一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐的制备方法。


背景技术：

[0002]
cmao是一种重要的医药中间体，分子结构如图1所示。1954年，c.a.gro(helvetica chemica acta,1954,37,1689-1698)首次报道了以3-奎宁酮做起始物，经过7步反应得到目标物的方法，合成路线如图2所示，该方法路线较长，虽然每一步的收率都在60％以上，但总收率不超过3％。jean等(us4546185)对上述方法进行了改进，以3-亚甲基奎宁作为起始物，以氯气、液溴或者浓盐酸进行取代，该路线的优势在于一步反应即可获得目标产品，劣势在于起始原料不容易获得，不适宜规模化生产。
[0003]
金属试剂与羰基加成反应，常见于多篇文献报道：jose(j.chem.soc.perkin trans,1991,1,297-300),tarhouni(tetrahedron letters,1984,25,8,835-838),leonardo(adv.synth.catal.,2015,357,21-27)报道了低温条件下，卤代烷与锂试剂反应，生成卤代锂试剂，从而用于羰基加成。格氏反应经济方便，且较金属锂试剂而言，操作也更安全，而以氯溴甲烷做成格氏试剂，在在3-奎宁酮上的羰基的加成反应，未见公开报道，是制备cmao.hcl的新思路。


技术实现要素：

[0004]
为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，开发出一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐的制备方法，该方法以3-奎宁酮做起始物，在无水醚类溶剂中采用镁粉与氯甲基化试剂制备格氏试剂，对3-奎宁酮加成，将加成产物脱水，然后再通过钯碳还原，经过处理获得cmao.hcl。本发明提供了一种合成cmao.hcl的新方法，并且提供了一种利用卤代氯甲烷对含有酮、醛羰基的烷烃和芳烃化合物在羰基的α位进行氯甲基化的思路，本发明所提供的合成cmao.hcl的方法合成路线简单、原料易得、经济、安全、总收率高，适合规模化生产。从而完成本发明。
[0005]
本发明的目的一方面在于提供一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
[0006]
步骤1、将格氏试剂与3-奎宁酮进行反应，获得产物i；
[0007]
步骤2、所述产物i与氯化亚砜反应，获得产物ii；
[0008]
步骤3、产物ii在催化剂下进行氢化反应，获得cmao，处理后得到cmao.hcl。
[0009]
步骤1中，所述格氏试剂通过以下方法制备：以碘引发反应，将镁粉加入到容器中，缓慢滴加含有氯甲基化试剂的溶液，反应，获得格氏试剂。
[0010]
所述氯甲基化试剂为卤代氯甲烷，所述卤代氯甲烷选自溴氯甲烷或碘氯甲烷，
[0011]
所述氯甲基化试剂与镁粉的摩尔比为1：(1.1～1.5)，
[0012]
所述含有氯甲基化试剂的溶液包括氯甲基化试剂与无水醚类溶剂，
[0013]
优选地，所述醚类试剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环中的一种或几种。
[0014]
步骤1中，将格氏试剂于-5～0℃下缓慢滴加到含3-奎宁酮的溶液中，升温至20～30℃，回流反应，冷却后，淬灭反应，加水，萃取溶剂萃取，分液，干燥有机相，旋干母液，获得产物i。
[0015]
回流反应的温度为66～68℃，回流反应时间为2～4h，
[0016]
氯甲基化试剂与3-奎宁酮的摩尔比为(1.1～1.4)：1。
[0017]
所述含3-奎宁酮的溶液包括3-奎宁酮和醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环中的一种或几种，
[0018]
所述萃取溶剂为乙酸乙酯，优选地，萃取溶剂与3-奎宁酮的体积重量比为(20～1)体积份：1重量份，
[0019]
步骤2中，产物i与氯化亚砜的摩尔比为1：(1～10)，
[0020]
反应温度为85～90℃，反应时间为13～15h。
[0021]
步骤2中，将产物i与氯化亚砜加入到溶剂i中，反应，冷却，旋干溶剂，得到油状物，所得油状物用溶剂ii溶解，调节ph至弱碱性，萃取干燥，旋干溶剂，优选地，柱层析纯化得到产物ii，
[0022]
优选地，采用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph，更优选地，调节ph至7～8，
[0023]
萃取所用萃取溶剂与产物i的体积质量比为(1～15)体积份：1重量份，优选为(3～10)体积份：1重量份。
[0024]
步骤3中，所述催化剂为钯碳，优选为5～10％钯碳，所述氢化反应时间为3～5h，所述氢化反应的压力为1～2mpa，
[0025]
反应结束后，过滤回收催化剂，旋干母液，柱层析纯化得到cmao，用hcl的1,4二氧六环溶液处理得到cmao.hcl固体。
[0026]
本发明的另一方面提供一种根据本发明第一方面所述的方法制备的3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐。
[0027]
本发明所具有的有益效果为：
[0028]
(1)本发明提供了一种合成cmao.hcl的新方法；
[0029]
(2)本发明提供一种卤代氯甲烷对含有酮、醛羰基的烷烃和芳烃化合物在羰基的α位进行氯甲基化的思路；
[0030]
