ACSS2抑制剂和其使用方法与流程

技术特征：
1.一种化合物，其由式(i)的结构表示：a环和b环各自独立地为单个或稠合的芳香族或杂芳香族环系统(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)或单个或稠合的c
3-c
10
环烷基(例如，环己基)或单个或稠合的c
3-c
10
杂环(例如，苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；r1、r2和r
20
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh
2、
ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；
r3、r4和r
40
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh
2、
ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；r5为h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、异丙基)、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，cch)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、c(＝ch2)-r
10
(例如，c(＝ch2)-c(o)-och3、c(＝ch2)-cn)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；r
50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；其中r
50
与n1或c3连接，并且如果r
50
与n1连接，则n
1-c2为单键并且c
2-c3为双键，并且如果r
50
与c3连接，则n
1-c2为双键并且c
2-c3为单键；并且其中如果r
50
为h，则r1、r2或r
20
中没有一个为h，并且n和m不为0；r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；r8为[ch2]
p
其中p介于1与10之间；r9为[ch]
q
、[c]
q
其中q介于2与10之间；r
10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；q1和q2各自独立地为s、o、n-oh、ch2、c(r)2或n-ome；或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。2.根据权利要求1所述的化合物，其由式i(a)的结构表示：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式i(b)的结构表示：4.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。5.一种化合物，其由式(ii)的结构表示：其中a环和b环各自独立地为单个或稠合的芳香族或杂芳香族环系统(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)或单个或稠合的c
3-c
10
环烷基(例如，环己基)或单个或稠合的c
3-c
10
杂环(例如，苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；c环选自以下(波浪线表示连接点)：
其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7和x8各自独立地为n、n-o或c，其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7或x8中的至少一个为n，并且其中如果x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7或x8为n，则其相应取代基不存在；q3、q6、q7和q8各自独立地为n、n-o、ch或c(r)；q4和q5各自独立地为o、nh或n(r)；r
200
、r
400
、r
500
和r
600
各自独立地为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；r
201
、r
202
、r
203
、r
204
、r
301
、r
302
、r
303
和r
304
各自独立地不存在、为h或c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)；r
100
和r
700
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr(例如，nhch3)、n(r)2(例如，n(ch3)2)、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh2、ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)-n(r
10
)(r
11
)(例如，oc(o)-哌啶-c(me)2ch2oh、oc(o)-哌嗪-ch2ch2oh、oc(o)-哌啶-哌啶)、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷
ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；r8为[ch2]
p
其中p介于1与10之间；r9为[ch]
q
、[c]
q
其中q介于2与10之间；r
10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；m、n、l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；q2为s、o、n-oh、ch2、ch(r)、c(r)2或n-ome；或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。6.根据权利要求5所述的化合物，其由式ii(a)的结构表示：7.根据权利要求5或6所述的化合物，其由式ii(b)的结构表示：
其中c环选自以下(波浪线表示连接点)：8.根据权利要求5所述的化合物，其选自以下：
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。9.一种化合物，其由式(iii)的结构表示：a环和b环各自独立地为单个或稠合的芳香族或杂芳香族环系统(例如，苯基、吲哚、苯并呋喃、2-、3-或4-吡啶、萘、噻唑、噻吩、咪唑、1-甲基咪唑、苯并咪唑)或单个或稠合的c
3-c
10
环烷基(例如，环己基)或单个或稠合的c
3-c
10
杂环(例如，苯并呋喃-2(3h)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢噻吩1,1-二氧化物、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉和1,3-二氢异苯并呋喃)；r1、r2和r
20
各自独立地为f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，-ch
2-o-ch3)、r
8-(c
