酰基封端的3-羟基羧酸及其盐和酯的生产方法与流程

1.本发明涉及酮体及相关代谢及相关疾病治疗的领域。
2.特别地，本发明涉及一种生产任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯的方法，以及由此获得或如此制备的反应产物(即任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)及其用途，特别是在药物组合物(例如药物或药剂)中或在食物和/或食品中的用途，以及它们的进一步应用或用途。
3.此外，本发明涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本发明的方法获得或生产的反应产物(即任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)，且涉及它们的应用或用途。
4.最后，本发明涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含可根据本发明方法获得或生产的反应产物(即任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯)，且涉及它们的应用或用途。


背景技术：

5.在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，其通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(cns)和心脏需要永久的能量供应。
6.主要可用于中枢神经系统的葡萄糖的生理替代品是所谓的酮体。
7.术语酮体特别是三种化合物的统称，这三种化合物主要在分解代谢状态(如饥饿、减重饮食或低碳水化合物饮食)中形成，可能导致酮症。术语酮体特别包括这三种化合物：乙酰乙酸盐(同义地也称为乙酰醋酸盐或3-氧代丁酸盐)、丙酮以及3-羟基丁酸(下文同义地也称为β-羟基丁酸或bhb或3-bhb)或其盐(即3-羟基丁酸盐或β-羟基丁酸盐)，后者是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上作为(r)-对映异构体存在，即作为(r)-3-羟基丁酸(同义地也称为(3r)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心)或其盐。
8.这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。
9.酮体是在肝脏中由乙酰辅酶a(＝乙酰-coa)形成的，乙酰辅酶a源自β-氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶a的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化回乙酰辅酶a所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑仅靠每天葡萄糖用量的三分之一也能过活。
10.生理学上，酮体由两分子乙酰辅酶a形式的活化的乙酸合成，乙酰辅酶a是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶a单元和酶hmg-coa-合酶扩展为中间产物3-羟基-3甲基-戊二酰-coa(hmg-coa)，其中最终hmg-coa-裂解酶裂解乙酰乙酸盐。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(雷宁循环)，其中3-羟基丁酸盐最终通过d-β-羟基丁酸脱氢酶在细胞溶质中形成。hmg-coa也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸盐是在氨基酸
苯丙氨酸和酪氨酸的降解过程中形成的。
11.自发脱羧将乙酰乙酸盐转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。
12.因此，乙酰乙酸盐还原转化为生理相关形式的3-羟基丁酸或3-羟基丁酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮酸中毒时(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病时)在尿液和呼出的空气中可以检测到和嗅觉察觉到。
13.3-羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。
14.然而，从进化的角度来看，人类并不知道3-羟基丁酸，或者仅以很少的量知道，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物有机体内的3-羟基丁酸只在具有酮症的死亡的消瘦动物身上出现，因此3-羟基丁酸口服给药时会引起恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐尝起来也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
15.此外，患者，特别是新生儿(但成人也)不能长期耐受大量3-羟基丁酸的盐，因为这些化合物具有肾脏损害效果。
16.此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
17.因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的mct，目前用于生酮治疗，即预期相应的甘油三酯代谢转化为己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性c
6-、c
8-和c
10-脂肪酸)。
18.然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3-羟基丁酸以及作为3-羟基丁酸的生理学前体的乙酰乙酸盐是一种更有效的药物-药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢、特别是酮体代谢障碍相关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。
19.下表仅示例性(而绝非限制性)地说明了活性成分3-羟基丁酸以及乙酰乙酸盐(因此，通过乙酰乙酸盐的还原生理学上可获得的3-羟基丁酸或其盐)的潜在治疗选择或可能的适应症。
20.[0021][0022]
因此，从药学和临床的角度，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3-羟基丁酸或其盐以及乙酰乙酸盐(因此，生理上3-羟基丁酸及其盐)，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
[0023]
因此，现有技术不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。此外，根据现有技术，获得此类化合物是不可能的或不轻易可能的。


技术实现要素：

[0024]
因此，本发明的根本问题是提供一种用于生产3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或bhb或3-bhb)或其盐的生理学上合适的或生理学上相容的前体和/或代谢物的有效方法.
