含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物、制备方法及其应用与流程

two sesquiterpenoids isolated from tithonia diversifolia.pesticidebiochemistry andphysiology2017,140,24-29.)从菊科植物(tithonia diversifolia)中分离得到化合物tagitinin c，其在100mg/l浓度下对烟草花叶病毒的治疗作用达到62.86％。在调剂植物生长研究方面，talwar等人(talwar,k.k.；singh,i.p.；kalsi,p.s.,a sesquiterpenoid with plant growth regulatory activity fromsaussurealappa.phytochemistry 1992,31,336-338.)从云木香(saussurea lappa)中分离得到桉烷内酯类化合物saussureal对调节植物生长具有较好的活性，并发现α-亚甲基-γ-丁内酯结构片段对其活性具有十分重要的作用。对于α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物，目前的农药设计合成的研究主要集中于抗真菌方面。如2016年，feng等(feng,j.,wang,d.,wu,y.,yan,h.,zhang,x.,new antifungal scaffold derived from a natural pharmacophore:synthesis ofα-methylene-γ-butyrolactone derivatives and their antifungal activity against colletotrichum lagenarium.bioorganic&medicinal chemistryletters 2013,23,4393-4397.)报道了合成了系列α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物，并对所合成的化合物进行了抗真菌活性试验。结果表明，化合物45对黄瓜炭疽病菌的抑制活性(ic
50
＝22.8μm)高于天然产物天名精内酯酮(ic
50
＝33.4μm)。
6.综上，α-亚甲基-γ-丁内酯类化合物具有潜在的应用价值，然而目前对类化合物的应用研究主要集中在医药方面，其在农药领域尤其是抗植物病毒药剂的合成研究开发方面却鲜有报道。苯酚类化合物是一类重要的天然产物，如香草醛、丁香醛，廉价易得，广泛用于生产医药中间体。因此将α-亚甲基-γ-丁内酯片段和苯酚结构单元结合进行修饰，合成一类新型含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物，研究其抗植物病毒活性的应用，开发自主知识产权的农药具有重要的意义。


技术实现要素：

7.本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种能抑制烟草花叶病毒等植物病毒的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物、制备方法及其应用。
8.本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物，其特征在于：其结构通式(i)如下：
[0009][0010]
其中，r1、r3为氢、卤原子(氟、氯、溴、碘)、烷基、烷氧基、取代苄基中的一种；r2为氢、c1-c6的烷基、卤代烷烃、取代芳环、喹啉环或其他杂环。
[0011]
进一步地，所述r2取代芳环上邻、间、对位上含有一个卤原子(氟、氯、溴、碘)、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基、叔丁基或芳基；杂环为含氮、硫、氧的五元或六元杂环。
[0012]
进一步地，该含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物优选如下化合物：
[0013]
[0014]
[0015][0016]
一种制备上述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物的制备方法，包括路线1或路线2两种合成路线：
[0017]
路线1：
[0018][0019]
路线2：
[0020][0021]
进一步地，所述路线1具体包括如下步骤：
[0022]
s1-1、以取代羟基苯甲醛(ii)和2-(溴甲基)丙烯酸(iii)为原料，在铟/四氢呋喃水溶液中下发生barbier反应，生成通式(iv)对应的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物，所得产物经适当的方法如柱层析或重结晶等提纯可以得到纯品；
[0023]
s1-2、以含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物(iv)为原料，与卤代物在适当溶剂和碱性条件下发生亲核取代反应，生成通式(i)对应的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物，所得产物经适当的方法如柱层析或重结晶等提纯可以得到纯品。
[0024]
进一步地，所述路线2具体包括如下步骤：
[0025]
s2-1、以取代羟基苯甲醛(ii)为原料，与卤代物在适当溶剂和碱性条件下发生亲核取代反应，生成通式(vi)对应的芳香醛类衍生物，所得产物经适当的方法如柱层析或重结晶等提纯可以得到纯品；
[0026]
s2-2、以芳香醛类衍生物(vi)和2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(vii)为原料，在锌粉/饱和氯化铵溶液条件下发生barbier反应，生成通式(i)对应的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物，所得产物经适当的方法如柱层析或重结晶等提纯可以得到纯品。
[0027]
一种如上述的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物的应用，它在抑制烟草花叶病毒等植物病毒方面的应用。
[0028]
本发明的有益效果是：本发明依据活性拼接原理，合成了一系列结构新颖的含α-亚甲基-γ-丁内酯酚类衍生物；同时开发了两条合成路线，并对反应条件进行了优化，得到最佳反应条件，合成方法步骤短，原料易得，收率高；并对其使用半叶枯斑法测试了含α-亚甲基-γ-丁内酯酚类衍生物对烟草花叶病毒(tmv)病的抑制率，结果表明，该类化合物表现出了优异的抗植物病毒活性，在100～500ppm施药量的情况下，对烟草花叶病毒呈现钝化活性、治疗活性和保护活性。
具体实施方式
[0029]
现在结合实施例对本发明作进一步的说明。
[0030]
实施例1
[0031]
根据路线1，含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物iv(r1＝甲氧基，r3＝氢)的制备方法，含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物iv(r1＝甲氧基，r3＝氢)的化学式如下：
[0032][0033]
本实施例中含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物iv(r1＝甲氧基，r3＝氢)的制备方法具体如下：室温条件下，称取香草醛(1.52g,10mmol)于圆底烧瓶中，然后依次加入溴甲基丙烯酸(1.98g,12mmol)、thf(15ml)和水(15ml)，最后加入铟粉(1.36g,12mmol)，磁力搅拌反应。tlc跟踪监测，待香草醛原料反应完全后加入hcl溶液(4ml，6m)，搅拌3-6h。反应液用乙酸乙酯萃取(3
×
20ml)，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，最后无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂得油状物。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:0
→
10:5)纯化得到含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物iv(r1＝甲氧基，r3＝氢)1.89g，收率86％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.89(d,j＝8.1hz,1h),6.84
–
6.74(m,2h),6.28(t,j＝2.8hz,1h),5.83(s,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.43(t,j＝7.3hz,1h),3.86(s,3h),3.34(ddt,j＝17.1,7.8,2.4hz,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.8,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.4,146.9,146.0,134.6,131.5,122.4,118.8,114.6,108.2,78.4,56.1,36.3.
[0034]
实施例2
[0035]
化合物i-1的制备，化合物i-1的化学式如下：
[0036][0037]
本实施例中化合物i-1的制备方法具体如下：将实施例1中所得α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类化合物(r1＝甲氧基，r3＝氢)(220.2mg,1mmol)和邻氟苄氯(173.5mg,1.2mmol)加入到25ml双口瓶中，然后依次加入乙腈(10ml)和无水k2co3(276mg,2mmol)，加热回流搅拌，tlc(石油醚/乙酸乙酯)＝2:1)跟踪反应进程，待酚类化合物原料点消失后反应缓慢冷却至室温，旋干溶剂，继而用乙酸乙酯萃取(3
×
10ml)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干溶剂得粗产物。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得蜡状化合物i-1(203.6mg，收率62％)，m.p.＝72.0
–
73.9℃，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(td,j＝7.5,1.8hz,1h),7.32
–
7.26(m,1h),7.13(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.06(ddd,j＝9.7,8.2,1.2hz,1h),6.92
–
6.84(m,2h),6.80(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.29(t,j＝2.8hz,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.21(s,2h),3.88(s,3h),3.35(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.4,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,160.4(d,j＝246.7hz),150.2,148.2,134.5,133.1,129.8,129.7(d,j＝13.2hz),124.4(d,j＝3.6hz),124.1(d,j＝14.2hz),122.5,118.1,115.4(d,j＝21.1hz),114.0,109.3,78.1,64.8(d,j＝4.5hz),56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
fnao
4
(m na)

