物并且通过反相快速柱色谱(meoh/h2o)纯化滤液以产生标题化合物(86mg，32％产率)。
[1158]
步骤2.(1r,3s,5s,7s)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[1159]
向上述步骤1的产物(43mg，0.096mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液添加b2pin2(24mg，0.096mmol)、koac(19mg，0.192mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(8mg，0.0096mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃搅拌8h。向冷却至室温的混合物添加中间产物1(36mg，0.096mmol)、na2co3(20mg，0.192mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(8mg，0.0096mmol)、以及二噁烷(1ml)和水(0.1ml)。将反应混合物在氮气气氛下在110℃搅拌3h。滤出混合物，并且用dcm:meoh(10:1，60ml)稀释滤液，用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1和dcm:etoac＝1:2)纯化剩余物以产生标题化合物(18mg，32％产率)。esi-ms(m/z)：590.5[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),8.33
(s,2h),8.22(s,1h),7.79(d,j＝12.3hz,1h),7.70(s,3h),7.41(s,1h),7.08(s,1h),6.79(d,j＝8.7hz,1h),3.95(s,3h),2.33(s,2h),2.21(s,4h),2.07(d,j＝12.0hz,2h),1.99(d,j＝12.8hz,3h),1.81(d,j＝12.0hz,2h)。
[1160]
实施例91
[1161]
n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-3-氟吡啶酰胺
[1162][1163]
在室温向中间产物35(60mg，0.137mmol)、3-氟吡啶甲酸(21mg，0.151mmol)和hatu(78mg，1.5mmol)在dmf(0.6ml)中的溶液添加dipea(53mg，3.0mmol)。将混合物在70℃搅拌2h，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(38mg，产率：51％)。esi-ms(m/z)：562.4[m 1]

。旋转异构体：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.20(s,1h),8.63(s,1h),8.47
–
8.29(m,3h),8.19(s,1h),8.10(s,1h),7.89
–
7.68(m,3h),7.64
–
7.53(m,1h),6.62(dd,j＝17.4,8.9hz,1h),3.86(s,3h),3.62
–
3.41(m,4h),2.90(m,1.6h),2.71
–
2.63(m,1.6h),2.19
–
2.14(m,0.4h),2.05
–
1.99(m,0.4h),1.50(s,3h),1.47
–
1.38(m,2h)。
[1164]
实施例92
[1165]
4-(6-((3ar,6as)-5-((2-氯-6-氟苯基)磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1166][1167]
起始于中间产物11按照用于制备实施例11的过程合成该化合物。esi-ms(m/z)：611.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.20(s,1h),8.15(s,1h),7.71(d,j＝8.6hz,1h),7.37(t,j＝13.8hz,2h),7.12(d,j＝11.1hz,2h),6.50(d,j＝8.6hz,1h),3.86(s,3h),3.82(m,4h),3.47(m,4h),3.15(s,2h),1.39(s,6h)。
[1168]
实施例93
[1169]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺
[1170]
[1171]
在室温向中间产物35(88mg，0.2mmol)、2-氯-6-氟苯甲酸(37mg，0.24mmol)和hatu(114mg，0.3mmol)在dmf(5ml)中的溶液添加dipea(78mg，0.6mmol)。将混合物在室温搅拌2h，用etoac(100ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)纯化残余物以产生标题化合物(81mg，产率：70％)。esi-ms(m/z)：595.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.95(s,1h),8.44
–
8.20(m,2h),8.04(d,j＝84.7hz,1h),7.85
–
7.67(m,2h),7.30(m,1h),7.20(m,1h),7.04(m,1h),6.65(d,j＝11.5hz,2h),3.96(s,3h),3.68
–
3.46(m,4h),3.06(m,1h),2.71(m,1h),2.31(d,j＝6.5hz,1h),2.10(m,1h),1.64
–
1.49(m,5h)。
[1172]
实施例94
[1173]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺
[1174][1175]