[0025]
这种方法特别应该使相应的bhb前体和/或bhb代谢物以有效的方式(特别是大量)获得，且没有大量的有毒副产物。
[0026]
以完全令人惊讶的方式，申请人现在发现任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸及其盐和酯，特别是任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的酯，代表酮体3-羟基丁酸或其盐的有效且生理学有效或生理学相容的前体和/或代谢物，并且在这方面已经能够找到或开发用于生产这些化合物的有效方法，其允许直接和有效、特别是经济和工业上可行地获得这些化合物。
[0027]
为了解决上述问题，因此根据本发明的第一方面，本发明提出了根据权利要求1的一种用于生产任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb或3-bhb)或其盐或酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0028]
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及根据独立权利要求(权利要求23)的可根据本发明方法获得的反应产物，或根据相应的权利要求(权利要求29至31)的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb或3-bhb)或其盐或酯，或根据相应的权利要求(权利要求32和33)在这方面可获得的至少两种、特别是至少三种任选官能化
的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb或3-bhb)或它们的盐或酯的混合物；此外，本发明这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0029]
同样，根据本发明的第三方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求34)的药物组合物，特别是药物或药剂；此外，本发明的这个方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0030]
此外，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求36)的用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病的本发明的反应产物或本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、bhb或3-bhb)或其盐或酯或至少两种、特别是至少三种任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、bhb或3-bhb)或其盐或酯的本发明的混合物。
[0031]
此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求37)的本发明的反应产物或本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb或3-bhb)或其盐或酯或至少两种、特别是至少三种任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、bhb或3-bhb)或其盐或酯的本发明的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于制备用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物。
[0032]
此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相应独立权利要求(权利要求38)的本发明的反应产物或本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb或3-bhb)或其盐或酯或至少两种、特别是至少三种任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、bhb或3-bhb)或其盐或酯的本发明的混合物的用途。
[0033]
此外，根据本发明的第七方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求39)的食物和/或食品；此外，根据本发明的食物和/或食品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0034]
最后，根据本发明的第八方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求41)的本发明的反应产物或本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb或3-bhb)或其盐或酯或至少两种、特别是至少三种任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、bhb或3-bhb)或其盐或酯的本发明的混合物在食物和/或食品中的用途；此外，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是相关用途从属权利要求的主题。
[0035]
不言而喻，为了避免重复，以下仅针对本发明的一个方面随后中列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地用于本发明的其他方面，无需单独提及。
[0036]
此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被视为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合(特别是特征和实施方式的任何组合)而公开，因为其源自所有专利权利要求的反向引用，也被认为是关于所有所得的组合可能性的广泛公开。
[0037]
关于下面提供的所有相对或重量百分比数据，特别是相对数量或重量数据，还应该注意的是，在本发明的范围内，这些将由本领域技术人员选择，使得它们总是加起来分别为100％或100wt％，包括所有组分或成分，特别是如下定义的；然而，这对于本领域技术人员来说是不言而喻的。
[0038]
此外，如果需要，技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围规范。
[0039]
此外适用的是，以下规定的所有值或参数等原则上可以用标准化或明确规定的确定方法或其他本领域技术人员熟悉的确定或测量方法确定或识别。
[0040]
说了这么多，下面将对本发明作更详细的说明：
[0041]
根据本发明的第一方面，本发明的主题是一种生产酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、bhb和/或3-bhb)或其盐或酯的方法，
[0042]
其中至少一种通式(i)的化合物与至少一种通式(ii)的化合物反应，
[0043]
ch
3-ch(oh)-ch
2-c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀ(i)[0044]
其中，在通式(i)中，基团r1代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，
[0045]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or2ꢀꢀꢀꢀꢀ
(ii)
[0046]
其中，在通式(ii)的化合物中，基团r2代表c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，优选乙基，
[0047]
因此，作为反应产物，获得通式(iii)的至少一种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，
[0048]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)
