原料液浓缩系统的制作方法

1.本发明涉及药物制造工艺用的原料液浓缩系统。详细地说，涉及下述的原料液浓缩系统：利用正渗透法从药物用途中使用的原料液中分离出溶剂的一部分对原料液进行浓缩，由此能够抑制原料液中的成分的变质、减少等，高效地进行原料液的浓缩。


背景技术：

2.酶或肽等蛋白质被广泛用作诊断/检查试剂、药品。这些原料非常昂贵，因此在制造工序中，在不发生变性的情况下高收率地进行回收是重要的。
3.作为用于稳定且高效地取出蛋白质并进行精制的一个方法，通常利用超滤膜进行。超滤膜是通过筛分而进行分离的技术，由于不伴有温度变化，因此能够降低能量负荷。例如具有分子量为数千至数百万的分子量的蛋白质多利用超滤膜进行截留精制。膜的截留分子量以上的大小的成分被保留，但水透过膜，因此对于蛋白质的浓缩等是有效的(例如专利文献1)。
4.另外，已知有使用可使溶剂以分子水平透过的膜的反渗透(ro：reverse osmosis)法。ro法是下述的方法：使原料液升压至高于该原料液的渗透压的特定压力，之后供给至ro膜组件，使其透过ro膜，除去原料液中的溶剂(代表性地为水)，由此将原料液浓缩(例如专利文献2)。
5.现有技术文献
6.专利文献
7.专利文献1：国际公开第2013/170977号
8.专利文献2：日本特开平11
‑
75759号公报


技术实现要素：

9.发明所要解决的课题
10.但是，在专利文献1中，利用超滤膜时需要进行原料液的加压，因此原料液中包含的溶质在膜表面发生固结，具有回收率降低的问题。另外，在为近来进行开发的中分子药的情况下，分子量可能小于超滤膜的截留分子量，一部分会透过超滤膜，因此回收率降低。
11.另外，专利文献2中，由于需要加压，因此原料液中包含的溶质在ro膜表面发生固结，具有回收率降低的问题。
12.本发明的目的在于提供原料液浓缩系统和原料液浓缩方法，其能够抑制原料成分在膜表面的附着，提高浓缩后的原料成分(更具体而言为原料液中的溶质)的回收率。
13.用于解决课题的手段
14.实施本发明的形态的一例如下所述。
15.[1]一种原料液浓缩系统，其是药物制造工艺用的原料液浓缩系统，其具备：
[0016]
具有正渗透膜、以及利用上述正渗透膜相互隔开的原料液侧空间和驱动溶液侧空间的正渗透膜单元；
[0017]
将含有溶剂和溶质的原料液供给至上述原料液侧空间的原料液流路；
[0018]
将含有驱动物质的驱动溶液供给至上述驱动溶液侧空间的驱动溶液流路；
[0019]
从上述正渗透膜单元中取出浓缩原料液的浓缩液流路；以及
[0020]
从上述正渗透膜单元中取出稀释驱动溶液的稀释驱动溶液流路，
[0021]
上述正渗透膜使上述原料液中的上述溶剂向上述驱动溶液中移动，并且使上述驱动溶液中的上述驱动物质向上述原料液中移动，由此生成浓缩原料液和稀释驱动溶液。
[0022]
[2]如上述方式1所述的原料液浓缩系统，其中，上述正渗透膜为中空纤维膜。
[0023]
[3]如上述方式2所述的原料液浓缩系统，其中，
[0024]
复数根上述中空纤维膜形成中空纤维纤维束，
[0025]
上述中空纤维膜具备微细孔性支持膜、以及设于上述微细孔性支持膜的内表面的作为高分子聚合物薄膜的分离活性层，
[0026]
上述中空纤维纤维束的膜面积为0.01m2以上，
[0027]
在对上述分离活性层的厚度方向的截面进行拍摄而得到的扫描型电子显微镜图像中，上述中空纤维纤维束的半径方向和长度方向上的上述分离活性层的厚度的变异系数为0～60％。
[0028]
[4]如上述方式2或3所述的原料液浓缩系统，其按照从上述中空纤维膜的内部向外部施加10kpa以上200kpa以下的压力的方式构成。
[0029]
[5]如上述方式1～4中任一项所述的原料液浓缩系统，其为交叉流过滤方式的原料液浓缩系统。
[0030]
[6]如上述方式1～5中任一项所述的原料液浓缩系统，其进一步具备原料液温度调整机构。
[0031]
[7]如上述方式1～6中任一项所述的原料液浓缩系统，其进一步具有：
[0032]
第一驱动溶液再生单元，从上述稀释驱动溶液中除去上述溶剂而得到再生驱动溶液的同时，将所得到的上述再生驱动溶液再次作为上述驱动溶液进行供给。
[0033]
[8]如上述方式7所述的原料液浓缩系统，其中，上述第一驱动溶液再生单元为蒸发器。
[0034]
[9]如上述方式1～8中任一项所述的原料液浓缩系统，其进一步具有：
[0035]
