用于制备2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1S,3R)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙烯酮的方法和中间体与流程

用于制备2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙烯酮的方法和中间体
[0001]
本发明的实施方案涉及药物化学和有机合成化学领域，并且提供了用于合成2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙烯酮、d1受体正向别构调节剂(d1 pam)及其组合物的方法和关键性中间体。
[0002]
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙烯酮是多巴胺d1受体正向别构调节剂(d1 pam)，并且代表痴呆和其它多巴胺能cns病症的潜在的一流治疗。2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙烯酮(cas登记号1638667-79-4)在某些情况下在本文中将被称为d1 pam i，并且可以在结构上表示为：
[0003][0004]
d1 pam i的有用形式包含结晶形式(参见wo 2017/070068)和共结晶形式，所述共结晶形式包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸(cas登记号1638669-32-5)(参见wo 2014/193781)。作为正向别构调节剂，也被称为多巴胺d1受体亚型的“增效剂”，d1 pam i对d1具有高度选择性。d1 pam i对d1受体显示的直接激动作用非常弱，并且仅在多巴胺存在时才具有活性，并且据信依赖于内源性基调并受正常反馈控制。因此，d1 pam i表示调节d1信号传导可能存在缺陷的帕金森氏病、阿尔兹海默氏病和其它多巴胺能cns病症中的d1信号传导通路的创新性药理学药剂和方法。
[0005]
制备d1 pam i的方法描述于wo 2014/193781，例如在实施例1和2中。用于制备d1 pam i的11步合成路径先前已在us 8,962,654中公开，如以下方案1所示。经由以下方案1中所述的路径以可商购的2-溴-d-苯丙氨酸开始的d1 pam i在所有11个步骤中的总产率为约17％。因此，d1 pam i合成的改进可以提供实质的和不同的益处。
[0006]
方案1
[0007][0008]
合成化学工艺路径可以重新设计或修订，以便实现各种优势，包括例如：提高产率、获得结晶产物、降低杂质分布、利用可商购的中间体、增强或提高对映选择性和/或立体选择性和/或非对映选择性、最小化所需的合成步骤数量、减少所需的投入和/或产生的副产物、或此类改进的任何有用组合，以实现重要的现实世界结果，包括降低成本、提供更少的资源密集型工艺和促进高效生产。需要改进的制备d1 pam i的方法，以实现这些目标中的一个或多个。


技术实现要素：

[0009]
本发明的实施方案提供了用于制备2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙烯酮和/或其组合物的方法，以及用于这些方法中的特别有用的中间体。
[0010]
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备具有下式的化合物的方法：
[0011][0012]
所述方法包括以下步骤：
[0013]
i.)依次用还原剂和碘处理(r)-2-溴苯丙氨酸；并且随后用弱矿物碱和碳酸烷基酯处理，以获得(4r)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮；
[0014]
ii.)用芳基亚磺酸钠和乙醛处理(4r)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮，以获得(4r)-3-[(1s)-1-(芳基磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮；
[0015]
iii.)任选地使所述(4r)-3-[(1s)-1-(芳基磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮结晶；
[0016]
iv.)任选地通过单晶x射线分析验证(4r)-3-[(1s)-1-(芳基磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮的立体化学；
[0017]
v.)使用过渡金属卤化物使(4r)-3-[(1s)-1-(芳基磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮发生pictet-spengler环化，以获得(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮；
[0018]
vi.)任选地使所述(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮结晶；
[0019]
vii.)任选地通过单晶x射线分析验证(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮的立体化学；
[0020]
viii.)使(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮与2-甲基-3-丁烯-2-醇发生heck偶联，以获得(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇；
[0021]
ix.)任选地使所述(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇结晶；
[0022]
x.)使(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇在氢化条件下还原，以获得4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇；
[0023]
xi.)任选地使4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇结晶；
[0024]
xii.)使4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇与2,6-二氯苯乙酸在用于酰胺合成的偶联剂和非亲核有机碱存在下偶联，以获得2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮；
[0025]
xiii.)任选地使2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮结晶；和
[0026]
xiv.)用4-羟基苯甲酸处理2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟
基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮，以获得2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮与4-羟基苯甲酸的共晶。
[0027]
优选地，该方法中的反应使用流动反应方法进行。
[0028]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备具有下式的化合物的方法：
[0029][0030]
所述方法包括以下步骤：
[0031]
i.)用金属碱处理(s)-( )-苄基缩水甘油醚和1,3-二溴苯，以获得(2s)-1-苄氧基-3-(2,6-二溴苯基)丙-2-醇；
[0032]
ii.)在有机碱存在下用芳基磺酰氯处理(2s)-1-苄氧基-3-(2,6-二溴苯基)丙-2-醇，以获得[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]芳基磺酸酯；
[0033]
iii.)在有机金属碱存在下用(s,e)-n-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]芳基磺酸酯；并且随后用甲苯磺酸一水合物处理，以获得(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸；
[0034]
iv.)任选地使(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸结晶；
[0035]
v.)用非亲核矿物碱游离碱化(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸，并随后脱苄基化，以获得[(1s,3r)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇；
[0036]
