一种肿瘤间质显像剂及其制备方法与流程

1.本发明属于核医学技术领域，具体涉及一种肿瘤间质显像剂及其制备方法。


背景技术：

2.肿瘤间质是肿瘤组织中除肿瘤细胞外其他成分的统称。其组成包括细胞成分(间质细胞)和非细胞成分两大类。肿瘤间质和肿瘤细胞相互作用共同决定肿瘤的生物学行为(生长，浸润，转移等)。肿瘤间质反应是在肿瘤形成过程中形成有利的促进肿瘤进展的间质微环境，这个过程伴随着是成纤维细胞的活化，表达成纤维细胞激活蛋白(fibroblast actived protein，fap)，fap是特异性表达于肿瘤相关成纤维细胞(caf)膜表面上，其胞质、跨膜和胞外结构分别由6、18和736个氨基酸组成ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，fap选择性表达于90％以上的恶性上皮肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、直肠癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌等)中的基质，胚胎组织、愈合创面及生理性重建的器官中，而在正常成体组织中一般不表达。
3.talabostat(pt-100)化学名称为[(2r)-1-[(2s)-2-氨基-3-甲基丁酰基]吡咯烷-2-基]硼酸(cas no.149682-77-9)，即缬-硼-脯氨酸(val-boro-pro)结构式如下：
[0004][0005]
缬-硼-脯氨酸第一个被研究的fap酶活性高亲和力竞争性抑制物，但在转移性结肠癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，不管是应用单一的pt-100，还是联合其他非特异性抗肿瘤药物，临床效果都不理想。2019年clemens kratochwil等在美国核医学杂志【journal of nuclear medicine,2019，60(3),pp.386-392】上报道了对pt-100进行改进的结果，用喹啉(quinoline)进行修饰，筛选出了2个更优的化合物并用放射性正电子核素68镓(
68
ga)标记制备成正电子显像剂
68
ga-fapi-4和
68
ga-fapi-2(结构式如下)，在病人人体成功实现了28种恶性肿瘤患者原发灶及转移灶的pet/ct显像。2020年，欧洲核医学与分子影像杂志《european journal of nuclear medicine and molecular imaging》(doi：https：//doi.org/10.1007/s00259-020-04940-6)进一步报道了[
68
ga]ga-dota-fapi-4pet/ct显像对于非确定性表现
18
f-fdg pet/ct的增益价值。
[0006][0007]
虽然
68
ga-fapi-4已证实能较好地用于肿瘤显像，但是由于
68
ga半衰期比较短(68分钟)且具有毒性，另外它需要
68
ga/
68
ge发生器或回旋加速器液体靶轰击才能获得，而国内大多数pet中心并不具备以上条件，因此临床应用受到一定得限制。


技术实现要素：

[0008]
发明人经过广泛而深入的研究，对
68
ga-fapi-4和
68
ga-fapi-2结构进一步修饰，筛选出特异性结合fap的小分子配体，在此基础上，开发了特异性靶向fap的同位素标记显像剂。本发明的特异性小分子配体，对fpa表现出显着的亲和性，从而能有效而安全地应用于多种恶性肿瘤的诊断和治疗。在此基础上完成了本发明。
[0009]
本发明的目的是提供一种灵敏性高、特异性好的肿瘤间质显像剂及制备方法。
[0010]
本发明提供的这种肿瘤间质显像剂，其化学结构式如下：
[0011]
其中，r为氢或氟。
[0012]
优选地技术方案之一，所述肿瘤间质显像剂的化学结构式如下：
[0013][0014]
本发明这种肿瘤间质显像剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0015]
将含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液与标记前体、溶剂和alcl3水溶液混合进行标记反应的步骤；
[0016]
对标记反应产物进行后处理的步骤；
[0017]
所述标记前体的化学结构式如下：
[0018]
或其盐。
[0019]
含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液可通过以下方法得到：
[0020]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成
18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液。
[0021]
优选地技术方案之一，含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液的活度为110-135mci，ph值为4.2；阴离子交换柱qma为可填装型柱。
[0022]
通过
18
o(p，n)
18
f反应生成的
18
f-的活度控制在120-160mci。
[0023]
优选地标记反应条件：含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液与标记前体的体积质量比为1∶0.9～1.6ml/mg；alcl3水溶液的浓度为0.4m，含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液与溶剂、alcl3水溶液的体积比45-30∶75∶5，所述alcl3水溶液的浓度为0.4m，所述溶剂选自乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、聚乙二醇；反应温度为80-120℃，反应时间为5-10min。
[0024]
标记反应完成后，对标记反应产物进行后处理，以获得可供肿瘤诊断用的肿瘤间质显像剂注射液。
[0025]
具体地后处理过程包括：
[0026]
加水猝灭标记反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0027]
将滤液过c
18-plus柱，然后依次用乙醇和生理盐水淋洗，淋洗液过无菌过滤膜，得到所述肿瘤间质显像剂的注射液。
[0028]
可按含
18
f-的醋酸-醋酸钠缓冲溶液体积的10-20倍量加水猝灭标记反应。
[0029]
所述注射液的活度为50.3-72.3mci。
[0030]
本发明的典型反应路线如下：
[0031][0032][0033]