351.1003,found351.1002.
[0038]
实施例3
[0039]
化合物i-2的制备，化合物i-2的化学式如下：
[0040][0041]
本实施例中化合物i-2的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将间氟苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-2为油状液体(213.4mg，收率65％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(td,j＝7.9,5.8hz,1h),7.21
–
7.11(m,2h),6.99(td,j＝8.4,2.6hz,1h),6.88
–
6.82(m,2h),6.79(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.14(s,2h),3.90(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,8.0,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.3,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,163.13(d,j＝246.1hz),150.1,148.2,139.6(d,j＝7.2hz),134.5,133.1,130.3(d,j＝8.1hz),122.67(d,j＝2.9hz),122.5,118.0,114.9(d,j＝21.1hz),114.2(d,j＝22.0hz),114.0,109.2,78.1,70.4(d,j＝2.0hz),56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
fnao
4
(m na)

351.1003,found 351.1001.
[0042]
实施例4
[0043]
化合物i-3的制备，化合物i-3的化学式如下：
[0044][0045]
本实施例中化合物i-3的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对氟苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-3为蜡状固体(292.2mg，收率89％)，m.p.＝78.4
–
79.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),3.35(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.8,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,162.6(d,j＝246.1hz),150.2,148.3,134.5,133.0,132.7(d,j＝3.2hz),129.3,129.3,122.5,118.0,115.7,115.5,114.2,109.3,78.1,70.6,56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
fnao
4
(m na)

351.1003,found 351.1003.
[0046]
实施例5
[0047]
化合物i-4的制备，化合物i-4的化学式如下：
[0048][0049]
本实施例中化合物i-4的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将邻氯苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-4为油状液体(258.6mg，收率75％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(dd,j＝7.1,2.2hz,1h),7.40
–
7.35(m,1h),7.25(m,2h),6.89
–
6.83(m,2h),6.80(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.24(s,2h),3.90(s,3h),3.35(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.97
–
2.84(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.1,148.2,134.6,134.5,133.0,132.4,129.4,129.0,128.7,127.1,122.5,118.2,113.9,109.3,78.1,68.2,56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
clnao
4
(m na)

367.0708,found 367.0708.
[0050]
实施例6
[0051]
化合物i-5的制备，化合物i-5的化学式如下：
[0052][0053]
本实施例中化合物i-5的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将间氯苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-5为油状液体(217.2mg，收率63％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43
–
7.37(m,1h),7.29
–
7.21(m,3h),6.86
–
6.78(m,2h),6.78
–
6.73(m,1h),6.27(t,j＝2.9hz,1h),5.66(t,j＝2.5hz,1h),5.42(dd,j＝7.9,6.7hz,1h),5.08(s,2h),3.86(s,3h),3.33(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.88(ddt,j＝17.0,
6.8,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.1,148.1,139.1,134.6,134.5,133.2,130.0,130.0,128.2,127.4,125.3,122.5,118.0,114.1,109.2,78.1,70.4,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
clnao
4
(m na)

367.0708,found 367.0708.
[0054]
实施例7
[0055]
化合物i-6的制备，化合物i-6的化学式如下：
[0056][0057]
本实施例中化合物i-6的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对氯苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-6为淡黄色固体(179.3mg，收率52％)，m.p.＝73.5
–
74.6℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41
–
7.28(m,4h),6.88
–
6.81(m,2h),6.78(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.68(t,j＝2.4hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.10(s,2h),3.88(s,3h),3.42
–
3.29(m,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.1,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,148.2,135.5,134.5,133.8,133.1,128.9(2c),128.7(2c),122.5,118.0,114.2,109.3,78.1,70.5,56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
clnao
4
(m na)

367.0708,found 367.0707.
[0058]
实施例8
[0059]
化合物i-7的制备，化合物i-7的化学式如下：
[0060][0061]
本实施例中化合物i-7的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将邻溴苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-7为淡黄色固体(135.9mg，收率35％)，m.p.＝75.1
–
77.7℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(ddd,j＝9.6,7.8,1.5hz,2h),7.31(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.17(td,j＝7.7,1.7hz,1h),6.90
–
6.81(m,2h),6.80(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.21(s,2h),3.91(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,8.0,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.3,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.1,148.1,136.2,134.5,133.1,132.7,129.3,128.8,127.8,122.5,122.0,118.2,114.0,109.3,78.2,70.5,56.3,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
brnao
4
(m na)