vi.)使[(1s,3r)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇与2-甲基丁-3-烯-2-醇发生heck偶联，以获得(e)-4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇；
[0037]
vii.)使(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇在氢化条件下还原，以获得4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇；
[0038]
viii.)任选地使4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇结晶；
[0039]
ix.)使4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇与2,6-二氯苯乙酸在2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和非亲核有机碱存在下偶联，以获得2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮；
[0040]
x.)任选地使2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮结晶；和
[0041]
xi.)用4-羟基苯甲酸处理2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮，以获得2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮与4-羟基苯甲酸的共晶。
[0042]
优选地在该方法中，用于酰胺合成的偶联剂是2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪。优选地，该方法中的反应使用流动反应方法进行。
[0043]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备化合物的方法，所述方法包括：
[0044]
i.)用苯亚磺酸钠、hco2h和乙醛处理(4r)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮；和
[0045]
ii.)任选地使单一非对映异构体结晶，以获得(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮。
[0046]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备以下化合物的方法
[0047][0048]
所述方法包括使用zrcl4使(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮发生非对映选择性pictet-spengler环化，以获得(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮。
[0049]
优选地，其中用于制备以下化合物的上述方法
[0050][0051]
实现大于50:1的非对映体比率。
[0052]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备以下化合物的方法
[0053][0054]
所述方法包括：
[0055]
i.)在连续流动条件下并在低温条件下用正丁基锂处理[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]4-甲基苯磺酸酯，以获得[2-[(2s)-3-苄氧基-2-(对甲苯磺酰氧
基)丙基]-3-溴-苯基]锂
[0056]
ii.)在连续流动条件下用(s,e)-n-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺处理[2-[(2s)-3-苄氧基-2-(对甲苯磺酰氧基)丙基]-3-溴-苯基]锂；
[0057]
iii.)在连续流动条件下用hcl裂解手性磺酰胺助剂；
[0058]
iv.)用无机碱处理裂解产物，以提供(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉；和
[0059]
v.)用4-甲苯磺酸处理(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉，以提供(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲苯磺酸。
[0060]
在其他实施方案中，本发明提供了可用于合成d1 pam i的化合物。
[0061]
在另一个实施方案中，本发明提供了化合物
[0062][0063]
其可命名为(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮。优选地，该化合物是结晶的。
[0064]
在另一个实施方案中，本发明提供了
[0065][0066]
其可命名为(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮。优选地，该化合物是结晶的。
[0067]
在另一个实施方案中，本发明提供了
[0068][0069]
其可命名为(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇。优选地，该化合物是结晶的。
[0070]
在另一个实施方案中，本发明提供了
[0071][0072]
其可命名为[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]4-甲基苯磺酸酯。优选地，该化合物是结晶的。
[0073]
在另一个实施方案中，本发明提供了
[0074][0075]
其可命名为(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸。优选地，该化合物是结晶的。
[0076]
在另一个实施方案中，本发明提供了
[0077][0078]
其可命名为[(1s,3r)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇。优选地，该化合物是结晶的。
[0079]
在另一个实施方案中，本发明提供了
[0080][0081]
其可命名为(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇。优选地，该化合物是结晶的。
具体实施方式
[0082]
本文所述的反应可以通过技术人员已知的标准技术通过使用常规玻璃器皿进行，或者可以在为此类转化设计的设备中以中试和/或生产规模进行。此外，所述的这些反应各
自都可以通过分批过程或流动反应方法执行。如本文所用，术语“分批过程”是指将原材料在反应器或容器中组合并在反应结束时移出产物的过程。如本文所用，术语“连续加工”或“流动反应”是指原材料连续流入和产物连续流出的过程。此种连续加工提供了一个平台，其中可以通过一系列完全连续的操作从初始起始材料开始合成最终产物。
[0083]
本领域普通技术人员可以在合成本发明化合物的任何方便点，通过诸如以下的方法来分离或分辨各种单个异构体、对映异构体和非对映异构体：选择性结晶技术或手性色谱(参见例如j.jacques等人,“enantiomers,racemates,and resolutions”,john wiley and sons,inc.,1981，以及e.l.eliel和s.h.wilen,“stereochemistry of organic compounds”,wiley-interscience,1994)。
[0084]
另外，以下制备中描述的某些中间体可能含有一个或多个氮保护基团。根据特定反应条件和要进行的特定转化，可变保护基团在每次出现时可以是相同或不同的。保护和脱保护条件是技术人员熟知的并且在文献中有所描述(参见例如“greene’s protective groups in organic synthesis”,第四版,peter g.m.wuts和theodora w.greene编,john wiley and sons,inc.2007)。
[0085]