将中间产物4(58mg，0.218mmol)、b2pin2(58mg，0.229mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(18mg，0.0218mmol)和koac(43mg，0.436mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物37(89mg，0.218mmol)、pd2dba3(10mg，0.0109mmol)、xphos(21mg，0.0436mmol)、k3po4(139mg，0.654mmol)和二噁烷/h2o(4ml/1ml)处理。将混合物在n2下在110℃搅拌过夜，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(4.8mg，产率：4.3％)。esi-ms(m/z)：514.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(s,1h),8.29(s,1h),8.18(s,1h),8.10(s,1h),7.93(s,1h),7.83(d,j＝7.9hz,1h),7.75
–
7.66(m,1h),7.38(dd,j＝7.4,4.2hz,1h),7.08(s,1h),6.50(s,1h),4.08(q,j＝6.6hz,2h),3.86(m,2h),3.59(m,2h),3.47(m,2h),1.79(m,2h),1.49(t,j＝6.7hz,3h),0.92
–
0.84(m,1h)。
[1176]
实施例95
[1177]
3-氯-n-(((1r,5s,6s)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)甲基)吡啶酰胺
[1178][1179]
在室温向中间产物38(70mg，0.09mmol)、3-氯吡啶甲酸(14mg，0.09mmol)和hatu(51mg，0.135mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加dipea(58mg，0.45mmol)。将混合物在80℃搅拌1小时，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(38mg，产率：76％)。esi-ms(m/z)：558.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(s,1h),8.63(s,1h),8.54(s,2h),8.26(s,1h),8.01(d,j＝8.2hz,1h),7.71(d,j＝7.2hz,1h),7.53(d,j＝4.6hz,1h),7.23(s,1h),6.55(d,j＝8.6hz,1h),4.68(s,1h),3.84(m,2h),3.71(m,j＝10.4hz,2h),3.42(m,j＝9.8hz,2h),3.25(m,2h),1.73(s,2h),1.20(s,6h),0.90(m,1h)。
[1180]
实施例96
[1181]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺
[1182][1183]
在室温向中间产物41(30mg，0.067mmol)、2-氯-6-氟苯甲酸(12mg，0.067mmol)和hatu(38mg，0.101mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加dipea(26mg，0.201mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且在真空中浓缩。使剩余物吸收在dcm/meoh(10/1，50ml)中，用h2o(15ml)和盐水(15ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(14mg，产率：35％)。esi-ms(m/z)：603.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),8.20(s,1h),8.15(s,1h),7.72(d,j＝7.9hz,1h),7.30(d,j＝6.5hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),7.14(s,1h),7.04(t,j＝8.3hz,1h),6.58(d,j＝8.7hz,1h),5.58(s,1h),3.86(s,2h),3.64(m,2h),3.55(m,2h),3.08(m,2h),2.68(m,2h),1.66
–
1.60(m,5h),1.38(s,6h)。
[1184]
实施例97
[1185]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)乙酰胺
[1186][1187]
向实施例89中步骤15的产物(60mg，0.107mmol)在dmf(1ml)中的经冰水冷却的溶液按顺序添加tea(65mg，0.642mmol)和accl(17mg，0217mmol)。将混合物在室温搅拌3h，并
且浓缩。使剩余物吸收在etoac(50ml)中，用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝10/1)纯化剩余物以产生标题化合物(13mg，产率：25％)。esi-ms(m/z)：493.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3 cd3od)δ8.61(s,1h),8.27(s,1h),8.21(s,1h),7.81
–
7.60(m,3h),7.26(s,1h),6.74(d,j＝6.0hz,1h),5.94(s,1h),4.72(s,2h),3.94(s,3h),2.36
–
1.65(m,14h)。
[1188]
实施例98
[1189]
(1r,3s,5s,7s)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[1190][1191]
步骤1.(1r,3s,5s,7s)-2-(5-溴吡啶-2-基)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[1192]
在室温向实施例89中步骤12的产物(200mg，0.593mmol)、3-氯吡啶-2-胺(114mg，0.89mmol)和hatu(338mg，0.89mmol)在thf(3ml)中的溶液添加dipea(229mg，1.779mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18上纯化以产生标题化合物(86mg，产率：32％)。
[1193]
步骤2.(1r,3s,5s,7s)-n-(3-氯吡啶-2-基)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
[1194]
