一种醋酸可的松母液的回收方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种从醋酸可的松生产过程产生的n,n-二甲基甲酰胺母液中回收17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的方法。


背景技术：

2.醋酸可的松既是一种重要的甾体类药物，主要用于肾上腺皮质功能减退症的替代治疗，同时也是合成强的松龙、氢化可的松等甾体类药物的关键原料。
3.当前醋酸可的松生产采用的重要化学合成法之一是：以17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮为原料，先在c-21位发生卤代反应生成卤代物，卤代物再与醋酸钾发生取代反应生成醋酸可的松。
4.使用上述合成方法产生的醋酸可的松母液中含有一定量的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，但是当前的工业化生产中，并未对醋酸可的松母液中的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮进行回收，仅是简单的回收主体溶剂后作为固废进行处理，通过检索目前并未发现有相关文献或专利公开母液中17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的回收方法。17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮在整个醋酸可的松的合成工艺中是成本较高的原料物质，如果能够将母液中的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮实现高效回收，那么必将降低醋酸可的松的生产成本，进而降低三废排放，变废为宝，实现清洁生产。


技术实现要素：

5.以17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮为原料，先在c-21位发生卤代反应生成卤代物，卤代物再与醋酸钾发生取代反应生成醋酸可的松的合成方法是目前工业生产采用的重要化学合成法之一。使用上述合成方法产生的醋酸可的松母液中，主体溶剂是n,n-二甲基甲酰胺，还含有一定量的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，少量水，未反应的醋酸钾，生成的碘化钾，少量的醋酸可的松，钙盐(溴化钙、碘化钙)以及其它杂质。
6.本发明通过提供一种从生产醋酸可的松的母液中回收17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的方法，通过可操作性强的回收方法实现17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的高效、便捷回收。
7.具体的，从醋酸可的松母液中回收17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的方法包括以下步骤：
8.(1)将含有17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的醋酸可的松母液进行减压蒸馏，回收主体溶剂，蒸馏至无馏分馏出；
9.(2)将步骤(1)的蒸干物加入氯仿，充分搅拌溶解，过滤，滤液收集待处理；
10.(3)将步骤(2)收集的氯仿液浓缩，蒸馏至无馏分馏出，加入甲醇水萃取，过滤，过滤后的滤饼即为回收的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮粗品；
11.利用上述方法得到的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮粗品还可以通过重结晶的方法提升产品纯度，具体方法如下：
12.(4)将步骤(3)得到的粗品加入有机溶剂，重结晶，即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，其中所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、环己烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
13.优选地，本发明方法的步骤(1)的蒸馏回收温度为75～85℃，压力为-0.1～-0.08mpa。
14.优选地，本发明方法的步骤(2)中氯仿的加入量为步骤(1)的蒸干物重量的2～4倍。
15.优选地，本发明方法的步骤(2)中搅拌溶解的温度为35～50℃，搅拌时间为20～40min；
16.优选地，本发明方法的步骤(3)中甲醇水中甲醇与水的体积比为1:1；
17.优选地，本发明方法的步骤(3)中甲醇水的加入量为步骤(2)蒸干物重量的2～4倍；
18.优选地，本发明方法的步骤(4)中重结晶的操作如下：粗品加入有机溶剂后，升温至50～80℃，保温30～60分钟，然后降温至-10℃～30℃，养晶60～120分钟，析出固体。
19.在本发明方法的一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
20.(1)将含有17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的醋酸可的松母液在75～85℃，压力为-0.1～-0.08mpa的条件下进行减压蒸馏，回收n,n-二甲基甲酰胺，蒸馏至无馏分馏出；
21.(2)将步骤(1)的蒸干物加入蒸干物重量的2～4倍重量的氯仿，在35～50℃条件下搅拌20～40min，过滤，滤液收集待处理；
22.(3)将步骤(2)收集的滤液浓缩，蒸馏至无馏分馏出，加入甲醇与水的体积比为1:1的甲醇水萃取，甲醇水重量为蒸干物重量的2～4倍，过滤，过滤后的滤饼即为回收的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮粗品；
23.(4)将步骤(3)得到的粗品加入有机溶剂，升温至40～80℃，保温30～60分钟，然后降温至-5℃～0℃，养晶60～180分钟，析出固体，过滤后即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，其中所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、环己烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
24.本发明的有益效果：
25.本发明通过使用氯仿和甲醇水萃取，再经过有机溶剂重结晶，得到纯度不低于90％的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮。
26.通过采用本发明的方法，实现了17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮在醋酸可的松母液中的高效回收，收率达56.1％以上。
27.醋酸可的松母液中成分复杂，高价值的成分难以回收，生产企业往往直接蒸馏回收主体溶剂后，将残渣作为固废处理，本发明提供的回收方法实现了高价值原料17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的回收，降低了生产企业的固废堆积，减少了环境污染。
具体实施方式
28.下面通过具体的实施例说明本发明的方法，下面的描述仅是为了使本领域的技术人员更好地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
29.实施例1
30.1.将含有17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的n,n-二甲基甲酰胺母液在75℃，压力为-0.1mpa的条件下进行减压蒸馏，回收n,n-二甲基甲酰胺，蒸馏至无馏分馏出；
31.2.加入蒸干物两倍重量的氯仿，在35℃条件下搅拌20min，过滤，滤液氯仿液收集待处理；
32.3.将上一步的氯仿液浓缩，蒸馏至无馏分馏出，加入蒸干物重量两倍的50％的甲醇水萃取，过滤，过滤后的滤饼即为回收的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮粗品；
33.4.上一步粗品加入粗品重量3倍体积的n,n-二甲基甲酰胺(重量(g)：体积(ml)＝1:3)，升温至40℃，完全溶解后保温60分钟，然后降温至0℃，养晶60分钟，析出固体，过滤后即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，产品纯度90.2％，回收收率56.1％。
34.实施例2
35.1.将含有17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮的n,n-二甲基甲酰胺母液在85℃，压力为-0.08mpa的条件下进行减压蒸馏，回收n,n-二甲基甲酰胺，蒸馏至无馏分馏出；
36.2.加入蒸干物四倍重量的氯仿，在50℃条件下搅拌40min，过滤，滤液氯仿液收集待处理；
37.3.将上一步的氯仿液浓缩，蒸馏至无馏分馏出，加入蒸干物重量四倍的50％的甲醇水萃取，过滤，过滤后的滤饼即为回收的17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮粗品；
38.4.上一步粗品加入粗品重量3倍体积的n,n-二甲基甲酰胺(重量(g)：体积(ml)＝1:3)，升温至80℃，完全溶解后保温30分钟，然后降温至-5℃，养晶180分钟，析出固体，过滤后即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，产品纯度92.0％，回收收率59.4％。
39.实施例3
40.实施例2的粗品加入粗品重量3倍体积的甲醇(重量(g)：体积(ml)＝1:3)，升温至50℃，完全溶解后保温30分钟，然后降温至-5℃，养晶180分钟，析出固体，过滤后即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，产品纯度91.3％。
41.实施例4
42.实施例2的粗品加入粗品重量3倍体积的环己烷(重量(g)：体积(ml)＝1:3)，升温至80℃，完全溶解后保温30分钟，然后降温至-5℃，养晶180分钟，析出固体，过滤后即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，产品纯度90.7％。
43.实施例5
44.实施例2的粗品加入粗品重量3倍体积的甲基叔丁基醚(重量(g)：体积(ml)＝1:3)，升温至50℃，完全溶解后保温30分钟，然后降温至-5℃，养晶180分钟，析出固体，过滤后即得到17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，产品纯度90.7％。