411.0202,found 411.0206.
[0062]
实施例9
[0063]
化合物i-8的制备，化合物i-8的化学式如下：
[0064][0065]
本实施例中化合物i-8的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将间溴苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-8为油状液体(147.6mg，收率38％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(t,j＝1.8hz,1h),7.43(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),7.35(dt,j＝7.8,1.3hz,1h),7.23(t,j＝7.8hz,1h),6.88
–
6.82(m,2h),6.79(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.30(s,1h),5.69(s,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.10(s,2h),3.89(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.98
–
2.82(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.1,148.1,139.3,134.5,133.2,131.2,130.3,125.8,122.8,122.5,118.0,114.2,109.2,78.1,70.4,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
brnao
4
(m na)

411.0202,found 411.0208.
[0066]
实施例10
[0067]
化合物i-9的制备，化合物i-9的化学式如下：
[0068][0069]
本实施例中化合物i-9的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对溴苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-9为淡黄色固体(205.8mg，收率53％)，m.p.＝101.1
–
102.3℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(dd,j＝8.2,1.4hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),6.87
–
6.75(m,3h),6.29(dd,j＝3.2,1.9hz,1h),5.68(q,j＝2.1hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.09(s,2h),3.88(d,j＝1.4hz,3h),3.43
–
3.26(m,1h),2.98
–
2.81(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,148.2,136.0,134.5,133.1,131.8,129.0,122.5,121.9,118.0,114.1,109.3,78.1,70.5,56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
brnao
4
(m na)

411.0202,found 411.0204.
[0070]
实施例11
[0071]
化合物i-10的制备，化合物i-10的化学式如下：
[0072][0073]
本实施例中化合物i-10的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将邻甲基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-10为淡黄色固体(220.6mg，收率68％)，m.p.＝97.3
–
98.8℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43
–
7.36(m,1h),7.25
–
7.12(m,3h),6.92
–
6.84(m,2h),6.81(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.31(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.11(s,2h),3.88(s,3h),3.44
–
3.27(m,1h),2.92(ddt,
j＝17.1,6.8,3.0hz,1h),2.38(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.3,148.7,136.5,134.8,134.6,132.8,130.5,128.4,128.3,126.1,122.4,118.1,114.1,109.3,78.2,69.8,56.2,36.4,19.0；hrms(esi)m/z calcd for c
20h20
nao
4
(m na)

347.1254,found 347.1254.
[0074]
实施例12
[0075]
化合物i-11的制备，化合物i-11的化学式如下：
[0076][0077]
本实施例中化合物i-11的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将间甲基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-11为淡黄色固体(214.2mg，收率68％)，m.p.＝90.4
–
92.3℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(dd,j＝8.0,3.4hz,3h),7.15
–
7.08(m,1h),6.92
–
6.83(m,2h),6.79(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.69(t,j＝2.6hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.12(s,2h),3.89(s,3h),3.35(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.0,6.2,2.9hz,1h),2.35(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.1,148.6,138.4,136.9,134.6,132.7,128.8,128.6,128.1,124.4,122.4,118.1,114.0,109.2,78.2,71.2,56.2,36.4,21.6；hrms(esi)m/z calcd for c
20h20
nao
4
(m na)

347.1254,found 347.1254.
[0078]
实施例13
[0079]
化合物i-12的制备，化合物i-12的化学式如下：
[0080][0081]
本实施例中化合物i-12的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对甲基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-12为淡黄色固体(210.8mg，收率65％)，m.p.＝96.1
–
97.7℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(d,j＝7.9hz,2h),7.17(d,j＝7.8hz,2h),6.90
–
6.83(m,2h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.44(dd,j＝7.8,6.8hz,1h),5.12(s,2h),3.88(s,3h),3.34(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.8,2.9hz,1h),2.34(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.1,148.6,137.8,134.6,133.9,132.6,129.4,127.4,122.4,118.1,114.0,109.3,78.2,71.1,56.2,36.4,21.3；hrms(esi)m/z calcdfor c
20h20
nao
4
(m na)

347.1254,found 347.1254.
[0082]
实施例14
[0083]
化合物i-13的制备，化合物i-13的化学式如下：
[0084][0085]
本实施例中化合物i-13的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将邻硝基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-13为白色固体(209.7mg，收率59％)，m.p.＝103.2
–
105.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.92(dd,j＝7.8,1.3hz,1h),7.68(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.51
–
7.41(m,1h),6.95
–
6.84(m,2h),6.81(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.31(t,j＝2.9hz,1h),5.70(t,j＝2.5hz,1h),5.55(s,2h),5.47(t,j＝7.3hz,1h),3.91(s,3h),3.37(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.92(ddt,j＝17.1,6.3,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,147.9,146.9,134.5,134.3,134.0,133.5,128.6,128.5,125.1,122.6,118.2,114.2,109.3,78.1,68.1,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
nnao
6
(m na)

378.0948,found 378.0946.
[0086]
实施例15
[0087]
化合物i-14的制备，化合物i-14的化学式如下：
[0088][0089]
本实施例中化合物i-14的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将间硝基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-14为白色固体(117.3mg，收率33％)，m.p.＝105.5
–
108.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.31(s,1h),8.18
–
8.11(m,1h),7.80
–
7.73(m,1h),7.54(t,j＝7.9hz,1h),6.86(d,j＝8.1hz,2h),6.80(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.29(t,j＝2.8hz,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.20(s,2h),3.89(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,8.0,2.5hz,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.2,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.3,148.5,147.8,139.2,134.4,133.7,133.3,129.7,123.0,122.5,122.2,118.0,114.5,109.3,78.0,70.1,56.1,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
nnao
6
(m na)