将上述步骤1的产物(43mg，0.096mmol)、b2pin2(24mg，0.096mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(8mg，0.0096mmol)和koac(19mg，0.192mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物3(30mg，0.218mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(8mg，0.0096mmol)、na2co3(20mg，0.192mmol)和二噁烷/h2o(1.5ml/0.15ml)处理。将混合物在n2下在110℃搅拌6h，冷却至室温，过滤，并且浓缩。使剩余物吸收在etoac(50ml)中，用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(15mg，产率：26％)。esi-ms(m/z)：598.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3 cd3od)δ8.36
–
8.29(m,1h),8.26(s,1h),8.14(s,2h),8.13(s,1h),7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.65(d,j＝8.7hz,1h),7.15(s,1h),7.10
–
7.02(m,1h),6.76(d,j＝8.9hz,1h),4.76(s,2h),3.80(s,2h),2.31(s,1h),2.15(d,j＝12.1hz,4h),2.04(d,j＝12.1hz,2h),1.96(d,j＝12.2hz,2h),1.78(d,j＝12.3hz,2h),1.32(s,6h)。
[1195]
实施例99
[1196]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺
[1197][1198]
在室温向中间产物42(35mg，0.062mmol)、2-羟基-3-甲基丁酸(7mg，0.062mmol)和hatu(35mg，0.093mmol)在dmf(1ml)中的溶液添加dipea(40mg，0.31mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且过滤。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化滤液以产生标题化合物(16mg，产率：47％)。esi-ms(m/z)：559.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3 cd3od)δ8.24(s,1h),8.13(d,j＝7.6hz,2h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.13(s,1h),6.71(d,j＝8.9hz,1h),6.63(s,1h),4.72(s,2h),3.80(s,2h),3.72(d,j＝2.3hz,1h),2.26-1.69(m,12h),1.32(s,6h),0.93(d,j＝6.8hz,3h),0.78(d,j＝6.7hz,3h)。
[1199]
实施例100
[1200]
2-氯-n-((3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-氟苯甲酰胺
[1201][1202]
在室温向中间产物44(44mg，0.1mmol)、2-氯-6-氟苯甲酸(19mg，0.11mmol)和hatu(57mg，0.15mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加dipea(39mg，0.30mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，并且过滤。使滤液吸收在dcm/meoh(10/1，50ml)中，用h2o(15ml)和盐水(15ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)纯化剩余物以产生标题化合物(20mg，产率：34％)。esi-ms(m/z)：596.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.90(s,1h),8.43(s,1h),8.28(s,1h),8.08(s,1h),7.98(s,1h),7.46(s,1h),7.26(s,1h),7.15(d,j＝6.3hz,1h),7.01(s,1h),6.60(s,1h),3.94(s,3h),3.64(m,2h),3.54(m,2h),3.06(s,2h),2.68(m,2h),1.62
–
1.51(m,5h)。
[1203]
实施例101
[1204]
4-(5-((3ar,5s,6as)-5-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-甲基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1205][1206]
向中间产物45(30mg，0.068mmol)和6-甲氧基烟酰醛(12mg，0.082mmol)在dcm(5ml)中的溶液添加nabh(oac)3(43mg，0.204mmol)。将混合物在80℃搅拌4h，冷却至室温，
吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1217][1218]
将中间产物1(100mg，0.269mmol)、b2pin2(68mg，0.269mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(10mg，0.013mmol)和koac(53mg，0.538mmol)在二噁烷(0.5)ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物54中步骤1的产物(71mg，0.269mmol)、pd2dba3(12mg，0.013mmol)、xphos(25mg，0.054mmol)、k2co3(111mg，0.807mmol)和h2o(0.5ml)处理。将混合物在110℃搅拌4h，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(34mg，产率：28％)。esi-ms(m/z)：453.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(s,1h),8.61(d,j＝14.9hz,2h),8.40(d,j＝5.1hz,2h),8.12(s,1h),8.02(s,1h),4.90(s,2h),4.69(s,1h),3.87(s,3h),2.26(m,1h),1.86-1.57(m,10h)。