3-c8环烷基)(例如，环己基)、r
8-(c
3-c8杂环)(例如，ch
2-咪唑、ch
2-吲唑)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh
2、
ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，c≡c-ch
2-nh2)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、nhc(o)-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch(ch3)2、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基
(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2、so2nhc(o)ch3)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、2、3或4-ch
2-c6h
4-cl、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基、苄基)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基(例如，ch＝c(ph)2)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基、o-环丁基、o-环戊基、o-环己基、1-丁氧基、2-丁氧基、o-叔丁基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(ch2)被以下替代：氧原子(例如，o-1-氧杂环丁基、o-2-氧杂环丁基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基(例如，ocf3、ochf2)、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、噁二唑、咪唑、呋喃、三唑、四唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、3-甲基-2-吡啶、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、质子化或去质子化的吡啶氧化物)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基(例如，苄基、4-cl-苄基、4-oh-苄基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)、c
3-c8环烷基(例如，环己基)、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；或r2和r1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，吡咯、[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、吡啶)；r3、r4和r
40
各自独立地为h、f、cl、br、i、oh、sh、r
8-oh(例如，ch
2-oh)、r
8-sh、-r
8-o-r
10
(例如，ch
2-o-ch3)、cf3、cd3、ocd3、cn、no2、-ch2cn、-r8cn、nh2、nhr、n(r)2、r
8-n(r
10
)(r
11
)(例如，ch
2-nh
2、
ch
2-n(ch3)2)、r
9-r
8-n(r
10
)(r
11
)、b(oh)2、-oc(o)cf3、-och2ph、-nhco-r
10
(例如，nhc(o)ch3)、nhco-n(r
10
)(r
11
)(例如，nhc(o)n(ch3)2)、cooh、-c(o)ph、c(o)o-r
10
(例如，c(o)o-ch3、c(o)o-ch2ch3)、r
8-c(o)-r
10
(例如，ch2c(o)ch3)、c(o)h、c(o)-r
10
(例如，c(o)-ch3、c(o)-ch2ch3、c(o)-ch2ch2ch3)、c
1-c5直链或支链c(o)-卤代烷基(例如，c(o)-cf3)、-c(o)nh2、c(o)nhr、c(o)n(r
10
)(r
11
)(例如，c(o)n(ch3)2)、so2r、so2n(r
10
)(r
11
)(例如，so2n(ch3)2)、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、c(oh)(ch3)(ph)、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、戊基)、c
1-c5直链、支链或环状卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、cf
2-环丁基、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、c
1-c5直链、支链或环状烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、o-ch
2-环丙基)、c
1-c5直链或支链硫代烷氧基、c
1-c5直链或支链卤代烷氧基、c
1-c5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的c
3-c8环烷基(例如，环丙基、环戊基)、经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，3-甲基-4h-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑、噻吩、噁唑、异噁唑、咪唑、呋喃、三唑、吡啶(2、3或4-吡啶)、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、吲哚、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)(其中取代包含：f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)、ch(cf3)(nh-r
10
)；或r3和r4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，[1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃-2(3h)-酮、苯、环戊烷、咪唑)；r5为h、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、异丙基)、
c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的烯基、c
2-c5直链或支链的经取代或未经取代的炔基(例如，cch)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、c(＝ch2)-r
10
(例如，c(＝ch2)-c(o)-och3、c(＝ch2)-cn)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；r
50
为h、f、cl、br、i、c