(3)本发明通过以卤代氯甲烷制备格氏试剂对3-奎宁酮加成，将所得产物脱水，然后再通过钯碳还原获得cmao.hcl产物，该方法的合成路线简单，原料易得，操作安全，总收率高，例如收率在85％以上，优选在86％以上，甚至达到88.5％，适于规模化生产。
附图说明
[0031]
图1示出cmao的结构式；
[0032]
图2示出cmao的合成路线；
[0033]
图3示出本发明实施例1所得cmao.hcl的1hnmr图；
[0034]
图4示出本发明实施例1所得cmao.hcl的ms图。
具体实施方式
[0035]
下面通过附图和优选实施方式对本发明进一步详细说明。通过这些说明，本发明
的特点和优点将变得更为清楚明确。
[0036]
根据本发明，提供一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0037]
步骤1、将格氏试剂与3-奎宁酮进行反应，获得产物i。
[0038]
根据本发明，步骤1中，所述格氏试剂通过以下方法制备：以碘引发反应，将镁粉加入到容器中，缓慢滴加含有氯甲基化试剂的溶液，反应，获得格氏试剂。
[0039]
根据本发明，步骤1中，氯甲基化试剂为卤代氯甲烷，优选选自溴氯甲烷、碘氯甲烷中的一种或两种。
[0040]
根据本发明，步骤1中，所述格氏试剂通过以下方法制备：在20～30℃(如室温25℃)下，在保护性气体氛围下，将mg粉加入到容器中，碘引发反应，向容器中加入含有氯甲基化试剂的溶液，反应。
[0041]
根据本发明，含有氯甲基化试剂的溶液包括氯甲基化试剂与无水醚类溶剂，
[0042]
优选地，所述醚类试剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环中的一种或几种。
[0043]
根据本发明，含氯甲基化试剂溶液中，无水醚类溶剂与氯甲基化试剂的体积重量比为(1～5)体积份：1重量份，优选为(1.5～3)体积份：1重量份，更优选为1.5体积份:1重量份，其中，1体积份为1ml，1重量份为1g。
[0044]
根据本发明，保护性气体为氮气或氩气，mg粉为新鲜打磨的镁屑。
[0045]
根据本发明，氯甲基化试剂与mg粉的摩尔比为1：(1.1～1.5)，优选为1：(1.2～1.4)，更优选为1:1.3。
[0046]
本发明中，含氯甲基化试剂的液通过滴加的方式加入到容器中，实现与mg粉的充分反应。
[0047]
根据本发明，步骤1中，将格氏试剂加入到含3-奎宁酮的溶液中，升温至20～30℃(如室温25℃)，优选搅拌一定时间，回流反应，冷却后，淬灭反应，加水，采用萃取溶剂萃取，分液，干燥有机相，旋干母液，得到产物i。
[0048]
根据本发明，步骤1中，含3-奎宁酮的溶液包括3-奎宁酮与醚类溶剂，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氧六环中的一种或几种。
[0049]
根据本发明，步骤1中，回流反应的反应温度为66～68℃，回流反应时间为2～4h，优选为2h。
[0050]
根据本发明，氯甲基化试剂与3-奎宁酮的摩尔比为(1.1～1.4)：1，优选为1.2:1。
[0051]
根据本发明，采用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。
[0052]
根据本发明，萃取溶剂为乙酸乙酯。
[0053]
根据本发明，萃取溶剂与3-奎宁酮的体积重量比为(20～1)体积份：1重量份，优选为12体积份：1重量份，其中，1体积份以1ml计，1重量份以1g计。
[0054]
根据本发明一种优选的实施方式，步骤1中，在-5～0℃下，将格氏试剂加入到溶有3-奎宁酮的四氢呋喃溶液中，加入完毕后，升温至室温，优选搅拌0.5～1h，回流2～4h，冷却至室温，后采用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加水，加入乙酸乙酯萃取，分液，无水硫酸钠干燥有机相，旋干母液得到产物i。
[0055]
本发明中，利用镁粉与卤代氯甲烷制备的格氏试剂与3-奎宁酮进行亲核加成反应，得到3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇，产物i为黄绿色油状物3-氯甲基-1-氮杂双
环[2.2.2]辛-2-醇粗品。
[0056]
步骤2、所述产物i与氯化亚砜反应，获得产物ii。
[0057]
根据本发明，将步骤1所得产物i和氯化亚砜加入到溶剂i中，反应，冷却，旋干溶剂，得到油状物，所述油状物采用溶剂ii溶解，调ph至弱碱性，萃取干燥，旋干溶剂，得到浅棕色油状粗品，将粗品经过硅胶柱层析纯化得到产物ii；
[0058]
根据本发明，步骤2中，步骤1所得产物i与氯化亚砜的摩尔比为1：(1～10)，优选为1：(4～6)，更优选为1:4(其中，产物i的摩尔量以理论值计算)。
[0059]
根据本发明，步骤2中，溶剂i为甲苯，溶剂ii为乙酸乙酯，萃取所用萃取溶剂为乙酸乙酯。
[0060]
根据本发明，步骤2中，反应温度为85～90℃，反应时间为12～15h，优选为14h。
[0061]
根据本发明，步骤2中，萃取溶剂与产物i的体积质量比为(1～15)体积份：1重量份，优选为(3～10)体积份：1重量份，更优选为6.2体积份：1重量份，其中，1体积份为1ml，1重量份为1g。
[0062]
根据本发明，步骤2中，采用饱和氢氧化钠水溶液调ph至弱碱性，优选地，调ph至7～8，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到浅棕色油状粗品，将粗品经过硅胶柱层析纯化(meoh/dcm＝1/40洗脱)得到油状3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯，即产物ii。