下文列出的缩写当在本文中使用时定义如下：意指一埃或几埃。“acoh”意指乙酸。“bn”意指苄基；“nbuli”意指正丁基锂。“cas号”意指化学文摘登记号。“cdi”意指羰基二咪唑。如本文所用，“d1 pam i”可包括共结晶形式，其包含2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基]乙酮和4-羟基苯甲酸。“dcm”意指二氯甲烷。“dipea”意指二异丙基乙胺“dmso”意指二甲基亚砜(如果用于nmr，则为全氘[d6])。“dr”意指非对映异构比率。“esd”意指估计的标准偏差。“etoac”意指乙酸乙酯。“etoh”意指乙醇(ethanol或ethyl alcohol)。“hplc”意指高效液相色谱法。“h”表示一小时或几小时。“hrms(esi )”意指在正电离模式下的高分辨率电喷雾电离质谱。“lah”意指氢化铝锂。“lcms”意指液相色谱质谱法。“lda”意指二异丙基氨基锂。“meoh”意指甲醇(methanol或methyl alcohol)。“min”意指分钟。“ms”意指质谱法(mass spectrometry)或质谱(mass spectrum)。“ncs”意指n-氯琥珀酰亚胺。“nmr”意指核磁共振。“oac”意指乙酸酯。就管道材料而言，“pfa”意指全氟烷氧基。“ppts”意指对甲苯磺酸吡啶鎓。“psig”意指磅/平方英寸规格。“q-nmr”意指定量核磁共振。“rms”意指均方根。“rt”意指室温/环境温度。“sec”意指一秒或几秒，作为时间单位。“tbaf”意指叔丁基氟化铵。“tbs-cl”意指叔丁基二甲基氯硅烷。“tea”意指三乙胺。“thf”意指四氢呋喃。“tr”意指保留时间。“ts”意指4-甲苯磺酸酯。“v/v”意指体积与体积的比率。“w/w”意指重量与重量的比率。
[0086]
下文提供了改进的用于制备d1 pam i的路径作为路径i和ii，以及如下提供的其他附加方法。
[0087]
i.制备d1 pam i的环氧化物路径。
[0088]
方法1
[0089][0090]
方法1描述了化合物d1 pam i的合成。在低温条件(通常低于-40℃)下用强碱(例如lda)处理二溴苯1，导致2-位芳族质子去质子化，并且随后与可商购的环氧化物1a发生反应可以提供醇2。可以通过逐步产生芳基锂物质然后暴露于1a，或者通过将lda溶液添加到1和1a的混合物中来实现转化。该反应可以分批方式或使用连续加工方式完成。可以通过在适当碱诸如吡啶存在下在20℃-80℃之间的温度下用甲苯磺酰氯处理2来形成甲苯磺酸酯3。向反应混合物中添加etoh和水，导致固体3直接从反应混合物中结晶。在低温条件诸如-70℃下用烷基锂试剂(例如醚溶剂诸如thf或2-me-thf中的nbuli)处理甲苯磺酸酯3，会导致锂-卤素交换并形成芳基锂物质。该转化可以小分批或连续流动模式实现生产规模。芳基锂物质可以暴露于亚胺3a，导致形成苄胺中间体。用酸诸如hcl水溶液处理苄胺的粗溶液，导致手性亚磺酰基助剂裂解并形成胺盐酸盐。可以使用其他强酸来实现这种裂解。用适当的无机碱诸如碳酸钠水溶液处理粗溶液，以提高ph，从而使游离胺对甲苯磺酸酯进行亲核攻击，导致形成4中存在的6元环。水性后处理然后可以清除各种杂质和副产物，并且可以使用与溶剂如乙酸异丙酯进行的溶剂交换。将粗溶液暴露于酸诸如tsoh-一水合物，会形成结晶4。可以使用其他酸诸如hcl或萘-1,5-二磺酸代替tsoh并能够分离结晶固体。这些结晶可以减少顺式立体异构体的量，如方案1所示，所述顺式立体异构体通常以约10％存在(参见例如us 8,962,654)。可以通过使用共溶剂例如甲苯或二甲苯用bcl3处理4在dcm中的溶液来完成脱苄基化。然后可以通过萃取到酸性水中来分离产物5，丢弃有机相，并且通过用碱例如naoh水溶液调节水相的ph来产生结晶5。随后在熟知的条件下进行heck偶联，可以得到
化合物6。在氢化条件下还原为7并最终与2,6-二氯苯乙酸进行酰胺偶联，可以得到化合物d1 pam i。
[0091]
此外，可以在酸性催化剂诸如ppts或amberlyst-15存在下，在有或没有脱水剂诸如mgso4的情况下用乙醛处理(s)-(-)-叔丁基亚磺酰胺，以形成亚胺3a。可以通过经由过滤或溶剂交换、沉淀和过滤除去酸性催化剂来实现3a的纯化。可以通过真空蒸馏实现进一步纯化，将蒸馏罐温度保持低于约80℃，以避免粗制物3a分解。
[0092]
方法1中说明的方法提供了一种d1 pam i的路径，所述路径与很难获得且价格昂贵的d-2-br-苯丙氨酸无关。起始材料便宜且容易获得。该方法路径的步骤少于方案1路径，生产d1 pam i的总产率明显高于us 8,962,654中公开的方法，浪费较少。预计该路径比方案1路径便宜得多，可以生产大量d1 pam i，并且可以在更短时间内执行。该路径沿途利用了许多结晶控制点，允许有效纯化并分离中间体和最终化合物。
[0093]
该方法路径中的一个关键步骤在步骤c中进行了描述，由于芳基锂中间体的不稳定性以及从大批量反应器中充分除去热量的挑战，该步骤最好以连续流动模式执行，规模超过50g。芳基锂中间体具有两个可以锂化的溴原子，但方法1中描述的方法在单锂化时停止；中间体在磺酸酯中具有内置的亲电体，但可以避免与该官能团发生不希望的反应。然后使所得手性芳基锂物质以分批或流动模式与手性硫酰亚胺反应，从而设置第二立体中心。这种形成四氢异喹啉的方法在文献中被认为是前所未有的，并且可以独立控制与氮相邻的两个立体中心。在与亚胺反应后，可以立即用酸处理方法流以实现手性助剂的裂解，这也可以流动模式在与锂卤素交换和亚胺添加相同的流中完成。
[0094]
方法i步骤c中的中间体的详情：
[0095][0096]
本发明的另一个实施方案是一种方法，其中在低温条件下在连续流中使用n-buli(或n-hexli等)使化合物3锂化，以得到中间体芳基锂物质。
[0097]
本发明的另一个实施方案是一种方法，其中在低温条件下在连续流中使中间体芳基锂物质与亚胺3a反应。
[0098]
本发明的另一个实施方案是一种方法，其中用酸诸如hcl处理在芳基锂与3a之间的反应产物，以实现亚磺酰胺助剂的裂解。
[0099]
本发明的另一个实施方案是一种方法，其中分离呈其tsoh或1,5-萘二磺酸盐形式
的4。
[0100]
ii.d1 pam i的非对映选择性pictet-spengler(ps)路径。
[0101]
方法2
[0102][0103]
方法2中说明的本发明是基于高度非对映选择性pictet-spengler的合成方法，该方法从r-2-溴苯丙氨酸8开始，以约8个步骤产生化合物d1 pam i，对必要的立体化学有极好的控制，并且对于个别步骤具有良好到极好的产率。方法2中的所有中间体都可以作为结晶固体分离，这有助于控制化学和立体化学纯度。r-2-溴苯丙氨酸8可以分两步转化为新型噁唑烷酮9。在方法2步骤c中制备n-(苯基磺酰基)烷基噁唑烷酮10，是由新型化合物10的单一非对映异构体的优先结晶驱动的动态动力学拆分(dkr)(参见例如pearson,w.h.；lindbeck,a.c.；kampf,j.w.j.am.chem.soc.1993,115,2622)。方法2步骤c被认为是使用手性噁唑烷酮形成作为单一非对映异构体的n-(苯磺酰基)烷基噁唑烷酮的dkr的第一实例。可以通过单晶x射线分析确定10的绝对立体化学。方法2步骤d是一种高度非对映选择性和高产量的pictet-spengler环化，以提供新型手性四氢异喹啉(thiq)11，它建立了d1 pam i的核心结构。可以通过单晶x射线分析确定11的绝对立体化学。pictet-spengler环化反应通常由氯化钛(iv)和其他路易斯酸催化。在筛选路易斯酸以促进方法2步骤d反应后，发现几种酸可用于此目的(表1)。特别地，由于所需产物11的非对映选择性和产率非常高、干净的反应曲线、高转化率所需的相对较低的当量、没有赋予反应和产物的颜色以及相对无毒
且易于除去的副产物氧化锆及其水合物，所以氯化锆(iv)可用于促进pictet-spengler环化。通常，更高的稀释度和更低的温度会导致pictet-spengler环化中的非对映选择性增加。
[0104]
方法2相对于方案1中描述的路径以及先前在us 8,962,654中公开的一些益处包括：(a)从r-2-溴苯丙氨酸开始，pictet-spengler(ps)路径需要8个合成步骤来制备d1 pam i，相比之下现有路径涉及约11个合成步骤。方法2路径的总产率约为56％，相对于先前如方案1中所公开的路径具有显著改进。相对于方案1中的路径，预计方法2路径可降低约75％的成本，并将制备d1 pam i的周期时间缩短约三分之一至一半。方案1中公开的合成路径预计需要约1.5至2年才能大规模制备d1 pam i，而方法2路径预计需要不到一年的时间才能大规模制备d1 pam i。方案1中公开的路径使用保护基团和低温化学，并且具有由于较差物理或不稳定性质而未被分离的若干种中间体，而方法2路径没有这些不吸引人的特征。在方案1中公开的路径中先进起始材料的保护基团和盐形式增加了大量实际上浪费的质量，以至于仅约三分之一的先进起始材料包含将成为d1 pam i一部分的原子。相反，方法2路径具有类似的高级中间体(ps产物)，所述中间体没有上述问题，并且约三分之二的原子存在于所需化合物d1 pam i中，这相当于相对于产生d1 pam i的处理的千克数的大量高度有效的增加。总而言之，us 8,962,654中公开并在方案1中显示的路径存在这样的低效率和费用水平，以至于它可能无法为d1 pam提供可行的商业生产路径i，而方法2路径的效率和相对低的成本被认为能够实现d1 pam i的商业生产。
[0105]
表1
[0106]
促进pictet-spengler环化产生11的路易斯酸。
[0107]
标准条件：路易斯酸(2.5当量)/dcm(20ml/g中间体8)/2h。
[0108][0109]