在多数恶性肿瘤病灶中存在大量得间质，尤其是乳腺癌、结肠癌和胰腺癌等具有强得纤维增生反应得恶性肿瘤，这些肿瘤病灶内占体积的90％左右是由间质细胞组成，而肿瘤细胞占仅10％左右，肿瘤间质的主要成分为癌相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts),它高表达成纤维活化蛋白(fibroblast activation protein,fap)。鉴于恶性肿瘤病灶内富含间质，而间质中以癌相关成纤维细胞为主且高表达fap，这提示fap作为肿瘤相关成纤维细胞的特异性标志物，可望成为有发展前景的肿瘤显像和治疗靶点。尽管最初的fap酶活性高亲和力竞争性抑制物pt-100未能显示理想的临床效果，但用喹啉(quinoline)结构对pt-100改进后，新获得的fap酶活性竞争性抑制物亲和力提高60倍,达到10nmol水平，经过核素标记，在28种恶性肿瘤中成功实现pet/ct显像，并且对于非确定性pet表现(病灶对
18
f-fdg呈低摄取或无摄取，或病灶摄取与周围正常组织相仿以致显示不清)，新型fap抑制物显像剂临床表现更优异。
[0034]
本发明的有益效果：
[0035]
1、本发明将boc-fapi-2和boc-fapi-4从双功能螯合剂dota修饰改用(s)-nota-bn-scn修饰后，标记过程更简单，(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4是一种改进型的靶向肿瘤间质成纤维细胞的新型pet/ct分子探针；
[0036]
2、本发明采用
18
f标记获得的新型肿瘤间质诊断显像剂(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，更利于临床使用。
18
f半衰期120分钟，比
68
ga半衰期68分钟，窗口期延长，且安全，该靶向肿瘤间质诊断显像剂(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4靶向肿瘤间质显像具有更广泛临床应用，以实现早期恶性肿瘤术前准确分期，更有效地对肿瘤实施早期根治；
[0037]
3、本发明利用肿瘤间质中fap与恶性肿瘤的紧密相关性，将boc-fapi-4采用al-18
f进行标记，得到新型肿瘤间质诊断显像剂(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，通过术前pet/ct显像对肿瘤原发灶和转移灶进行显像、定位，该诊断显像剂具有优异的药动学性质，对肿瘤间质中fap高表达恶性肿瘤的摄取量高，对恶性肿瘤的诊断具有较高的灵敏性和特异性，不易出现假阳性；
[0038]
4、本发明提供的肿瘤间质中fap抑制剂(s)-alf-nota-bn-fapi-4，在肿瘤部位明显聚集并延缓肿瘤生长，利用放射性核素还可进行成像。因此，在fap表达阳性肿瘤中不仅具有治疗价值，还可帮助揭示fap在肿瘤间质与肿瘤发生中的具体生物学行为；
[0039]
5、与现有
68
ga-fapi-4和
68
ga-fapi-2相比，本发明在螯合剂与喹啉间引入亲脂性芳基(bn-scn)，提高了显像剂在组织内的吸收，从而能获得更好的成像效果。
附图说明
[0040]
图1实施例1制备的(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4的hplc图谱(a)和实施例11制备的(s)-alf-nota-bn-fapi-4对照品(b)的hplc图谱。
具体实施方式
[0041]
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，该实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
[0042]
实施例1
[0043]
(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4的制备
[0044][0045]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为150mci
18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为135mci；
[0046]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入469.7μg标记前体(s)-nota-bn-fapi-4、0.75ml乙腈和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于80℃反应10min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0047]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，其活度为72.3mci，标记率为48.2％。
[0048]
用hplc测试(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4保留时间和放化纯，其检测结果显示(见图1)，(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4出峰时间为16.112min，与(s)-alf-nota-bn-fapi-4对照品的保留时间一致，标记后放化纯仍高达99％。
[0049]
实施例2
[0050]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为150mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.3ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为125mci；
[0051]
向0.3ml 18
f-的缓冲溶液中加入469.7μg标记前体(s)-nota-bn-fapi-4、0.75ml乙腈和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于80℃反应10min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0052]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，其活度为67.5mci。
[0053]
实施例3
[0054]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为160mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为135mci；
