一种丙硫菌唑中间体的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种丙硫菌唑中间体的制备方法。


背景技术：

2.丙硫菌唑是拜耳公司研制的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类、豆类等众多作物病害，丙硫菌唑毒性低，无致畸、致突变性，对胚胎无毒性，对人和环境安全。丙硫菌唑具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，且持效期长。通过大量的田间药效试验，结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，防病治病效果好，而且作物增产明显，同三唑类杀茵剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活性。其结构式如下：。
[0003]2‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇和2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮是合成农药丙硫菌唑的关键中间体，2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇是由2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）与水合肼反应合成，2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇进一步反应制备2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮，2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇的制备在专利wo2019123368、cn111574397a、cn110498733a、cn109369549a中均有涉及，但这些现有技术在合成2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇上均有所不足，具体内容如下：wo2019123368中采用10倍水合肼，反应结束后加入10倍水，然后过滤固体，再将固体用乙酸乙酯溶解，加入无水硫酸钠，进行二次过滤，再往乙酸乙酯滤液中通入hcl气体，过滤分离得到产品，减压干燥产品。该方法在反应结束后有大量低含量的水合肼废液，并且还有无机废盐，滤液投入下一步反应前需通入hcl气体将产品成盐拿出，涉及多次过滤，干燥等操作流程，工艺相对复杂。
[0004]
cn111574397a中采用10倍水合肼，采用四丁基溴化铵作为催化剂，利用碳酸钾作为缚酸剂，反应结束降温至室温进行过滤除盐，减压脱出溶剂，随后加入甲苯分层，水合肼可套用到后续反应中；该方法虽然解决了大量低含量水合肼的问题，但水合肼本身具有易燃易爆的风险，脱溶过程中可能会引发危险，且反应过程中会生成水，然而水合肼含量却没有降低，主要原因可能是在减压脱溶过程中部分水被溶剂共沸带出，因此溶剂中可能会存在水分聚集的风险，从而影响反应效果。
[0005]
cn110498733a中采用5.6倍水合肼，反应结束后先脱出部分甲醇，然后加入水后再
脱出残留的甲醇，此方法虽然通过加水降低了水合肼在脱溶过程中的危险性，但反应处理时有大量低含量水合肼的废液，并且产品与盐酸成盐，涉及过滤步骤，并且在后续反应中产品的盐酸盐仍需分离，存在含盐废水的问题，后处理步骤较为繁琐，不利于工业化生产。
[0006]
cn109369549a中虽然只采用了2倍水合肼，但需采用醇类溶剂作为反应溶剂，脱溶过程中存在危险性，且涉及脱溶，萃取，二次脱溶等过程，步骤较为繁琐，不利于工业化生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是提供一种操作简单，成本低廉，收率高，绿色环保，适合工业化生产的丙硫菌唑中间体的制备方法。
[0008]
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：本发明提供一种丙硫菌唑中间体的制备方法，所述的制备方法包括由化合物1和水合肼在相转移催化剂和有机溶剂存在的条件下反应得到反应液的步骤，以及将所述的反应液静置分层得到含有第一中间体的有机相的步骤，所述的化合物1的结构式为：，所述的第一中间体的结构式为：，所述的化合物1和所述的水合肼的摩尔比为1:1~3，所述的有机溶剂为甲苯，所述的相转移催化剂为相对分子质量为200~2000的聚乙二醇单甲醚、相对分子质量为200~2000的聚乙二醇二甲醚、相对分子质量为200~2000的冠醚中的一种或多种。
[0009]
化合物1的名称为2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷。
[0010]
第一中间体的名称为2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇。
[0011]
优选地，所述的化合物1和所述的水合肼在相转移催化剂和所述的有机溶剂存在的条件下反应得到反应液。
[0012]
优选地，所述的化合物1和所述的水合肼的摩尔比为1:1~2.5。
[0013]
更进一步优选地，所述的化合物1和所述的水合肼的摩尔比为1:1~1.8。
[0014]
再进一步优选地，所述的化合物1和所述的水合肼的摩尔比为1:1~1.5。
[0015]
优选地，所述的化合物1和所述的相转移催化剂的摩尔比为1:0.05~0.15。
[0016]
优选地，所述的相转移催化剂为相对分子质量为200~1000的聚乙二醇单甲醚、相对分子质量为200~1000的聚乙二醇二甲醚、相对分子质量为200~1000的冠醚中的一种或多种。
[0017]
优选地，所述的化合物1和所述的有机溶剂的质量比为1:0.4~4。
[0018]
进一步优选地，所述的化合物1和所述的有机溶剂的质量比为1:0.4~3。
[0019]
