用于治疗冠状病毒和小核糖核酸病毒感染的肽模拟物的制作方法

技术特征：
1.式i-vi中任意的化合物在制备用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感染，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的药物中的用途：或其药学上可接受的盐或前药，其中：r1是任选取代的芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、或杂芳烷氧基，r3是任选取代的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-8
烷氧基烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基、-ch
2-(羟基)苯基、和-ch
2-(卤代)苯基，r4是任选取代的c
1-6
烷基，r5是-c(o)h、ch＝c(cn)c(o)nh2、-c(o)cf3、-ch(oh)cf3、-c(oh)so
3-(和一种缔合阳离子，例如na

)、或任选取代的环氧化物环，r2、r2’
、r
10
和r
10’独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、或c
2-6
烯基，x独立地是键、o或nh，m、n和p独立地是0、1、2、或3；r6和r6’
独立地是氢、卤素、cf3、羟基、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；或者r6和r6’
，与它们所连接的碳一起，形成羰基，每个r’独立地是h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，r’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟基烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；位于相同碳原子或氮原子上的两个r’可以一起形成任选地含有n、o、或s杂原子的c
3-6
环；r6和r6’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；r7和r7’
独立地是氢、cf3、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；且
r7和r7’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；或其药学上可接受的盐或前药，其中p、x、r1、r2、r2’
、r3、r4和r5如以上关于式i的定义；或其药学上可接受的盐或前药，其中p、x、r1、r2、r2’
、r3、r4和r5如以上关于式i的定义；或其药学上可接受的盐或前药，其中r4、r5、r7、r7’
、r
10
、和r
10’如以上关于式i的定义，且r1是任选取代的c
6-12
环烷基、或任选取代的五或六元环杂芳基；
其中r3、r4、r5、r6、r6’
、r7、r7’
、r
10
、r
10’，m和n如以上关于式i的定义，且r1是五或六元环杂芳基，及其药学上可接受的盐和前药；和或其药学上可接受的盐或前药，其中cbz＝苄氧羰基，且r3、r4、r5、r6、r6’
、r7、r7’
、r
10
、r
10’，m和n如以上关于式i的定义。2.根据权利要求1所述的用途，其中r5是c(o)h。3.根据权利要求1所述的用途，其中r3是烷基芳基或烷基杂芳基。4.根据权利要求1所述的用途，其中r1是5.根据权利要求1所述的用途，其中r1是噻吩。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有以下式之一：
及其药学上可接受的盐或前药。7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物具有以下结构之一：8.根据权利要求1所述的用途，其中x是o，r2和r2’
是h，r1是任选取代的苯基。9.根据权利要求1所述的用途，其中x＝共价键，p＝0，并且r1是任选取代的芳基或杂芳基。10.根据权利要求9所述的用途，其中杂芳基环是吡嗪、噻吩、异噁唑或噁唑环。11.根据权利要求1所述的用途，其中r3是苯基、卤代苯基或萘基。12.根据权利要求1所述的用途，其中所述肝炎病毒科病毒是戊型肝炎病毒。13.根据权利要求1所述的用途，其中所述小核糖核酸病毒是肠道病毒。14.根据权利要求1所述的用途，其中所述病毒是多发性硬化症、sars、mers或covid-19
的病原体。15.根据权利要求13所述的用途，其中所述肠道病毒是呼吸道感染的病原体。16.一种用于治疗感染了冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒的宿主，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低宿主中冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的式i-vi中的任意的化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：r1是任选取代的芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、或杂芳烷氧基，r3是任选取代的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-8
烷氧基烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，特别包括-ch2‑‑
萘基、-ch
2-(羟基)苯基，例如-ch
2-(4-羟基)苯基、和-ch
2-(卤代)苯基，例如-ch
2-(4-卤素)苯基，包括-ch
2-(氟)苯基，特别是，-ch
2-(4-氟)苯基，r4是任选取代的c
1-6
烷基，r5是-c(o)h、ch＝c(cn)c(o)nh2、-c(o)cf3、-ch(oh)cf3、-c(oh)so
3-(和一种缔合阳离子，例如na

