胰高血糖素和GLP-1协同激动剂化合物的制作方法

技术特征：
1.一种下述式的化合物或其药学上可接受的盐：his-xaa2-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-glu-lys-lys-ala-lys-glu-phe-val-glu-trp-leu-leu-xaa28-gly-gly-pro-ser-ser-gly其中xaa2是aib；xaa28是glu或ser；20位的lys通过经由(i)直接键或(ii)20位的lys与c14-c24脂肪酸之间的接头而使lys侧链的ε-氨基与c14-c24脂肪酸缀合从而被化学修饰；且c端氨基酸任选被酰胺化(seq id no: 2)。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中xaa28是glu。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中xaa28是ser。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中20位的lys通过经由20位的lys与c14-c24脂肪酸之间的接头而与c14-c24脂肪酸缀合从而被化学修饰。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头选自：(a) 式i的氨基聚乙二醇羧酸盐：h-{nh-ch
2-ch
2-[o-ch
2-ch2]
m-o-(ch2)
p-co}
n-oh
ꢀꢀꢀ
(i)其中m是1至12的任意整数，n是1至12的任意整数，且p是1或2；(b) 选自精氨酸(arg)、天冬酰胺(asn)、天冬氨酸(asp)、谷氨酰胺(gln)、谷氨酸(glu)、组氨酸(his)、赖氨酸(lys)、丝氨酸(ser)、苏氨酸(thr)、瓜氨酸(cit)、鸟氨酸(orn)、肌氨酸(sar)、甘氨酸(gly)、γ-氨基丁酸(γ-abu)和γ-谷氨酸(γ-glu)的氨基酸；(c) 选自ala-ala、β-ala-β-ala、glu-glu、gly-gly、leu-leu、pro-pro、ser-ser、thr-thr、γ-谷氨酸(γ-glu)-γ-谷氨酸(γ-glu)、glu-γ-谷氨酸(γ-glu)、γ-谷氨酸(γ-glu)-glu、γ-氨基丁酸(γ-abu)-γ-氨基丁酸(γ-abu)、6-氨基己酸-6-氨基己酸、5-氨基戊酸-5-氨基戊酸、7-氨基庚酸-7-氨基庚酸和8-氨基辛酸-8-氨基辛酸的二肽；(d) 选自ala-ala-ala、β-ala-β-ala-β-ala、glu-glu-glu、γ-glu-γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu-γ-glu、γ-glu-γ-glu-glu、γ-glu-glu-γ-glu、gly-gly-gly、gly-gly-ser、ser-gly-gly、gly-ser-gly、gly-gly-glu、glu-gly-gly、gly-glu-gly、gly-gly-γ-glu、γ-glu-gly-gly、gly-γ-glu-gly、 leu-leu-leu、pro-pro-pro和γ-abu-γ-abu-γ-abu的三肽；(e) 选自(gly-gly-ser)
q
(gly-gly-gly-ser)
r
和(gly-gly-gly-gly-ser)
r
、(6-氨基己酸)
s
、(5-氨基戊酸)
s
、(7-氨基庚酸)
s
和(8-氨基辛酸)
s
的多肽，其中q是2至5的任意整数，r是1至3的任意整数，且s是4至15的任意整数；和(f) 缀合接头，其中如(a)中定义的式i的氨基聚乙二醇羧酸盐与下述缀合：(i) 选自arg、asn、asp、gln、glu、his、lys、pro、ser、thr、cit、orn、sar、gly、γ-abu和γ-glu的氨基酸；(ii) 选自ala-ala、β-ala-β-ala、glu-glu、gly-gly、leu-leu、pro-pro、ser-ser、thr-thr、γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu、γ-glu-glu、γ-abu-γ-abu、6-氨基己酸-6-氨基己酸、
5-氨基戊酸-5-氨基戊酸、7-氨基庚酸-7-氨基庚酸和8-氨基辛酸-8-氨基辛酸的二肽；(iii) 选自ala-ala-ala、β-ala-β-ala-β-ala、glu-glu-glu、γ-glu-γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu-γ-glu、γ-glu-γ-glu-glu、γ-glu-glu-γ-glu、gly-gly-gly、gly-gly-ser、ser-gly-gly、gly-ser-gly、gly-gly-glu、glu-gly-gly、gly-glu-gly、gly-gly-γ-glu、γ-glu-gly-gly、gly-γ-glu-gly、 leu-leu-leu、pro-pro-pro和γ-abu-γ-abu-γ-abu的三肽；或(iv) 选自(gly-gly-ser)
q (gly-gly-gly-ser)
r
和(gly-gly-gly-gly-ser)
r
、(6-氨基己酸)
s
、(5-氨基戊酸)
s
、(7-氨基庚酸)
s
和(8-氨基辛酸)
s
的多肽，其中q为2至5的任意整数，r是1至3的任意整数，且s是4至15的任意整数。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中接头为式i的氨基聚乙二醇羧酸盐：h-{nh-ch
2-ch
2-[o-ch
2-ch2]
m-o-(ch2)
p-co}
n-oh
ꢀꢀꢀ