378.0948,found378.0946.
[0090]
实施例16
[0091]
化合物i-15的制备，化合物i-15的化学式如下：
[0092][0093]
本实施例中化合物i-15的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对硝基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-15为白色固体(220.3mg，收率62％)，m.p.＝93.8
–
96.1℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.23(d,j＝8.7hz,2h),7.61(d,j＝
8.8hz,2h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.85
–
6.77(m,2h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(dd,j＝7.9,6.7hz,1h),5.24(s,2h),3.91(s,3h),3.49
–
3.26(m,1h),2.95
–
2.85(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,147.8,147.7,144.5,134.4,133.7,127.7(2c),124.0(2c),122.6,118.0,114.3,109.4,78.0,70.1,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h17
nnao
6
(m na)

378.0948,found 378.0946.
[0094]
实施例17
[0095]
化合物i-16的制备，化合物i-16的化学式如下：
[0096][0097]
本实施例中化合物i-16的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将邻氰基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-16为淡黄色固体(177.7mg，收率53％)，m.p.＝82.9
–
84.5℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70(dd,j＝13.4,7.8hz,2h),7.64
–
7.58(m,1h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),6.96
–
6.85(m,2h),6.82(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.31(t,j＝2.8hz,1h),5.70(t,j＝2.6hz,1h),5.47(t,j＝7.3hz,1h),5.32(s,2h),3.90(s,3h),3.45
–
3.31(m,1h),2.97
–
2.85(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.4,147.8,140.7,134.5,133.9,133.3,132.9,128.6(2c),122.6,118.1,117.2,114.8,111.1,109.4,78.1,68.9,56.3,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
20h17
nnao
4
(m na)

358.1050,found 358.1047.
[0098]
实施例18
[0099]
化合物i-17的制备，化合物i-17的化学式如下：
[0100][0101]
本实施例中化合物i-17的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将间氰基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-17为白色固体(261.6mg，收率78％)，m.p.＝129.1
–
130.7℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(t,j＝1.6hz,1h),7.66(dt,j＝7.9,1.5hz,1h),7.60(dt,j＝7.7,1.4hz,1h),7.48(t,j＝7.7hz,1h),6.91
–
6.82(m,2h),6.80(dd,j＝8.3,1.9hz,1h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.70(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.15(s,2h),3.90(s,3h),3.37(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.0,6.2,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,147.8,138.7,134.4,133.6,131.7,131.5,130.8,129.5,122.6,118.8,118.0,114.3,112.9,109.3,78.0,70.0,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
20h17
nnao
4
(m na)

358.1050,found358.1050.
[0102]
实施例19
[0103]
化合物i-18的制备，化合物i-18的化学式如下：
[0104][0105]
本实施例中化合物i-18的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对氰基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-18为淡黄色固体(228mg，收率68％)，m.p.＝91.7
–
93.2℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝8.4hz,2h),7.61
–
7.49(m,2h),6.87(d,j＝1.8hz,1h),6.85
–
6.74(m,2h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.45(dd,j＝7.9,6.7hz,1h),5.18(s,2h),3.89(s,3h),3.36(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.8,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,147.8,142.5,134.4,133.6,132.5(2c),127.6(2c),122.6,118.8,118.0,114.2,111.8,109.3,78.0,70.2,56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
20h17
nnao
4
(m na)

358.1050,found 358.1048.
[0106]
实施例20
[0107]
化合物i-19的制备，化合物i-19的化学式如下：
[0108][0109]
本实施例中化合物i-19的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对三氟甲基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-19为白色固体(143.8mg，收率38％)，m.p.＝79.8
–
81.6℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.1hz,2h),7.55(d,j＝8.0hz,2h),6.91
–
6.74(m,3h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(dd,j＝7.9,6.7hz,1h),5.20(s,2h),3.90(s,3h),3.36(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.8,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.1,150.1,148.0,141.0,134.4,133.2,130.1(q,j＝32.4hz),127.2,125.6(q,j＝3.7hz),124.1(q,j＝272.1hz),122.4,117.9,114.0,109.2,78.0,70.3,56.1,36.2；hrms(esi)m/z calcd for c
20h17
f3nao
4
(m na)

401.0971,found401.0971.
[0110]
实施例21
[0111]
化合物i-20的制备，化合物i-20的化学式如下：
[0112][0113]
本实施例中化合物i-20的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对甲氧基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-20为白色固体(177mg，收率52％)，m.p.＝108.4
–
110.6℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(d,j＝8.6hz,2h),6.88(dd,j
＝8.4,4.8hz,3h),6.84(d,j＝2.1hz,1h),6.79(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.68(t,j＝2.5hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.07(s,2h),3.87(s,3h),3.80(s,3h),3.35(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.98
–
2.86(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,159.5,150.2,148.6,134.6,132.7,129.1,129.0,122.4,118.1,114.1,114.1,109.2,78.2,71.0,56.2,55.4,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
20h20
nao
5
(m na)

363.1203,found 363.1202.
[0114]
实施例22
[0115]
化合物i-21的制备，化合物i-21的化学式如下：
[0116][0117]
本实施例中化合物i-21的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将对三氟甲氧基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-21为白色固体(90.7mg，收率23％)，m.p.＝69.0
–
71.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50
–
7.43(m,2h),7.21(d,j＝8.3hz,2h),6.88
–
6.83(m,2h),6.80(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.13(s,2h),3.89(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.2,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.1,150.1,148.9(q,j＝1.7hz),148.1,135.6,134.4,133.1,128.7(2c),122.4,121.1,120.5(q,j＝257.2hz),117.9,114.0(2c),109.1,78.0,70.3,56.1,36.2；hrms(esi)m/z calcd for c
20h17
f3nao
5
(m na)

417.0920,found417.0920.
[0118]
实施例23
[0119]
化合物i-22的制备，化合物i-22的化学式如下：
[0120][0121]
本实施例中化合物i-22的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将4-叔丁基苄氯替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-22为白色固体(135.6mg，收率37％)，m.p.＝84.8
–
86.1℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48
–
7.29(m,4h),6.95
–
6.84(m,2h),6.80(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.68(t,j＝2.6hz,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.11(s,2h),3.88(s,3h),3.35(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.4,3.0hz,1h),1.32(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,151.1,150.1,148.7,134.6,133.9,132.6,127.3,125.6,122.4,118.1,113.9,109.2,78.2,71.0,56.2,36.4,34.7,31.5；hrms(esi)m/z calcd for c
23h26
nao
4
(m na)