)、或任选取代的环氧化物环，优选是-c(o)h，r2、r2’
、r
10
和r
10’独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、或c
2-6
烯基，x独立地是键、o或nh，m、n和p独立地是0、1、2、或3；r6和r6’
独立地是氢、卤素、cf3、羟基、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；或者r6和r6’
，与它们所连接的碳一起，形成羰基，每个r’独立地是h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，r’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟基烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；位于相同碳原子或氮原子上的两个r’可以一起形成任选地含有n、o、或s杂原子的c
3-6
环；r6和r6’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；
r7和r7’
独立地是氢、cf3、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；且r7和r7’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；或其药学上可接受的盐或前药，其中p、x、r1、r2、r2’
、r3、r4和r5如以上关于式i的定义；或其药学上可接受的盐或前药，其中p、x、r1、r2、r2’
、r3、r4和r5如以上关于式i的定义；或其药学上可接受的盐或前药，其中r4、r5、r7、r7’
、r
10
、和r
10’如以上关于式i的定义，且r1是任选取代的c
6-12
环烷基、或任选取代的五或六元环杂芳基；
其中r3、r4、r5、r6、r6’
、r7、r7’
、r
10
、r
10’，m和n如以上关于式i的定义，且r1是五或六元环杂芳基，及其药学上可接受的盐和前药；和或其药学上可接受的盐或前药，其中cbz＝苄氧羰基，且r3、r4、r5、r6、r6’
、r7、r7’
、r
10
、r
10’，m和n如以上关于式i的定义。17.根据权利要求16所述的方法，其中r5是c(o)h。18.根据权利要求16所述的方法，其中r3是烷基芳基或烷基杂芳基。19.根据权利要求16所述的方法，其中r1是20.根据权利要求11所述的方法，其中r1是噻吩。21.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物具有以下式之一：
及其药学上可接受的盐或前药。22.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物具有以下结构之一：其中所述化合物具有以下结构之一：及其药学上可接受的盐和前药。
23.根据权利要求16所述的方法，其中x是o，r2和r2’
是h，r1是任选取代的苯基。24.根据权利要求16所述的方法，其中x＝共价键，p＝0，并且r1是任选取代的芳基或杂芳基。25.根据权利要求24所述的方法，其中杂芳基环是吡嗪、噻吩、异噁唑或噁唑环。26.根据权利要求16所述的方法，其中r3是苯基、卤代苯基或萘基。27.根据权利要求16所述的方法，其中所述肝炎病毒科病毒是戊型肝炎病毒。28.根据权利要求16所述的方法，其中所述小核糖核酸病毒是肠道病毒。29.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒是多发性硬化症、sars、mers或covid-19的病原体。30.根据权利要求16所述的方法，其中所述病毒是呼吸道感染的病原体。31.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法还包括与式i-vi中的任意的化合物组合或交替施用另一种抗冠状病毒或小核糖核酸病毒剂。32.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物还用于治疗共感染诺如病毒的患者。33.根据权利要求16所述的方法，其中所述患者共感染诺如病毒，并且所述化合物在治疗诺如病毒共感染方面也是有效的。34.一种具有下式的化合物：
及其药学上可接受的盐和前药。35.式vii的化合物在制备用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感染，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的药物中的用途：或其药学上可接受的盐或前药，其中：r1是任选取代的c
1-10
烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、或杂芳烷氧基，r3是任选取代的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-8
烷氧基烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基、-ch
2-(羟基)苯基、和
–
ch
2-(卤代)苯基，r4是任选取代的c
1-6
烷基，r5是
–
(ch2)
q-sh、-ch(oh)cf3、-ch(oh)cn、ch(oh)cn、r8独立地是h、任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基r9是任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，
q是1、2或3，r2、r2’
、r
10
和r
10’独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、或c
2-6
烯基，x独立地是键、o或nh，n和p独立地是0、1、2、或3；r6和r6’
独立地是氢、卤素、cf3、羟基、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；或者r6和r6’
，与它们所连接的碳一起，形成羰基，每个r’独立地是h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，r’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟基烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；位于相同碳原子或氮原子上的两个r’可以一起形成任选地含有n、o、或s杂原子的c
3-6
环；r6和r6’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；r7和r7’
独立地是氢、cf3、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；且r7和r7’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环，及其药学上可接受的盐和前药。36.式viii的化合物在制备用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感染，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的药物中的用途：或其药学上可接受的盐或前药，其中：m＝2r1是任选取代的c
1-10
烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、或杂芳烷氧基，
r3是任选取代的c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
2-8
烷氧基烷基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基、-ch
2-(羟基)苯基、和
–
ch
2-(卤代)苯基，r4是任选取代的c
1-6
烷基，r5是
–
(ch2)
q-sh、-ch(oh)cf3、-ch(oh)cn、ch(oh)cn、r8独立地是h、任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，r9是任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，q是1、2或3，r2、r2’
、r
10
和r
10’独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、或c
2-6
烯基，x独立地是键、o或nh，n和p独立地是0、1、2、或3；r6和r6’
独立地是氢、卤素、cf3、羟基、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；或者r6和r6’
，与它们所连接的碳一起，形成羰基，每个r’独立地是h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，r’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟基烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；位于相同碳原子或氮原子上的两个r’可以一起形成任选地含有n、o、或s杂原子的c
3-6
环；r6和r6’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；r7和r7’