第二驱动溶液再生单元，从上述驱动溶液中除去上述溶剂而得到浓缩驱动溶液的同时，将所得到的上述浓缩驱动溶液与上述稀释驱动溶液的混合物作为上述驱动溶液进行供给。
[0036]
[10]如上述方式9所述的原料液浓缩系统，其中，上述第二驱动溶液再生单元为蒸发器。
[0037]
[11]如上述方式1～10中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述正渗透膜为具有薄膜层的膜，该薄膜层以选自由聚醚砜、聚砜、聚酮、聚醚醚酮、聚苯醚、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚亚胺、聚酰亚胺、聚苯并噁唑、聚苯并咪唑、磺化四氟乙烯以及聚酰胺组成的组中的至少一种作为主成分。
[0038]
[12]如上述方式1～11中任一项所述的原料液浓缩系统，其进一步具备：
[0039]
通过上述原料液流路供给至上述原料液侧空间的原料液；以及
[0040]
通过上述驱动溶液流路供给至上述驱动溶液侧空间的驱动溶液。
[0041]
[13]如上述方式12所述的原料液浓缩系统，其中，使上述驱动溶液中的上述驱动物质向上述原料液中移动的驱动物质的透过流速与使上述原料液中的上述溶剂向上述驱动溶液中移动的溶剂的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)为3以下。
[0042]
[14]如上述方式12或13所述的原料液浓缩系统，其中，使上述驱动溶液中的上述驱动物质向上述原料液中移动的驱动物质的透过流速与使上述原料液中的上述溶剂向上述驱动溶液中移动的溶剂的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)为0.001以上1以下。
[0043]
[15]如上述方式12～14中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述溶剂以水、乙酸、乙腈、甲醇、2
‑
丙醇或它们的混合物作为主成分。
[0044]
[16]如上述方式12～15中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述浓缩原料液以0.03cm/s以上15cm/s以下的循环线速度进行循环。
[0045]
[17]如上述方式12～16中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述正渗透膜的初期透过流速为0.1l/(m2×
hr)以上50l/(m2×
hr)以下。
[0046]
[18]如上述方式12～17中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述浓缩原料液包含选自由核酸、低聚肽、氨基酸、抗生素、小分子药和维生素类组成的组中的至少一种。
[0047]
[19]如上述方式12～18中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述溶质包含数均分子量为100～6000的化合物。
[0048]
[20]如上述方式12～19中任一项所述的原料液浓缩系统，其中，上述驱动溶液包含无机盐。
[0049]
[21]一种药物制造工艺用的原料液浓缩方法，其具有：
[0050]
第一工序，使含有溶剂和溶质的原料液与含有驱动物质的驱动溶液借助正渗透膜接触，使上述原料液中的上述溶剂向上述驱动溶液中移动，并且使上述驱动溶液中的上述驱动物质向上述原料液中移动，由此得到浓缩原料液和稀释驱动溶液。
[0051]
[22]如上述方式21所述的原料液浓缩方法，其中，上述正渗透膜为中空纤维膜。
[0052]
[23]如上述方式22所述的原料液浓缩方法，其中，
[0053]
复数根上述中空纤维膜形成中空纤维纤维束，
[0054]
上述中空纤维膜具备微细孔性支持膜、以及设于上述微细孔性支持膜的内表面的作为高分子聚合物薄膜的分离活性层，
[0055]
上述中空纤维纤维束的膜面积为0.01m2以上，
[0056]
在对上述分离活性层的厚度方向的截面进行拍摄而得到的扫描型电子显微镜图像中，上述中空纤维纤维束的半径方向和长度方向上的上述分离活性层的厚度的变异系数为0～60％。
[0057]