389.1723,found 389.1722.
[0122]
实施例24
[0123]
化合物i-23的制备，化合物i-23的化学式如下：
[0124][0125]
本实施例中化合物i-23的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将1-(氯甲基)萘替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-23为油状液体(237.8mg，收率66％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.91
–
7.78(m,2h),7.63
–
7.48(m,3h),7.45(dd,j＝8.2,7.0hz,1h),6.97(d,j＝8.3hz,1h),6.88(d,j＝2.1hz,1h),6.80(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.31(t,j＝2.9hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.58(s,2h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),3.88(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.92(ddt,j＝17.1,6.3,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.4,148.6,134.6,133.9,133.1,132.2,131.4,129.0,128.8,126.5,126.3,126.0,125.5,123.7,122.5,118.1,114.6,109.4,78.2,69.9,56.3,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
23h20
nao
4
(m na)

383.1254,found 383.1254.
[0126]
实施例25
[0127]
化合物i-24的制备，化合物i-24的化学式如下：
[0128][0129]
本实施例中化合物i-24的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将2-(氯甲基)喹啉替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-24为油状液体(126.5mg，收率35％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(d,j＝8.5hz,1h),8.09(d,j＝8.5hz,1h),7.83(d,j＝8.1hz,1h),7.78
–
7.67(m,2h),7.55(t,j＝7.5hz,1h),6.93
–
6.87(m,2h),6.75(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.71
–
5.61(m,1h),5.48(s,2h),5.44(t,j＝7.3hz,1h),3.94(s,3h),3.44
–
3.26(m,1h),2.98
–
2.82(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,157.9,150.0,148.2,134.5,133.1,130.1,127.9,127.8,126.8,122.5,119.1,118.2,113.9,109.2,78.1,56.3,36.4；hrms(esi)m/z calcdfor c
22h19
no4na

(m na)

384.1206,found 384.1205.
[0130]
实施例26
[0131]
化合物i-25的制备，化合物i-25的化学式如下：
[0132][0133]
本实施例中化合物i-25的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将碘乙烷替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-25为油状液体(91.8mg，收率37％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(dt,j＝5.8,2.5hz,3h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.69
(t,j＝2.6hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),4.09(q,j＝7.0hz,2h),3.87(s,3h),3.35(ddt,j＝17.0,7.8,2.4hz,1h),2.92(ddt,j＝17.1,6.3,2.9hz,1h),1.45(t,j＝7.0hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,149.7,148.7,134.6,132.1,122.4,118.2,112.6,109.0,78.3,64.5,56.1,36.4,14.9；hrms(esi)m/z calcd for c
14h16
nao
4
(m na)

271.0941,found271.0940.
[0134]
实施例27
[0135]
化合物i-26的制备，化合物i-26的化学式如下：
[0136][0137]
本实施例中化合物i-26的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将1-碘丙烷替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-26为油状液体(95.5mg，收率36％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.91
–
6.76(m,3h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),3.97(t,j＝6.8hz,2h),3.87(s,3h),3.36(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.92(ddt,j＝17.0,6.3,2.9hz,1h),1.86(h,j＝7.2hz,2h),1.03(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,149.9,149.0,134.7,132.1,122.4,118.2,112.9,109.2,78.3,70.7,56.2,36.4,22.6,10.5；hrms(esi)m/z calcd for c
15h18
nao
4
(m na)

285.1097,found285.1093.
[0138]
实施例28
[0139]
化合物i-27的制备，化合物i-27的化学式如下：
[0140][0141]
本实施例中化合物i-27的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将溴代异丁烷替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-27为油状液体(60.8mg，收率22％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(dd,j＝4.5,2.6hz,3h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),3.86(s,3h),3.76(d,j＝6.8hz,2h),3.35(ddt,j＝17.0,7.8,2.4hz,1h),2.92(ddt,j＝17.1,6.5,2.9hz,1h),2.15(dh,j＝13.6,6.8hz,1h),1.03(d,j＝6.7hz,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.0,149.3,134.7,132.1,122.4,118.3,113.1,109.5,78.3,75.7,56.4,36.4,28.2,19.4(2c)；hrms(esi)m/z calcd for c
16h20
nao
4
(m na)

299.1254,found299.1253.
[0142]
实施例29
[0143]
化合物i-28的制备，化合物i-28的化学式如下：
[0144]
[0145]
本实施例中化合物i-28的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将溴甲基环丙烷替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-28为油状液体(49.4mg，收率18％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.85(d,j＝8.2hz,1h),6.83(s,2h),6.30(t,j＝2.9hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),3.87(s,3h),3.84(d,j＝7.0hz,2h),3.36(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.92(ddt,j＝17.0,6.3,2.9hz,1h),1.36
–
1.29(m,1h),0.70
–
0.56(m,2h),0.35(dt,j＝6.4,4.7hz,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.0,148.9,134.6,132.3,122.4,118.1,113.4,109.1,78.3,74.2,56.2,36.4,10.4,3.6(2c)；hrms(esi)m/z calcd for c
16h18
nao
4
(m na)

297.1097,found 297.1099.
[0146]
实施例30
[0147]
化合物i-29的制备，化合物i-29的化学式如下：
[0148][0149]
本实施例中化合物i-29的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将2,6-二氯氯苄替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-29为黄色固体(257.8mg，收率67％)，m.p.＝114.0
–
116.1℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.23(dd,j＝8.5,7.5hz,1h),7.04(d,j＝8.7hz,1h),6.90
–
6.81(m,2h),6.31(t,j＝2.9hz,1h),5.70(t,j＝2.6hz,1h),5.48(t,j＝7.3hz,1h),5.31(s,2h),3.84(s,3h),3.37(ddt,j＝17.0,8.0,2.5hz,1h),2.93(ddt,j＝17.1,6.2,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.8,148.7,137.3,134.6,133.7,132.2,130.6(2c),128.6(2c),122.5,118.2,115.6,109.8,78.2,66.8,56.5,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h16
cl2nao
4
(m na)

