盐酸度洛西汀杂质，其制备及分析方法与流程

1.本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及盐酸度洛西汀杂质，其制备及分析方法。


背景技术：

2.盐酸度洛西汀是eli lilly公司研制的一种选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。盐酸度洛西汀，化学名称如下：(s)-( )-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺盐酸盐，化合物结构式如下：
[0003][0004]
5-羟色胺和去甲肾上腺素均属中枢神经递质，在调控情感和对疼痛的敏度方面起着重要作用。度洛西汀能够抑制神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，由此提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度，故可用于治疗某些心境疾病如抑郁症和焦虑症以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等。度洛西汀也能作用于尿道中的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体，从而增强尿道括约肌的神经性紧张程度和收缩能力，所以对妇女应激性尿失禁症治疗也有效。度洛西汀为口服肠溶胶囊制剂，2004年8月首次在美国获得批准后，现已在70余个国家上市。度洛西汀2006年的全球销售额即超过13亿美元，2007年和2008年的销售额又分别大幅增至2l亿和27亿美元，是近年世界范围内销售额增长最快的药物之一。
[0005]
ep0650965b1，公开了一种盐酸度洛西汀的合成方法，该方法以化合物viii为起始物料，经过硼氢化钠还原，得到化合物ix的消旋体，经过拆分剂(如s-( )扁桃酸)拆分得到，化合物ix在经过与1-氟萘对接，去甲基化反应得到度洛西汀。
[0006][0007]
通过上述方法得到的手性的化合物ix，但是拆分会得到大量的r-异构体，该生产会产生高昂的废固处理费用。


