本发明涉及一种医药化合物技术领域，具体涉及一种噻唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。
现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14a去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁b-(1,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。
技术实现要素：
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种噻唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物，具有这样的特征，如式I所示的化合物或其在药理学上允许的盐，
式中，R1为H或甲基；R2为H、烷基、酯基、四氢吡喃基、芳环基、取代芳环基、苯基烷基或取代苯烷基中的任意一种；或R1与R2键结成芳环；R3为H或烷基；R4为H、烷基、炔基、烯基、氰甲基或苯基中的任意一种。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物，还具有这样的特征，其中，取代芳环基或取代苯甲基中的取代基为下述取代基中的任意一种：a)卤素；b)吸电子基团；c)低级烷基，低级烷基为含有1-6个碳原子的烷基或有卤素取代的含有1-6个碳原子的烷基；d)低级烷氧基，低级烷氧基含有1-6个碳原子的烷氧基或卤素取代的含有1-6个碳原子的烷氧基；e)供电子基团；f)苄氧基或苄氧羰基胺基。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物，还具有这样的特征，其中，低级烷基为甲基或三氟甲基。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物，还具有这样的特征，其中，低级烷氧基为甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基中的任意一种。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物，还具有这样的特征，为下述化合物中的任意一种：
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物的制备方法，用于制备上述任意一项的噻唑酰肼类衍生物，还具有这样的特征，其反应式为：
其中，R1为H或甲基；R2为H、烷基、酯基、四氢吡喃基、芳环基、取代芳环基、苯甲基或取代苯甲基中的任意一种；R3为H或烷基；R4为H、烷基、氰甲基或苯基中的任意一种。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物的制备方法，还具有这样的特征：其中，的制备方法如下：
本发明提供了一种药物组合物，具有这样的特征，含有上述任意一项的噻唑酰肼类衍生物。
本发明提供了一种药物组合物，具有这样的特征，还包括药学上可接受的载体或辅料。
本发明提供了一种药物组合物，具有这样的特征，还包括一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任何组合。
本发明提供药物组合物可以通过使用本领域所熟知的步骤配制，以对受治疗者提供施用后活性成分的快速释放、持续释放或延缓释放。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物在制备抗真菌药物中的应用，具有这样的特征，抗真菌药物为用于预防或治疗真菌感染的疾病。
本发明提供了一种噻唑酰肼类衍生物在制备抗真菌药物中的应用，还具有这样的特征，真菌为白念珠菌、新型隐球菌或烟曲霉菌中的任意一种。
发明的作用与效果
根据上述实施例所涉及的噻唑酰肼类衍生物，创造性地将酰肼类结构与噻唑环相结合，从而设计并合成了一系列噻唑酰肼类衍生物，因为得到噻唑酰肼类衍生物不仅具有毒性低、抗真菌谱广等优点，还具有合成简单，产品提纯容易等优点，所以上述实施例提供的噻唑酰肼类衍生物可用于制备新型的抗真菌药物。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例对本发明作具体阐述。
<实施例1>
一种噻唑酰肼类衍生物N-1的制备
噻唑酰肼类衍生物N-1的制备方法如下述所示：
步骤一：将化合物1(50mmol)和化合物2(50mmol)溶于DMF(50mL)中，室温下反应2小时，反应完全后，向反应体系中加入DMF(50mL)，得含有化合物3的混合溶液，含有化合物3的混合溶液不经进一步处理直接用于步骤二；
步骤二：将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物4(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-1。
化合物N-1的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:366.1[M H] .Purity:96％(LC-MS).
<实施例2>
一种噻唑酰肼类衍生物N-2的制备
噻唑酰肼类衍生物N-2的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物5(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-2。
化合物N-2的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),9.56(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.72(d,J＝8.9Hz,2H),3.80(s,2H),2.92(s,6H).
<实施例3>
一种噻唑酰肼类衍生物N-3的制备
噻唑酰肼类衍生物N-3的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物6(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-3。
化合物N-3的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),9.45(s,1H),6.42(s,1H),3.88(m,2H),3.77(s,2H),3.45-3.36(m,2H),2.68(m,1H),1.87-1.72(m,2H),1.57(m,2H).
