一种N-Fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法与流程

一种n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法
技术领域
1.本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法。


背景技术：

2.在多肽类药物中，肽类物质具有高效、副作用小等优点，但也存在容易被体内的蛋白酶降解，不易通过血脑屏障，半衰期短的缺点，若在一个生物活性肽链上引入合适的非天然氨基酸可以加强其抗降解能力，或者提高与受体的亲和力及生物利用度。也可以将非天然氨基酸引入到蛋白质或多肽中，对其进行定点修饰来研究生物学活性，如此，非天然氨基酸就有用武之地，非天然氨基酸无法从自然界中获得，需要人工合成。
3.然而如非天然氨基酸n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法，目前尚无任何报道。


技术实现要素：

4.本发明的目的是为了弥补现有技术的空白，而提供一种n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法，该合成方法还具有原料易得、反应简单易操作、产率高的优点。
5.为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
6.一种n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
7.(1)使式(i)所示化合物和式(ii)所示化合物在溶剂和碱的存在下进行反应，得到式(iii)所示化合物；
8.(2)使式(iii)所示化合物经水解反应，得到式(iv)所示化合物；
9.(3)使式(iv)所示化合物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在碱和溶剂的存在下进行反应，获得式(v)所示化合物；
10.其中，所述式(i)所示化合物的结构式为：
11.所述式(ii)所示化合物的结构式为：
12.所述式(iii)所示化合物的结构式为：
13.所述式(iv)所示化合物的结构式为：
14.所述式(v)所示化合物的结构式为：
15.式(ii)、(iii)、(iv)、(v)中，所述r为烷基，n为大于等于1的整数。
16.在一些优选且具体实施方式中，所述r为c1～c6的烷基。优选地，所述r选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
17.在一些优选且具体实施方式中，所述n为大于等于1小于等于10的整数。优选地，所述n为大于等于1小于等于5的整数。
18.根据本发明的一些具体方面，所述式(v)所示化合物选自如下：
19.n-fmoc-n-2-甲氧乙基-beta-丙氨酸：
20.n-fmoc-n-2-乙氧乙基-beta-丙氨酸：
21.n-fmoc-n-3-甲氧丙基-beta-丙氨酸：
22.n-fmoc-n-3-乙氧丙基-beta-丙氨酸：
23.在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种的组合。
24.在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述碱选自碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠中的一种或多种的组合。
25.在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述反应在冰浴条件下进行，所述反应在惰性气体保护下进行。优选地，所述惰性气体选自氩气。
26.在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述式(i)所示化合物和式(ii)所示
化合物的摩尔比为1:1～1.5。
27.在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述合成方法还包括所述反应结束后，萃取反应液，有机层干燥，柱层析提纯，洗脱，得到式(iii)所示化合物的步骤。优选地，所述萃取采用乙酸乙酯，所述干燥采用无水硫酸镁，所述洗脱采用乙酸乙酯和石油醚的混合物。更优选地，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为15～25:1，进一步优选体积比为20:1。
28.在一些具体实施方式中，步骤(1)的具体实施为：在冰浴条件和氩气保护下，将所述式(i)所示化合物、式(ii)所示化合物、碱、超干n,n-二甲基甲酰胺(dmf)加入反应器中，搅拌并加热至室温，反应4～6h，反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸镁干燥，柱层析提纯，乙酸乙酯和石油醚的混合物洗脱，得到式(iii)所示化合物。
29.在一些优选且具体实施方式中，步骤(2)中，所述水解反应的具体实施包括使式(iii)所示化合物在碱和溶剂存在下进行反应，调体系ph值小于7，得到式(iv)所示化合物。
30.优选地，步骤(2)中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或多种的组合。
31.优选地，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂，进一步优选地，所述四氢呋喃、甲醇和水的体积比为3.5～4.5:0.8～1.2:1。
32.优选地，步骤(2)中，所述水解反应在15～40℃下进行，所述调体系ph值为0.5～3。
33.优选地，步骤(2)中，所述合成方法还包括所述调体系ph值小于7后，酸水洗所述体系，干燥，浓缩，重结晶得到所述式(iv)所示化合物的步骤。
34.在一些具体实施方式中，步骤(2)的具体实施为：将所述式(iii)所示化合物溶解在四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入碱，室温搅拌反应14～18h，反应结束后，用石油醚萃杂，盐酸调ph值为0.5～3，酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式(iv)所示化合物。
35.在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
36.在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。
37.在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述反应在15～40℃下进行。
38.在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述(iv)所示化合物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.8～1.2。
39.在一些优选且具体实施方式中，步骤(3)中，所述合成方法还包括所述反应结束后，用石油醚萃杂，调体系ph值为1～3，萃取，酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式(v)所示化合物的步骤。
40.在一些具体实施方式中，步骤(3)的具体实施为：在-5～5℃下，将芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(fmoc-osu)溶于四氢呋喃中，加入到所述式(iv)所示化合物和碱的水溶液中，室温搅拌反应10～14h，反应结束后，用石油醚萃杂，调ph值为1～3，用乙酸乙酯萃取，酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式(v)所示化合物。