401.0318,found401.0320.
[0150]
实施例31
[0151]
化合物i-30的制备，化合物i-30的化学式如下：
[0152][0153]
本实施例中化合物i-30的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将2,4-二氯氯苄替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-30为黄色固体(280.6mg，收率74％)，m.p.＝112.2
–
114.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝8.3hz,1h),7.40(d,j＝2.1hz,1h),7.24(d,j＝2.1hz,1h),6.92
–
6.87(m,1h),6.85
–
6.76(m,2h),6.31(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.19(s,2h),3.91(d,j＝4.5hz,3h),3.36(ddt,j＝17.1,7.9,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.0,6.2,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,147.9,134.5,134.2,133.4,133.4,133.0,129.6,129.3,127.5,122.6,118.1,114.1,109.3,78.1,67.7,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h16
cl2nao
4
(m na)

401.0318,found 401.0319.
[0154]
实施例32
[0155]
化合物i-31的制备，化合物i-31的化学式如下：
[0156][0157]
本实施例中化合物i-31的制备方法具体如下：采用实施例2中所述方法，将3,4-二氯氯苄替换邻氟苄氯，其他步骤与实施例2中相同。所得化合物i-31为黄色固体(261.7mg，收率69％)，m.p.＝69.2
–
71.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.54(d,j＝2.0hz,1h),7.44(d,j＝8.3hz,1h),7.25(d,j＝1.9hz,1h),6.87(d,j＝1.9hz,1h),6.85
–
6.78(m,2h),6.31(t,j＝2.8hz,1h),5.70(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.08(s,2h),3.90(s,3h),3.37(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.91(ddt,j＝17.0,6.3,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.2,147.9,137.3,134.5,133.5,132.9,132.1,130.7,129.3,126.6,122.6,118.0,114.3,109.3,78.1,69.9,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
19h16
cl2nao
4
(m na)

401.0318,found401.0319.
[0158]
实施例33
[0159]
根据路线2，通式(vi)对应的芳香醛类衍生物(r1＝甲基,r2＝对硝基苯基,r3＝甲基)的制备方法，通式(vi)对应的芳香醛类衍生物(r1＝甲基,r2＝对硝基苯基,r3＝甲基)的化学式如下：
[0160][0161]
本实施例中通式(vi)对应的芳香醛类衍生物(r1＝甲基,r2＝对硝基苯基,r3＝甲基)的制备方法具体如下：称取3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(1.52g,10mmol)和对硝基苄氯(2.05g,12mmol)于100ml圆底烧瓶中，并依次加入乙腈(40ml)和无水k2co3(2.76g,20mmol)，然后加热回流搅拌反应，tlc跟踪监测，待丁香醛原料点消失后反应缓慢冷却至室温，旋干溶剂，继而加入水(50ml)后室温搅拌，析出白色固体，最后用乙醇重结晶得芳香醛类衍生物vi(r1＝甲基,r2＝对硝基苯基,r3＝甲基)，所得化合物为白色固体(2.45g，产率为87％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.91(s,1h),8.29(d,j＝8.3hz,2h),7.66(d,j＝8.3hz,2h),7.60(s,2h),4.98(s,2h),2.35(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ191.7,160.7,147.8,144.4,132.9,132.1,131.0,127.8,124.0,72.6,16.6.
[0162]
实施例34
[0163]
化合物i-32的制备，化合物i-32的化学式如下：
[0164]
[0165]
本实施例中化合物i-32的制备方法具体如下：向圆底烧瓶中依次加入实施例33所得芳香醛类衍生物vi(r1＝甲基,r2＝对硝基苯基,r3＝甲基)(317.3mg，1mmol)，2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(214.8mg，1.2mmol)，thf(9ml)，饱和nh4cl溶液(3ml)和锌粉(156.9mg，2.4mmol)，然后室温下搅拌12h。反应结束后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用饱和食盐水洗涤，最后无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂得中间体。将所得中间体溶解于无水二氯甲烷(8ml)中，加入对甲苯磺酸(20％)，然后将反应混合物搅拌12h，反应结束后浓缩得粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)纯化得淡黄色固体化合物i-32(187.3mg，收率53％)，m.p.＝130.1
–
133.0℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝8.5hz,2h),7.01(s,2h),6.32(s,1h),5.70(t,j＝2.6hz,1h),5.44(dd,j＝8.0,6.5hz,1h),4.91(s,2h),3.37(ddt,j＝17.1,8.1,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.1,2.9hz,1h),2.29(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,155.6,147.7,145.0,135.8,134.4,131.6(2c),127.8(2c),126.3(2c),123.9(2c),122.6,77.9,72.6,36.3,16.6(2c)；hrms(esi)m/z calcd for c
20h19
nnao
5
(m na)

376.1155,found376.1155.
[0166]
实施例35
[0167]
化合物i-33的制备，化合物i-33的化学式如下：
[0168][0169]
本实施例中化合物i-33的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝氢，r2＝对硝基苯基，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-33为黄色固体(224.5mg，收率69％)，m.p.＝78.2
–
81.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝8.4hz,2h),7.60(d,j＝8.3hz,2h),7.29
–
7.26(m,2h),6.97(d,j＝8.3hz,2h),6.30(t,j＝3.0hz,1h),5.74
–
5.66(m,1h),5.48(t,j＝7.2hz,1h),5.18(s,2h),3.37(ddt,j＝17.1,8.1,2.7hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.3,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,157.0,147.6,142.2,132.2,131.2,128.5(2c),127.3(2c),123.6(2c),122.9,114.3(2c),78.0,73.7,36.5；hrms(esi)m/z calcd for c
18h15
no5na

(m na)