[0055]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入469.7μg标记前体(s)-nota-bn-fapi-4、0.75ml乙腈和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于80℃反应10min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0056]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，其活度为72mci。
[0057]
实施例4
[0058]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为150mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为135mci；
[0059]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入469.7μg标记前体(s)-nota-bn-fapi-4、0.75ml乙腈和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于100℃反应10min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0060]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，其活度为70mci。
[0061]
实施例5
[0062]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为120mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为110mci；
[0063]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入469.7μg标记前体(s)-nota-bn-fapi-4、0.75ml乙腈和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于80℃反应10min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0064]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，其活度为53.9mci。
[0065]
实施例6
[0066]
(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-2的制备
[0067][0068]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为120mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为110mci；
[0069]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入433.7μg标记前体(s)-nota-bn-fapi-2、0.75ml二甲基亚砜和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于100℃反应8min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0070]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-2，其活度为50.5mci。
[0071]
实施例7
[0072]
[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-2的制备
[0073][0074]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为120mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为110mci；
[0075]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入469.7μg标记前体nota-bn-fapi-2、0.75ml n,n-二甲基甲酰胺和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于110℃反应8min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0076]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-2，其活度为50.3mci。
[0077]
实施例8
[0078]
[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4的制备
[0079][0080]
采用质子回旋加速器进行
18
o(p，n)
18
f反应生成活度为120mci 18
f-；接着将生成的
18
f-经管道传输至阴离子交换柱qma(qma为可填装型柱)上进行捕获，捕获完成后，用n2将qma吹干，然后用0.45ml ph＝4.2醋酸-醋酸钠缓冲溶液进行淋洗，洗脱得到
18
f-的缓冲溶液，其活度为110mci；
[0081]
向0.45ml 18
f-的缓冲溶液中加入433.7μg标记前体nota-bn-fapi-4、0.75ml聚乙二醇和0.05ml 0.4m alcl3水溶液并于120℃反应5min，接着加入5ml去离子水，猝灭反应，然后将反应液过al2o3柱，得到滤液；
[0082]
将滤液过c
18-plus柱进行富集，然后依次用2ml乙醇和10ml生理盐水进行淋洗，并将淋洗液过无菌过滤膜，得到肿瘤间质诊断显像剂注射液[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4，其活度为54.5mci。
[0083]
实施例9
[0084]
boc-fapi-4和boc-fapi-2的制备
[0085][0086]
boc-fapi-4和boc-fapi-2的制备可参考：thomas lindner等.development of quinoline-based theranostic ligands for the targeting of fibroblast activation protein.journal of nuclear medicine,2018，59(9),pp.1415-1422或可商业购买。(s)-nota-bn-scn可商业购买。