技术实现要素：

[0008]
发明目的：提供盐酸度洛西汀杂质的制备及纯化方法。在制备盐酸度洛西汀的反应中，我们意外地发现了两种新的杂质(化合物i和化合物ii)，这两杂质会影响盐酸度洛西汀的质量。我们同时研究了度洛西汀的杂质的分析方法，进一步的控制杂质的生成和处理。
[0009]
本发明提供了两种盐酸度洛西汀中间体杂质，化合物i和化合物ii的结构式如下：
[0010][0011]
化合物i的制备方法如下：
[0012][0013]
其中，步骤一中，先加入碱1，化合物iii，发生水解反应后，然后加入碱2与化合物iv反应，得到化合物v和化合物vi的混合物；步骤二中，加入碱3；化合物i的纯化，先通过柱层析再用正庚烷提纯得到。
[0014]
步骤一中，碱1优选氢氧化钾或者氢氧化钠，碱2优选n,n-二异丙基乙胺。
[0015]
步骤一中，化合物iii、碱1、化合物iv及碱2的摩尔比范围为1∶2.0～6.0∶1.0～2.5∶1.0～3.0；水解反应的温度为10～20℃，脱甲基反应的反应温度为50～65℃。
[0016]
化合物i的分析方法，如下：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱的色谱柱，检测波长为230nm，流动相a相为乙腈，流动相b相为0.1％氨水溶液，洗脱梯度如下：
[0017]
时间(min)a(％)b(％)01090105050257030309010351090451090
[0018]
。
[0019]
化合物ii的制备方法，如下：
[0020][0021]
其中，步骤一中，先加入碱1，化合物iii，发生水解反应后，然后加入碱2与化合物iv反应，得到化合物v和化合物vi的混合物；步骤二中，加入碱3；化合物ii的纯化，先通过柱层析再用正庚烷提纯得到正庚烷重结晶得到。
[0022]
步骤一中，碱1选自氢氧化钾或者氢氧化钠，碱2选自n,n-二异丙基乙胺。
[0023]
步骤一中，化合物iii、碱1、化合物iv及碱2的摩尔比范围为1∶2.0～6.0∶1.0～2.5∶1.0～3.0；水解反应的温度为10～20℃，脱甲基反应的反应温度为50～65℃。
[0024]
化合物ii的分析方法，如下：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充柱的色谱柱，检测波长为230nm，流动相a相为乙腈，流动相b相为0.1％氨水溶液，洗脱梯度如下：
[0025]
时间(min)a(％)b(％)01090105050257030309010351090451090
[0026]
。
[0027]
有益效果
[0028]
本发明提供新发现的盐酸度洛西汀杂质(化合物i和化合物ii)的制备及纯化方法。同时研究的有关杂质的分析方法，这两个杂质的发现可以更好地控制盐酸度洛西汀的质量。
附图说明
[0029]
构成本技术的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，并不构成对本发明的限定，在附图中：
[0030]
图1示出了本发明盐酸度洛西汀中间体杂质化合物i的核磁共振氢谱图；
[0031]
图2示出了本发明盐酸度洛西汀中间体杂质化合物i的质谱图；
[0032]
图3示出了本发明盐酸度洛西汀中间体杂质化合物ii的核磁共振氢谱图；
[0033]
图4示出了本发明盐酸度洛西汀中间体杂质化合物ii的质谱图；
[0034]
图5示出了本发明盐酸度洛西汀实施例1中步骤一的反应液的高效液相色谱图；
[0035]
图6示出了本发明盐酸度洛西汀实施例1中步骤二的反应液的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0036]
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0037]
实施例1
[0038][0039]
步骤一(化合物v和化合物vi的制备)：
[0040]
向反应釜中加入水(2l)，搅拌加入氢氧化钾固体(593.2g，10.573mol，5.0eq.)，搅拌至澄清；控制反应内温15℃左右，搅拌下向反应釜内加入甲苯(4l)，再加入化合物iii(849.0g，2.115mol，1.0eq.)，搅拌至白色固体溶解。保温静置30分钟分层，分液，取上层有机相，下层水相按废液处理；向有机相中加入水(2l)水洗两次。有机相用无水硫酸钠干燥。
[0041]
向反应釜加入上述有机相，搅拌下加入n，n-二异丙基乙胺(314.3g，2.432mol，1.15eq.)，控制反应釜内温60℃下滴加氯甲酸乙酯化合物iv(482.0g，4.441mol，2.1eq.)；滴加结束后，保温反应3小时，取样中控(标准：化合物iii≤1.0％)。
[0042]
内温降温至15℃左右，滴加10％氢氧化钠水溶液，调至ph至14，滴加结束后，搅拌后，静置分层，分液，取上层有机相。控制反应釜内温降温至5～15℃，滴加1n盐酸溶液调ph至2～3，滴加结束后，搅拌，静置分层，取上层有机相。控制反应釜内温降温至15～25℃，滴加碳酸氢钠水溶液洗涤至ph至8～10；加完后，搅拌20分钟后静置，分层，取上层有机相，下层水相按废水处理。减压浓缩得到化合物v的粗品770.0g，含有化合物vi。