<实施例4>
一种噻唑酰肼类衍生物N-4的制备
噻唑酰肼类衍生物N-4的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物7(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-4。
化合物N-4的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.41(s,1H),6.40(s,1H),3.76(s,2H),1.83(m,1H),0.89–0.60(m,4H).
<实施例5>
一种噻唑酰肼类衍生物N-5的制备
噻唑酰肼类衍生物N-5的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物8(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-5。
化合物N-5的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.46(s,1H),9.43(s,1H),6.36(s,1H),3.76(s,2H),1.20(s,9H).
<实施例6>
一种噻唑酰肼类衍生物N-6的制备
噻唑酰肼类衍生物N-6的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物9(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-6。
化合物N-6的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.81(s,1H),7.73(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).
<实施例7>
一种噻唑酰肼类衍生物N-7的制备
噻唑酰肼类衍生物N-7的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物10(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-7。
化合物N-7的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),9.45(s,1H),7.32–7.06(m,5H),6.41(s,1H),3.78(s,2H),2.94–2.69(m,4H).
<实施例8>
一种噻唑酰肼类衍生物N-8的制备
噻唑酰肼类衍生物N-8的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物11(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-8。
N-8的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),9.72(s,1H),8.56(d,J＝4.6Hz,1H),7.92–7.77(m,2H),7.50(s,1H),7.36–7.22(m,1H),3.83(s,2H).
<实施例9>
一种噻唑酰肼类衍生物N-9的制备
噻唑酰肼类衍生物N-9的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物12(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-9。
化合物N-9的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),9.43(s,1H),6.36(s,1H),3.76(s,2H),2.77(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,6H).
<实施例10>
一种噻唑酰肼类衍生物N-10的制备
噻唑酰肼类衍生物N-10的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物13(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-10。
化合物N-10的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.80(s,1H),8.58(dd,J＝4.6,1.4Hz,2H),7.76(dd,J＝4.5,1.6Hz,2H),7.67(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例11>
一种噻唑酰肼类衍生物N-11的制备
噻唑酰肼类衍生物N-11的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物14(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-11。
化合物N-11的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.77(s,1H),9.04(d,J＝1.7Hz,1H),8.49(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.16(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.52–7.35(m,2H),3.83(s,2H).
<实施例12>
一种噻唑酰肼类衍生物N-12的制备
噻唑酰肼类衍生物N-12的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物15(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-12。
化合物N-12的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),9.86(s,1H),9.63(s,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.58–7.29(m,7H),7.14(s,1H),5.16(s,2H),3.81(s,2H).
<实施例13>
一种噻唑酰肼类衍生物N-13的制备
噻唑酰肼类衍生物N-13的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物16(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-13。
化合物N-13的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.75(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.51(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例14>
一种噻唑酰肼类衍生物N-14的制备
噻唑酰肼类衍生物N-14的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物17(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-14。
化合物N-14的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),9.70(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,1H),3.82(s,2H).
<实施例15>
一种噻唑酰肼类衍生物N-15的制备
噻唑酰肼类衍生物N-15的制备方法如下述所示：
将化合物18(1mmol)和化合物19(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-15。
化合物N-15的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.06-7.97(m,2H),7.81(dd,J＝6.2,1.9Hz,3H),7.57-7.40(m,5H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),5.81(s,2H).
<实施例16>
一种噻唑酰肼类衍生物N-16的制备
噻唑酰肼类衍生物N-16的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物20(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-16。
化合物N-16的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),9.63(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.19(s,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.16-4.10(m,4H),3.81(s,2H),2.19-1.99(m,2H).
<实施例17>
一种噻唑酰肼类衍生物N-17的制备
噻唑酰肼类衍生物N-17的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物21(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-17。
化合物N-17的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),9.70(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.0Hz,4H),7.50-7.45(m,3H),7.34(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例18>
一种噻唑酰肼类衍生物N-18的制备
噻唑酰肼类衍生物N-18的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物22(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-18。
化合物N-18的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),9.68(s,1H),7.94-7.75(m,2H),7.27-7.19(m,3H),3.82(s,2H).