348.0842,found 348.0844.
[0170]
实施例36
[0171]
化合物i-34的制备，化合物i-34的化学式如下：
[0172][0173]
本实施例中化合物i-34的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲氧基，r2＝对硝基苯基，r3＝甲氧基)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-34为黄色固体(242.8mg，63％)，m.p.＝101.2
–
103.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26
–
8.14(m,2h),7.67(d,j＝8.4hz,2h),6.53(s,2h),6.33(t,j＝
2.9hz,1h),5.71(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.10(s,2h),3.84(s,6h),3.40(ddt,j＝17.0,7.9,2.4hz,1h),2.90(ddt,j＝17.0,6.3,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,153.7(2c),147.6,145.5,136.6,136.2,134.2,128.5(2c),123.6(2c),122.9,102.3(2c),78.0,73.7,56.3(2c),36.5；hrms(esi)m/z calcd for c
20h19
nnao
7
(m na)

408.1054,found 408.1053.
[0174]
实施例37
[0175]
化合物i-35的制备，化合物i-35的化学式如下：
[0176][0177]
本实施例中化合物i-35的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝对硝基苄基，r2＝氢，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-35为黄色固体(231mg，收率65％)，m.p.＝95.2
–
97.4℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.24(d,j＝8.7hz,2h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),6.88(d,j＝1.9hz,1h),6.85
–
6.77(m,2h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.46(dd,j＝7.9,6.7hz,1h),5.24(s,2h),3.92(s,3h),3.49
–
3.26(m,1h),2.95
–
2.85(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.1,147.8,147.7,144.5,134.4,133.6,127.6(2c),124.1(2c),122.6,118.0,114.3,109.4,78.0,70.1,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcdfor c
19h17
no6na

(m na)

378.0948,found 378.0947.
[0178]
实施例38
[0179]
化合物i-36的制备，化合物i-36的化学式如下：
[0180][0181]
本实施例中化合物i-36的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲基，r2＝邻氰基苯基，r3＝甲基)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-36为黄色固体(116mg，收率35％)，m.p.＝69.9
–
71.5℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.74
–
7.64(m,2h),7.46(td,j＝7.6,1.2hz,1h),7.00(s,2h),6.31(t,j＝2.9hz,1h),5.69(t,j＝2.6hz,1h),5.44(dd,j＝8.0,6.4hz,1h),5.01(s,2h),3.37(ddt,j＝17.1,8.0,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.2,2.9hz,1h),2.31(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,155.5,141.0,135.8,134.5,133.3,132.9,131.8,128.9,128.6,126.3,122.5,117.3,111.3,77.9,71.3,36.4,16.6；hrms(esi)m/z calcd for c
21h19
no3na

(m na)

356.1257,found356.1256.
[0182]
实施例39
[0183]
化合物i-37的制备，化合物i-37的化学式如下：
[0184][0185]
本实施例中化合物i-37的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝氢，r2＝邻氰基苯基，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-37为油状液体(134mg，收率44％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.79
–
7.56(m,3h),7.44(td,j＝7.5,1.6hz,1h),7.29(s,1h),7.01(d,j＝8.7hz,2h),6.30(t,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.48(dd,j＝7.9,6.6hz,1h),5.26(s,2h),3.37(ddt,j＝17.1,8.0,2.5hz,1h),2.98
–
2.83(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,158.5,140.4,134.5,133.3,133.1,132.8,128.7,128.6,127.3,122.5,117.1,115.3,111.3,78.0,67.8,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
19h15
no3na

(m na)

328.0944,found 328.0945.
[0186]
实施例40
[0187]
化合物i-38的制备，化合物i-38的化学式如下：
[0188][0189]
本实施例中化合物i-37的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲氧基，r2＝邻氰基苯基，r3＝甲氧基)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-37为黄色固体(190mg，收率52％)，m.p.＝107.9
–
108.8℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝7.8hz,1h),7.62(t,j＝7.7hz,2h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),6.51(s,2h),6.32(t,j＝2.9hz,1h),5.71(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.22(s,2h),3.83(s,6h),3.39(ddt,j＝17.1,8.0,2.4hz,1h),2.90(ddt,j＝17.0,6.4,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,153.9,141.5,136.3,136.3,134.2,132.9,132.5,129.6,128.3,122.7,117.3,111.5,102.2,78.1,72.0,56.3,36.6；hrms(esi)m/z calcd for c
21h19
no5na

(m na)

388.1155,found388.1153.
[0190]
实施例41
[0191]
化合物i-39的制备，化合物i-39的化学式如下：
[0192][0193]
本实施例中化合物i-39的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝邻氰基苄基，r2＝氢，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-39为油状液体(204.1mg，收率61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75
–
7.66(m,2h),7.63(td,j＝7.7,1.4hz,1h),7.48
–
7.38(m,1h),6.96(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.91(dd,j＝5.2,3.2hz,2h),6.29(q,j＝2.8hz,1h),5.69(t,j＝2.5hz,1h),5.43(dt,j＝7.9,5.9hz,1h),5.29(s,2h),3.88(s,3h),3.35(ddt,j＝17.1,8.0,2.5hz,1h),2.89(ddt,j＝17.1,
6.2,2.9hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,150.5,147.9,140.5,134.4,133.3,132.9,132.3,128.9,128.6,122.5,119.9,117.2,112.9,112.2,111.3,77.9,69.3,56.2,36.3；hrms(esi)m/z calcd for c
20h17
no4na

(m na)

358.1050,found358.1047.
[0194]
实施例42
[0195]
化合物i-40的制备，化合物i-40的化学式如下：
[0196][0197]
本实施例中化合物i-40的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲氧基，r2＝4-吡啶基，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-40为油状液体(96.5mg，收率31％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(s,2h),7.41(d,j＝4.9hz,2h),6.88(d,j＝1.6hz,1h),6.80(d,j＝2.3hz,2h),6.31(t,j＝2.9hz,1h),5.70(t,j＝2.6hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.17(s,2h),3.91(s,3h),3.37(ddt,j＝17.1,8.0,2.5hz,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.3,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,151.6,150.2,149.5,147.8,147.1,134.4,133.7,122.7(2c),121.8,118.0,114.2,109.3,78.0,69.4,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
18h17
nnao
4
(m na)