[1219]
实施例105
[1220]
4-(6-((3ar,5r,6as)-5-羟基-5-(吡啶-2-基甲基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1221][1222]
将中间产物34中步骤1的产物(50mg，0.158mmol)、中间产物55(69mg，0.314mmol)和k2co3(65mg，0.474mmol)在dmf(5ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并且浓缩。使剩余物吸收在dcm/meoh(10/1，100ml)中，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(45mg，产率：55％)。esi-ms(m/z)：517.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),8.50(s,1h),8.37(s,1h),8.26(s,1h),7.72(m,3h),7.44(s,1h),7.18(s,2h),6.55(d,j＝9.9hz,2h),3.97(s,3h),3.74(s,2h),3.61(d,j＝10.1hz,2h),3.04(s,2h),2.88(s,2h),1.99(m,2h),1.82(m,2h)。
[1223]
实施例106
[1224]
3-氯-n-((3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)吡啶酰胺
[1225][1226]
将中间产物29(25.4mg，0.078mmol)、中间产物19中步骤2的产物(47mg，0.156mmol)和k2co3(32mg，0.4233mmol)在dmf(1ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌6h。将混合物冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(7mg，产率：15％)。esi-ms(m/z)：572.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.73
–
8.67(m,1h),8.63(s,1h),8.54(s,1h),8.48(s,1h),8.28(s,1h),7.98(d,j＝7.8hz,1h),7.72(d,j＝8.7hz,1h),7.48(d,1h),7.23(s,1h),6.59(d,j＝8.2hz,1h),4.72(s,1h),4.33(s,1h),3.85(s,2h),3.59
–
3.50(m,2h),3.48(m,2h),2.77(s,2h),2.33
–
2.24(m,2h),1.53
–
1.46(m,2h),1.20(s,6h)。
[1227]
实施例107
[1228]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)甲酰胺
[1229][1230]
将中间产物1(633mg，1.707mmol)、b2pin2(433mg，1.707mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(70mg，0.085mmol)和koac(334mg，3.41mmol)在二噁烷(6ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物54(200mg，0.687mmol)、pd2dba3(38mg，0.042mmol)、xphos(87mg，0.171mmol)、k2co3(353mg，2.56mmol)和h2o(1.0ml)处理。将混合物在110℃搅拌4h，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(220mg，产率：67％)。esi-ms(m/z)：480.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(d,j＝1.4hz,1h),8.63(s,1h),8.60(dd,j＝2.9,1.4hz,1h),8.43(dd,j＝6.6,1.5hz,1h),8.39(s,1h),8.12(s,1h),8.02(dd,j＝2.9,1.5hz,1h),7.86(d,j＝2.1hz,1h),7.81(s,1h),4.90(s,2h),3.87(s,3h),2.23(s,1h),2.14
–
1.75(m,10h)。
[1231]
实施例108
[1232]
4-(5-((1r,3s,5s,7s)-5-氨基-2-氮杂金刚烷-2-基)吡嗪-2-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1233][1234]
向实施例107(200mg，0.417mmol)在etoh(20ml)中的溶液添加naoh水溶液(5n，20ml)。将混合物在50℃搅拌3h，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释，用h2o(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩以产生标题化合物(190mg，定量)。esi-ms(m/z)：452.2[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(s,1h),8.61(m,2h),8.39(s,2h),8.12(s,1h),8.02(s,1h),4.84(s,2h),3.87(s,3h),2.19(s,1h),1.80-1.45(m,10h)。
[1235]
实施例109
[1236]
((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)氨基甲酸叔丁酯
[1237][1238]