独立地是氢、cf3、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；且r7和r7’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环，及其药学上可接受的盐和前药。37.式ix的化合物在制备用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感
染，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的药物中的用途：或其药学上可接受的盐或前药，其中：m＝2或3r1是任选取代的c
1-10
烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、或杂芳烷氧基，r4是任选取代的c
1-6
烷基，r5是
–
(ch2)
q-sh、-ch(oh)cf3、-ch(oh)cn、ch(oh)cn、r8独立地是h、任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，r9是任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，q是1、2或3，r2、r2’
、r
10
和r
10’独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、或c
2-6
烯基，x独立地是键、o或nh，n和p独立地是0、1、2、或3；r6和r6’
独立地是氢、卤素、cf3、羟基、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；或者r6和r6’
，与它们所连接的碳一起，形成羰基，每个r’独立地是h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，r’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟基烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二
烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；位于相同碳原子或氮原子上的两个r’可以一起形成任选地含有n、o、或s杂原子的c
3-6
环；r6和r6’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；r7和r7’
独立地是氢、cf3、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；且r7和r7’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环，及其药学上可接受的盐和前药。38.式x的化合物在制备用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感染，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的药物中的用途：或其药学上可接受的盐或前药，其中：r1是任选取代的c
1-10
烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、或杂芳烷氧基，r4是任选取代的c
1-6
烷基，r5是
–
(ch2)
q-sh、-ch(oh)cf3、-ch(oh)cn、ch(oh)cn、r8独立地是h、任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基，r9是任选取代的c
1-10
烷基、c
2-10
烯基、c
2-10
炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基烷基、或烷基杂芳基
q是1、2或3，r2、r2’
、r
10
和r
10’独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、或c
2-6
烯基，x独立地是键、o或nh，n和p独立地是0、1、2、或3；r6和r6’
独立地是氢、卤素、cf3、羟基、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；或者r6和r6’
，与它们所连接的碳一起，形成羰基，每个r’独立地是h、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、或芳基烷基，r’基团可以任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地是卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
羟基烷基、羟基、羧基、酰基、芳基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸或膦酸酯；位于相同碳原子或氮原子上的两个r’可以一起形成任选地含有n、o、或s杂原子的c
3-6
环；r6和r6’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c
3-6
环；r7和r7’
独立地是氢、cf3、n(r’)s(o)2r’、s(o)2r’、s(o)2n(r’)2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、氰基、c
2-6
炔基、c
3-6
烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、c
1-6
烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、c
1-6
卤代烷基、杂环基烷基、或c
1-6
羟基烷基；且r7和r7’
可以一起形成任选取代的双键或任选地含有n、o或s杂原子的c3-6环，及其药学上可接受的盐和前药。39.根据权利要求35-38中任一项所述的用途，其中x是o，r2和r2’
是h，r1是任选取代的苯基。40.根据权利要求35-38中任一项所述的用途，其中x＝共价键，p＝0，并且r1是任选取代的芳基或杂芳基。41.根据权利要求41所述的用途，其中杂芳基环是吡嗪、噻吩、异噁唑或噁唑环。42.根据权利要求35-38中任一项所述的用途，其中r3是苯基、卤代苯基或萘基。43.一种具有下式的化合物：
及其药学上可接受的盐和前药。44.权利要求43的化合物在制备用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感染，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的药物中的用途。45.权利要求1-15、35-42或44中任一项的用途，其中所述药物还包含一种或多种另外的活性化合物。46.根据权利要求45所述的用途，其中所述一种或多种另外的活性化合物选自由以下组成的组：融合抑制剂、进入抑制剂、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂、抗病毒核苷、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、jak抑制剂、血管紧张素转换酶2(ace2)抑制剂、sars-cov特异性人单克隆抗体(包括cr3022)及具有不同或未知机制的药剂。47.根据权利要求46所述的用途，其中所述一种或多种另外的活性剂包括瑞德西韦、n-羟基胞苷、或其药学上可接受的盐或前药。48.根据权利要求46所述的用途，其中所述一种或多种另外的活性剂包括贾卡菲、托法替尼、巴里西替尼或其药学上可接受的盐或前药。
49.根据权利要求46所述的用途，其中所述一种或多种另外的活性剂包括抗凝血剂或血小板聚集抑制剂。50.根据权利要求46所述的用途，其中所述一种或多种另外的活性剂包括ace-2抑制剂、cyp-450抑制剂或nox抑制剂。51.一种用于治疗感染了冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒的宿主，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低宿主中冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的式vii-x中的任意的化合物。52.一种用于治疗感染了冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒的宿主，预防冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染，或降低宿主中冠状病毒、小核糖核酸病毒或肝炎病毒科病毒感染的生物活性的方法，包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求43的化合物。53.权利要求1-15、35-42、44或48-50中任一项的用途，其中所述病毒是sars-cov-2。

技术总结
用于预防、治疗或治愈人类受试者或其他动物宿主中冠状病毒、小核糖核酸病毒和/或肝炎病毒科病毒感染的化合物、组合物和方法。可以治疗的特定病毒包括肠道病毒。在一个实施方案中，该化合物可用于治疗严重急性呼吸综合征病毒感染，如人冠状病毒229E、SARS、MERS、SARS-CoV-1(OC43)、和SARS-CoV-2。在另一个实施方案中，该方法用于治疗共感染两种或多种这些病毒或一种或多种这些病毒和诺如病毒的组合的患者。者。


技术研发人员：雷蒙德
受保护的技术使用者：埃默里大学
技术研发日：2020.06.04
技术公布日：2022/2/8