[0049]
其中，在通式(iii)中，基团r1具有上文定义的含义，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0050]
因此，本发明的方法产生在3-位(＝羟基位置)被酰基封端或封闭的3-羟基丁酸或其盐或酯。酰基是有机化学中的一种官能团，其通用结构为r-(c＝o)-，其中基团r代表有机基基团(烷基、芳基或杂芳基等)或氢原子。酰基形式上衍生自羧酸、醛和羧酸氯化物，其中oh基团、氢原子或氯化物分别被基团r取代。酰化是指引入此类酰基基团。
[0051]
在(如在本发明的情况下)酰化发生在羟基(oh-基团)(即位于3-羟基丁酸的3位的oh-基团)的情况下，总体而言，形成具有通用结构r-(c＝o)-o-的酰氧基。
[0052]
根据本发明，酰基封端的(＝酰基封闭的)3-羟基丁酸因此是在3-位酰化的丁酸或在3-位酰氧基化的丁酸。
[0053]
如上所述，申请人非常意外地发现，由此产生的酰基封端的(＝酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯(其也可以任选地被官能化，这将在下文详细描述)是有效的，因为游离3-羟基丁酸或其盐或酯的生理相容前体和/或代谢物，它们也可以在药物或临床应用中大量使用，因为它们是生理相容的。
[0054]
上述任选官能化的酰基封端的(＝酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，通过根据本发明的生产方法首次以有效的方式获得，因此代表游离3-羟基丁酸或其盐或酯的生理学和药理学相关替代品。
[0055]
通过常规有机合成生产此类化合物是复杂且昂贵的，因为3-羟基丁酸具有增加的聚合倾向以及发生其他不希望的副反应(例如脱水、分解等)的倾斜。在本发明的范围内，首次能够提供一种有效的工作方法，通过该方法可以特别是在一个步骤中生产任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，而没有不希望的副反应。
[0056]
因此，本发明的方法使得首次能够从已知的、可商购的且特别是生理上无害的组分或反应物(起始化合物)提供无毒的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸
或其盐或酯。得到的任选官能化的酰基封端的3-羟基丁酸或其盐或酯可以在生理上被分解，特别是在胃和/或肠中，并释放或产生作为活性成分或活性组分的目标分子“3-羟基丁酸”或其盐(以及乙酰乙酸盐，其也可以进一步在生理学上转化或还原为3-羟基丁酸)。
[0057]
此外，上述任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯也包含可接受的味道，从而即使在较长时间段内以较大量(例如以50克或更多的每日剂量施用)口服施用也能确保相容性。
[0058]
此外，申请人的研究表明，本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯不仅本身是游离羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，而且还可用作用于合成游离羟基丁酸或其盐的其他前体或代谢物(例如甘油酯)的起始材料。
[0059]
类似地，根据本发明的生产方法可以提供不含有毒杂质的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯。
[0060]
在胃和/或肠中的生理裂解过程中，任选功能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸被裂解为酮化合物3-羟基丁酸和3-氧代丁酸酯(乙酰乙酸酯或乙酰乙酸酯)，它们可以进一步被身体还原为3-羟基丁酸。由于同时存在3-氧代丁酸酯基团和3-羟基丁酸酯基团或3-羟基丁酸，活性成分3-羟基丁酸的利用率或释放速率不同。因此，本发明的反应产物表现出延迟效果。总之，根据本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸因此表现出具有不同降解速率的两种酮体。
[0061]
此外，可以通过具体控制反应条件，特别是反应物的用量和/或比例来实现双封端(即形成随后被本发明的酮化合物封端的3-bhb二聚体)，这反过来又使活性成分3-羟基丁酸的更长期的可用性成为可能。
[0062]
此外，通过适当选择起始材料，该方法还可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，生产方法允许生物相关形式(即(r)-对映异构体)在口服给药时被富集或获得，以免给患者的肾脏系统带来负担(即通过肾脏消除)。然而，原则上，富集或获得(s)对映异构体也是可能的，并且在某些条件下可能是有用的。
[0063]
此外，包括任选的进一步加工或纯化步骤的根据本发明的生产方法，可以经济地操作并且也可以大规模实施。
[0064]
特别地，本发明的生产方法使用可商购的起始化合物，此外即使在大规模实施的情况下也允许相对简单的过程管理。此外，所用的起始化合物本身是生理相容的，甚至是药学活性的，因此任何仍然存在的反应物都可以保留在反应产物中，并且不需要或几乎不需要任何纯化方法步骤。然而，原则上，从反应产物中除去反应物是可能的，并且在特定条件下可能是有利的，特别是在感官特性方面。
[0065]
与传统的现有技术生产方法相比，根据本发明的生产方法不使用复杂的起始材料，并且仅使用一个步骤。然而，根据本发明实现了极好的产率，其中副产物的形成被最小化或避免。
[0066]
此外，本发明的方法简单且经济。特别地，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在该方法或反应进行后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。此外，不会形成有毒副产物。
具体实施方式
[0067]
根据本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的制备方法如以下一般反应流程所示(其中r1和r2具有上述定义的含义，“催化剂”表示催化剂)：
[0068][0069]
根据本发明的一个具体实施方式，通式(i)化合物可以外消旋形式或(r)对映异构体形式使用。(r)构型是指通式(i)化合物的3位的手性碳原子。
[0070]
根据一个优选的实施方式，通式(i)的化合物可以是酯(即在上述通式(i)中，基团r代表c
1-c4烷基或基团r1不代表氢)。
[0071]
特别地，在根据本发明的生产方法中，可以优选的是，在上述通式(i)中，基团r1代表乙基。换言之，作为通式(i)的化合物，可以使用式ch
3-ch(oh)-ch
2-c(o)oc2h5的3-羟基丁酸乙酯(乙基3-羟基丁酸酯)。
[0072]
此外，根据本发明的生产方法，可以优选的是，在通式(ii)中，基团r2代表乙基。换言之，在该实施方式中，作为通式(ii)的化合物，使用式ch
3-c(o)-ch
2-c(o)oc2h5的乙基3-氧代丁酸乙酯(乙基3-氧代丁酸酯)。
[0073]
根据本发明的一个具体实施方式，本发明涉及一种生产特别是如上文所定义的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，bhb和/或3-bhb)或其盐或酯的方法，
[0074]
其中至少一种式(ia)的化合物与至少一种式(iia)的化合物反应，
[0075]
ch
3-ch(oh)-ch
2-c(o)oc2h5ꢀꢀꢀꢀ
(ia)
[0076]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)oc2h5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iia)
[0077]
因此，作为反应产物，获得式(iiia)的至少一种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，
[0078]
ch
3-ch[o-c(o)-ch
2-c(o)-ch3]-ch
2-c(o)oc2h5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiia)。