[24]如上述方式22或23所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一工序中，从上述中空纤维膜的内部向外部施加10kpa以上200kpa以下的压力。
[0058]
[25]如上述方式21～24中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一工序通过交叉流过滤进行。
[0059]
[26]如上述方式21～25中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，在上述第一工序中，将上述原料液的温度调整为5℃以上50℃以下的范围。
[0060]
[27]如上述方式21～26中任一项所述的原料液浓缩方法，其进一步具有：
[0061]
第一驱动溶液再生工序，从上述稀释驱动溶液中除去上述溶剂而得到再生驱动溶液的同时，将所得到的上述再生驱动溶液再次作为上述驱动溶液使用。
[0062]
[28]如上述方式27所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一驱动溶液再生工序中，上述溶剂从上述稀释驱动溶液中的除去是利用蒸发单元进行的。
[0063]
[29]如上述方式21～28中任一项所述的原料液浓缩方法，其进一步具有：
[0064]
第二驱动溶液再生工序，从上述驱动溶液中除去上述溶剂而得到浓缩驱动溶液的同时，将所得到的上述浓缩驱动溶液与上述稀释驱动溶液的混合物作为上述驱动溶液使用。
[0065]
[30]如上述方式29所述的原料液浓缩方法，其中，上述第二驱动溶液再生工序中，上述溶剂从上述驱动溶液中的除去是利用蒸发单元进行的。
[0066]
[31]如上述方式21～30中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述正渗透膜为具有薄膜层的膜，该薄膜层以选自由聚醚砜、聚砜、聚酮、聚醚醚酮、聚苯醚、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚亚胺、聚酰亚胺、聚苯并噁唑、聚苯并咪唑、磺化四氟乙烯以及聚酰胺组成的组中的至少一种作为主成分。
[0067]
[32]如上述方式21～31中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一工序中，使上述驱动溶液中的上述驱动物质向上述原料液中移动的驱动物质的透过流速与使上述原料液中的上述溶剂向上述驱动溶液中移动的溶剂的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)为3以下。
[0068]
[33]如上述方式21～32中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一工序中，使上述驱动溶液中的上述驱动物质向上述原料液中移动的驱动物质的透过流速与使上述原料液中的上述溶剂向上述驱动溶液中移动的溶剂的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)为0.001以上1以下。
[0069]
[34]如上述方式21～33中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述溶剂以水、乙酸、乙腈、甲醇、2
‑
丙醇或它们的混合物作为主成分。
[0070]
[35]如上述方式21～34中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一工序中，使浓缩原料液循环的循环线速度为0.03cm/s以上15cm/s以下。
[0071]
[36]如上述方式21～35中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述第一工序中，上述正渗透膜的初期透过流速为0.1l/(m2×
hr)以上50l/(m2×
hr)以下。
[0072]
[37]如上述方式21～36中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述药物制造工艺是用于制造选自由核酸、低聚肽、氨基酸、抗生素、小分子药和维生素类组成的组中的至少一种的工艺。
[0073]
[38]如上述方式21～37中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述溶质包含其数均分子量为100～6000的化合物。