路易斯酸0℃rt转化ticl4第4组100.5至1dr26.2至1dr》99.5％zrcl4第4组73.3至1dr57.9-124至1dr》99.5％hfcl4第4组64.1至1dr56.3至1dr》99.5％alcl3第13组11.5至1dr9.7至1dr》99.5％gacl3第13组28.5至1dr22至1dr》99.5％
[0110]
在方法2步骤e和f中，可以通过直接伸缩到噁唑烷酮的水解中来实现通过heck偶联安装偕-二甲基-叔醇侧链，以生成氨基-醇12。噁唑烷酮的水解能够通过经由结晶选择性萃取和纯化产物12，从而促进膦除去。方法2步骤g描述了双键的温和且接近定量的氢化，并且方法2步骤h是选择性酰胺偶联，以提供d1 pam i。
[0111]
制备
[0112]
方法中间体的以下制备进一步说明本发明并代表各种化合物的典型合成。试剂和
起始材料是容易获得的或可容易由本领域普通技术人员合成。应当理解，制备和实施例是通过说明而非限制的方式阐述的，并且本领域普通技术人员可以做出各种修改。
[0113]
lc-es/ms在hp1100液相色谱系统上进行。电喷雾质谱测量(以正和/或负模式获取)在与hp1100 hplc接合的质量选择性检测器四极杆质谱仪上进行。lc-ms条件(低ph)：柱：nx c18 2.1mm
×
50mm，3.0μ；梯度：3min内的5-100％b，然后100％b持续0.75min；柱温：50℃ /-10℃；流速：1.2ml/min；溶剂a：含0.1％hcooh的去离子水；溶剂b：含0.1％甲酸的acn；波长214nm。替代性lc-ms条件(高ph)：柱：ms c18柱，2.1
×
50mm，3.5μm；梯度：5％溶剂a持续0.25min，梯度在3min内溶剂b的5％至100％并且100％溶剂b持续0.5min或在3min内10％至100％溶剂b并且100％溶剂b持续0.75min；柱温：50℃ /-10℃；流速：1.2ml/min；溶剂a：10mm nh4hco3 ph 9；溶剂b：乙腈；波长：214nm。
[0114]
nmr光谱在bruker aviii hd 400mhz nmr光谱仪上进行，使用残留溶剂[cdcl3，7.26ppm；(cd3)2so，2.05ppm]作为参考标准，获得以ppm报告的cdcl3或(cd3)2so溶液。当报告峰的多重性时，可以使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br-s(宽单峰)、dd(双峰的双峰)、dt(三峰的双峰)。偶合常数(j)在报告时以赫兹(hz)报告。对于q-nmr，使用马来酸作为内部标准。
[0115]
手性hplc在配备有lux-纤维素-1柱的agilent 1260hplc系统上进行：4.6x 250mm，1ml/min流速，35℃柱温，在222nm下检测，流动相：含有0.1％二乙胺水溶液的40％(按体积计)20mm nh4hco3：60％(按体积计)acn，等度洗脱，运行时间至少15min，除非另有说明。tr以min报告。
[0116]
手性hplc方法在配备有c18柱3mm x 75mm，2,5 2.5μ的agilent 1260 hplc系统上进行；流动相：5mm nh4co3，用nh4oh(a)/acn(b)调节至ph 9；梯度(a/b)0min(95/5)
–
11.25min(5/95)
–
13.50min(5/95)
–
13.61min(95/5)
–
15.75min(95/5)；注入体积：2μl；柱温：40℃，波长：220nm。流速：0.8ml/min。
[0117]
高分辨率质谱(hrms)在thermo scientific ltq-orbitrap discovery
tm
系统上使用电喷雾电离模式(esi )测量，其质量精度小于2ppm，并且应用质量范围为75至1500da。
[0118]
方法中间体1
[0119]
(2s)-1-苄氧基-3-(2,6-二溴苯基)丙-2-醇
[0120][0121]
方法1步骤a：在搅拌下向具有氮气惰性的烧瓶中装入(s)-( )-苄基缩水甘油醚(cas#16495-13-9，oakwood chemical；10.0g，61mmol)、1,3-二溴苯(18.7g，79mmol)和thf(60ml)。将混合物在丙酮和干冰的浴中冷却至低于-70℃的内部温度。在搅拌下向单独的氮气惰性烧瓶中装入thf(40ml)和dipea(11.1ml)。将溶液在丙酮和干冰的混合物浴中冷却至低于0℃的内部温度。逐渐添加nbuli于己烷中的2.5m溶液(30.5ml，76.3mmol)，将内部温度保持低于0℃。在nbuli添加完成后约10min，使用双头针/套管将所得lda溶液逐渐转移到含
有环氧化物和二溴化物的烧瓶中，在添加期间在约1h内将该烧瓶保持在低于-70℃的丙酮/干冰混合物中，在此期间可能会形成棕褐色的浆液。将烧瓶保持在低于-70℃下约12h。使溶液升温至约0℃并用水(50ml)淬灭。将混合物倒入到单独的烧瓶中并在减压下部分浓缩至约100ml总体积。添加甲苯(50ml)，并将混合物转移到分液漏斗中。将5m hcl水溶液(12.2ml)用水(50ml)稀释并添加到甲苯混合物中至ph约1。除去黄色水层，并将有机相依次用水和饱和nacl水溶液洗涤。将有机相用na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状的粗标题化合物(方法1，化合物2)(30.36g，q-nmr测定＝75.5％w/w，校正产量＝22.92g，94％产率)。ms(m/z):418(m nh4)。
[0122]
方法中间体2
[0123]
[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]4-甲基苯磺酸酯
[0124][0125]
方法1步骤b：在氮气下的烧瓶中，将粗制的(2s)-1-苄氧基-3-(2,6-二溴苯基)丙-2-醇(211.6g，530mmol)溶解在吡啶(424ml)中并分两批添加4-甲苯磺酰氯(121g，636mmol)。将混合物加热至75℃并搅拌18h。添加额外的4-甲苯磺酰氯(25g，131mmol)，并在75℃下继续加热24h。将反应混合物冷却至低于40℃并将其转移到更大的烧瓶中。添加水(500ml)并将混合物搅拌5min。添加etoh(1l)，然后在20℃下添加[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]4-甲基苯磺酸酯(1g)的晶种。搅拌混合物，并且在烧瓶中开始形成固体。添加额外的etoh(500ml)并将混合物搅拌20h。添加水(500ml)并将所得浆液在冰水浴中冷却至低于5℃，持续4h。通过过滤分离所得固体，将其用1:1(v/v)etoh/水(400ml)和冷etoh(200ml)洗涤，得到白色固体。将所收集的固体在40℃下真空干燥，得到呈近白色固体的标题化合物(方法1，化合物3)(258.8g，88％产率)。ms(m/z):572(m nh4)。
[0126]
方法中间体3
[0127]
(s,e)-n-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0128][0129]
将(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50.0g，404mmol)添加到含有粉末状mgso4(97g，809mmol)和dcm(500ml)的烧瓶中。在rt下搅拌所得混合物，并添加乙醛(45ml，809mmol)和ppts(3.1g，12.1mmol)。将混合物在rt下搅拌24h。将硅藻土(25g)添加到浆液中，并且通过经由填充硅藻土的陶瓷熔块过滤除去固体；将滤饼用额外的dcm(3x 100ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩至约50％体积，添加己烷(250ml)，并将溶液在减压下浓缩至约50％体积。再次向所得浓缩物中添加己烷并将溶液在减压下浓缩至接近干燥，从而形成黄色固体。向混合物中添加己烷(250ml)，通过过滤除去固体，并在减压下浓缩所得滤液。使所得残余物经历
硅胶柱色谱，用4:1己烷:etoac洗脱，在蒸发所需化合物级分后，得到标题化合物(方法1，化合物3a，53.5g，通过q-nmr测得产率为90％)。可通过真空蒸馏(5托，罐温75℃)进一步纯化，得到标题化合物。ms(m/z):148(m h)。
[0130]
方法中间体4
[0131]
(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸
[0132][0133]