再进一步优选地，所述的化合物1和所述的有机溶剂的质量比为1:0.4~2。
[0020]
优选地，所述的反应温度为50~65℃。
[0021]
进一步优选地，所述的反应温度为50~60℃。
[0022]
优选地，于50~65℃条件下滴加所述的化合物1。
[0023]
进一步优选地，于50~60℃条件下滴加所述的化合物1。
[0024]
进一步优选地，控制所述的滴加的时间为2~4h，控制所述的化合物1滴加完毕后的反应的时间为1~3h。
[0025]
优选地，所述的第一中间体的制备在惰性气体保护下进行。
[0026]
进一步优选地，所述的第一中间体的制备在氮气氛下进行。
[0027]
优选地，所述的水合肼以质量分数为70%~80%的水合肼水溶液的形式投料。
[0028]
所述的第一中间体的制备方法的反应方程式为：。
[0029]
根据本发明，所述的制备方法还包括向所述的有机相中加入甲醛、硫氰酸盐、硫酸氢盐反应的得到第二中间体的步骤，所述的第二中间体为2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮。
[0030]
具体地，所述甲醛以质量分数为30~45%的甲醛水溶液的形式投料。
[0031]
具体地，所述的硫氰酸盐为硫氰酸钠。
[0032]
具体地，所述的硫酸氢盐为硫酸氢钠。
[0033]
更具体地，所述的甲醛水溶液的质量分数为35%~40%。
[0034]
优选地，所述的制备方法还包括后处理方法，所述的后处理方法为向反应后的溶液中加入水，于20~40℃下保温0.5~1h，抽滤并干燥得到固体，即为所述的第二中间体。
[0035]
根据一些实施方式，所述的第二中间体的制备方法为将上层油状物降温到0~5℃，滴加甲醛水溶液，滴加结束，保温搅拌0.5~1h，随后升温到20~40℃，加入硫氰酸钠、硫酸氢钠，保温反应1~3h，加入水，保温20~40℃搅拌0.5~1h，抽滤干燥后得到白色固体2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮。
[0036]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明对丙硫菌唑中间体2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇和2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮的制备工艺进行调整优化，避免了溶剂更换、过滤、产品成盐提纯等操作，克服了含盐废水等问题，反应工艺原料易得，气味较小，毒性低，操作简单，成本较低，三废较少，反应收率较高，很适合工业化生产。
具体实施方式
[0037]
本说明书中公开了所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征或步骤以外，均可以以任何方式组合。下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应限于这些实施例，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中一个例子而已。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
[0038]
由于现有技术公开的丙硫菌唑中间体2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇合成路线存在的水合肼用量大、废水多，产品成盐，导致用于2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑
3
‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮合成前需要进行繁琐的后处理，产物纯度低、收率低、成本高、环境不友好等问题，因此需要开发一种新的高效、环保、安全、成本低的丙硫菌唑中间体的制备方法。
[0039]
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
[0040]
本发明实施例提供一种丙硫菌唑中间体的制备方法，所述的制备方法包括第一中间体2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇的制备，将2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷滴加到水合肼和适宜的相转移催化剂及有机溶剂甲苯混合形成的溶液中，经反应得到所述的第一中间体。经工艺改进后，第一中间体2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇的收率在90%以上。
[0041]
进一步地，选择适宜的投料比等，第一中间体2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇的收率最高可达95%以上。
[0042]
根据实施例，将反应后的溶液静置分层，取上层油状物，加入甲醛、硫氰酸盐、硫酸氢盐反应的得到第二中间体，所述的第二中间体为2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮。
[0043]
本发明通过对第一中间体2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇的制备方法的优化，反应后的溶液静置分层后的上层油状物可直接用于2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮的合成，根据实施例，2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮的收率可达92.5%。避免了繁琐且危险性高的后处理，简化了丙硫菌唑的制备工艺，成本更低且更加环保。
[0044]
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0045]