[0079]
根据本发明的特别优选的实施方式，其中通式(i)和(ii)的化合物是乙酯，通过以下反应流程说明：
[0080][0081]
该特定实施方式(根据其，通式(i)和(ii)的化合物是乙酯)能够实现特别有效的方法控制和高产率，同时最小化或抑制副产物形成。此外，3-羟基丁酸乙酯和3-氧代丁酸乙酯都可以大量商购，并且也可以以经济有效的方式进行转化。特别是，3-羟基丁酸乙酯比游离酸(即3-羟基丁酸)更经济有效。此外，起始化合物(即乙基3-羟基丁酸酯和乙基3-氧代丁酸酯)可以大规模获得，例如，通过乙酸乙酯的克莱森缩合。
[0082]
特别地，在本发明的方法中，反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着该反应作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0083]
根据本发明的一个具体实施方式，反应可以在催化剂存在下进行，特别是在酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行，优选在酶存在下进行。在该特定实施方式中，优选在反应之后再循环催化剂。
[0084]
如上所述，根据本发明，反应可以在作为催化剂的酶的存在下进行。
[0085]
在这方面，酶特别可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义地，连接酶)特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特别是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别是指能够将酯水解分解成醇和酸(皂化)的酶；这些因此特别是水解酶，其中脂肪分解酯酶也称为脂肪酶。在本发明的意义上，脂肪酶特别是能够从脂质如甘油酯中分离游离脂肪酸(脂解)的酶。
[0086]
在本发明的范围内，用作催化剂的酶特别可以来源于南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏绵状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假单胞菌属及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏绵状嗜热丝孢菌。
[0087]
根据一个具体实施方式，酶可以固定形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
[0088]
如上文关于催化剂的一般使用所解释的，当酶用作催化剂时，优选在反应之后再
循环酶。
[0089]
如果在本发明生产方法的框架内，在作为催化剂的酶的存在下进行反应，则优选反应进行时的温度在10℃至80℃的范围内，特别是在20℃至80℃的范围内，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
[0090]
在使用酶作为催化剂的情况下，酶的用量可以在很宽的范围内变化。特别地，基于起始化合物(i)和(ii)的总量，酶使用的量在0.001wt％至20wt％的范围内，特别是在0.01wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％的范围内，优选在0.5wt％至10wt％的范围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，在个别情况下或对于特定应用可能需要偏离上述量。
[0091]
如果，根据本发明的一个特定实施方式，反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则压力范围也可以在很宽的范围内变化。特别地，如果反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则反应进行时的压力可以在0.0001巴至10巴的范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选约1巴。
[0092]
根据本发明的一个替代实施方式，反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
[0093]
根据本发明的该替代实施方式，该反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，该催化剂特别可以选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝，以及它们的组合。
[0094]
根据该实施方式，特别是碱或碱土醇化物可用作催化剂。
[0095]
特别地，同样根据该实施方式，优选的是，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂在反应之后再循环。
[0096]
特别地，在该实施方式中还优选的是，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂在反应之后再循环。
[0097]
如果根据本发明的该特定实施方式，反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行，则温度可以在很宽的范围内变化。特别地，该反应可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行，进行时的温度在20℃至150℃范围内，特别是在50℃至140℃范围内，优选在70℃至130℃的范围内，更优选在80℃至125℃的范围内，甚至更优选在100℃至120℃的范围内。
[0098]
此外，同样根据该实施方式，催化剂(即含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂)也可以在较宽的数量范围内变化：例如，基于起始化合物(i)和(ii)的总量，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂的用量可以在0.01至30wt％范围内，特别是在0.05至15wt％的范围内，优选在0.1至15wt％的范围内，优选0.2至10wt％的范围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，可以针对特定应用或个别情况偏离上述量。
[0099]
如果根据本发明的该特定实施方式，反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，则压力范围同样可以在较宽范围内变化：特别是，该反应可以在含金属
和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行，进行时的压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选地在0.01巴到2巴的范围内，更优选地在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选地在大约1巴。
[0100]
就起始材料或起始化合物的数量而言，这也可以在很宽的范围内变化。
[0101]
考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于使副产物最小化，有利的是，基于通式(i)的化合物，通式(ii)的化合物使用时的摩尔量在等摩尔量至高达摩尔过量200mol％的范围内，特别是在等摩尔量至高达摩尔过量150mol％的范围内，优选地在等摩尔量至摩尔过量100mol％的范围内。
[0102]
类似地，考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于使副产物最小化，有利的是，使用通式(ii)的化合物和通式(i)的化合物，通式(ii)化合物/通式(i)化合物的摩尔比在1.1:1至10:1范围内，特别在1.5:1至9:1范围内，优选在从2:1到8:1范围内，优选在3:1到6:1范围内。这样，副产物的形成，尤其是二聚3-羟基丁酸及其酰基封端衍生物的形成，被有效地抵消了。
[0103]