<实施例19>
一种噻唑酰肼类衍生物N-19的制备
噻唑酰肼类衍生物N-19的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物23(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-19。
化合物N-19的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.73(s,1H),8.01(td,J＝8.9,6.9Hz,1H),7.42-7.24(m,1H),7.24-7.10(m,2H),3.83(s,2H).
<实施例20>
一种噻唑酰肼类衍生物N-20的制备
噻唑酰肼类衍生物N-20的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物24(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-20。
化合物N-20的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.72(s,1H),7.87(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.51-7.24(m,3H),3.83(s,2H).
<实施例21>
一种噻唑酰肼类衍生物N-21的制备
噻唑酰肼类衍生物N-21的制备方法如下述所示：
将化合物25(1mmol)和化合物26(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-21。
化合物N-21的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),9.52(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),1.91(s,3H).
<实施例22>
一种噻唑酰肼类衍生物N-22的制备
噻唑酰肼类衍生物N-22的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物277(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-22。
化合物N-22的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),9.62(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,1H),6.95(dd,J＝9.1,2.3Hz,2H),3.81(s,2H),3.78(s,3H).
<实施例23>
一种噻唑酰肼类衍生物N-23的制备
噻唑酰肼类衍生物N-23的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物28(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-23。
化合物N-23的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),9.37(s,1H),7.59-7.23(m,7H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),5.13(s,3H),3.78(s,2H),2.34(s,3H).
<实施例24>
一种噻唑酰肼类衍生物N-24的制备
噻唑酰肼类衍生物N-24的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物29(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-24。
化合物N-24的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),9.79(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(s,1H),3.83(s,2H),3.23(s,3H).
<实施例25>
一种噻唑酰肼类衍生物N-25的制备
噻唑酰肼类衍生物N-25的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物30(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-25。
化合物N-25的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),9.83(s,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,2H),8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.68(s,1H),3.84(s,2H).
<实施例26>
一种噻唑酰肼类衍生物N-26的制备
噻唑酰肼类衍生物N-26的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物31(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-26。
化合物N-26的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.72(s,1H),8.37(s,1H),8.05-7.85(m,4H),7.60-7.39(m,3H),3.85(s,2H).
<实施例27>
一种噻唑酰肼类衍生物N-27的制备
噻唑酰肼类衍生物N-27的制备方法如下述所示：
将化合物32(1mmol)和化合物1(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-27。
化合物N-27的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.44(m,1H),7.37(dd,J＝11.1,4.1Hz,1H),5.78(s,2H),4.45(s,2H).
<实施例28>
一种噻唑酰肼类衍生物N-28的制备
噻唑酰肼类衍生物N-28的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物33(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-28。
化合物N-28的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),9.61(s,1H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,3.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(s,2H),3.73(s,3H).
<实施例29>
一种噻唑酰肼类衍生物N-29的制备
噻唑酰肼类衍生物N-29的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物34(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-29。
化合物N-29的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.60(s,1H),9.70(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝8.6Hz,3H),7.36(s,1H),3.82(s,2H).
<实施例30>
一种噻唑酰肼类衍生物N-30的制备
噻唑酰肼类衍生物N-30的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物35(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-30。
化合物N-30的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),9.63(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.21-7.18(m,3H),3.82(s,2H),2.31(s,3H).
<实施例31>
一种噻唑酰肼类衍生物N-31的制备
噻唑酰肼类衍生物N-31的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物36(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-31。
化合物N-31的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),9.63(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.17(s,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),3.84-3.75(m,8H).
<实施例32>
一种噻唑酰肼类衍生物N-32的制备
噻唑酰肼类衍生物N-32的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物37(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-32。
化合物N-32的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.72(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.39(s,1H),3.82(s,2H).
<实施例33>
一种噻唑酰肼类衍生物N-33的制备
噻唑酰肼类衍生物N-33的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物38(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-33。
化合物N-33的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.70(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(s,1H),3.82(s,2H).