[0063]
步骤3、产物ii在催化剂下进行氢化反应，获得cmao，处理后得到cmao.hcl。
[0064]
根据本发明，步骤3中，将步骤2所得产物溶于溶剂iii中，转入高压釜，加入催化剂，进行氢化反应，过滤回收催化剂，旋干母液，柱层析纯化(meoh/dcm＝1/40洗脱)，得到浅黄色油状cmao。
[0065]
根据本发明，溶剂iii选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、异丙醇中的一种或几种，优选为甲醇。
[0066]
根据本发明，将cmao溶于1,4-二氧六环中，在-3～0℃(如0℃)下滴加hcl的1,4-二氧六环溶液，然后于20～30℃(如室温25℃)下搅拌1～3h(如室温25℃)，旋干，得到cmao.hcl白色固体。
[0067]
根据本发明，将cmao溶于1,4-二氧六环中，其中，1,4-二氧六环与cmao的体积重量比为(1～6)体积份:1重量份，优选为(2～4)体积份：1重量份，更优选为2体积份：1重量份，其中，1体积份为1ml，1重量份为1g。
[0068]
hcl的1,4-二氧六环溶液中的hcl与cmao的摩尔比为(1～4):1，优选为(1.5～2)：1，更优选为1.5:1；
[0069]
hcl的1,4-二氧六环溶液浓度为1.5～2.5m，优选为2m。
[0070]
根据本发明，步骤3中，催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂为5～10％钯碳，优选为5％钯碳。
[0071]
根据本发明，催化剂与产物ii的质量比为(0.1～0.6)：1，优选为(0.2～0.4)：1，更优选为0.2：1。
[0072]
根据本发明，步骤3中，所述反应为氢化反应，清华反应温度为20～30℃，优选为室温25℃，氢化反应时间为3～5h，优选为4h。
[0073]
根据本发明，步骤3中，氢化反应时的氢气压力为1.2～1.8mpa，优选为1.3～
1.7mpa，更优选为1.5mpa。
[0074]
本发明中，所得cmao.hcl的收率在85％以上，优选在86％以上，甚至达到88.5％，所得cmao.hcl的熔点为242～244℃。
[0075]
本发明中，以3-奎宁酮为起始物，在无水醚类溶剂中，采用镁粉与卤代氯甲烷制备格氏试剂，采用格式试剂对3-奎宁酮进行亲核加成，得到3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇，脱水后得到3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯，经过催化剂还原获得cmao，处理后得到3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐cmao.hcl，合成路线如下所示：
[0076][0077]
本发明提供了一种合成cmao.hcl的新方法，并且提供了一种利用卤代氯甲烷对含有酮、醛羰基的烷烃和芳烃化合物在羰基的α位进行氯甲基化的思路该合成路线简单，原料易得、操作安全，总收率高，适合规模化生产。
[0078]
实施例
[0079]
实施例1
[0080]
(1)室温氮气保护下，将新鲜打磨的镁屑1.5g加入三口瓶中，加入一粒碘粒做引发剂，慢慢滴加15ml溶有4.32gclch2br的干燥四氢呋喃溶液，待反应完全，0
°
℃下慢慢滴加到溶有5g 3-奎宁酮的干燥四氢呋喃溶液10ml中，自然升至室温搅拌0.5h，加热回流2h，冷至室温后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水30ml，30ml*2乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干母液得到黄绿色油状物粗品3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇5.77g，收率82.3％；
[0081]
(2)在12ml甲苯中加入5.7g上述油状物3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇与9.4ml氯化亚砜，在85-90℃下反应14小时，冷至室温后旋干溶剂，所得油状物用乙酸乙酯5.5ml溶解，采用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，乙酸乙酯15*2ml萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得浅棕色油状粗品，将粗品经过硅胶柱层析纯化(meoh/dcm＝1/40洗脱)得到油状3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯3.49g，收率68.2％；
[0082]
(3)将步骤(2)所得产物3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯3.4g溶于10ml甲醇中，室温下加入5％钯碳1.1g，于氢气压力为1.5mpa的高压反应釜中反应4小时，过滤回收钯碳，旋干母液，柱层析纯化(meoh/dcm＝1/40洗脱)得到浅黄色油状cmao，将所得cmao溶入8ml 1,4-二氧六环中，0℃下滴加2m hcl二氧六环溶液12.3ml，室温搅拌2h，旋干溶剂得白色固体cmao.hcl 3.7g，收率88.5％。
[0083]
所得cmao.hcl的核磁氢谱和质谱图分别如图3和4所示。