方法1步骤c：在烧瓶中装入磁力搅拌棒、[(1s)-1-(苄氧基甲基)-2-(2,6-二溴苯基)乙基]4-甲基苯磺酸酯(50.0g，90.2mmol)和2-me-thf(500ml)。将溶液加热至50℃，并施加真空(230托)，以蒸馏出约50ml的溶剂。然后将烧瓶冷却至rt，并使用含有干冰、丙酮和液氮的组合的浴进一步冷却至约-80℃的内部温度。使用搅拌棒在烧瓶中装入溶解在2-me-thf(100ml)中的(s,e)-n-亚乙基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.6g，99.2mmol)并使用丙酮/干冰浴将所得溶液冷却至低于-70℃。在搅拌下在约150sec内添加nbuli于己烷中的2.5m溶液(37.2ml，92.9mmol)中。将溶液陈化约3min，并在90sec内使用1/8英寸pfa管和氮气压力添加亚胺溶液。将溶液搅拌15min，通过添加acoh(7.8ml，135mmol)于meoh(100ml)中的溶液淬灭，并将其升温至-15℃。添加12m hcl水溶液(14.8ml，180mmol)，并将混合物升温至30℃，同时搅拌2h。制备na2co3(28.7g，271mmol)于水(400ml)中的溶液并在搅拌下添加到反应混合物中，升温至45℃，并在该温度下加热17h。将所得混合物冷却至rt，用etoac(约50ml)稀释，并分离所得层。将有机层用饱和nacl水溶液(40ml)洗涤并在减压下浓缩。将所得残余物溶解在乙酸异丙酯(368ml)和etoh(23ml)中。在搅拌下将所得溶液加热至约30℃，并添加甲苯磺酸一水合物(14.9g，85.7mmol)。将所得混合物加热至50℃，直至所有组分均溶解。将溶液冷却至40℃，添加(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸(100mg)的晶种，并开始形成浆液。20min后，使温度设置降低至35℃。2h后，将所得浆液加热至50℃，持续4小时。将浆液温度降低35℃并保持2h。将所得浆液混合物冷却至rt，同时搅拌15h。将所得浆液用冰水浴冷却至3℃，并通过过滤收集固体。将滤饼用抹刀压干，用1:1乙酸异丙酯:正庚烷洗涤，并再次压干。将滤饼在40℃真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(方法1，化合物4，33.0g，通过nmr得到的e-异构体加上通过nmr得到的3％顺式异构体的产率为68％)。ms(m/z):346(m h)。
[0134]
方法中间体5
[0135]
[(1s,3r)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇
[0136][0137]
方法1步骤d：将(1s,3r)-3-(苄氧基甲基)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉4-甲基苯磺酸(30.0g，58mmol)添加到含有k2co3(9.78g，70mmol)、水(120ml)和甲苯(120ml)的
溶液的烧瓶中。搅拌混合物，直至固体溶解。分离所得层，并用甲苯(2
×
50ml)萃取水层。将有机萃取物合并，用饱和nacl水溶液(10ml)洗涤，在减压下浓缩至约120ml体积。将所得浓缩物在搅拌下用氮气惰性化并在冰/水浴中冷却。添加bcl3(96ml，96mmol)的1m溶液，然后添加氯苯(100ml)。将所得混合物加热至35℃并在搅拌下添加dcm(100ml)。将混合物冷却至rt，添加meoh(50ml)和水(150ml)，并分离所得层。将有机相用水(2x 50ml)萃取。将合并的水性萃取物用甲苯(50ml)洗涤，并且在搅拌下逐渐添加50％naoh水溶液，同时形成白色固体且ph达到约10。将所得混合物在rt下搅拌22h。通过过滤分离所得沉淀物，用水(25ml)和庚烷(2
×
25ml)洗涤，并将收集的固体在真空烘箱中在40℃下干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(方法1，化合物5)(14.4g，97％产率)。ms(m/z):256(m h)。
[0138]
方法中间体5的替代程序
[0139]
方法1步骤d：将(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮(2.2g，7.9mmol，参见方法中间体8)溶解在etoh(35.6ml)中。将50重量％naoh水溶液(15.9ml，79.4mmol)添加到混合物中，然后加热至70℃持续17h。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液，直至开始形成浆液。将浆液加热至轻微沸腾并添加etoh，直至混合物变得均匀。将所得混合物冷却至rt，同时搅拌2h。通过过滤收集所得固体并用etoh和水的1:1混合物洗涤。在滤液中形成第二批固体，通过过滤收集所述固体，将其用水洗涤，并在45℃真空烘箱中与初始作物合并，得到标题化合物(方法1，化合物5，1.88g，92％产率)。ms(m/z):256(m h)。
[0140]
方法中间体6
[0141]
(e)-4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯-2-醇
[0142][0143]
将具有磁力搅拌棒、claisen接合器、氮气入口、热电偶、加热套、气冷式冷凝器和橡胶隔膜的3颈250ml圆底烧瓶抽真空并用氮气回填两次。装入[(1s,3r)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇(13.9g，54.3mmol)和甲苯(120ml)。将混合物用氮气鼓泡5min，并且添加2-甲基丁-3-烯-2-醇(alfa aesar，28.4ml，271.3mmol)，然后添加tea(18.9ml，135.7mmol)。将所得混合物用氮气鼓泡5min。添加pd(oac)2(244mg，1.1mmol)和三邻甲苯基膦(661mg，2.2mmol)，再继续氮气鼓泡5min，将所得混合物在86℃下加热17.5h。将反应混合物冷却至rt。通过小硅藻土垫过滤除去所得固体。在减压下将滤液浓缩至1/2体积。将所得残余物用柠檬酸(13g)于水(100ml)中的溶液萃取。将水层用甲苯(25ml)洗涤并用50％naoh水溶液中和至ph 10。将所得混合物用etoac(250ml)萃取，将有机萃取物用饱和nacl水溶液洗涤，并将有机萃取物在减压下浓缩。将所得油溶解在乙酸异丙酯(56ml)中并加热至35℃，在此期间形成浆液。添加庚烷(70ml)并将浆液冷却至rt，并另外在冰水中冷
却。通过过滤收集所得固体，将其用庚烷/乙酸异丙酯的3:1混合物(30ml)洗涤，并在真空下干燥，以获得呈淡黄色固体的标题化合物(方法1，化合物6；10.8g，77％产率)。ms(m/z):262(m h)。
[0144]
方法中间体7
[0145]
4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-2-醇
[0146][0147]
将(e)-4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基-丁-3-烯的溶液-2-醇(10.3g，39.7mmol)于etoh(125ml)中的溶液添加到含有5％pd/c催化剂(johnson-matthey，505mg，59％水湿)的300ml氢化容器中。将系统用氮气加压，排气，用h2气体加压至50psig，并在rt下搅拌1h。将反应混合物排空，并将系统用氮气惰性化。通过过滤除去固体并将所得滤液在减压下浓缩至小于50ml。添加乙酸异丙酯(100ml)并将溶液在减压下浓缩至小于50ml。添加乙酸异丙酯(100ml)并将所得混合物在减压下浓缩至小于50ml；添加额外的乙酸异丙酯(100ml)，并将所得混合物加热至40℃持续数分钟。在减压下浓缩混合物，并将所得浆液冷却至rt。通过过滤收集固体并用庚烷/乙酸异丙酯的1:1混合物(30ml)洗涤。在真空下干燥固体以获得呈白色固体的标题(方法1，化合物7；9.8g，94％产率)。ms(m/z):264(m h)。
[0148]
方法中间体8
[0149]
(4r)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮
[0150][0151]
方法2步骤a和b：将nah于矿物油中的60％分散体(63mg，1.59mmol)添加到(r)-(1-(2-溴苯基)-3-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(cas#944470-60-4，参见例如journal of medicinal chemistry(2007),50(13),2990-3003；0.5g，1.51mmol)于thf(7.5ml)中的溶液中，在rt下搅拌16.5h。将反应混合物升温至55℃持续45min并冷却回rt。过滤所得固体并用庚烷洗涤，然后将固体溶解在dcm和nh4cl水溶液的混合物中。分离各层，收集有机相，并用dcm萃取水相。将有机相合并，用na2so4干燥，并在减压下浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(方法2，化合物9，356mg；91％)，通过手性hplc得到94.4％ee(daicelic，4.6mm x 150mm，5u；流动相：80/20己烷/乙醇；注入体积：2μl；柱温：35℃；波长：220nm；流速：1.0ml/min)。1h nmr(600mhz,dmso-d6):δ2.86(dd,j＝13.7,7.5hz,1h),2.98(dd,j＝13.7,5.8hz,1h),4.12
–