在室温向实施例108(50mg，0.11mmol)和boc2o(29mg，0.13mmol)在thf(1ml)中的溶液添加tea。将混合物在室温搅拌4h，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释，用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化剩余物以产生标题化合物(53mg，产率：87％)。esi-ms(m/z)：552.5[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(s,1h),8.63(s,1h),8.60(s,1h),8.40(s,2h),8.12(s,1h),8.02(s,1h),6.64(s,1h),4.85(s,2h),3.87(s,3h),2.21(s,1h),2.01(s,2h),1.95(m,4h),1.78
–
1.66(m,4h),1.34(s,9h)。
[1239]
实施例110
[1240]
n-((3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-6-甲氧基烟酰胺
[1241][1242]
将中间产物3(62mg，0.2mmol)、b2pin2(53mg，0.21mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(8.16mg，0.01mmol)和koac(39mg，0.4mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌7h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物56(60mg，0.16mmol)、pd2dba3(9.18mg，0.01mmol)、xphos(19.2mg，0.04mmol)、k2co3(69mg，0.5mmol)和二噁烷/h2o(1ml/0.2ml)处理。将混合物在n2下在110℃搅拌7h，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(11mg，产率：12％)。esi-ms(m/z)：569.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.68
–
8.65(m,1h),8.61(d,1h),8.57
–
8.53(m,2h),8.39(d,j＝7.8hz,1h),8.12(d,j＝1.2hz,1h),8.08(dd,j＝8.7,2.4hz,1h),7.54(d,j＝2.0hz,1h),6.84(d,j＝8.7hz,1h),4.70(s,1h),4.37(m,1h),3.87(s,3h),3.87
–
3.85(m,2h),3.61m,4h),2.82
–
2.74(m,2h),2.32
–
2.25(m,2h),1.55
–
1.50(m,2h),1.22(s,6h)。
[1243]
实施例111
[1244]
n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)乙酰胺
[1245][1246]
向实施例108(50mg，0.11mmol)在dmf(1ml)中的经冰水冷却的溶液按顺序添加tea(33mg，0.33mmol)和accl(9mg，0.11mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释，用h2o(10ml)和盐水(10ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化剩余物以产生标题化合物(22mg，产率：40％)。esi-ms(m/z)：494.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(d,j＝1.5hz,1h),8.63(s,1h),8.60(d,j＝1.4hz,1h),8.43
–
8.34(m,2h),8.12(s,1h),8.03(d,j＝1.5hz,1h),7.51(s,1h),4.85(s,1h),3.87(s,3h),2.21(s,1h),2.10
–
2.05(m,2h),2.02(m,4h),1.74(m,7h)。
[1247]
实施例112
[1248]
3-氯-n-((1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-2-氮杂金刚烷-5-基)吡啶酰胺
[1249][1250]
在室温向实施例108(50mg，0.11mmol)、3-氯吡啶甲酸(18mg，0.11mmol)和hatu(63mg，0.165mmol)在dmf(0.8ml)中的溶液添加dipea(71mg，0.55mmol)。将混合物在室温搅拌4h，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(34mg，产率：52％)。esi-ms(m/z)：591.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.24(s,1h),8.63(d,j＝6.1hz,2h),8.48(d,j＝4.6hz,1h),8.45(s,1h),8.40(s,1h),8.26(s,1h),8.13(s,1h),8.04(s,1h),7.97(d,j＝8.2hz,1h),7.47(dd,j＝8.2,4.7hz,1h),4.92(s,2h),3.87(s,3h),2.28(s,1h),2.22(m,2h),2.17(m,4h),1.80(s,4h)。
[1251]
实施例113
[1252]
(3ar,5s,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺
[1253][1254]
在室温向中间产物36(30mg，0.064mmol)、6-甲氧基吡啶-3-胺(10mg，0.077mmol)和hatu(37mg，0.096mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加dipea(25mg，0.192mmol)。将混合物在室温搅拌3h并且浓缩。使剩余物吸收在dcm/meoh(10/1，100ml)中，用h2o(30m