[0084]
质谱m/z(esi

):c8h
14
cln，160.3，161.1，162.2。
[0085]1hnmr(dmso-d6)δ：1.65-1.69(m,1h)，1.78-1.91(m,3h)，2.07-2.08(m,1h)，2.33-2.36(m,1h)，2.81-2.84(m,1h)，3.09-3.19(m,4h)，3.37-3.39(m,1h)，3.72-3.81(m,2h)。
[0086]
熔点(mp)：242-244℃。
[0087]
实施例2
[0088]
(1)室温氮气保护下，新鲜打磨的镁屑1.5g加入三口瓶中，碘引发反应，缓慢滴加15ml溶有8.5g clch2i的四氢呋喃溶液。待反应完全，0℃下慢慢滴加到10ml溶有5g 3-奎宁
酮的四氢呋喃溶液中，自然升至室温搅拌0.5小时，加热回流2小时，冷至室温后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水30ml，30ml*2乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干母液得到黄绿色油状物粗品3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇6.06g，收率86.3％；
[0089]
(2)在12ml甲苯中加入6.0g上述油状物3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇与10ml氯化亚砜，在85-90℃下反应14小时，冷至室温后旋干溶剂，所得油状物用乙酸乙酯6ml溶解，采用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，乙酸乙酯15*2ml萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得浅棕色油状粗品，将粗品经过硅胶柱层析纯化(meoh/dcm＝1/40洗脱)得到油状3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯3.43g，收率64％；
[0090]
(3)将步骤(2)所得产物3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯3.2g溶于10ml甲醇中，室温下加入5％钯碳1.0g，于氢气压力为1.5mpa的高压反应釜中反应4小时，过滤回收钯碳，旋干母液，柱层析纯化(meoh/dcm＝1/40洗脱)得到浅黄色油状cmao，将所得cmao溶入6ml 1,4-二氧六环中，0℃下滴加2m hcl二氧六环溶液11.5ml，室温搅拌2h，旋干溶剂得白色固体cmao.hcl 3.44g，收率86.5％。
[0091]
实施例3
[0092]
(1)室温氮气保护下，新鲜打磨的镁屑150g加入三口瓶中，碘引发反应，慢慢滴加800ml溶有430g clch2br的四氢呋喃溶液。待反应完全，0℃下慢慢滴加到700ml溶有500g 3-奎宁酮的干燥四氢呋喃溶液中，自然升至室温搅拌0.5小时，加热回流2小时，冷至室温后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入水1800ml，3000ml*2乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干母液得到黄绿色油状物粗品3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇596.4g，收率85％，直接用于下一步；
[0093]
(2)在甲苯1200ml中加入590g上述油状物3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-醇粗品与975ml氯化亚砜，在85-90℃下反应14小时，冷至室温后旋干溶剂，所得油状物用乙酸乙酯660ml溶解后用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7-8，乙酸乙酯1500*2ml萃取，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得浅棕色油状粗品，油泵减压蒸馏得到油状3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯382.8g，收率72.3％；
[0094]
(3)上述步骤所得产物3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯380g溶于1000ml甲醇中，转入氢气高压反应釜，分批加入5％钯碳催化剂125g，于请氢气压力为1.5mpa下反应4小时，过滤回收钯碳催化剂，旋干母液，油泵减压蒸馏得到产品cmao，溶入500ml 1,4-二氧六环中，0℃下滴加2m hcl二氧六环溶液1036ml，室温搅拌2小时，旋干溶剂得白色固体cmao.hcl406.6g，收率86％。
[0095]
以上结合优选实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明。不过需要声明的是，这些具体实施方式仅是对本发明的阐述性解释，并不对本发明的保护范围构成任何限制。在不超出本发明精神和保护范围的情况下，可以对本发明技术内容及其实施方式进行各种改进、等价替换或修饰，这些均落入本发明的保护范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。