<实施例34>
一种噻唑酰肼类衍生物N-34的制备
噻唑酰肼类衍生物N-34的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物39(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-34。
化合物N-34的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),9.67(s,1H),7.91-7.76(m,2H),7.51-7.20(m,4H),3.82(s,2H).
<实施例35>
一种噻唑酰肼类衍生物N-35的制备
噻唑酰肼类衍生物N-35的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物40(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-35。
化合物N-35的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.77(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,3H),7.54(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例36>
一种噻唑酰肼类衍生物N-36的制备
噻唑酰肼类衍生物N-36的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物41(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-36。
化合物N-36的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.77(s,1H),7.74-7.67(m,1H),7.44-7.27(m,2H),7.27-7.11(m,1H),3.84(s,2H).
<实施例37>
一种噻唑酰肼类衍生物N-37的制备
噻唑酰肼类衍生物N-37的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物42(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-37。
化合物N-37的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.75(s,1H),7.44(t,J＝4.5Hz,2H),7.12(s,1H),7.07(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),3.81(s,2H).
<实施例38>
一种噻唑酰肼类衍生物N-38的制备
噻唑酰肼类衍生物N-38的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物43(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-38。
化合物N-38的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.79(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例39>
一种噻唑酰肼类衍生物N-39的制备
噻唑酰肼类衍生物N-39的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物44(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-39。
化合物N-39的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.72(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.38(m,3H),3.82(s,2H).
<实施例40>
一种噻唑酰肼类衍生物N-40的制备
噻唑酰肼类衍生物N-40的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物45(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-40。
化合物N-40的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.55(s,1H),9.57(s,1H),9.52(s,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(s,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,2H),3.80(s,2H).
<实施例41>
一种噻唑酰肼类衍生物N-41的制备
噻唑酰肼类衍生物N-41的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物46(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-41。
化合物N-41的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),9.40(s,1H),6.31(s,1H),3.76(s,2H),2.00-1.69(m,15H).
<实施例42>
一种噻唑酰肼类衍生物N-42的制备
噻唑酰肼类衍生物N-42的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物47(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-42。
化合物N-42的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.68(s,1H),9.90(s,1H),7.85(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例43>
一种噻唑酰肼类衍生物N-43的制备
噻唑酰肼类衍生物N-43的制备方法如下述所示：
将化合物3(0.5mmol/mL的DMF溶液,2mL)和化合物48(1mmol)溶于DMF(2mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-43。
化合物N-43的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.91(s,1H),10.63(s,1H),9.75(s,1H),7.95(s,4H),7.49(s,1H),3.83(s,2H).
<实施例44>
一种噻唑酰肼类衍生物N-44的制备
噻唑酰肼类衍生物N-44的制备方法如下述所示：
将化合物25(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于乙醇(5mL)中，回流反应1小时，反应完全后，加入水中，析出固体，过滤后再真空干燥，得产物N-44。
化合物N-44的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),9.46(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,3H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.30(s,1H),1.91(s,3H).
<实施例45>
一种噻唑酰肼类衍生物N-45的制备
噻唑酰肼类衍生物N-45的制备方法如下述所示：
将化合物49(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-45。
化合物N-45的核磁数据：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(s,1H),3.85(s,2H),3.32(s,3H).
<实施例46>
一种噻唑酰肼类衍生物N-46的制备
噻唑酰肼类衍生物N-46的制备方法如下述所示：
将化合物50(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-46。
化合物N-46的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:280.0[M H] .Purity:98％(LC-MS).
<实施例47>
一种噻唑酰肼类衍生物N-47的制备
噻唑酰肼类衍生物N-47的制备方法如下述所示：
将化合物51(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-47。
化合物N-47的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:282.0[M H] .Purity:97％(LC-MS).
<实施例48>
一种噻唑酰肼类衍生物N-48的制备
噻唑酰肼类衍生物N-48的制备方法如下述所示：
将化合物52(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-48。
化合物N-48的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:278.0[M H] .Purity:96％(LC-MS).