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(dcm/meoh＝20/1)纯化剩余物以产生标题化合物(22mg，产率：59％)。esi-ms(m/z)：574.6[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.37(s,1h),8.26(s,1h),8.16(s,1h),7.90(d,j＝6.9hz,1h),7.79(s,2h),7.70(s,1h),7.41(s,1h),7.30(s,1h),6.74(d,j＝8.3hz,1h),6.64(s,1h),3.99(s,3h),3.91(s,3h),3.71(m,2h),3.59(m,2h),3.05(m,2h),2.68(m,2h),1.57(m,2h),1.32(s,3h)。
[1255]
实施例114
[1256]
(1r,3s,5s,7s)-2-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氮杂金刚烷-5-羧酰胺
基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺
[1265][1266]
步骤1.(3ar,5r,6as)-2-(5-溴吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺
[1267]
向中间产物59(100mg，0.31mmol)在dmf(5ml)中的溶液按顺序添加6-甲氧基吡啶-3-胺(57mg，0.46mmol)、hatu(175mg，0.46mmol)和dipea(120mg，0.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用etoac(100ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶快速柱色谱(pe/etoac＝1/1)纯化剩余物以产生标题化合物(110mg，产率：82％)。
[1268]
步骤2.(3ar,5r,6as)-2-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-羧酰胺
[1269]
将上述步骤1的产物(110mg，0.26mmol)、b2pin2(68mg，0.27mmol)、acok(51mg，0.52mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(24mg，0.03mmol)在二噁烷(3ml)中的混合物在n2下在95℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物3(73mg，0.23mmol)、k2co3(72mg，0.52mmol)、pd(dppf)cl2.dcm(24mg，0.03mmol)和二噁烷/h2o(5ml/1ml)处理。将反应混合物在n2下在100℃搅3h，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶快速柱色谱(dcm/meoh＝30/1)纯化剩余物以产生粗产物，通过制备型tlc(dcm/meoh＝15/1)进一步纯化粗产物以产生标题化合物(46mg，产率：34％)。esi-ms(m/z)：582.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.24
–
8.16(m,3h),7.81(d,j＝8.7hz,1h),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.57
–
7.44(m,3h),6.69(d,j＝8.8hz,1h),6.59(d,j＝7.9hz,1h),3.84(s,5h),3.62(m,2h),3.51(m,2h),3.02(b,2h),2.08(m,4h),1.40(s,3h),1.34(s,6h)。
[1270]
实施例117
[1271]
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-((3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1272][1273]
将中间产物29(75mg，0.23mmol)、中间产物31(75mg，0.25mmol)和k2co3(63mg，0.46mmol)在dmf(1ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌6h。将混合物冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(11mg，产率：8％)。esi-ms(m/z)：566.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.44(s,1h),8.33(s,1h),8.28(s,1h),8.13(s,1h),7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.30(s,1h),6.79(dd,j＝14.3,8.9hz,2h),3.91(s,5h),3.81(d,j＝11.5hz,2h),3.73(s,2h),3.40(s,2h),3.15(s,2h),3.02(s,2h),1.73(s,2h),1.60(d,j＝7.4hz,2h),1.35(s,6h)。
[1274]
实施例118
[1275]
4-(6-((3ar,4s,7r,7as)-8-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢-1h-4,7-桥亚胺异吲哚-2(3h)-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1276][1277]
将中间产物1(50mg，0.135mmol)、b2pin2(36mg，0.14mmol)、pd(dppf)cl2·
dcm(12mg，0.0135mmol)和koac(27mg，0.27mmol)在二噁烷(1ml)中的混合物在n2下在110℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，并且用中间产物32(25mg，0.06mmol)、pd2dba3(6mg，0.00675mmol)、xphos(13mg，0.027mmol)、k2co3(56mg，0.405mmol)和h2o(0.2ml)处理。将混合物在n2下在110℃搅拌4h，冷却至室温，用dcm/meoh(10/1，100ml)稀释，用h2o(30ml