在根据本发明的生产方法中，在至少一种通式(i)化合物与至少一种通式(ii)化合物反应期间，同时形成根据通式(iv)的化合物，
[0104]r2-oh
ꢀꢀꢀꢀ
(iv)
[0105]
其中基团r2具有上文定义的含义。因此，根据本发明，可以特别规定通式(iv)的化合物特别是连续地从反应中取出，特别是通过优选地通过蒸馏的连续移除。以这种方式，反应平衡有效地移动到反应产物(即通式(iii)的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯)一侧。此外，以这种方式最小化或防止了副产物的形成。
[0106]
反应后，所得反应产物可进行进一步纯化或处理步骤。
[0107]
在本文中，至少一种通式(i)的化合物与至少一种通式(ii)的化合物的反应之后可以进行纯化，特别是通过蒸馏和/或色谱法，优选通过蒸馏。
[0108]
此外，未反应的反应物或仍然存在的反应物和未反应的反应副产物或仍然存在的反应副产物，特别是通式(iv)的化合物，可以分离，特别是蒸馏掉。
[0109]
特别地，在本发明的上下文中，任何仍然存在的反应物，特别是通式(i)和(ii)的反应物，可以在它们的分离之后再循环。
[0110]
根据本发明生产方法的一个特定实施方式，特别可以以这样的方式进行，即在反应进行后，反应产物(iii)在其基团r1处至少部分地、优选完全地被官能化，优选通过酯化或酯交换。
[0111]
特别地，在本发明的上下文中，反应之后可以是反应产物(iii)在其基团r1处的部分、特别是完全的官能化，优选通过酯化或酯交换。
[0112]
在本发明的上下文中，官能化可以理解为某些侧基或官能团的交换或引入。当基团r1代表氢并且因此反应产物(iii)呈羧酸形式时发生酯化。该羧酸在酯化过程中与醇反应，从而在消除水的情况下形成酯。然而，当反应产物(iii)中的基团r1代表c
1-c
4-烷基时，会发生酯交换。在酯交换中，一种酯转化为另一种。酯(即在这种情况下包含c
1-c
4-烷基基团)的醇基团被另一个醇基团取代。
[0113]
在这方面，特别优选的是，反应产物(iii)用至少一种脂肪醇(v)官能化，该至少一种脂肪醇(v)优选选自c
6-c
30
脂肪醇，优选c
10-c
30
脂肪醇，特别是c
10-c
24
脂肪醇醇类。
[0114]
根据本发明的一个优选实施方式，脂肪醇(v)对应于通式(v')，
[0115]r4-oh
ꢀꢀꢀꢀ
(v')
[0116]
其中基团r4代表线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
6-c
30-烷基，优选c
10-c
30-烷基，优选c
10-c
24-烷基，特别是其中羟基官能团(oh官能团)是伯羟基和/或末端羟基。
[0117]
在本发明方法的该实施方式中，特别优选的是，基团r4代表线性、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
10-c
24-烷基，特别是其中羟基官能团(oh-官能团)是伯羟基和/或末端羟基。
[0118]
特别地，优选的是，基团r4代表1-癸基、1-十二烷基(月桂基)、1-十四烷基(肉豆蔻基)、1-十六烷基(鲸蜡基)、1-十七烷基(珠光脂基)、1-十八烷基(硬脂基)、1-二十烷基(花生醇基)、1-二十二烷基(山嵛基)、1-二十四烷基(木蜡基)、1-二十六烷基(蜡基)、1-二十八烷基(蒙旦基)、1-三十烷基(蜜蜡基)、顺-9-十六烯-1-基(棕榈油基)、顺-9-十八烯-1-基(油基)，反-9-十八烯-1-基(反油基)，顺-11-十八烯-1-基，顺,顺-9,12-十八碳二烯-1-基(亚油酸基)或6,9,12-十八碳三烯-1-基(γ-亚油酸基)，优选顺-9-十八烯-1-基(油基)。
[0119]
根据本发明方法的一个具体实施方式，优选脂肪醇(v)选自线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
6-c
30-脂肪醇，优选c
10-c
30-脂肪醇醇，特别是c
10-c
24-脂肪醇，优选具有伯和/或末端羟基官能团(oh-官能团)。
[0120]
特别地，可用于本发明方法的脂肪醇(v)可选自线性、饱和或单或多不饱和、脂肪族一元和优选伯c
6-c
30
脂肪醇，优选线性、饱和或单或多不饱和、脂肪族一元和优选伯c
10-c
30-脂肪醇，特别是线性、饱和或单或多不饱和脂肪族一元醇和优选伯c
10-c
24-脂肪醇。
[0121]
根据本发明方法的一个具体实施方式，脂肪醇(v)可以选自1-癸醇、1-十二醇(月桂醇)、1-十四醇(肉豆蔻醇)、1-十六醇(鲸蜡醇)、1-十七醇(珠光脂醇)、1-十八醇(硬脂醇)、1-二十烷醇(花生醇)、1-二十二烷醇(山嵛醇)、1-二十四烷醇(木蜡醇)、1-二十六烷醇(蜡醇)、1-二十八烷醇(蒙旦醇)、1-三十烷醇(蜜蜡醇)、顺-9-十六烯-1-醇(棕榈油醇)、顺-9-十八烯-1-醇(油醇)、反-9-十八烯-1-醇(反油醇)、顺-11-十八烯-1-醇、顺,顺-9,12-十八碳二烯-1-醇(亚油酸醇)，6,9,12-十八碳三烯-1-醇(γ-亚油酸醇)及其混合物，优选顺-9-十八烯-1-醇(油醇)。
[0122]
上述脂肪醇(v)是可商购的化学产品或容易从其他来源获得。
[0123]
在本发明的特定实施方式中，根据该特定实施方式，反应之后是反应产物(iii)在其基团r1处的部分、特别是完全的官能化，其中特别优选的是，官能化在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0124]
特别地，根据该特定实施方式，优选在催化剂存在下进行官能化，特别是在酶和/或含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂存在下，优选在酶存在下。根据该特定实施方式，优选在官能化之后再循环催化剂。
[0125]
根据本发明的一个优选实施方式，在作为催化剂的酶的存在下进行官能化。
[0126]
在这方面，酶可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。
[0127]
在本发明的上下文中，用作催化剂的酶可以衍生自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏绵状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假单胞菌属及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏
绵状嗜热丝孢菌。
[0128]
根据一个特定的实施方式，酶可以固定化形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合载体上，优选在聚合有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
[0129]
如前文关于催化剂的使用一般所述，优选在官能化之后再循环酶。
[0130]
在本发明的上下文中，官能化在作为催化剂的酶的存在下进行，进行时的温度在10℃至80℃的温度内，特别是在20℃至80℃的范围内，优选地在25℃到75℃的范围内，更优选地在45℃到75℃的范围内，甚至更优选地在从50℃到70℃的范围内。
[0131]
在本发明的生产方法中的官能化在作为催化剂的酶的存在下进行时，优选的是，基于化合物(iii)和(v)的总量，酶的使用量在0.001wt％至20wt％的范围内，特别是0.01wt％至15wt％的范围内，优选0.1wt％至15wt％的范围内，优选0.5wt％到10wt％的范围内。
[0132]
根据本发明的一个特定实施方式，当在作为催化剂的酶的存在下进行官能化时，压力范围也可以在很宽的范围内变化。特别地，当在作为催化剂的酶的存在下进行官能化时，官能化进行时的压力可以在0.0001巴至10巴的范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选地0.01巴至2巴的范围内，更优选地0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选地大约1巴。
[0133]