4.04(m,1h),4.02(dd,j＝8.4,5.2hz,1h),4.27(t,j＝8.2hz,1h),7.18(td,j＝7.6,1.8hz,1h),7.32(td,j＝7.4,1.3hz,1h),7.37(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),
7.59(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),7.83(s,1h)。
13
c{1h}nmr(151mhz,dmso-d6):δ40.82,51.79,68.48,124.64,128.36,123.20,133.12,136.42,158.99。c
10h11
brno2的hrms(esi )计算值255.9968，实测值255.9968。
[0152]
方法中间体8的替代程序
[0153]
方法2步骤a和b：将(r)-2-溴苯丙氨酸(170.1g，0.7mol)和thf(1.7l)合并，冷却至约5℃，并分批添加nabh4(63.3g，1.7mol)，以将温度保持在低于5℃。将i2(176.9g，0.7mol)于thf(510ml)中的溶液缓慢添加到混合物中，保持内部反应温度低于10℃。将反应混合物升温至rt并加热至45℃，同时搅拌30min。将meoh(134.0g，4.2mol)逐滴添加到反应混合物中。经由蒸馏浓缩所得混合物，直到内部温度在700托下达到68℃。向反应混合物中添加thf(238ml)、koh水溶液(85％koh：46.0g，0.7mol和水：150ml)和甲苯(1.7l)。将两相混合物在83℃下搅拌4h，并所得混合物用20％nacl水溶液(3x 400ml)洗涤。将有机相在90℃和200托下浓缩。
[0154]
向所得浓缩混合物中添加k2co3(9.7g，69.7mmol)和碳酸二乙酯(30.8g，2.8mol)。搅拌所得混合物并在回流温度(浴温145℃，内温124℃)和大气压下蒸馏etoh持续3.5h。将混合物用乙酸异丙酯(850ml)稀释，用水(3
×
350ml)洗涤，并在120℃和50托下浓缩，得到白色固体的浆液。在70℃下向浆液中添加乙酸异丙酯(340ml)，得到均匀混合物，并将庚烷(510ml)缓慢添加澄清溶液中，以使产物结晶。将所得浆液冷却至-10℃，搅拌1h，并通过过滤收集所得固体。将固体在50℃下在20托下干燥，得到标题化合物(方法2，化合物9；151.8g，85％产率)，通过手性hplc得到94.4％ee(daicelic，4.6mm x 150mm，5u；流动相：80/20己烷/乙醇；注入体积：2μl；柱温：35℃；波长：220nm。流速：1.0ml/min)。tr＝10.12。
[0155]
方法中间体9
[0156]
(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮
[0157][0158]
方法2步骤c：将(4r)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮(17.5g，64.9mmol)与苯亚磺酸钠(12.1g，71.4mmol)、水(87.5ml)、meoh(8.75ml)、甲酸(20.1ml)和乙醛(18.5ml，325.0mmol)合并在反应器容器中。密封容器并将反应混合物在搅拌下加热至75℃。40h后，将反应混合物在2.5h内在搅拌下冷却至rt。打开反应器，并通过过滤收集所得结晶白色固体，依次用水(2x50ml)和己烷(2x50ml)洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥48h，获得标题化合物(方法2，化合物10，26.3g，95％产率)，通过手性hplc得到》99％ee(daicel ic-3，4.6mm x 150mm，3μ，流动相：3:2h2o:acn；注入体积：2μl；柱温：25℃；波长：220nm；流速：1.5ml/min)。tr＝17.85min。非手性hplc tr＝7.7min。通过单晶x射线分析证实(r)-4-(2-溴苄基)-3-((s)-1-(苯磺酰基)乙基)噁唑烷-2-酮的绝对立体化学。1h nmr(600mhz,dmso-d6):δ1.77(d,j＝7.3hz,3h),2.81(dd,j＝13.5,10.7hz,1h),3.22(dd,j＝13.5,3.8hz,1h),4.00(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),4.05(m,1h),4.45(m,1h),5.24(q,j＝
7.2hz,1h),7.22(td,j＝7.7,1.7hz,1h),7.36(td,j＝7.5,1.3hz,1h),7.43(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),7.77(t,j＝7.3hz,1h),7.63(td,j＝8.0,1.4hz,3h),7.90(d,j＝8.5hz,2h)。
13
c{1h}nmr(151mhz,dmso-d6):δ12.30,39.70,52.63,66.83,70.33,124.66,128.56,129.36,129.80,130.06,132.98,133.33,135.12,135.66,136.55,156.80。c
18h19
brno4s的hrms(esi )计算值424.0213，实测值424.0211。
[0159]
单晶x射线分析：c
18h18
brno4s的透明无色棒状样品，尺寸为约0.010mm x 0.010mm x 0.150mm，通过在热甲苯中溶解来生长，然后采用缓慢冷却结晶技术，用于x射线晶体学分析。测量x射线强度数据收集到总共5711帧。总曝光时间为15.9h。这些帧使用窄帧算法使用bruker saint软件包集成。使用单斜晶胞对数据进行集成，得到总共11348次反射，最大θ角为72.47
°
(分辨率)，其中3314次是独立的(平均冗余3.424，完整性＝97.3％，r
int
＝5.77％，r
sig
＝5.18％)并且3067次(92.55％)大于2σ(f2)。最终晶胞常数β＝110.348(esd＝5)
°
、是基于大于20σ(i)的8561次反射的xyz质心的细化，其中6.484
°
《2θ《144.5
°
。使用多重扫描方法(sadabs)校正吸收效应的数据。最小与最大表观透射率之比为0.716。所计算的最小和最大透射系数(基于晶体尺寸)为0.5610和0.9580。
[0160]
使用bruker shelxtl软件包，使用空间群p1 2
1 1求解并细化结构，其中对于式单位c
18h18
brno4s，z＝2。具有252个变量的f2上的最终各向异性全矩阵最小二乘细化对于观察到的数据会合于r1＝7.83％，并且对于所有数据wr2＝22.06％。拟合优度为1.142。最终差异电子密度合成中的最大峰为并且最大孔为其中rms偏差为基于最终模型，计算出的密度为1.553g/cm3和f(000),432e-。观察到的flack参数为-0.03(5)，这表明立体中心被正确分配。单晶x射线分析的结果证实了上文对于方法中间体9(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮所示的立体化学。
[0161]
方法中间体9的替代程序
[0162]
将(4r)-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮(100g，0.5mol)、苯亚磺酸钠(86g，0.5mol)、水(500ml)、甲酸(115ml)和乙醛(95.6g，2.2mol)装入到1l高压釜中。将所得混合物加热至60℃并搅拌24h。将所得浆液冷却至35℃，并通过过滤收集所得固体。将所收集的固体用水(100ml)洗涤并在50℃和20托下干燥，得到呈单一对映异构体和非对映异构体的标题化合物(157.5g，产率95％)。
[0163]
方法中间体10
[0164]
(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮
[0165][0166]
方法2步骤d：将(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮(10.0g，23.5mmol)在dcm(100ml)中浆化并将所得混合物冷却至2℃。将氯化锆(iv)
(9.6g，41.1mmol)添加到混合物中。在2℃下搅拌1.5h后，将反应混合物升温至约10℃。添加水(50ml)，并添加50重量％naoh水溶液至ph约13，其中温度升至约20℃。在快速混合下将硅藻土(20g)添加到所得浆液中。借助于水和dcm在硅藻土上过滤浆液，并将所得滤饼用dcm冲洗。分离所得滤液混合物，将有机相用水(2
×