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
[0046]
在以下实施例中，原料2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）为使用现有方法制备的粗品，其中2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的纯度约为48%，杂质包括反应过程中产生的溶剂和副产物，主要为甲苯、四氢呋喃和邻氯苄醇等，对后续反应没有影响，其余原料或试剂等均可通过市售获得。
[0047]
实施例1氮气氛下，将80%水合肼77.3克（1.23mol）、甲苯400克、18
‑
冠醚
‑
6 13.22克（0.05mol）加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物605.4克，取样经gc测定产物含量18.04%，收率96.5%。
[0048]
实施例2氮气氛下，将80%水合肼77.3克（1.23mol）、甲苯400克、聚乙二醇单甲醚400 20.00克（0.05mol）加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应
结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物619.7克，取样经gc测定产物含量16.93%，收率92.7%。
[0049]
实施例3氮气氛下，将80%水合肼77.3克（1.23mol）、甲苯400克、聚乙二醇二甲醚240 12.00克（0.05mol）加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物618.5克，取样经gc测定产物含量17.50%，收率95.6%。
[0050]
实施例4氮气氛下，将80%水合肼77.3克（1.23mol）、甲苯400克、聚乙二醇二甲醚240 6.00克（0.025mol）加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物609.4克，取样经gc测定产物含量16.85%，收率90.7%。
[0051]
实施例5氮气氛下，将80%水合肼30.9克（0.49mol）、甲苯400克、聚乙二醇二甲醚240 12.00克（0.05mol）加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物617.7克，取样经gc测定产物含量17.43%，收率95.1%。
[0052]
将上述反应体系降温到0
‑
5℃，滴加40.5g（0.50mol）甲醛水溶液，滴加结束后保温搅拌0.5h，随后升温到30℃，加入43.2g硫氰酸钠（0.53mol），搅拌10min，加入63.6g硫酸氢钠（0.53mol），保温搅拌2h，至反应结束，加入40ml水，保温30℃搅拌0.5h，抽滤干燥后得到白色固体2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮130.5g，含量96%，收率92.5%。
[0053]
对比例1氮气氛下，将80%水合肼30.9克（0.49mol）、甲苯400克加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物610.1克，取样经gc测定产物含量13.82%，收率74.5%。
[0054]
对比例2氮气氛下，将80%水合肼77.3克（1.23mol）、甲苯400克加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物614.9克，取样经gc测定产物含量14.06%，收率76.4%。
[0055]
对比例3氮气氛下，将80%水合肼77.3克（1.23mol）、甲苯400克、聚乙二醇600 30.00克（0.05mol）加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结
束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物611.7克，取样经gc测定产物含量16.39%，收率88.6%。
[0056]
对比例4氮气氛下，将80%水合肼30.9克（0.49mol）、甲基环己烷400克加入到四口烧瓶中，升温到55
‑
60℃，滴加2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的粗品200克（0.41mol），控制滴加时间约为3h，滴加结束后继续保温反应2h，反应结束后，静置分层，随后加入50克水搅拌0.5h后静置分层，得到上层油状物605.1克，取样经gc测定产物含量13.77%，收率73.6%。
[0057]
将上述反应体系降温到0
‑
5℃，滴加40.5g（0.50mol）甲醛水溶液，滴加结束后保温搅拌0.5h，随后升温到30℃，加入43.2g硫氰酸钠（0.53mol），搅拌10min，加入63.6g硫酸氢钠（0.53mol），保温搅拌2h，至反应结束，加入40ml水，保温30℃搅拌0.5h，抽滤干燥后得到白色固体2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮99.51g，含量96%，收率91.5%。
[0058]
由上述实施例可知，本发明提供的制备方法，尽管原料2
‑
（2
‑
氯苄基）
‑2‑
（1
‑
氯环丙基）环氧乙烷（i）的纯度较低，在无需对2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑1‑
（2
‑
氯苯基）
‑3‑
肼基丙烷
‑2‑
醇进行成盐提纯的情况下，也能得到较高含量和较高反应收率的2
‑
（2
‑
（1
‑
氯环丙基）
‑3‑
（2
‑
氯苯基）
‑2‑
羟丙基）
‑
1，2，4
‑
三唑烷
‑3‑
硫酮。
[0059]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。