[0087]
实施例10
[0088]
(s)-nota-bn-fapi-4的制备
[0089][0090]
在4ml反应瓶中，加入21.0mg(33.9μmol)的boc-fapi-4和2200μl乙腈，60.0mg对甲基苯磺酸，加热至45℃，搅拌反应2小时后，减压蒸馏去溶剂，残留物用1050μl二甲基亚砜溶解，将15.0mg(33.2μmol)(s)-nota-bn-scn溶解在110μl二甲基亚砜中，加入到上述反应混合物中。室温下超声反应2小时后，加入1ml水中溶有20μl乙酸的溶液淬灭反应。
[0091]
反应后取5μl样品，使用分析型hplc来鉴定所需产物。分析型hplc在phenomenex luna c
18
反相分析柱(5μm,250x 4.6mm)上的参数为：流速为1ml/min,a相为含0.1％三氟乙酸的水溶液、b相为含0.1％三氟乙酸的乙腈溶液，2-25min a相从95％降到20％，b相从5％升至80％；25-30min a相维持20％。在214nm和254nm处检测uv吸光度，获取产物nota-fapi-b的保留时间。然后用制备型hplc分离产物。将收集的产物冻干，得到蓬松的白色粉末。
[0092]
合成的产物在高分辨率质谱仪上测定的分子离子峰hrms：[m h] ＝937.384(m/z),理论值计算calc：937.3842(c
44h54
f2n
10
o9s)。
[0093]
上述化合物核磁数据为：
[0094]1h nmr(400mhz，d2o)δ：2.273(s，2h)，2.875-3.314(m,12h),3.153-3.351(m,6h),3.694-3.786(m,9h),4.187-4.371(m,10h),5.118-5.138(s,1h),7.178-7.369(m,2h),7.464-7.483(m,4h),7.831-7.898(t,1h),8.721-8.738(m,2h)。
[0095]
依上述方法分别制备得到nota-bn-fapi-4、(s)-nota-bn-fapi-2、nota-bn-fapi-2。
[0096]
实施例11
[0097]
(s)-alf-nota-bn-fapi-4对照品的制备
naoh-sds(十二烷基硫酸钠)(1m naoh，1％sds)裂解，最后收集细胞裂解液，放置标记好的γ计数管中，测γ计数；
[0109]
对照组：取上述ht-1080-fap细胞溶液2ml，经冷冻的pbs缓冲液清洗三次，加入游离
18
f-(2.96mbq,80μci))的完全培养液，孵育1小时，然后再用冷冻的pbs清洗三次后，加0.5ml naoh-sds(十二烷基硫酸钠)(1m naoh，1％sds)裂解，最后收集细胞裂解液，放置标记好的γ计数管中，测γ计数。各组保持最终体积一致。孵育1小时后，各组细胞摄取放射性活度计数值见表1。
[0110]
表1(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4细胞结合实验放射性活度计数值
[0111]
细胞结合实验组放射性活度计数值(γ计数值/min)实验组5999.98
±
864.12阻断组2000.01
±
113.34对照组180.13
±
34.67
[0112]
上述数据显示，实验组中肿瘤细胞对放射性显影剂的吸收量是阻断组的3倍，两组之间的差异有统计学意义(t＝6.713,p《0.05)。实验组中肿瘤细胞对放射性显影剂的吸收量是对照组的33.31倍，两者之间差异有统计学意义(t＝8.934,p《0.01)。由此可知，显像剂(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4对肿瘤细胞有很好的选择性吸附，因而可以判定，本实施例制备的显影剂对成纤维细胞激活蛋白(fap)的过表达肿瘤间质诊断具有较好的特异性。
[0113]
二、(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4在荷瘤小鼠体内的生物分布
[0114]
将6只小鼠按每组3只分为2组，实验组由尾静脉在1min内注射(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4(3.7mbq，100μci)，60min后剪断颈动脉放血处死动物；阻断组由尾静脉注射100μg阻断剂alf-fapi-75(1000μg/ml),30min后再由尾静脉注射(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4(3.7mbq，100μci)。60min后剪断颈动脉放血处死动物。摘取心、肝、肺、肾、脾、脑等脏器，分别称重并测量放射性。最后计算不同时间血和各种脏器(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4放射性摄取率(每克组织摄取的放射性占注入放射性的百分比，id/g)及靶器官与非靶器官放射性比值(t/nt)。最终结果如表2所示。
[0115]
表2荷瘤鼠体内注射(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4后1小时体内分布％id/g
[0116][0117][0118]
从表2可知，实验组和阻断组在注射(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4后1小时的生物学分布显示：实验组、阻断组的血液摄取值分别为(0.10
±
0.04)％id/g和(0.13
±
0.10)％id/g，在两组中均较低，说明(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4在血液中清除快。肾脏摄取较高，实验组和阻断组分别为(0.94
±
0.20)％id/g和(0.84
±
0.21)％id/g，表明该标记物主要经肾排泄。实验组肿瘤和阻断组移植瘤放射性摄取差异明显，分别为(1.12
±
0.06)％id/g和(0.22
±
0.05)％id/g，差异有统计学意义(t＝2.921，p《0.05)。而且(s)-[
18
f]-alf-nota-bn-fapi-4在其他各脏器的分布均明显低于肿瘤，说明本实施例制备的(s)-[
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f]-alf-nota-bn-fapi-4针对成纤维细胞激活蛋白(fap)的过表达肿瘤间质具有较好的特异性和灵敏性。
[0119]
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。