50ml)洗涤两次，将有机相用na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到呈白色结晶固体的标题化合物(方法2，化合物11，6.4g，93％产率；54:1dr)，通过手性hplc得到》99％ee(daicelic-3，4.6mm x 150mm，3μ，流动相：3:2h2o:acn；注入体积：2μl；柱温：25℃；波长：220nm；流速：1.5ml/min)。tr＝19.38min。通过单晶x射线分析证实标题化合物的绝对立体化学。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ1.41(d,j＝6.8hz,3h),2.57(dd,j＝16.6,10.4hz,1h),3.11(dd,j＝16.6,4.6hz,1h),4.14(ddt,j＝10.4,8.1,4.6hz,1h),4.19(dd,j＝8.4,5.3hz,1h),4.53(t,j＝8.1hz,1h),4.84(q,j＝6.8hz,1h),7.17(t,j＝7.8hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h)。
13
c{1h}nmr(151mhz,dmso-d6):δ22.14,34.43,47.27,48.21,68.75,125.26,127.10,128.52,131.19,131.88,140.34,156.25。c
12h13
brno2的hrms(esi )计算值282.0124，实测值282.0127。
[0167]
单晶x射线分析：c
12h12
brno2的透明无色棒状样品，尺寸为约0.100mm x 0.400mm x 0.700mm，使用蒸气扩散结晶技术从甲苯和庚烷的混合物中生长，用于x射线晶体学分析。测量x射线强度数据收集到总共9218帧。总暴露时间为25.61h。这些帧使用窄帧算法使用bruker saint软件包集成。使用单斜晶胞对数据进行集成，得到总共84492次反射，最大θ角为66.99
°
(分辨率)，其中8122次是独立的(平均冗余10.403，完整性＝100.0％，r
int
＝5.93％，r
sig
＝2.77％)并且7897次(97.23％)大于2σ(f2)。最终晶胞常数β＝112.7990(esd＝10)
°
，是基于大于20σ(i)的9449次反射的xyz质心的细化，其中4.912
°
《2θ《156.3
°
。使用多重扫描方法(sadabs)校正吸收效应的数据。最小与最大表观透射率之比为0.503。所计算的最小和最大透射系数(基于晶体尺寸)为0.138和0.651。
[0168]
使用bruker shelxtl软件包，使用空间群p1 2
1 1求解并细化结构，其中对于式单位c
12h12
brno2，z＝8。具有582个变量的f2上的最终各向异性全矩阵最小二乘细化对于观察到的数据会合于r1＝5.54％，并且对于所有数据wr2＝18.74％。拟合优度为1.641。最终差异电子密度合成中的最大峰为并且最大孔为其中rms偏差为基于最终模型，计算出的密度为1.609g/cm3和f(000),1136e-。观察到的flack参数为0.116(esd＝5)，这表明立体中心被正确分配。单晶x射线分析的结果证实了上文对于方法中间体10(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮所示的立体化学。
[0169]
方法中间体10的替代程序
[0170]
将(4r)-3-[(1s)-1-(苯磺酰基)乙基]-4-[(2-溴苯基)甲基]噁唑烷-2-酮(144.2g；339.9mmol)与dcm(4325ml)合并并且将所得混合物冷却至-10℃。在-10℃时分四份添加(每份38.5g)氯化锆(iv)(154.0g；660.8mmol)并将所得混合物搅拌2h。将水(721ml)和28％nh3水溶液(721ml)缓慢添加到反应混合物中。分离水相，并用水(721ml)洗涤有机
相。将有机相用na2so4(306.9g)干燥并过滤。将滤液在50托下在50℃下浓缩并且将所得白色固体在50℃下在20托下干燥，以提供标题化合物(91.6g，95.5％产率，124:1dr)。
[0171]
方法中间体11
[0172]
(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇
[0173][0174]
方法2步骤e和f：在rt下将(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮(6.0g，20.7mmol)与2-甲基-3-丁烯-2-醇(9.75ml，93.0mmol)和tea(4.32ml；31.0mmol)合并，并在搅拌下将所得白色浆液用表面下的氮气鼓泡脱气10min。将三-邻甲苯基膦(786mg，2.58mmol)和pd(oac)2(232mg；1.03mmol)添加到反应混合物中并继续脱气3分钟。在顶部空间将氮气从脱气切换为正压，并将所得混合物加热至75℃并保持6.0h。在75℃下，将etoh(30ml)和50重量％naoh(10.9ml，207mmol)添加到反应混合物中，并将所得混合物在75℃下搅拌2.5h。将反应混合物冷却至rt，过滤固体并用etoh洗涤，并将洗涤液与滤液合并。在减压下浓缩所得滤液混合物。将甲苯、水和饱和柠檬酸水溶液添加到所得残余物中。分离水相，并用甲苯洗涤。将水相用50重量％naoh调节至ph约13并用dcm萃取。将有机相用na2so4干燥并在减压下浓缩。将所得残余物溶解于热的乙酸异丙酯(6ml)和庚烷(6ml)中并添加一些(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇的晶种，得到稠浆液。将庚烷(24ml)缓慢添加到浆液中，同时冷却至rt，搅拌48h。将所得浆液过滤，将所收集的固体用庚烷洗涤，并在60℃真空烘箱中干燥，得到呈白色固体的标题化合物(方法2，化合物12，5.0g；89％产率)。1h nmr(600mhz,dmso-d6):δ1.25(s,6h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),2.13(br,1h),2.24(dd,j＝16.4,10.1hz,1h),2.67(dd,j＝16.4,4.2hz,1h),3.06(m,1h),3.39(dd,j＝10.3,6.6hz,1h),3.46(dd,j＝10.3,5.1hz,1h),4.08(q,j＝6.8hz,1h),4.62(br,1h),4.69(s,1h),6.17(d,j＝15.8hz,1h),6.66(d,j＝15.8hz,1h),6.95(d,j＝7.6hz,1hz),7.05(t,j＝7.6hz,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h)。
13
c{1h}nmr(151mhz,dmso-d6):δ24.25,29.57,125.59,30.60,30.63,48.90,50.52,65.77,69.91,122.48,123.25,126.02,131.95,136.51,141.21,141.39。c
16h24
no2的hrms(esi )计算值262.1802，实测值262.1799。
[0175]
方法中间体11的替代程序
[0176]
将脱氧的2-甲基-3-丁烯-2-醇(109.9g，1.3mol)、pd(oac)2(318.3mg，1.4mmol)和三-邻甲苯基膦(2.2g，7.2mmol)合并，并将混合物在16℃下搅拌30min。向混合物中添加(5s,10ar)-9-溴-5-甲基-1,5,10,10a-四氢-3h-噁唑并[3,4-b]异喹啉-3-酮(80g，283.6mmol)和脱氧的tea(43g，424.9mmol)。将所得混合物加热回流5h。将反应混合物冷却至rt。将乙醇(400ml)和50重量％naoh水溶液(226.8g，2.8mol)添加到反应混合物中。将所
得混合物加热至75℃并搅拌3h。将反应混合物冷却至rt并过滤。将滤液在50℃和80托下浓缩。向浓缩的残余物中添加甲苯(400ml)、水(400ml)和饱和柠檬酸水溶液(640ml)。分离有机相，并用甲苯(400ml)洗涤水相。将50重量％naoh水溶液(400ml)缓慢添加到水相中。将碱化的含水混合物用乙酸异丙酯(2
×
800)萃取，并将合并的有机相用na2so4(160.0g)干燥并过滤。将滤液在50托下在50℃下浓缩并将所得残余物在60℃下溶解于乙酸异丙酯(320ml)中。将所得混合物冷却至37℃。在rt下将庚烷(1040ml)添加到所得浆液中。将浆液冷却至-10℃，搅拌1h，并通过过滤收集所得固体。将所收集的固体用庚烷(160ml)洗涤并在50℃和20托下干燥，以提供标题化合物(68.6g，92％产率)。
[0177]
方法中间体12
[0178]
4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇
[0179][0180]