×
2)和盐水(30ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化剩余物以产生标题化合物(20mg，产率：59％)。esi-ms(m/z)：558.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.88(s,1h),8.34(d,j＝6.8hz,2h),8.19(s,1h),8.06(s,1h),7.91(s,1h),7.81(t,j＝7.0hz,2h),7.60(s,1h),6.84(d,j＝8.4hz,1h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),4.01(s,2h),3.96(s,3h),3.92(s,3h),3.87(d,j＝11.6hz,2h),3.75(s,2h),3.24(m,
2h),3.14(m,2h),1.90-1.75(m,4h)。
[1278]
实施例119
[1279]
(1r,5s,6r)-3-(5-(3-氰基-6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-n-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺
[1280][1281]
向中间产物63(12.7mg，0.092mmol)和hatu(52.5mg，0.138mmol)在dmf(0.5ml)中的溶液添加dipea(35.7mg，0.276mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2h，冷却至室温，并且通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化以产生标题化合物(20mg，产率：31％)。esi-ms(m/z)：554.4[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(d,j＝8.3hz,3h),7.97(s,1h),7.57(d,j＝8.6hz,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.09(s,1h),6.65(d,j＝8.3hz,1h),6.41(d,j＝8.5hz,1h),4.25(s,2h),3.83(s,3h),3.75(d,j＝10.5hz,4h),3.52(d,j＝9.9hz,2h),2.19(s,2h),1.34(s,1h),1.28(s,6h)。
[1282]
实施例120
[1283]
6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(5-((3ar,6as)-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
[1284][1285]
向中间产物53(50mg，0.119mmol)和6-甲氧基烟酰醛(25mg，0.178mmol)在dcm(3ml)中的溶液添加nabh(oac)3(50mg，0.238mmol)和1滴acoh。将混合物在室温搅拌2h，用饱和na2co3水溶液(10ml)处理，用dcm/meoh(10/1，50ml)稀释，用h2o(20ml
×
2)和盐水(20ml)洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤，并且浓缩。通过反相快速柱色谱在c18(meoh/h2o)上纯化剩余物以产生标题化合物(33mg，产率：52％)。esi-ms(m/z)：541.3[m 1]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.66(s,1h),8.54(d,j＝9.0hz,2h),8.08(s,1h),8.02(s,1h),7.59(d,j＝7.9hz,1h),7.53(s,1h),6.73(d,j＝8.3hz,1h),4.68(s,1h),3.86(s,2h),3.79(s,3h),3.75
–
3.66(m,2h),3.49(s,2h),3.40(d,j＝10.9hz,2h),2.94(s,2h),2.57(b,2h),2.48(b,2h),1.21(s,6h)。
[1286]
表9列出了在本领域技术人员可以实现的适当条件下通过使用相应的中间产物和试剂根据下文所示的过程每个实施例的结构制备的实施例。
[1287]
表9
[1288]
[1289]
[1290]
[1291]
[1292]
[1293]
[1294]
[1295]
[1296]
[1297]
[1298]
[1299]
[1300]
[1301]
[1302]
[1303]
[1304]
[1305]
[1306]
[1307]
[1308]
[1309]
[1310]
[1311][1312]
酶测定
[1313]
ret激酶测定
[1314]
在来自invitrogen的lanthascreen
tm
时间分辨荧光能量转移(tr-fret)酶测定中测试化合物。测定使用人ret激酶(carna 08-159)。制备测试化合物，并且在dmso中以3倍连续稀释稀释至最终测试浓度的50
×
。然后，用激酶反应缓冲液(50mm hepes ph7.5，0.0015％brij-35)将化合物进一步稀释至5
×
。在总反应体积为25μl、含有7nm ret、3μm肽底物fam-p2(gl biochem 112394)和23μm atp(sigma a7699-1g)的白色384孔聚丙烯板(corning 3573)中进行用于化合物测试的酶反应。测定开始于将在激酶反应缓冲液中稀释的ret装载到孔中，然后添加等体积的5
×
化合物以在室温孵育15min用于预处理。通过添加在激酶反应缓冲液中制备的底物和atp的混合物来启动酶反应。在28℃孵育1小时之后，25μl终止缓冲液(100mm hepes ph 7.5缓冲液、0.015％brij-35、50mm edta和0.2％涂覆试剂3(cliper lifesciences)的混合物)，并且产生tr-fret信号。在室温孵育30分钟之后，用具有下列设置的caliper读取板：激发340nm(30)/发射495nm(10)/发射2 520nm(25)。tr-fret值是按照受体(绿色荧光蛋白)信号与供体(铽)信号的比率计算的无量纲数。按照经处理的化合物相对经处理的1％dmso溶媒的百分比计算对照的百分率。生成剂量-响应曲线，并且使用xlfit通过非线性s形曲线拟合计算ic