根据本发明的一个替代实施方式，官能化可以在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行。
[0134]
根据本发明的该替代实施方式，官能化上下文中的催化剂可以选自：(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝以及它们的组合。
[0135]
特别地，碱或碱土醇化物可用作催化剂。
[0136]
在这方面，特别优选催化剂在官能化之后再循环。
[0137]
在本发明的上下文中，优选在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行官能化，进行时的温度在20℃至150℃范围内，特别在50℃至140℃的范围内，优选在70℃至130℃的范围内，更优选在80℃至125℃的范围内，甚至更优选在100℃至120℃的范围内。
[0138]
在根据本发明的生产方法中的官能化在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行时，优选的是，基于化合物(iii)和(v)的总量，催化剂的用量在0.01wt％至30wt％的范围内，特别是在0.05wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％的范围内，优选在0.2wt％至10wt％的范围内。
[0139]
根据本发明的一个特定实施方式，当在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行官能化时，压力范围也可在宽范围内变化。特别是，当在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行官能化时，官能化可以在一个压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。
[0140]
在根据本发明的优选实施方式中，根据该实施方式，反应之后是反应产物(iii)在其基团r1处的部分、特别是完全的官能化，在官能化期间，特别可以同时形成通式(vi)的化合物，
[0141]r1-oh
ꢀꢀꢀꢀ
(vi)
[0142]
其中，在通式(vi)中，基团r1代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基。
[0143]
在这方面，特别优选的是，通式(vi)的化合物从官能化中取出，特别是连续取出，特别是通过优选通过蒸馏的连续移除。以这种方式，反应平衡有效地移动到反应产物(即官能化产物)一侧。以这种方式最小化或防止副产品的形成。
[0144]
根据本发明的一个特别优选的过程(其中在反应后提供反应产物(iii)在其基团r1处的官能化)，通过具有酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的乙酯(其中基团r4具有上文定义的含义)的以下反应或合成路线说明：
[0145][0146]
根据本发明的方法，作为反应产物，形成通式(iii')的一种或多种任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0147]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii')
[0148]
其中，在通式(iii')中，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，基团r5代表如上定义的基团r1和/或如上定义的基团r4。
[0149]
根据本发明的一个具体实施方式，作为反应产物，形成通式(iii)的一种或多种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0150]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)
[0151]
其中，在通式(iii)中，基团r1代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0152]
根据本发明的另一个具体实施方式，作为反应产物，形成通式(iii”)的一种或多种官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0153]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii”)
[0154]
其中，在通式(iii”)中，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，基团r4代表线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
6-c
30-烷基，优选c
10-c
30-烷基，优选c
10-c
24-烷基。
[0155]
根据本发明的第二方面，另一个主题是根据本发明的方法可获得的反应产物(即
(化学)产物或产物混合物)。
[0156]
特别地，本发明的一个目的是提供一种反应产物(即(化学)产物或产物混合物)，其包含通式(iii')的一种或多种任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0157]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii')
[0158]
其中，在通式(iii')中，
[0159]
基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，
[0160]
基团r5代表基团r1或基团r4，其中基团r1代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，其中基团r4代表线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
6-c
30-烷基，优选c
10-c
30-烷基，优选c
10-c
24-烷基。
[0161]
根据本发明的一个具体实施方式，反应产物可以包含通式(iii)的一种或多种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0162]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)
[0163]
其中，在通式(iii)中，基团r1代表氢或c
1-c4烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0164]
根据本发明的另一个具体实施方式，反应产物可以包含通式(iii”)的一种或多种官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0165]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or4ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii”)
[0166]
其中，在通式(iii”)中，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，基团r4代表线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
6-c
30
烷基，优选c
10-c
30-烷基，优选c
10-c
24-烷基。
[0167]
根据另一个具体实施方式，反应产物可特别包括特别如上文所定义的至少两种不同的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的混合物。
[0168]
根据进一步的具体实施方式，反应产物可特别包括特别如上文所定义的至少三种不同的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的混合物。
[0169]
本发明的另一个目的是提供通式(iii')的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0170]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or5ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii')