1-c5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、ch2sh、乙基、丙基、异丙基、苄基)、c
1-c5直链或支链卤代烷基(例如，cf3、cf2ch3、ch2cf3、cf2ch2ch3、ch2ch2cf3、cf2ch(ch3)2、cf(ch3)-ch(ch3)2)、r
8-芳基(例如，ch
2-ph)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)、经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：f、cl、br、i、oh、sh、c
1-c5直链或支链烷基、oh、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合)；其中r
50
与n1或c3连接，并且如果r
50
与n1连接，则n
1-c2为单键并且c
2-c3为双键，并且如果r
50
与c3连接，则n
1-c2为双键并且c
2-c3为单键；r6为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基)、c(o)r或s(o)2r；r8为[ch2]
p
其中p介于1与10之间；r9为[ch]
q
、[c]
q
r
10
和r
11
各自独立地为h、cn、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c(o)r(例如，c(o)(och3))或s(o)2r；或r
10
和r
11
连接以形成经取代或未经取代的c
3-c8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，其中取代包含：f、cl、br、i、oh、c
1-c5直链或支链烷基、c
1-c5直链或支链烷基-oh(例如，c(ch3)2ch
2-oh、ch2ch
2-oh)、c
3-c8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、n(r)2、cf3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、cn、no2或其任何组合；r为h、c
1-c5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基)、c
1-c5直链或支链烷氧基(例如，甲氧基)、苯基、芳基或杂芳基或者两个偕r取代基连接在一起以形成5元或6元杂环；m和n各自独立地为1与4之间的整数(例如，1或2)；l和k各自独立地为0与4之间的整数(例如，0、1或2)；q1和q2各自独立地为s、o、n-oh、ch2、c(r)2或n-ome；或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。10.根据权利要求9所述的化合物，其由式iii(a)的结构表示：
11.根据权利要求9或10所述的化合物，其选自以下：
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。12.一种化合物，其由以下中的任何一种表示：
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、n-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、protac、药物产品或其任何组合。13.一种治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的方法，所述方法包括在有效治疗癌症、遏制癌症、降低癌症的严重程度、降低罹患癌症的风险或抑制癌症的条件下向患有所述癌症的受试者施用根据前述权利要求中任一项所述的化合物。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述癌症选自由以下构成的列表：肝细胞癌、黑色素瘤(例如，braf突变型黑色素瘤(braf mutant melanoma))、胶质母细胞瘤、乳癌(例如，乳腺浸润性导管癌、三阴性乳癌)、前列腺癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、肺癌、路易斯肺癌(lewis lung carcinoma，llc)、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌和乳腺癌。15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述癌症为早期癌症、晚期癌症、浸润性癌症、转移性癌症、耐药性癌症或其任何组合。16.根据权利要求13到15中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已经用化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合进行过治疗。17.根据权利要求13到16中任一项所述的方法，其中所述化合物与抗癌疗法组合施用。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗癌疗法为化学疗法、免疫疗法、放射疗法、生物疗法、外科手术干预或其任何组合。19.一种遏制、减少或抑制受试者的肿瘤生长的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制受试者的所述肿瘤生长的条件下向患有癌症的所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述肿瘤生长由于所述癌症的癌细胞的乙酸盐摄入增加而增强。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述乙酸盐摄入增加由acss2介导。22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述癌细胞处于低氧应激下。23.根据权利要求19所述的方法，其中所述肿瘤生长由于对由acss2介导的乙酸盐代谢为乙酰辅酶a的代谢诱导的脂质(例如，脂肪酸)合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的遏制而受到遏制。24.一种遏制、减少或抑制细胞的脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的脂质合成和/或调节组蛋白乙酰化和功能的条件下使根据权利要求1到12中任一项所述的化合物与所述细胞接触。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。26.一种将acss2抑制剂化合物与acss2酶结合的方法，所述方法包括以下步骤：以有效地将根据权利要求1到12中任一项所述的acss2抑制剂化合物与acss2酶结合的量使所述acss2酶与所述acss2抑制剂化合物接触。27.一种遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制细胞的由乙酸盐产生乙酰辅酶a的合成的条件下使根据权利要求1到12中任一项所述的化合物与所述细胞接触。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述合成由acss2介导。30.一种遏制、减少或抑制癌细胞的乙酸盐代谢的方法，所述方法包括在有效遏制、减少或抑制癌细胞的乙酸盐代谢的条件下使根据权利要求1到12中任一项所述的化合物与所述癌细胞接触。