(i)其中m是1至12的任意整数，n是1至12的任意整数，且p是1或2。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中对于式i的氨基聚乙二醇羧酸盐n是1、2、3、4、5或6，且m是1，且p是1。8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中对于式i的氨基聚乙二醇羧酸盐n是2，m是1，且p是1。9.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自arg、asn、asp、gln、glu、his、lys、ser、thr、cit、orn、sar、gly、γ-abu和γ-glu的氨基酸。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述氨基酸是γ-glu。11.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自ala-ala、β-ala-β-ala、glu-glu、gly-gly、leu-leu、pro-pro、ser-ser、thr-thr、γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu、γ-glu-glu、γ-abu-γ-abu、6-氨基己酸-6-氨基己酸、5-氨基戊酸-5-氨基戊酸、7-氨基庚酸-7-氨基庚酸和8-氨基辛酸-8-氨基辛酸的二肽。12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述二肽是γ-glu-γ-glu。13.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自ala-ala-ala、β-ala-β-ala-β-ala、glu-glu-glu、γ-glu-γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu-γ-glu、γ-glu-γ-glu-glu、γ-glu-glu-γ-glu、gly-gly-gly、gly-gly-ser、ser-gly-gly、gly-ser-gly、gly-gly-glu、glu-gly-gly、gly-glu-gly、gly-gly-γ-glu、γ-glu-gly-gly、gly-γ-glu-gly、 leu-leu-leu、pro-pro-pro和γ-abu-γ-abu-γ-abu的三肽。14.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是选自(gly-gly-ser)
q
(gly-gly-gly-ser)
r
和(gly-gly-gly-gly-ser)
r
、(6-氨基己酸)
s
、(5-氨基戊酸)
s
、(7-氨基庚酸)
s
和(8-氨基辛酸)
s
的多肽，其中q是2至5的任意整数，r是1至3的任意整数，且s是4至15的任意整数。15.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是缀合物接头，其中式i的氨基聚乙二醇羧酸盐：h-{nh-ch
2-ch
2-[o-ch
2-ch2]
m-o-(ch2)
p-co}
n-oh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(i)其中m是1至12的任意整数，n是1至12的任意整数，且p是1或2，与下述缀合：
(i)选自arg、asn、asp、gln、glu、his、lys、pro、ser、thr、cit、orn、sar、gly、γ-abu和γ-glu的氨基酸；(ii)选自ala-ala、β-ala-β-ala、glu-glu、gly-gly、leu-leu、pro-pro、ser-ser、thr-thr、γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu、γ-glu-glu、γ-abu-γ-abu、6-氨基己酸-6-氨基己酸、5-氨基戊酸-5-氨基戊酸、7-氨基庚酸-7-氨基庚酸和8-氨基辛酸-8-氨基辛酸的二肽；(iii)选自ala-ala-ala、β-ala-β-ala-β-ala、glu-glu-glu、γ-glu-γ-glu-γ-glu、glu-γ-glu-γ-glu、γ-glu-γ-glu-glu、γ-glu-glu-γ-glu、gly-gly-gly、gly-gly-ser、ser-gly-gly、gly-ser-gly、gly-gly-glu、glu-gly-gly、gly-glu-gly、gly-gly-γ-glu、γ-glu-gly-gly、gly-γ-glu-gly、leu-leu-leu、pro-pro-pro和γ-abu-γ-abu-γ-abu的三肽；或(iv)选自(gly-gly-ser)
q
(gly-gly-gly-ser)
r
和(gly-gly-gly-gly-ser)
r
、(6-氨基己酸)
s
、(5-氨基戊酸)
s
、(7-氨基庚酸)
s
和(8-氨基辛酸)
s
的多肽，其中q是2至5的任意整数，r是1至3的任意整数，且s是4至15的任意整数。16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中对于式i的氨基聚乙二醇羧酸盐n是1、2、3、4、5或6，且m是1，且p是1。17.根据权利要求15或16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中对于式i的氨基聚乙二醇羧酸盐n是2，m是1，且p是1。18.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式i的氨基聚乙二醇羧酸盐缀合于氨基酸，其中所述氨基酸是γ-glu。19.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式i的氨基聚乙二醇羧酸盐缀合于二肽，其中所述二肽是γ-glu-γ-glu。20.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述接头是([2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)
2-(γ-glu)
t