41.在一些具体实施方式中，本发明合成方法的路线如下：
[0042][0043]
上述合成方法合成的所述式(v)所示化合物在合成及药物化学领域的应用。
[0044]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0045]
本发明开发了一种n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物的工艺路线，弥补了现有技术关于此物质的合成方法的空白，该合成方法是以氨基丙酸甲酯和氯烷基醚衍生物为起始原料，进行反应得到氨基甲酯衍生物，将氨基甲酯衍生物水解后，再在分子链的n上连接fmoc基团，得到n-fmoc-3-氨基丙酸衍生物，合成方法简单，步骤少，产物的产率高，且采用的原料易得，合成成本低。
具体实施方式
[0046]
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
[0047]
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
[0048]
化合物的结构通过核磁共振(1h-nmr)、(
13
c-nmr和/或质谱(ms)来确定。nmr测定是用acf-400bruk型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)或氘代二甲亚砜(dmso-d6)，tms为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
[0049]
实施例1
[0050]
n-fmoc-n-2-甲氧乙基-beta-丙氨酸的合成
[0051][0052]
第一步：在冰浴条件下，氩气保护中，将(10.3g,100.00mmol)氨基丙酸甲酯、(9.27ml,101.50mmol)氯乙基甲基醚、(54.2g,166.40mmol)碳酸铯、(200ml)超干dmf分别加入到500ml圆底烧瓶中，搅拌15分钟后将混合物加热至室温，搅拌反应5h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸镁干燥，柱层析提纯，使用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝20/1)洗脱得
到3-((2-甲氧乙基)氨基)丙酸甲酯(17.33g，93％)。
[0053]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.63(s,3h),3.55(t,2h),3.36(s,3h),3.13(q,2h),2.97(m,2h),2.50(t,2h).
[0054]
第二步：将(10.95g，67.95mmol)3-((2-甲氧乙基)氨基)丙酸甲酯溶解在(400ml)(v/v/v＝4/1/1)的四氢呋喃/甲醇/水的混合溶液中，再加入(3.10g，72.75mmol)氢氧化锂，混合物室温搅拌16h，反应结束后，用pe(石油醚)萃杂，然后用10％的盐酸调节ph为1，萃取后弱酸(醋酸)水洗，干燥浓缩，重结晶得到3-((2-甲氧乙基)氨基)丙酸(14.28g,97.1％)。
[0055]
第三步：在0℃条件下，将fmoc-osu(13.50g,40mmol)溶于四氢呋喃(100ml)溶液，加入到3-((2-甲氧乙基)氨基)丙酸(5.89g,40mmol)in 120ml 10％na2co3溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜反应。反应结束后，用pe(石油醚)萃杂，然后调节ph为2，用乙酸乙酯(100ml x 3)进行萃取，弱酸(醋酸)水洗，干燥，浓缩，重结晶得到3-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)(2-甲氧乙基)氨基)丙酸(14.04g,95.0％)，即n-fmoc-n-2-甲氧乙基-beta-丙氨酸。总收率：85.8％。
[0056]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.81(dd,2h),7.69(m,2h),7.49(td,2h),7.40(td,2h),4.45(d,2h),4.23(td,1h),3.53(m,6h),3.28(s,3h),2.65(t,2h).
[0057]
实施例2
[0058]
n-fmoc-n-2-乙氧乙基-beta-丙氨酸的合成
[0059][0060]
本实施例的原料为氨基丙酸甲酯(100.00mmol)和2-乙氧基氯乙烷(101.50mmol)，其他同实施例1，三步反应的总收率：84.9％。
[0061]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.92(dd,2h),7.76(m,2h),7.59(td,2h),7.47(td,2h),4.39(d,2h),4.29(td,1h),3.69(td,2h),3.56(m,6h),2.70(t,2h),1.15(t,3h).
[0062]
实施例3
[0063]
n-fmoc-n-3-甲氧丙基-beta-丙氨酸的合成
[0064][0065]
本实施例的原料为氨基丙酸甲酯(100.00mmol)和3-氯丙基甲基醚(101.50mmol)，其他同实施例1，三步反应的总收率：84.3％。
[0066]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.86(dd,2h),7.72(m,2h),7.56(td,2h),7.44(td,2h),4.47(d,2h),4.28(td,1h),3.52(t,2h),3.37(dt,4h),3.19(s,3h),2.66(t,2h),1.88(p,2h).
[0067]
实施例4
[0068]
n-fmoc-n-3-乙氧丙基-beta-丙氨酸的合成
[0069][0070]
本实施例的原料为氨基丙酸甲酯(100.00mmol)和1-氯-3-乙氧基丙烷(101.50mmol)，其他同实施例1，三步反应的总收率：83.9％。
[0071]1h nmr(400mhz,dmso)δ7.79(dd,2h),7.68(m,2h),7.48(td,2h),7.40(td,2h),4.43(d,2h),4.24(m,1h),3.50(t,2h),3.42(m,5h),3.36(d,2h),2.68(t,2h),1.89(p,2h),1.14(m,3h).
[0072]
实施例5
[0073]
n-fmoc-n-2-甲氧乙基-beta-丙氨酸的合成
[0074][0075]
第一步：在冰浴条件下，氩气保护中，将(10.3g,100.00mmol)氨基丙酸甲酯、(9.27ml,101.50mmol)氯乙基甲基醚、(13.9g,166.40mmol)碳酸氢钠、(200ml)超干dmf分别加入到500ml圆底烧瓶中，搅拌15分钟后将混合物加热至室温，搅拌反应5h。反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸镁干燥，柱层析提纯，使用乙酸乙酯/石油醚(v/v＝20/1)洗脱得到3-((2-甲氧乙基)氨基)丙酸甲酯(12.49g，67％)。
[0076]
本例中的第二步、第三步同实施例1，三步反应的总收率为61.8％。
[0077]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
[0078]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。