一种氟比洛芬酯的制备方法及制备的晶型与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟比洛芬酯的纯化方法及获得的晶型。


背景技术：

2.氟比洛芬酯的化学名称为：化学名：(
±
)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯，分子式为c
19h19
fo4，分子量为330.36，结构式为：
[0003][0004]
氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，是nmpa批准的首家非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧酸酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(cox)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用。研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已经广泛应用于骨科、普外科、神经外科、妇产科、胸外科患者的术后止疼及癌症患者，且其作用时间长，不良反应低。
[0005]
氟比洛芬酯注射液，于2004年由北京泰德制药股份有限公司以商品名“凯纷”在国内上市销售，用于术后及癌症疼痛的治疗。“凯纷”一经上市就凭借其起效时间短、药效强、药效持续时间长等优点，给众多手术创伤和癌症患者减轻了痛苦，创造了巨大的社会效益，弥补了市场非甾体抗炎药注射剂的市场不足，因此具有非常大的临床应用价值。
[0006]
目前文献报道的氟比洛芬酯的不同合成路线，例如发明专利cn201310079429.x采用氟比洛芬与1-溴乙酸乙基酯经酯化反应合成氟比洛芬酯的方法。
[0007]
中国发明专利cn201210574448.5报道了一种氟比洛芬与1-氯乙基乙酸酯经酯化反应合成目标化合物氟比洛芬酯的方法。
[0008]
发明专利cn201510023365.0报道了一种由(
±
)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸为起始物料与1-氯乙基乙酸酯经缩合、还原、重氮化卤代、suzuki偶联反应来制备氟比洛芬酯等。
[0009]
目前比较成熟的路线主要是通过氟比洛芬与1-氯乙基乙酸酯或者1-溴乙基乙酸酯通过一步酯化反应制备得到，合成路线如下：
[0010][0011]
该路线是具有工业化生产价值的合成策略。
[0012]
但在研究过程中发现，该路线除产生一系列与氟比洛芬酯结构类似的杂质外，还会不可避免的产生一些小分子结构的杂质，如1,1-乙二醇二乙酸酯，该杂质的生成机理如下所示：
[0013]
一方面是在合成中间体过程中产生：
[0014][0015]
另一方面是在合成氟比洛芬酯过程中产生：
[0016][0017]
杂质1,1-乙二醇二乙酸酯紫外吸收较弱，不容易通过紫外检测器检出，可通过气相色谱对其含量进行准确测定。该杂质对药物的质量产生非常不利的影响，因此需要开发合理的纯化方法在纯化过程中予以去除。
[0018]
由于氟比洛芬酯的性状为液体，目前报道的纯化的方法主要是通过硅胶柱层析、减压蒸馏和分子蒸馏法。但实际操作中减压蒸馏的温度过高，传热效率低，样品长时间暴露在高温下会导致氟比洛芬酯的分解。分子蒸馏设备价格昂贵，产能低，严重制约着工业化生产的产量，分子蒸馏装置必须保证体系压力达到的高真空度，对材料密封要求较高，且蒸发面和冷凝面之间的距离要适中，设备加工难度大，造价高。硅胶柱层析则存在着纯化周期长、所需溶剂量大等缺点，致使产品生产成本高。
[0019]
因此，开发更高效、易于工业化的纯化方法就显得非常重要。


技术实现要素：

[0020]
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的是提供一种操作简单、低成本、高效率的纯化方法，以实现降低生产成本，提高生产效率。
[0021]
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种氟比洛芬酯的纯化方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
[0022]
(1)向氟比洛芬酯粗品中加入有机溶剂，搅拌下升温至溶解；
[0023]
(2)将氟比洛芬酯溶液体系降温冷却；
[0024]
(3)氟比洛芬酯溶液体系析出固体，保温搅拌析晶；
[0025]
(4)将体系控温过滤，有机溶剂洗涤，滤饼干燥得氟比洛芬酯白色固体结晶。
[0026]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中的有机溶剂选自以下溶剂中的一种、两种或者两种以上混合溶剂：
[0027]
烷烃类溶剂包括：c5-c10的烷烃及其混合物；
[0028]
醇类溶剂和水的混合溶剂包括：c1-c4的醇类/水的混合溶剂；或者
[0029]
醚类和烷烃的混合溶剂包括：c2-c7的醚类/c5-c10的烷烃。
[0030]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中的所述烷烃类溶剂包括：己烷、庚烷、辛烷、或石油醚；或者
[0031]
所述醇类溶剂和水的混合溶剂包括：甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、或叔丁醇/水；或者
[0032]
所述醚类和烷烃的混合溶剂包括：甲叔醚/正庚烷、异丙醚/正庚烷。
[0033]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中氟比洛芬酯粗品与有机溶剂的质量/体积比为1:1～30，优选1:1～10，作为示例性的说明，可以是1：1、1:2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10。
[0034]
本发明方法中，当采用混合溶剂时，所述混合溶剂的不同溶剂间的比例可以为本领域常规的比例，作为示例性的说明，
[0035]
当采用醇类溶剂和水的混合溶剂时，醇与水的体积比可以优选2～3：1，例如可以为2：1、或3：1；