，其中t是1或2。21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是1。22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t是2。23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述c14-c24脂肪酸是饱和一元酸或饱和二元酸。24.根据权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中脂肪酸是选自肉豆蔻酸(十四烷酸)(c14一元酸)、十四烷二酸(c14二元酸)、棕榈酸(十六烷酸)(c16一元酸)、十六烷二酸(c16二元酸)、十七酸(十七烷酸)(c17一元酸)、十七烷二酸(c17二元酸)、硬脂酸(十八烷酸)(c18一元酸)、十八烷二酸(c18二元酸)、十九酸(十九烷酸)(c19一元酸)、十九烷二酸(c19二元酸)、花生酸(二十烷酸)(c20一元酸)、二十烷二酸(c20二元酸)、二十一酸(二十一烷酸)(c21一元酸)、二十一烷二酸(c21二元酸)、山嵛酸(二十二烷酸)(c22)、二十二烷二酸(c22二元酸)、二十四酸(二十四烷酸)(c24一元酸)和二十四烷二酸(c24二元酸)的饱和一元酸或饱和二元酸。25.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述c14-c24脂肪酸是十八烷二酸。26.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述c14-c24脂肪酸是二十烷二酸。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述c端氨基酸被酰胺化。28.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。29.一种在需要其的主体中治疗ii型糖尿病的方法，其包括对主体施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。30.一种在需要其的主体中治疗肥胖的方法，其包括对主体施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。31.一种在需要其的主体中治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)的方法，其包括对主体施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。32.一种在需要其的主体中治疗非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，其包括对主体施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。33.一种在主体中诱导非治疗性减重的方法，其包括对主体施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。34.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。35.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗ii型糖尿病。36.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肥胖。37.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗非酒精性脂肪肝病(nafld)。38.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于非酒精性脂肪性肝炎(nash)。39.一种中间体化合物或其药学上可接受的盐，其具有下述式：his-xaa2-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-glu-lys-lys-ala-lys-glu-phe-val-glu-trp-leu-leu-xaa28-gly-gly-pro-ser-ser-gly其中xaa2是aib；xaa28是glu或ser；且c端氨基酸任选被酰胺化(seq id no: 9) 。40.根据权利要求39所述的中间体化合物，其中xaa28是glu。41.根据权利要求39所述的中间体化合物，其中xaa28是ser。42.一种用于制备下述式的化合物的方法：his-xaa2-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-glu-lys-lys-ala-lys-glu-phe-val-glu-trp-leu-leu-xaa28-gly-gly-pro-ser-ser-gly其中xaa2是aib；xaa28是glu或ser；20位的lys通过经由(i)直接键或(ii)20位的lys与c14-c24脂肪酸之间的接头而使lys
侧链的ε-氨基与c14-c24脂肪酸缀合从而被化学修饰；且c端氨基酸任选被酰胺化(seq id no: 2)，所述方法包括下述步骤：(i) 通过任选经由接头而缀合中间体化合物的20位的lys侧链的ε-氨基与c14-c24脂肪酸，修饰下述式的中间体化合物：his-xaa2-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-glu-lys-lys-ala-lys-glu-phe-val-glu-trp-leu-leu-xaa28-gly-gly-pro-ser-ser-gly其中xaa2是aib；xaa28是glu或ser；且c端氨基酸任选被酰胺化(seq id no: 9)。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述中间体化合物的20位的lys通过经由20位的lys与c14-c24脂肪酸之间的接头而与c14-c24脂肪酸缀合从而被化学修饰。44.通过权利要求42或43所述的方法生产的化合物或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明涉及胰高血糖素和GLP-1协同激动剂化合物。本发明提供在治疗II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中有用的胰高血糖素和GLP-1协同激动剂化合物。动剂化合物。


技术研发人员：Y.陈 A.R.梅佐 H.屈 F.A.巴伦苏埃拉
受保护的技术使用者：伊莱利利公司
技术研发日：2016.06.16
技术公布日：2022/1/21