334.1050,found 334.1047.
[0198]
实施例43
[0199]
化合物i-41的制备，化合物i-41的化学式如下：
[0200][0201]
本实施例中化合物i-41的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲氧基，r2＝3-吡啶基，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-41为油状液体(161.9mg，收率52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.79
–
8.45(m,2h),7.79(d,j＝7.8hz,1h),7.32(dd,j＝7.9,4.8hz,1h),6.91
–
6.83(m,2h),6.81(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.31(s,1h),5.69(d,j＝2.6hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.15(s,2h),3.88(s,3h),3.36(ddt,j＝17.1,8.0,2.5hz,1h),2.90(ddt,j＝17.1,6.3,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,150.3,149.5,149.0,148.0,135.5,134.4,133.5,132.6,123.7,122.6,118.0,114.4,109.3,78.1,68.9,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
18h17
nnao
4
(m na)

334.1050,found334.1047.
[0202]
实施例44
[0203]
化合物i-42的制备，化合物i-42的化学式如下：
[0204][0205]
本实施例中化合物i-42的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲氧基，r2＝2-吡啶基，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-42为白色固体(202.4mg，收率65％)，m.p.＝114.9
–
116.8℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(dd,j＝4.9,1.5hz,1h),7.70(tt,j＝7.7,1.3hz,1h),7.54(d,j＝7.9hz,1h),7.22(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),6.92
–
6.85(m,2h),6.78(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.35
–
6.27(m,1h),5.75
–
5.64(m,1h),5.45(t,j＝7.3hz,1h),5.29(s,2h),3.91(s,3h),3.35(ddt,j＝17.2,8.1,2.5hz,1h),2.91(ddt,j＝17.1,6.2,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,157.2,149.9,149.2,148.1,137.2,134.5,133.0,122.9,122.5,121.5,118.2,113.7,109.1,78.2,71.6,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
18h17
nnao
4
(m na)

334.1050,found 334.1046.
[0206]
实施例45
[0207]
化合物i-43的制备，化合物i-43的化学式如下：
[0208][0209]
本实施例中化合物i-43的制备方法具体如下：采用实施例34中所述方法，以芳香醛类衍生物vi(r1＝甲氧基，r2＝2-氯-5-吡啶基，r3＝氢)为原料，其他步骤与实施例34中相同。所得化合物i-43为白色固体(235.1mg，收率68％)，m.p.＝111.1
–
114.0℃。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝2.4hz,1h),7.76(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),7.34(d,j＝8.2hz,1h),6.91
–
6.83(m,2h),6.81(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.31(t,j＝2.8hz,1h),5.70(t,j＝2.5hz,1h),5.46(t,j＝7.3hz,1h),5.12(s,2h),3.87(s,3h),3.37(ddt,j＝17.1,7.9,2.4hz,1h),2.90(ddt,j＝17.0,6.3,3.0hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.2,151.3,150.3,148.9,147.7,138.3,134.4,133.9,131.6,124.4,122.7,118.0,114.7,109.3,78.0,68.2,56.2,36.4；hrms(esi)m/z calcd for c
18h16
clnnao
4
(m na)

368.0660,found368.0660.
[0210]
实施例46
[0211]
实施例1～45中合成的含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物(化合物编号i-1到i-43)对烟草花叶病毒的体外钝化活性、治疗活性和保护活性。
[0212]
1、实验对象
[0213]
实施例1～45中合成含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物
[0214]
2、实验方法
[0215]
(1)化合物抗tmv钝化活性的测定
[0216]
采用半叶枯斑法对tmv进行体外钝化活性的测定。选取健康、生长旺盛5～6叶期的
心叶烟，将化合物溶液与tmv病毒等体积混合30min后接种到心叶烟左半叶，右半叶作对照并接种蒸馏水与tmv病毒等体积混合液，采用常规机械摩擦接种。每处理3～5片烟叶，试验重复3次，对照药剂为病毒唑和宁南霉素。待接种3d左右，叶片出现明显的枯斑后，记录枯斑数目，计算抑制率。
[0217][0218]
(2)化合物抗tmv保护活性的测定
[0219]
采用整株法测定化合物对tmv初侵染的抑制作用。选取健康、生长旺盛的5～6叶期心叶烟为枯斑寄主，将化合物整株喷施，对照整株清水处理，于施药6h后整株接种tmv病毒；测定化合物对tmv病毒侵染心叶烟草的保护作用。以上每处理4～5片叶子，重复3株，对照药剂为病毒唑和宁南霉素。待接种叶出现明显的枯斑后，记录枯斑数目，根据公式计算抑制率，并进行统计分析。
[0220]
(3)化合物抗tmv治疗活性的测定
[0221]
采用整株法测定化合物对tmv病毒粒子在心叶烟体内复制增殖的抑制作用。选取健康、生长旺盛的5～6叶期心叶烟为枯斑寄主，用tmv病毒摩擦接种整个叶片，6h后将化合物处理心叶烟，对照清水处理。每处理4～5个叶片，重复3次，对照药剂为病毒唑和宁南霉素。待接种叶出现明显的枯斑后，记录枯斑数目，根据公式计算抑制率，并进行统计分析。
[0222]
3.实验结果如表1所示
[0223]
表1实施例1～45中合成含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物在500μg/ml浓度下对烟草花叶病毒的抑制作用(抑制率，％)
[0224]
[0225][0226][0227]
数据为3次重复实验的平均值，
“‑”
表示无活性
[0228]
从表1中分析可得出，实施例1～45中合成含α-亚甲基-γ-丁内酯结构的酚类衍生物在500μg/ml浓度下对烟草花叶病毒的抑制作用，化合物i-1到i-43均表现出一定的抗烟草花叶病毒活性。化合物i-15、i-16、i-24在500ppm浓度下对烟草花叶病毒的钝化活性超过70％，优于抗病毒对照药剂病毒唑，和宁南霉素相当，同时表现出中等的治疗活性及保护活性，特别是化合物i-34在500ppm浓度下对烟草花叶病毒钝化、保护、治疗活性分别为88.9％、65.8％、52.8％，表现出优异的抗病毒活性，有望开发为新型抗植物病毒药剂。
[0229]
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术
性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。