[0036]
当采用醚类和烷烃的混合溶剂时，醚和烷烃的体积比为1：2～4；例如可以为1：2、1：3、或1：4。
[0037]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中的升温至溶解的温度为30℃～130℃，优选35℃～60℃，更优选为40℃～50℃；步骤(1)中搅拌升温至溶解的时间持续0.5～5小时，作为示例性的说明，可以为5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5或1.0小时；优选0.5～2小时，更优选为0.5～1小时；可选择地，所述时间包括溶解后再继续搅拌0～0.5小时。
[0038]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(2)中的氟比洛芬酯溶液体系降温至-30℃～30℃，优选-10℃～10℃，更优选为-10℃～0℃。
[0039]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(2)中的降温时间持续0.5～6小时，更优选为1～2小时。
[0040]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(3)中析出固体后的搅拌析晶时间持续0.5～20小时，更优选为2-4小时。
[0041]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(4)中淋洗滤饼用的有机溶剂选自以下溶剂中的一种或者一种以上混合溶剂：
[0042]
烷烃类溶剂包括：c5-c10的烷烃及其混合物；或者
[0043]
醇类溶剂和水的混合溶剂包括：c1-c4的醇类/水的混合溶剂；或者
[0044]
醚类和烷烃的混合溶剂包括：c2-c7的醚类/c5-c10的烷烃；
[0045]
优选与步骤(1)中相同的有机溶剂。
[0046]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(4)中淋洗滤饼用的有机溶剂选自以下溶剂中的一种或者一种以上混合溶剂：
[0047]
烷烃类溶剂包括：己烷、庚烷、辛烷、石油醚、正癸烷；或者
[0048]
醇类和水的混合溶剂包括：甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水；或者
[0049]
醚类和烷烃的混合溶剂包括：甲叔醚/正庚烷、异丙醚/正庚烷、庚醚/正庚烷。
[0050]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(4)中淋洗滤饼用的有机溶剂的温度为-30℃～30℃，优选-10℃～10℃，更优选为-10℃～0℃。
[0051]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(4)中滤饼与淋洗滤饼用有机溶剂的质量/体积比为1:1～10，优选1:1～3，更优选为1:1。
[0052]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(4)中滤饼鼓风烘干温度为10℃～30℃，优选20℃～30℃，更优选为25℃～28℃。
[0053]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法制备的氟比洛芬酯纯度为≥99.5％，以所述方法纯化两次制得的氟比洛芬酯纯度为≥99.9％；
[0054]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法制得的氟比洛芬酯中杂质1,1-乙二醇二乙酸酯含量低于0.1％。
[0055]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述方法氟比洛芬酯的收率大于等于80％。
[0056]
本发明方法中，所述氟比洛芬酯粗品可以为本领域常规方法获得液体氟比洛芬酯粗品，作为实施方案之一，所述方法进一步包括但不限于氟比洛芬酯粗品按以下制备获得：将(
±
)-2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸与无机碱、1-溴乙基乙酸酯加入到溶剂中，控温反应，反应产物洗涤，减压浓缩即得。
[0057]
本发明提供一种(
±
)-2-(2-氟-4-联苯基)丙酸-1-乙酰氧基乙酯(氟比洛芬酯)的晶型a，特征在于，所述晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图，在9.6
±
0.2
°
，13.8
±
0.2
°
，16.3
±
0.2
°
，17.2
±
0.2
°
，17.7
±
0.2
°
，21.4
±
0.2
°
，21.9
±
0.2
°
，23.6
±
0.2
°
，26.0
±
0.2
°
，30.4
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0058]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述晶型a具有与图7所示的x射线粉末衍射(xrpd)图。
[0059]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述晶型a在30～32℃处开始吸热、并在32～34℃处具有吸热峰的dsc热谱图。
[0060]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述晶型a具有与图8示出的dsc热谱图。
[0061]
本发明方法中，作为实施方案之一，所述晶型a具有与图9示出的热重分析(tga)热谱图基本相似的热重分析。
[0062]
技术效果：本发明通过合适的方法将氟比洛芬酯精制成固体状态，就可以避免必须借助于分子蒸馏、柱层析这些特殊设备进行纯化，极大的降低了生产成本、简化了操作、提高了生产产能。并且固体状态的氟比洛芬酯原料药在方便成品包装，转移操作，称量和制剂生产投料等方面拥有众多的优势，更适合工业化生产。
附图说明
[0063]
图1为实施例1制备的氟比洛芬酯粗品的hplc谱图。
[0064]