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述乙酸盐代谢由acss2介导。32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述癌细胞处于低氧应激下。33.一种治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者罹患人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、遏制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、降低患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的严重程度、降低患有酒精中毒的受试者罹患酒精中毒的风险或抑制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。34.一种治疗受试者的病毒感染、遏制受试者的病毒感染、降低受试者的病毒感染的严重程度、降低受试者罹患病毒感染的风险或抑制受试者的病毒感染的方法，所述方法包括在有效治疗患有病毒感染的受试者的病毒感染、遏制患有病毒感染的受试者的病毒感染、降低患有病毒感染的受试者的病毒感染的严重程度、降低患有病毒感染的受试者罹患病毒感染的风险或抑制患有病毒感染的受试者的病毒感染的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是人巨细胞病毒(hcmv)感染。36.一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ash)、遏制受试者的ash、降低受试者的ash的严重程度、降低受试者罹患ash的风险或抑制受试者的ash的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ash)的受试者的ash、遏制患有ash的患者的ash、降低患有ash的患者的ash的严重程度、降低患有ash的患者罹患ash的风险或抑制患有ash的患者的ash的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。37.一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(nafld)、遏制受试者的nafld、降低受试者的nafld的严重程度、降低受试者罹患nafld的风险或抑制受试者的nafld的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(nafld)的受试者的nafld、遏制患有nafld的受试者的nafld、降低患有nafld的受试者的nafld的严重程度、降低患有nafld的受试者罹患nafld的风险或抑制患有nafld的受试者的nafld的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。38.一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(nash)、遏制受试者的nash、降低受试者的
nash的严重程度、降低受试者罹患nash的风险或抑制受试者的nash的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)的受试者的nash、遏制患有nash的受试者的nash、降低患有nash的受试者的nash的严重程度、降低患有nash的受试者罹患nash的风险或抑制患有nash的受试者的nash的条件下向所述患者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。39.一种治疗受试者的代谢病症、遏制受试者的代谢病症、降低受试者的代谢病症的严重程度、降低受试者罹患代谢病症的风险或抑制受试者的代谢病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有代谢病症的受试者的代谢病症、遏制患有代谢病症的受试者的代谢病症、降低患有代谢病症的受试者的代谢病症的严重程度、降低患有代谢病症的受试者罹患代谢病症的风险或抑制患有代谢病症的受试者的代谢病症的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述代谢病症选自：肥胖症、体重增加、肝脂肪变性和脂肪性肝病。41.一种治疗受试者的神经精神疾病或病症、遏制受试者的神经精神疾病或病症、降低受试者的神经精神疾病或病症的严重程度、降低受试者罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制受试者的神经精神疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症、遏制患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症、降低患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症的严重程度、降低患有神经精神疾病或病症的受试者罹患神经精神疾病或病症的风险或抑制患有神经精神疾病或病症的受试者的神经精神疾病或病症的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述神经精神疾病或病症选自：焦虑症、抑郁症、精神分裂症、自闭症和创伤后应激障碍。43.一种治疗受试者的炎性病状、遏制受试者的炎性病状、降低受试者的炎性病状的严重程度、降低受试者罹患炎性病状的风险或抑制受试者的炎性病状的方法，所述方法包括在有效治疗患有炎性病状的受试者的炎性病状、遏制患有炎性病状的受试者的炎性病状、降低患有炎性病状的受试者的炎性病状的严重程度、降低患有炎性病状的受试者罹患炎性病状的风险或抑制患有炎性病状的受试者的炎性病状的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。44.一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者罹患自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用根据权利要求1到12中任一项所述的化合物。45.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到12中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

技术总结
本发明涉及：具有抗癌疗法活性、酒精中毒治疗活性和病毒感染(例如，CMV)治疗活性的新型ACSS2抑制剂；其组合物和制备方法；以及其用于治疗病毒感染、酒精中毒、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肥胖症/体重增加、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍、炎性/自身免疫性病状和癌症，包含各种类型的转移性癌症、晚期癌症和耐药性癌症，的用途。[转续页]


技术研发人员：P
受保护的技术使用者：美特波米德有限公司
技术研发日：2020.05.14
技术公布日：2022/2/28