[0074]
[39]如上述方式21～38中任一项所述的原料液浓缩方法，其中，上述驱动溶液为包含无机盐的溶液。
[0075]
发明的效果
[0076]
根据本发明的一个方式，能够提供原料液浓缩系统和原料液浓缩方法，其能够抑制原料成分在膜表面的附着，提高浓缩后的原料成分(更具体而言为原料液中的溶质)的回收率。
附图说明
[0077]
图1是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的一例的示意图。
[0078]
图2是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的另一例的示意图。
[0079]
图3是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的又一例的示意图。
[0080]
图4是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的再一例的示意图。
[0081]
图5是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的再一例的示意图。
具体实施方式
[0082]
下面将本发明的实施方式(以下也称为本实施方式)作为非限定性示例具体地进行详细说明。
[0083]
本发明的一个方式提供药物制造工艺用的原料液浓缩系统和原料液浓缩方法。根据这些系统和方法，能够将不耐热或压力的有用成分在不会由于加热或加压而发生变性的情况下进行浓缩。另外，在将原料液利用正渗透膜进行浓缩时，通过使驱动溶液的溶质以适度的流速透过至原料液侧，并且使原料液以适度的线速度供给至正渗透膜，由此能够抑制原料成分在正渗透膜表面的附着，提高浓缩后的原料成分(更具体而言为原料液中的溶质)的回收率。
[0084]
《原料液浓缩系统》
[0085]
本发明的一个方式提供药物制造工艺用的原料液浓缩系统。在一个方式中，原料液浓缩系统具备：
[0086]
具有正渗透膜、以及利用该正渗透膜相互隔开的原料液侧空间和驱动溶液侧空间的正渗透膜单元；
[0087]
将含有溶剂和溶质的原料液供给至该原料液侧空间的原料液流路；
[0088]
将含有驱动物质的驱动溶液供给至该驱动溶液侧空间的驱动溶液流路；
[0089]
从正渗透膜单元中取出浓缩原料液的浓缩液流路；以及
[0090]
从正渗透膜单元中取出稀释驱动溶液的稀释驱动溶液流路。
[0091]
在一个方式中，正渗透膜使原料液中的溶剂向驱动溶液中移动，并且使驱动溶液中的驱动物质向原料液中移动，由此生成浓缩原料液和稀释驱动溶液。
[0092]
在一个方式中，原料液浓缩系统进一步具备通过原料液流路供给至原料液侧空间的原料液、以及通过驱动溶液流路供给至驱动溶液侧空间的驱动溶液。
[0093]
使驱动溶液中的驱动物质向原料液中移动的驱动物质的透过流速与使原料液中的溶剂向驱动溶液中移动的溶剂的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)优选为3以下、更优选为1以下，优选为0.001以上。
[0094]
根据需要参照附图对本实施方式的原料液浓缩系统的概况进行说明。
[0095]
图1是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的一例的示意图。参照图1，原料液浓缩单元100具有正渗透膜单元11，该正渗透膜单元11具有正渗透膜o、以及利用该正渗透膜o相互隔开的原料液侧空间r和驱动溶液侧空间d。正渗透膜单元11中，使原料液与驱动溶液借助正渗透膜接触，并使原料液中的溶剂移动至驱动溶液中，由此可进行原料液的浓缩，将驱动溶液稀释，得到浓缩原料液和稀释驱动溶液。
[0096]
参照图1，正渗透膜单元11的内部空间利用正渗透膜o被分成原料液侧空间r和驱
动溶液侧空间d这两个空间。向正渗透膜单元的原料液侧空间r中导入作为浓缩对象物的原料液a。另一方面，向正渗透膜单元的驱动溶液侧空间d中导入驱动溶液d。
[0097]
原料液a含有溶质和溶剂b。驱动溶液d含有驱动物质，优选进一步含有溶剂b。驱动溶液d的渗透压被设定为比原料液a更高。
[0098]
并且，使原料液a与驱动溶液d借助正渗透膜o接触时，以两溶液的渗透压差作为驱动力，使原料液a中的溶剂b透过正渗透膜o向驱动溶液d侧移动。由此得到浓缩原料液(经浓缩的原料液)c、以及稀释驱动溶液(经稀释的驱动溶液)e。
