放射性标记的MOEM型寡核苷酸及其制备方法与流程

技术特征：
1.一种式i的放射性标记的寡核苷酸其中，n为0或1；x1和x2彼此独立地是s或o；连接基1是c
2-12-亚烷基桥、含有1至10个乙二醇单元的乙二醇桥或式ii的基于丙三醇的桥其中m为整数1至6；连接基2是任选地氨基基团保护的氨基c
2-12-亚烷基桥、含有1至10个乙二醇单元的氨基乙二醇桥；q*代表式iii的残基其中，n为整数1至4，r1和r2彼此独立地是氢、cf3、c
1-6-烷基，或r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成c
3-5-环烷烃环；z*是放射性标记的c
1-c6烷基基团；并且受体靶向部分是向所述寡核苷酸添加额外功能性的部分。2.根据权利要求1所述的放射性标记的寡核苷酸，其中n是整数1。3.根据权利要求1或2所述的放射性标记的寡核苷酸，其中r1和r2彼此独立地是氢、c
1-2-烷基，或r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。4.根据权利要求1至3中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸，其中z
*
是放射性标记的
甲基或乙基基团。5.根据权利要求1至4中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸，其中放射性标记是3h-或
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c-标记，优选地是3h-标记。6.根据权利要求1至5中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含由任选地经修饰的dna、pna、rna或lna核苷单体或其组合组成的7至30个核苷酸的连续核苷酸序列。7.式ib的根据权利要求1至6中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸其中r1、r2、x2、n、z*和连接基1如上所述。8.式ic的根据权利要求1至7中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸其中r1和r2、x1和x2、n、z*、连接基1和连接基2如上所述。9.根据权利要求1至8中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸，其中所述受体靶向部分是非核苷酸部分，优选地是去唾液酸糖蛋白受体靶向部分，更优选地是式iv的galnac部分，其相应的盐、对映异构体和/或立体异构体
其中r3是氢或羟基保护基团并且n为0至10的整数，优选地为0至5的整数，更优选地为1至3的整数，但最优选地为2。10.根据权利要求1至9中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸，具有0.037tbq/mmol(1ci/mmol)至3.7tbq/mmol(100ci/mmol)，优选地0.111tbq/mmol(3ci/mmol)至1.85tbq/mmol(50ci/mmol)，更优选地0.185tbq/mmol(5ci/mmol)至0.925tbq/mmol(25ci/mmol)的比活力。11.一种用于制备式i的放射性标记的寡核苷酸的方法，其中q*代表式iii的残基，所述方法包括将式v的硫醇其中，n为0或1；x1和x2彼此独立地是s或o；
连接基1是c
2-12-亚烷基桥、含有1至10个乙二醇单元的乙二醇桥或式ii的基于丙三醇的桥其中m为整数1至6；连接基2是任选地氨基基团保护的氨基c
2-12-亚烷基桥、含有1至10个乙二醇单元的氨基乙二醇桥；受体靶向部分是向所述寡核苷酸添加额外功能性的非核苷酸部分，特别地是去唾液酸糖蛋白受体靶向部分，优选galnac部分；与式vi的放射性标记的马来酰亚胺化合物缀合其中r1和r2、n和z*如上所述。12.根据权利要求1至10中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸用于确定组织或体液中的寡核苷酸的生物分布和药代动力学的用途。13.一种用于确定组织或体液中的寡核苷酸的生物分布和药代动力学的方法，所述方法包括；a)将有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸施用于待检查的组织或体液，以及b)测量所述组织或体液中的根据权利要求1至10中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸的所述生物分布和所述药代动力学，以及任选地c)将待通过放射自显影检查的所述组织或所述体液中的根据权利要求1至10中任一项所述的放射性标记的寡核苷酸进行成像。14.一种式x的寡核苷酸其中，
n为0或1；x1和x2彼此独立地是s或o；连接基1是c
2-12-亚烷基桥、含有1至10个乙二醇单元的乙二醇桥或式ii的基于丙三醇的桥其中m为整数1至6；连接基2是任选地氨基基团保护的氨基c
2-12-亚烷基桥、含有1至10个乙二醇单元的氨基乙二醇桥；q代表式iiia的残基其中n为整数1至4，r1和r2彼此独立地是氢、cf3、c
1-6
烷基，或r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成c
3-5-环烷烃环；z是c
1-c6烷基基团；并且受体靶向部分是向所述寡核苷酸添加额外功能性的部分。15.根据权利要求14所述的寡核苷酸，其中z是甲基或乙基。16.式xb的根据权利要求14或15所述的寡核苷酸，其中r1、r2、n、z、x2和连接基1如上所述。17.式xc的根据权利要求14或15所述的寡核苷酸，
其中r1、r2、n、z、x1和x2、连接基1和连接基2如上所述。18.根据权利要求14至17中任一项所述的寡核苷酸，其中所述受体靶向部分是非核苷酸部分，优选地是去唾液酸糖蛋白受体靶向部分，更优选地是式vii的galnac部分，其相应的盐、对映异构体和/或立体异构体其中r3是氢或羟基保护基团并且n为0至10的整数，优选地为0至5的整数，更优选地为1至3的整数，但最优选地为2。19.根据权利要求14至18中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含由任选地经修饰的dna、pna、rna或lna核苷单体或其组合组成的7至30个核苷酸的连续核苷酸序列。

技术总结
本发明包含式(I)的放射性标记的MOEM型寡核苷酸其中n、X1、X2、连接基(1)、连接基(2)、Q*和受体靶向部分如说明书中所定义。式(I)的放射性标记的寡核苷酸可用于确定组织或体液中的寡核苷酸的生物分布和药代动力学。苷酸的生物分布和药代动力学。


技术研发人员：M
受保护的技术使用者：豪夫迈
技术研发日：2020.06.19
技术公布日：2022/2/7