<实施例49>
一种噻唑酰肼类衍生物N-49的制备
噻唑酰肼类衍生物N-49的制备方法如下述所示：
将化合物53(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-49。
化合物N-49的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:296.1[M H] .Purity:97％(LC-MS).
<实施例50>
一种噻唑酰肼类衍生物N-50的制备
噻唑酰肼类衍生物N-50的制备方法如下述所示：
将化合物54(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-50。
化合物N-50的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:310.1[M H] .Purity:97％(LC-MS).
<实施例51>
一种噻唑酰肼类衍生物N-51的制备
噻唑酰肼类衍生物N-51的制备方法如下述所示：
将化合物55(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-51。
化合物N-51的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:296.0[M H] .Purity:96％(LC-MS).
<实施例52>
一种噻唑酰肼类衍生物N-52的制备
噻唑酰肼类衍生物N-52的制备方法如下述所示：
将化合物56(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-52。
化合物N-52的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:310.1[M H] .Purity:96％(LC-MS).
<实施例53>
一种噻唑酰肼类衍生物N-53的制备
噻唑酰肼类衍生物N-53的制备方法如下述所示：
将化合物57(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-53。
化合物N-53的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:324.1[M H] .Purity:95％(LC-MS).
<实施例54>
一种噻唑酰肼类衍生物N-54的制备
噻唑酰肼类衍生物N-54的制备方法如下述所示：
将化合物58(1mmol)和化合物34(1mmol)溶于DMF(5mL)中，60℃条件下反应2小时，反应完全后，加水有固体析出，固体经过滤后再用乙醇和水重结晶一次，得化合物N-54。
化合物N-54的表征数据如下：
MS(ESI)m/z:338.1[M H] .Purity:97％(LC-MS).
<测试例>
抗真菌活性测试
由于实验条件的限制，在本测试例中对部分实施例得到噻唑酰肼类衍生物进行抗真菌活性测试。在本测试例中对三种真菌菌株进行抗真菌活性测试，分别为：白念珠菌(Candida albicans，SC5314)，新型隐球菌(Cryptococcus neoformans，H99)，烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus，7544)。本实施例中使用的真菌菌株由上海长征医院真菌室提供或购自中科院药物所，
抗真菌活性测试实验步骤如下：
1.1溶液配制：
1.1.1菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基在35℃下培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至1*104～1*105个/mL。
1.1.2药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成6.4mg/mL的药物储存液。
1.2接种：96孔板1号孔加RPM1640 100μL作空白对照；3-12号孔各加菌悬液100μL，2号孔加菌悬液200μL和药液2μL，2-11号孔的药物浓度作10级倍比稀释，各孔药物浓度依次为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL，12号孔不加药液，作阳性对照，药物对照选用氟康唑(Fluconazole)和伏立康唑(Voriconazole)。
1.3实验结果
抗真菌活性结果如表1。
表1目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC80，μg/mL)
注：表中“-”表示没有进行测试。
如表1所示，表中的噻唑酰肼类衍生物均体现出来一定的抗真菌活性，其中一部分化合物的抗真菌活性甚至优于目前常用的抗真菌药物氟康唑(Fluconazole)，尤其针对白念珠菌(Candida albicans，SC5314)以及新型隐球菌(Cryptococcus neoformans，H99)有更好的抗真菌活性。
此外，还对实施例1-54提供的噻唑酰肼类衍生物进行了毒性测试，毒性测试的结果表明实施例1-54提供的噻唑酰肼类衍生物均毒性较低，具有在抗真菌药物中应用的前景。
实施例的作用和效果
根据上述实施例所涉及的噻唑酰肼类衍生物，创造性地将酰肼类结构与噻唑环相结合，从而设计并合成了一系列噻唑酰肼类衍生物，因为得到噻唑酰肼类衍生物不仅具有毒性低、抗真菌谱广等优点，还具有合成简单，产品提纯容易等优点，所以上述实施例提供的噻唑酰肼类衍生物可用于制备新型的抗真菌药物。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