[0171]
其中，在通式(iii')中，
[0172]
基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，
[0173]
基团r5代表基团r1或基团r4，其中基团r1代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，其中基团r4代表线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族c
6-c
30-烷基，优选c
10-c
30-烷基，优选c
10-c
24-烷基。
[0174]
本发明的另一个目的也是特别如上文所述的一种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯，
[0175]
其中酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸和/或其盐和/或酯对应于通式(iii)，
[0176]
ch
3-ch(or3)-ch
2-c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iii)
[0177]
其中，在通式(iii)中，基团r1代表氢或c
1-c4烷基，特别是c
1-c4烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，基团r3代表基团ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0178]
此外，本发明的另一个目的是特别如上文所定义的官能化的酰基封端的(酰基封
羟基丁酸的利用率或释放速率不同。因此，本发明的反应产物具有固有的、进一步差异化的延迟效果。总的来说，本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯因此表现出具有不同降解速率的两种酮体。
[0189]
因此，本发明的方法第一次能够从已知的、可商购的、此外生理上无害的组分或反应物(起始化合物)生产无毒的、任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸及其盐和酯。得到的任选官能化的酰基封端的3-羟基丁酸及其盐和酯可以在生理上裂解，特别是在胃和/或肠中，并释放或产生作为活性物质或活性成分的目标分子“3-羟基丁酸”或其盐(还有乙酰乙酸盐，它相应地可以在生理上进一步转化或还原为3-羟基丁酸)。
[0190]
此外，根据本发明方法获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或根据本发明生产方法获得的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或如上文所定义的本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，即使具有所需的药学或药理学质量，也是分别易于获得或可在合成规模上得到的。
[0191]
此外，根据本发明方法获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或根据本发明生产方法获得的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或如上文所定义的本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，分别可以以对映纯或对映富集形式提供。
[0192]
根据本发明方法获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或根据本发明生产方法获得的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或如上文所定义的本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，因此分别代表在人体或动物体的酮体疗法的背景下有效的药理学药物靶标。
[0193]
下面，更详细地解释本发明的其余方面。
[0194]
根据本发明的第三方面，本发明的另一个主题是药物组合物，特别是药物或药剂，其包含根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物、和/或可根据本发明的生产方法获得的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯或如上文所定义的本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯、和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物。
[0195]
特别地，根据本发明的该方面，本发明涉及用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢、特别是酮体代谢的紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0196]
同样，根据本发明的第四方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所定义的本发明反应产物，和/或根据本发明生产方法获得的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯或如上文所定义的本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物，分别用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体的疾病，特别是与能量代谢、特别是酮体代谢的紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0197]
同样，根据本发明的第五方面，本发明的另一个主题是如上文所定义的反应产物的用途，和/或如上文所定义的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的用途，和/或如上文所定义的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物，所述疾病特别是与能量代谢、特别是酮体代谢的紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑外伤，中风，缺氧，心血管疾病例如心肌梗塞，再喂养综合征，厌食症，癫痫，神经退行性疾病例如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病如葡萄糖转运缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体病如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿性疾病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0198]
同样，根据本发明的第六方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物的用途，和/或根据本发明的生产方法获得的任选地官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯或如上文所定义的本发明的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯的用途，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗或用于生产用于预防和/或治疗性治疗或用于分解代谢状态如饥饿、饮食或低碳水化合物营养的应用的药物的用途。
[0199]