图2为实施例1制备的氟比洛芬酯粗品的高分辨质谱谱图。
[0065]
图3为实施例1制备的氟比洛芬酯粗品的hnmr谱图。
[0066]
图4为实施例1制备的氟比洛芬酯粗品的cnmr谱图。
[0067]
图5为实施例2纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0068]
图6为实施例3纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0069]
图7为实施例3纯化的氟比洛芬酯晶型a粉末衍射(x-ray)谱图。
[0070]
图8为实施例3纯化的氟比洛芬酯晶型a的dsc谱图。
[0071]
图9为实施例3纯化的氟比洛芬酯晶型a的tga谱图。
[0072]
图10为实施例4纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0073]
图11为实施例4纯化的氟比洛芬酯白色固体粉末衍射(x-ray)谱图。
[0074]
图12为实施例5纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0075]
图13为实施例5纯化的氟比洛芬酯白色固体粉末衍射(x-ray)谱图。
[0076]
图14为实施例6纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0077]
图15为实施例7纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0078]
图16为实施例8纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0079]
图17为实施例9纯化的氟比洛芬酯白色固体的hplc谱图。
[0080]
图18为实施例9纯化的氟比洛芬酯白色固体粉末衍射(x-ray)谱图。
[0081]
图19为对比例1纯化的氟比洛芬酯hplc谱图。
具体实施方式
[0082]
以下实施例和试验例用于进一步阐述本发明，但不以任何的方式限制本发明的有效范围。
[0083]
实验材料：
[0084]
1、试剂类：
[0085]
编号名称厂家规格1氟比洛芬自制99.918％21-溴乙基乙酸酯ark pharm/3k2co3天津福晨ar4乙腈mredaar5正庚烷天津大茂ar6nahco3天津福晨ar7na2so4天津福晨ar
[0086]
2、仪器设备
[0087]
编号仪器设备厂家1液质联用仪waters2waters高效液相色谱仪waters3bruker核磁共振仪(400m)武汉中科波谱技术有限公司4气相色谱仪安捷伦
[0088]
本发明方法采用如下所示的合成路线：
[0089][0090]
实施例1：化合物氟比洛芬酯的合成。
[0091]
将氟比洛芬(200.00g)、1-溴代乙酸乙酯(177.75g)和无水碳酸钾(124.48g)加入四氢呋喃800ml，搅拌升温，保持反应体系温度50℃反应12小时(tlc监测反应)至反应完全，
反应体系降温至室温，抽滤，用200ml四氢呋喃淋洗滤饼，合并滤液，60℃减压旋蒸，得到氟比洛芬酯粗品为无色液体256.60g，收率94.9％。经hplc检测：纯度99.449％(图1)；高分辨质谱：353.1163[m na]

(图2)，氟比洛芬酯分子离子峰的理论计算值为：353.1160[m h]

，符合高分辨质谱误差范围，实测值与理论值相符。
[0092]
hnmr(400m，dmso-d6)：1.37(m,6h)；1.92(s,1.5h)；2.05(s,1.5h)；3.93(m,1h)；6.79(m,1h)；7.22(m,2h)；7.24(m,1h)；7.49(m,3h)；7.54(m,2h)(图3)。
[0093]
cnmr(400m，dmso-d6)：18.1855；19.0630；20.4066；43.6811；88.4700；115.2435；123.9570；127.7284；128.5027；128.6362；130.6661；134.7209；141.7928；157.6352；160.0844；168.5392；171.5338(图4)。
[0094]
实施例2：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0095]
向实施例1获得的氟比洛芬酯粗品(30.00g)中加入正庚烷(300ml)，搅拌下0.5h温度升至45℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，反应体系1h降温至-10℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的-10℃正庚烷洗涤，然后滤饼25℃鼓风干燥，得氟比洛芬酯白色固体26.10g，收率87.0％，经hplc检测：纯度99.731％(图5)。
[0096]
实施例3：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0097]
向氟比洛芬酯(实施例2样品)(10.00g)中加入正庚烷(100ml)，搅拌下1h温度升至45℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，反应体系2h降温至-10℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的-10℃正庚烷洗涤，然后滤饼25℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体8.50g，收率85.0％，经hplc检测：纯度99.905％(图6)，对产物进行了x射线粉末衍射(x-ray)(图7)、差热分析(dsc)(图8)、热重分析(tga)(图9)检测，并将该固体粉末的晶型命名为晶型a。
[0098]
实施例4：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0099]