方法2步骤g：在氮气下，将(e)-4-((1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-2-甲基丁-3-烯-2-醇(50g，191.3mmol)、5％pd/c(1.1g湿重)和etoh(250ml)合并在高压釜中，用氮气吹扫，并在145psig下用氢气置换系统。将所得混合物在rt和145psig氢气下搅拌4h。将反应混合物在硅藻土床上过滤并在50℃和50托下浓缩。通过过滤收集所得固体并在rt下在乙酸异丙酯(200ml)中悬浮并搅拌1h。逐滴添加庚烷(200ml)，并将所得浆液冷却至-10℃并搅拌1h。通过过滤收集所得固体，用庚烷(100ml)洗涤，并在50℃下在20托下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(方法2，化合物13，46.2g，92％产率)，通过手性hplc得到》99％ee(daicel ad-h，4.6mm x 250mm；5μ；流动相：acn中的0.1％乙醇胺；注入体积：2μl；柱温：35℃；波长：220nm；流速：1.5ml/min)。tr＝4.43min。1h nmr(600mhz,dmso-d6):δ1.13(s,6h),1.31(d,j＝6.8hz,3h),1.57
–
1.45(m,2h),2.08(s,1h),2.21(dd,j＝16.3,10.1hz,1h),2.52(t,j＝8.7hz,2h),2.64(dd,j＝16.3,4.1hz,1h),3.06(tt,j＝10.4,4.6hz,1h),3.37(dd,j＝10.3,6.8hz,1h),3.46(dd,j＝10.5,4.9hz,1h),4.07(q,j＝6.7hz,1h),4.21(s,1h),4.63(s,1h),6.89(d,j＝7.5hz,1h),6.91(d,j＝7.4hz,1h),7.00(t,j＝7.5hz,1h)。
13
c{1h}nmr(151mhz,dmso-d6):δ24.36,27.40,28.87,29.62,29.68,44.73,49.13,50.59,65.79,69.18,124.66,125.44,126.24,132.57,141.20,141.28。c
16h26
no2的hrms(esi )计算值264.1958，实测值264.1956。
[0181]
d1 pam i
[0182]
2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮
[0183][0184]
方法2步骤h：将2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(14.7g，83.7mmol)和acn(400ml)合并，并在0℃下添加4-甲基吗啉(17.7g，175.0mmol)。将所得混合物搅拌30min，添加2,6-二氯苯乙酸(20.8g，101.4mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1h。将4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇(20g，75.9mmol)以及2co3(11.5g，83.7mmol)于水(100ml)中的混合物添加到混合物中并在0℃下搅拌4h。分离所得层，并用乙酸异丙酯(100ml)和饱和nh4cl水溶液(100ml)稀释有机相。分离所得层，并将有机相用水(100ml)洗涤，用na2so4(133.1g)干燥并过滤。将滤液在50℃下在80托下浓缩，并将所得混合物溶解在乙酸异丙酯(80ml)中。将所得混合物冷却至rt，逐滴添加庚烷(80ml)，并将所得浆液冷却至-10℃，同时搅拌1h。通过过滤收集所得固体，将其用庚烷(40ml)洗涤，并在50℃下在20托下干燥，获得标题化合物(29.2g，85％产率)，通过手性hplc得到》99％ee(daicelad-h,4.6mm x 250mm，5μ；流动相：9:1己烷:etoh；注入体积：2μl，柱温：35℃；波长：220nm；流速：1.0ml/min)。tr＝14.03。ms(m/z):451(m h)。
[0185]
d1 pam i的附加程序
[0186]
方法1步骤g：向氮气惰性反应器中装入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(6.36g，36.2mmol)和acn(94ml)。将混合物冷却至0℃并添加n-甲基吗啉(9.02ml，81.7mmol)。20min后，添加2-(2,6-二氯苯基)乙酸(7.43g，36.2mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌60min。添加acn(81ml)和thf(25ml)中浆化的4-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基]-2-甲基丁-2-醇(9.36g，35.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌22h。过滤反应混合物并用乙酸异丙酯(100ml)洗涤滤饼。将所得滤液在减压下浓缩至小于150ml。将所得混合物用乙酸异丙酯(200ml)稀释并用水/饱和nh4cl水溶液(3
×
50ml)的1:1混合物洗涤。将合并的有机萃取物依次用水(50ml)、饱和nahco3水溶液(50ml)、饱和nacl水溶液洗涤，并用na2so4干燥。过滤所得混合物并将滤液在减压下浓缩至约100ml。通过在60℃下真空蒸馏除去溶剂至约50ml体积，并添加50ml乙酸异丙酯。将蒸馏和溶剂交换再重复两次。添加2-(2,6-二氯苯基)-1-[(1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1-甲基-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]乙酮的晶种(50mg)，将所得浆液在rt下搅拌21h，并在冰水浴中冷却至0℃持续2h。通过过滤收集所得固体。将滤饼用庚烷/乙酸异丙酯的1:1混合物(15ml)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色固体的标题化合物(12.5g，78％产率)。ms(m/z):450(m h)。手性hplc tr＝8.48min(《99％ee)。
[0187]
d1 pam i与4-羟基苯甲酸的共晶形成程序
[0188]
在磁力搅拌下将d1 pam i(11.5g，25.5mmol)与4-羟基苯甲酸(aldrich，3.6g，26.0mmol)合并在100ml圆底烧瓶中的thf(28.8ml)中。将所得混合物在50℃下加热，直至所
有材料溶解。通过0.45μm注射器式过滤器将溶液过滤到具有顶部搅拌、氮气入口、热电偶和添加端口的250ml 3颈圆底烧瓶中。通过用额外的thf(4.6ml)冲洗来完成转移和过滤。将过滤的溶液加热至50℃，直至所有组分均溶解，并立即添加庚烷(18.4ml)。添加共晶的晶种(75mg)并将混合物在50℃下搅拌30min。在8h内通过注射泵添加额外的庚烷(48.3ml)。使所得浆液冷却至rt并搅拌12h。通过过滤收集所得固体并依次用thf:庚烷(23ml)的1:2混合物和thf/庚烷(23ml)的5:95混合物洗涤。在真空下干燥过滤的固体，以提供呈白色固体的标题化合物(13.5g，90％产率)。ms(m/z):450(m h)。
[0189]
x射线粉末衍射(xrpd)
[0190]
在配备有cuka源和vantec检测器的、在35kv和45ma下运行的bruker d4 endeavor x射线粉末衍射仪上获得结晶固体的xrpd图案。将样品以
°
2θ在4
°
与40
°
之间进行扫描，2θ中的步长为0.03
°
并且扫描速率为0.5秒/步，并且发散角为0.6mm，固定防散射器为5.28，并且检测器狭缝为9.5mm。将干粉包装在零背景石英样品架上，并使用载玻片获得光滑的表面。在环境温度和相对湿度下收集晶形衍射图案。晶体学领域众所周知的是，对于任何给定的晶形，衍射峰的相对强度可能会因为由诸如晶体形态和习性等因素导致的优选取向而改变。在存在优选取向的影响时，峰强度发生改变，但多晶型物的特征峰位置不变。参见例如美国药典#23，国家处方集#18，第1843-1844页，1995。此外，晶体学领域也众所周知的是，对于任何给定的晶形，角峰位置可能略有不同。例如，由于分析样品时的温度或湿度的变化、样品位移或内部标准的存在或不存在，峰位置可能会发生偏移。在目前的情况下，2θ中
±
0.2的峰值位置差异将考虑这些潜在的变化，而不会妨碍对所指示的晶形的明确识别。晶形的确认可以基于区别峰(以
°
2θ为单位)的任何独特组合，通常是更突出的峰来进行。在环境温度和相对湿度下收集的晶形衍射图基于在8.853度和26.774度2θ处的nist 675标准峰进行调整。
[0191]
d1 pam i与4-羟基苯甲酸的共晶样品通过使用cuka辐射的xrd图案表征为具有如下表2中所述的衍射峰(2θ值)，并且具体地具有在7.0
°
处的峰与一个或多个选自15.0
°
、16.1
°
和21.0
°
的峰的组合；其中衍射角的公差为0.2度。
[0192]
表2：共晶d1 pam i与4-羟基苯甲酸的结晶化合物的x射线粉末衍射峰
[0193]
峰角度(
°
θ) /-0.2
°
相对强度(最强峰的％)17.0100％215.031.8％316.135.3％417.420.3％518.229.9％619.817.2％720.317.6％821.033.1％921.323.3％1025.220.9％1125.521.4％