同样，根据本发明的第七方面，本发明的另一个主题是一种食物和/或食品，其相应包含根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的任选地官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯或如上文所定义的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物。
[0200]
根据一个特定的实施方式，食物和/或食品基本上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0201]
最后，根据本发明的第八方面，本发明的另一个主题是根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的任选地官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯或如上文所定义的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所定义的本发明的混合物在食物和/或食品中的用途。
[0202]
根据本发明的这个方面，食物和/或食品特别可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0203]
在不脱离本发明的范围的情况下，本领域技术人员在阅读说明书时可以容易地意识到或实现本发明的进一步实施方式、修改和变化。
[0204]
本发明通过以下实施例进行说明，这些实施例并不以任何方式限制本发明，而仅用于解释本发明的示例性和非限制性的实施和配置。
[0205]
实施例：
[0206]
使用的缩写
[0207]
3-bhb＝3-羟基丁酸或3-羟基丁酸基团(3-羟基-丁酸酯基团)
[0208]
3-bhb-fs＝3-羟基丁酸(游离酸)
[0209]
3-bhb二聚乙酯＝3-bhb乙酯的二聚体
[0210]
3-乙酰基乙酰-bhb-fs＝3-乙酰基乙酰丁酸(游离酸)
[0211]
乙酰基乙酰-bhb
2-乙酯＝用乙酰乙酸乙酯封端的3bhb-乙酯的二聚体生产实施例
[0212]
通过以下实施例说明本发明的生产方法。相关的通用反应方案在一般描述部分示出和解释。
[0213]
3-乙酰基乙酰-bhb-乙酯的制备及应用试验
[0214]
52克乙基3-氧代丁酸(乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸酯)和26克乙基3-羟基丁酸酯(3-bhb乙酯)置于100毫升带分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的多口烧瓶中。
[0215]
在50℃的温度和真空下，添加0.8g固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如435)。使反应混合物在搅拌下反应6小时。反应过程中产生的乙醇不断被蒸馏掉。随后，将酶滤出，并在真空下蒸馏出过量的3-氧代丁酸乙酯以及过量的3-羟基丁酸乙酯并再循环。
[0216]
获得的反应产物是3-乙酰基乙酰丁酸乙酯(3-乙酰基乙酰-bhb乙酯)，根据分析，由以下成分组成：》90％3-乙酰基乙酰-bhb乙酯(反应副产物：3-bhb二聚体乙酯《5％，乙酰基乙酰-bhb二聚体乙酯《5％)。
[0217]
通过气相色谱(gc)和gc-ms分析(具有质谱联用的气相色谱)进行表征。
[0218]
与纯3-bhb乙酯或甚至纯3-羟基丁酸相比，3-乙酰基乙酰-bhb乙酯的味道明显不那么令人不快和苦涩。
[0219]
在胃或肠培养基(模拟胃的fassgf培养基或模拟肠道的fassif培养基)中使用3-乙酰基乙酰-bhb乙酯的裂解实验(裂解实验)，每个在胰酶存在或不存在的情况下进行，表明裂解为游离形式的3-bhb。这些裂解实验证明，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯，这里特别是3-乙酰基乙酰-bhb乙酯，是游离3-羟基丁酸或其盐和其他酮体(此处：乙酰乙酸酯)的有效前体或代谢物，特别是关于它们的预期作用，其中这些化合物也以生理
油酯。如有必要，将所得残留物在高真空下蒸2至4小时(蒸汽温度160℃)。获得纯的3-乙酰基乙酰-bhb-油酯。
[0237]
再进一步的官能化实施例
[0238]
上述酶催化的官能化也相应地用其他脂肪醇(即分别用鲸蜡醇、珠光脂醇、硬脂醇、山嵛醇、蜜蜡醇、棕榈油醇和亚油醇)进行。相应的3-乙酰基乙酰-bhb脂肪醇酯均作为纯物质获得。
[0239]
再次进一步的官能化实施例
[0240]
然而，重复之前的实验，使用甲醇钠(naome)作为催化剂(1wt％)代替酶，并在100到120℃的温度下进行。获得了可比较的结果。纯化和分离以相同的方式进行。
[0241]
生理应用测试：体外消化测试
[0242]
本发明的3乙酰基乙酰-bhb酯(即3-乙酰基乙酰丁酸的乙酯和脂肪醇酯)的消化实验(分裂或裂解实验)
[0243]
通过裂解实验，表明根据本发明制备的3-乙酰基乙酰-bhb乙酯以及官能化衍生物(即3-乙酰基乙酰-bhb脂肪醇酯)，包括反应副产物(例如二聚体等)，可以在人的胃肠道中裂解。
[0244]
在每种情况下，通过本发明方法获得的纯化的3-乙酰基乙酰-bhb乙酯和官能化衍生物(即3-乙酰基乙酰-bhb脂肪醇酯)用作测试物质。
[0245]
测试的酯：
[0246]
3-乙酰基乙酰-bhb乙酯；
[0247]
3-乙酰基乙酰-bhb癸酯；
[0248]
3-乙酰基乙酰-bhb油酯；
[0249]
3-乙酰基乙酰-bhb鲸蜡酯；
[0250]
3-乙酰基乙酰-bhb-珠光脂酯；
[0251]
3-乙酰基乙酰-bhb硬脂酸酯；
[0252]
3-乙酰基乙酰-bhb山嵛酯；
[0253]
3-乙酰基乙酰-bhb蜜蜡酯；
[0254]
3-乙酰基乙酰-bhb棕榈油酸酯；
[0255]
3-乙酰基乙酰-bhb亚油酯。
[0256]
对于近体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：
[0257]
fassgf，模拟胃；
[0258]
fassif，模拟肠道。
[0259]
两种培养基均来自英国ltd.公司。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(40,000,fa.allergan)。
[0260]
在使用和不使用(均为35℃，24小时)的fassgf或fassif培养基中的裂解实验的结果表明，样品在使用和不使用的fassgf条件下水解；这主要是由于培养基的低ph值(ph＝1.6)。在fassif条件下，使用的转化率较低。
[0261]
实验证明3-乙酰基乙酰-bhb乙酯及其脂肪醇官能化衍生物均代表在相应的酮体
疗法中使用的酮体3-羟基丁酸和乙酰乙酸酯(从而最终3-羟基丁酸)的合适的生理前体。
[0262]
本发明的3-乙酰基乙酰-bhb乙酯及其官能化衍生物的进一步消化实验(裂解实验)
[0263]
胰酶裂解实验
[0264]
将如上所述制备的3-乙酰乙酸酯-bhb乙酯和如上所述制备的3-乙酰乙酸酯-bhb脂肪醇酯各2g溶解在50g水中并加入0.5g(1wt％)胰酶。胰酶以来自allergan公司的市售产品40000的形式使用。将整个混合物在50℃的热板上搅拌；通过随时间连续记录酸值来确定和监测反应过程。酸值在观察期内增加(3-乙酰基乙酰-bhb酯裂解为游离的3-羟基丁酸和乙酰乙酸酯，而后者又可以在生理上分别还原为3-bhb和3-羟基丁酸酯)。根据本发明的酯通过胰酶的水裂解的转化/时间过程，包括酸值随时间的增加，证明反应物或反应物混合物按照预期分解为游离酸。相应的分析证实了这一点。实验证明，根据本发明的3-乙酰基乙酰-bhb乙酯和官能化衍生物(即3-乙酰基乙酰-bhb脂肪醇酯)都是用于相应酮体疗法的3-羟基丁酸的合适生理前体。使用纯形式的每种酯重复和验证实验。获得了可比较的结果，即3-乙酰基乙酰-bhb乙酯和官能化衍生物均被胰酶裂解。
[0265]
先前描述的裂解实验证明3-乙酰基乙酰-bhb乙酯以及官能化衍生物(即3-乙酰基乙酰-bhb脂肪醇酯)是游离3-羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是关于它们的预期效果，它们也以生理可耐受或生理相容的形式存在。