向实施例1获得的氟比洛芬酯(3.00g)中加入异丙醇(6ml)，搅拌下0.5h温度升至45℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，体系内加入纯化水(3ml)，反应体系1h降温至0℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的0℃异丙醇/水2:1(v/v)洗涤，然后滤饼25℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体2.82g，收率94.00％，经hplc检测：纯度99.937％(图10)，对产物进行了x射线粉末衍射(x-ray)(图11)，产物为晶型a。
[0100]
实施例5：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0101]
向实施例1获得的氟比洛芬酯(3.00g)中加入异丙醚(6ml)，搅拌下0.5h温度升至45℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，体系内加入正庚烷(18ml)，反应体系1h降温至-5℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的-5℃异丙醚/正庚烷1:3(v/v)洗涤，然后滤饼25℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体2.5g，收率83.6％，经hplc检测：纯度99.984％(图12)，对产物进行了x射线粉末衍射(x-ray)(图13)，产物为晶型a。
[0102]
实施例6：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0103]
向实施例1获得的氟比洛芬酯(10.00g)中加入正癸烷(150ml)，搅拌下1h温度升至40℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，反应体系2h降温至-10℃，析出固体
后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的-10℃正庚烷洗涤，然后滤饼28℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体8.20g，收率82.0％，经hplc检测：纯度99.813％(图14)。
[0104]
实施例7：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0105]
向实施例1获得的氟比洛芬酯(3.00g)中加入正丁醇(9ml)，搅拌下0.5h温度升至40℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，体系内加入纯化水(3ml)，反应体系1h降温至0℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的0℃正丁醇/水3:1(v/v)洗涤，然后滤饼25℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体2.70g，收率90.00％，经hplc检测：纯度99.927％(图15)。
[0106]
实施例8：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0107]
向实施例1获得的氟比洛芬酯(3.00g)中加入庚醚(8ml)，搅拌下1h温度升至50℃时体系完全溶清，体系内加入正庚烷(16ml)，反应体系2h降温至-10℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的-10℃庚醚/正庚烷1:2(v/v)洗涤，然后滤饼28℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体2.51g，收率83.7％，经hplc检测：纯度99.982％(图16)。
[0108]
实施例9：化合物氟比洛芬酯的纯化
[0109]
向实施例1获得的氟比洛芬酯粗品(30.00g)中加入甲叔醚(30ml)，搅拌下0.5h温度升至50℃时体系完全溶清，保持体系温度继续搅拌0.5小时，体系内加入正庚烷(120ml)，反应体系1h降温至0℃，析出固体后、保持温度搅拌2小时，体系过滤，滤饼以1:1质量/体积比的0℃甲叔醚/正庚烷1:4(v/v)洗涤，然后滤饼28℃鼓风干燥得氟比洛芬酯白色固体26.10g，收率87.0％，经hplc检测：纯度99.84％(图17)，对产物进行了x射线粉末衍射(x-ray)(图18)。
[0110]
对比例1
[0111]
对实施例1获得的氟比洛芬酯采用柱层析的方法进行纯化：洗脱剂：乙酸乙酯/正庚烷＝1/15(v/v)；称取氟比洛芬酯粗品(10.00g)上样，分离，收集主峰组分，60℃减压旋蒸，共得到氟比洛芬酯无色油状物4.85g，收率48.5％，hplc检测纯度99.760％(图19)。
[0112]
实验例1：氟比洛芬酯晶型a的稳定性考察
[0113]
对氟比洛芬酯晶型a进行稳定性考察，室温条件下放置3个月，在第0天和90天时分别检测外观、hplc和x-射线粉末衍射。检测结果：x-射线粉末衍射检测结果显示放置3个月后，样品的晶型无变化，仍然为晶型a，hplc的检测结果以及外观如下表所示：
[0114][0115][0116]
实验例2：氟比洛芬酯晶型a的杂质及残留溶剂检测
[0117]
采用气象色谱检测实施例9和对比例1样品中杂质1b(1,1-乙二醇二乙酸酯)及残留溶剂，其检测条件及结果如下表所示：
[0118]
气相色谱条件：
[0119]
色谱柱：60
×
0.32nm，1.8μm；
[0120]
流量：2.5ml/min；
[0121]
平衡温度：85℃；
[0122]
升温程序：45℃-200℃；
[0123]
样品配制：精密称取氟比洛芬酯1.00g，加入dmf10ml定容，所得溶液为供试品溶液。
[0124]
检测过程：将上述供试品溶液5ml注入到顶空瓶，运行检测，记录色谱图。
[0125][0126]
由上述数据可知，通过本发明的纯化方法得到的产物在有关物质、残留溶剂和含量等方面均优于柱层析的方法得到的产物，本发明具有明显的技术优势。
[0127]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。