[0043]
步骤二(化合物vii、化合物i和化合物ii的制备)：
[0044]
配置氢氧化钾/水溶液(2.108kg/5.506kg)，控制10～25℃搅拌至溶清待用。将按
照步骤一方法得到的化合物v的粗品(2.720kg)加入反应釜中，再加入二甲基亚砜(9.108kg)，搅拌均匀。将氢氧化钾水溶液加入到化合物v二甲基亚砜溶液中，控制内温96℃左右，保温反应。hplc监控至反应终点(标准：化合物v≤3.0％)。
[0045]
内温降至15～35℃，保温加入工艺用水(15.120kg)，再加入甲苯(11.951kg)，搅拌萃取，静置分液，上层有机相暂存，水层再加入甲苯(11.954kg)，搅拌萃取，静置分液，弃去水层。两次有机层合并，用工艺用水(5.520kg
×
2)洗涤两次，浓缩。浓缩结束后，向反应釜中加入异丙醇(16.250kg)，内温升至60℃左右，搅拌溶解，加入药用活性炭(207.1g)保温搅拌1小时；趁热，滤除活性炭。
[0046]
料液内温降至3～7℃，滴加浓盐酸至ph值4～5。滴加结束后，控制内温0～5℃保温搅拌至固体析出，再继续保温搅拌2小时，过滤，异丙醇(4.867kg)淋洗滤饼，过滤得湿品，收集滤液待进一步处理。
[0047]
将收集的滤液，先用固体碳酸氢钠调ph至中性，45～50℃旋蒸，浓缩完毕后，往浓缩物中加入2l甲叔醚和2l水，分液水洗(1l*1)，分液，用1n稀盐酸调ph＝2～3，控温0～10℃，分液，水相用1.5l甲叔醚萃取，合并有机相，水洗(1l*2)，有机相40℃旋蒸，得到棕红色油状物90.20g。
[0048]
浓缩物中加入500ml甲叔醚，柱层析，pe～pe:ea＝30:1～ea洗脱，得到两个主要杂质，hnmr显示,化合物i的粗品(20.00g，纯度90％)；化合物ii的粗品(14.00g，纯度80％)。
[0049]
再将化合物i的粗品20.00g，柱层析pe～pe:ea＝15:1洗脱，得到14.00g棕色油状物，加入50ml正庚烷，加热至50℃，将溶液倒入100ml分液漏斗中，产品未全溶，沉在下部，棕色油状物，分液，再用正庚烷洗涤(50ml*3)，下层棕色油状物旋蒸得到化合物i棕色油状物12.50g。
[0050]
化合物i：检测数据如下：hplc：97.14％；ms：307.0 /m 23；1h-nmr(400mhz，dmso)δ(ppm)8.22-8.24(m，1h)，7.83-7.85(m，1h)，7.50-7.52(m，2h)，7.42-7.45(m，2h)，7.31-7.35(m，1h)，7.22-7.23(m，1h)，7.04-7.06(d，1h，j＝7.20hz)，6.97-6.99(dd，1h，j1＝3.60hz，j2＝5.20hz)，5.98-6.01(dd，2h，j1＝5.60hz，j2＝7.60hz)，4.70-4.72(t，1h，j＝4.80hz)，3.56-3.66(m，2h)，2.10-2.39(m，2h)。
[0051]
将化合物ii的粗品(14.00g，纯度80％)，柱层析，pe洗脱，旋干得到约10.00g无色油状物，往上述浓缩物中加入40ml正庚烷，干冰乙醇降温析晶，抽滤得到白色固体，加入30ml正庚烷，加热至全溶，自然降温析晶，抽滤得到5.32g化合物ii白色固体。化合物ii：1h-nmr(400mhz，dmso)δ(ppm)1.68-1.69(d，3h，j＝7.00hz)，6.04～6.09(q，1h，j＝7.00hz，)，6.83-6.85(d，1h，j＝7.56hz)，6.93-6.95(dd，1h，j＝3.72hz，j＝4.96hz)，7.09-7.10(d，1h，j＝3.12hz)，7.32-7.36(t，1h，j＝7.88hz)，7.38-7.39(m，1h)，7.54-7.56(d，1h，j＝8.24hz)，7.58-7.64(m，2h)，7.93-7.95(m，1h)，8.35-8.38(m，1h)。
[0052]
实施例2
[0053]
盐酸度洛西汀杂质的检测：
[0054]
实施例1步骤二中合成盐酸度洛西汀(化合物vii)反应液的液相色谱检测
[0055]
检测方法：使用反相液相色谱柱，检测器为紫外检测器，以乙腈和氨水溶液为流动相，按照梯度洗脱程序进行检测。
[0056]
测试条件：使用色谱柱：xbridge c18 4.6*150mm，5um，检测波长：230nm，流动相a
相为乙腈，流动相b相为0.1％氨水溶液。
[0057]
流动相按下表洗脱梯度如下：
[0058]
时间(min)a(％)b(％)01090105050257030309010351090451090
[0059]
测试结果：如图6所示。图6示出了根据本发明盐酸度洛西汀vii的反应液的液相色谱图。通过液相色谱检测法可以同时检测出度洛西汀中间体杂质化合物i和化合物ii和度洛西汀，且三者具有很好的分离度。通过液相色谱法可以检测在度洛西汀制备过程中中间体杂质的含量，以及其他杂质的含量，进而有利于对度洛西汀中间体及度洛西汀进行定性和定量分析，以更好地提高盐酸度洛西汀的质量。