50
。
[1315]
表10中列出了本文公开的实施例的ret生物化学活性的ic
50
值，a：≤10nm；b：＞10nm且≤50nm；c：＞50nm且≤100nm；d：＞100nm。
[1316]
kdr激酶测定
[1317]
在来自invitrogen的lanthascreen
tm
时间分辨荧光能量转移(tr-fret)酶测定中测试化合物。测定使用人kdr激酶(carna 08-191)。制备测试化合物，并且在dmso中以3倍连续稀释稀释至最终测试浓度的50
×
。然后，用激酶反应缓冲液(50mm hepes ph7.5，0.0015％brij-35)将化合物进一步稀释至5
×
。在总反应体积为25μl、含有1.2nm kdr、3μm肽底物fam-p22(gl biochem 112393)和92μm atp(sigma a7699-1g)的白色384孔聚丙烯板(corning 3573)中进行用于化合物测试的酶反应。测定开始于将在激酶反应缓冲液中稀释的ret装载到孔中，然后添加等体积的5
×
化合物以在室温孵育15min用于预处理。通过添加在激酶反应缓冲液中制备的底物和atp的混合物来启动酶反应。在28℃孵育1小时之后，25μl终止缓冲液(100mm hepes ph 7.5缓冲液、0.015％brij-35、50mm edta和0.2％涂覆试剂3(cliper lifesciences)的混合物)，并且产生tr-fret信号。在室温孵育30分钟之后，用具有下列设置的caliper读取板：激发340nm(30)/发射495nm(10)/发射2 520nm(25)。tr-fret值是按照受体(绿色荧光蛋白)信号与供体(铽)信号的比率计算的无量纲数。按照经处理的化合物相对经处理的1％dmso溶媒的百分比计算对照的百分率。生成剂量-响应曲线，并且使用xlfit通过非线性s形曲线拟合计算ic
50
。
[1318]
表10中列出了本文公开的实施例的ret生物化学活性的ic
50
值，a：≤10nm；b：＞10nm且≤50nm；c：＞50nm且≤100nm；d：＞100nm。
[1319]
细胞测定
[1320]
tt细胞增殖测定
[1321]
通过俗称mtt测定的癌细胞增殖测定测试本文公开的化合物对ret的抑制。在该测定中，通过向rpmi-1640培养基(life technology)添加10％胎牛血清制备完全培养基。将tt细胞以6000个细胞/孔/90μl的接种密度添加到96孔板的88个孔的每个中。通过在37℃孵育24小时，细胞被允许附着至板。将化合物溶解在dmso(sigma)中。通过连续稀释在完全培养基中制备测试化合物的溶液，以获得下列浓度：50μm、15μm、5μm、1.5μm、0.5μm、0.15μm、0.05μm、0.015μm和0.005μm。将测试化合物溶液(10μl)添加到80个含有细胞的孔的每个中。化合物的最终浓度如下：5μm、1.5μm、0.5μm、0.15μm、0.05μm、0.015μm、0.005μm、0.0015μm和0.0005μm。dmso的最终浓度是0.5％。仅将完全培养基(含有0.5％dmso)添加到8个剩余的含有细胞的孔中，以形成对照组以便测量最大增殖。将完全培养基添加到剩余的8个空孔中，以形成空白对照组以便测量背景。将板在37℃孵育8天。将10μl wst-8溶液(dojindo,cell counting kit-8)添加到每个孔中。将板在37℃进一步孵育5小时，并且然后使用酶标仪在450nm读取吸光度。使用graphpad prism计算ic
50
。
[1322]
表10中列出了公开的化合物的tt细胞中生长抑制的ic
50
值，a：≤10nm；b：＞10nm且≤50nm；c：＞50nm且≤100nm；d：＞100nm。
[1323]
baf3-kif5b-ret细胞增殖测定
[1324]
通过俗称celltiter-glo测定的癌细胞增殖测定测试本文公开的化合物对ret的抑制。在该测定中，通过向baf3-fif5b-ret细胞的rpmi-1640培养基(life technology)添加10％胎牛血清制备完全培养基。将baf3-kif5b-ret细胞以2000个细胞/孔/95μl的接种密度添加到96孔板的88个孔的每个中。通过在37℃孵育24小时，细胞被允许附着至板。将化合物溶解在dmso(sigma)中。通过连续稀释在完全培养基中制备测试化合物的溶液，以获得下列浓度：20μm、6.67μm、2.22μm、0.74μm、0.25μm、0.082μm、0.027μm、0.0091μm和0.0030μm。将测试化合物溶液(5μl)添加到80个含有细胞的孔的每个中。化合物的最终浓度如下：1μm、0.33μm、0.11μm、0.037μm、0.012μm、0.0041μm、0.0014μm、0.00046μm和0.00015μm。dmso的最终浓度是0.5％。仅将完全培养基(含有0.1％dmso)添加到8个剩余的含有细胞的孔中，以形成对照组以便测量最大增殖。将完全培养基添加到剩余的8个空孔中，以形成空白对照组以便测量背景。将板在37℃孵育72小时。将50μl 试剂添加到每个孔中。在定轨振荡器上使内容物混合2分钟以诱导细胞裂解。在室温孵育10分钟以稳定发光信号。在paradigm上记录发光。相对于经溶媒(dmso)处理的对照孔计算细胞活力(cv％)。使用graphpad prism计算ic
50
。
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表10中列出了公开的化合物的tt细胞中生长抑制的ic
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值，a：≤10nm；b：＞10nm且≤50nm；c：＞50nm且≤100nm；d：＞100nm。
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表10*
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a：≤10nm；b：＞10nm且≤50nm；c：＞50nm且≤100nm；d：＞100nm。
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工业实用性
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本发明的化合物可以应用于医药领域。