[0099]
本实施方式的原料液浓缩系统可以为死端过滤方式、或者为交叉流过滤方式。从过滤流速和抑制膜污染的方面出发，优选交叉流过滤方式。图1的正渗透膜单元11示出了使原料液a和驱动溶液d对流的示例，但也可以并流。
[0100]
图2是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的另一例的示意图。参照图2，原料液浓缩系统200进一步具备将浓缩原料液作为原料液进行再利用的循环机构21，除此以外与图1所示的原料液浓缩系统100相同。使原料液a穿过循环机构21的次数(即，使由正渗透膜单元得到的浓缩原料液作为正渗透膜单元中的原料液进行再使用的次数)是任意的。
[0101]
使浓缩原料液在循环机构中进行循环的情况下，其线速度(循环线速度)优选为0.03cm/s以上15cm/s以下。
[0102]
图3是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的又一例的示意图。参照图3，原料液浓缩系统300除了进一步具备第一驱动溶液再生单元31以外，与图1所示的原料液浓缩系统100相同。第一驱动溶液再生单元可以按照下述方式构成：从稀释驱动溶液e中除去溶剂b进行浓缩，得到再生驱动溶液f，同时将所得到的再生驱动溶液f再次作为驱动溶液d进行循环。基于第一驱动溶液再生单元31的溶剂b从稀释驱动溶液e中的除去可以利用公知的浓缩器、例如蒸发器等来进行。
[0103]
需要说明的是，再生驱动溶液f中也可以包含部分溶剂b。例如，在溶剂b为包含水的多成分体系且包含共沸成分的情况下，难以进行溶剂b的除去，因此会在再生驱动溶液f中包含部分溶剂b，但在体系上不会产生问题。
[0104]
图4是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的再一例的示意图。参照图4，原料液浓缩系统400进一步具备第二驱动溶液再生单元41和混合单元42，此外与图3所示的原料液浓缩系统300相同。原料液浓缩系统400可以按照下述方式构成：利用第二驱动溶液再生单元41从驱动溶液d中除去溶剂b而得到浓缩驱动溶液g，同时将所得到的浓缩驱动溶液g与稀释驱动溶液e利用混合单元42混合，生成混合物(再生驱动溶液f)，将该再生驱动溶液f作为驱动溶液d使用。基于第二驱动溶液再生单元41的溶剂b从驱动溶液d中的除去可以利用公知的浓缩器、例如蒸发器等来进行。混合单元42可以为例如缓冲液罐等。
[0105]
需要说明的是，浓缩驱动溶液g中也可以包含部分溶剂b。例如，在溶剂b为包含水的多成分体系且包含共沸成分的情况下，难以进行溶剂b的除去，因此会在浓缩驱动溶液g中包含部分溶剂b，但在体系上不会产生问题。
[0106]
图5是用于说明本发明的原料液浓缩系统的实施方式的再一例的示意图。参照图5，原料液浓缩系统500除了进一步具备图2所示的循环机构21外与图4所示的原料液浓缩系统400相同。另外，图5中示出了采用第二驱动溶液再生单元41的示例，但也可以代替该第二
驱动溶液再生单元41而采用图3所示的第一驱动溶液再生单元31，或者可以在该第二驱动溶液再生单元41的基础上还采用图3所示的第一驱动溶液再生单元31。
[0107]
下面对构成原料液浓缩系统的各要素的合适例进行以下说明。
[0108]
<原料液a>
[0109]
原料液a是含有溶质和溶剂b的流体，计划利用本实施方式的原料液浓缩系统进行浓缩。该原料液a只要为流体，也可以为乳化物。在代表性的方式中，原料液被存储在原料液罐中，通过原料液流路供给至正渗透膜单元。
[0110]
本实施方式的原料液浓缩系统中，可得到大致原样维持了原料液a的组成、并且除去了溶剂的浓缩物。因此，将本实施方式的原料液浓缩系统应用于药品或其原料的浓缩时，能够以维持药物效能的状态进行浓缩。适用于本实施方式的原料液a为药品或其原料。即，本发明的一个方式涉及药物制造工艺用的原料液浓缩系统。
[0111]
可作为药品原料使用且适用于本实施方式的原料液浓缩系统中的原料液以及由其得到的浓缩原料液优选分别包含选自由核酸、低聚肽、氨基酸、抗生素、小分子药和维生素类组成的组中的至少一种作为溶质。
[0112]
原料液中包含的溶质优选包含数均分子量为100～6000的化合物。该化合物的数均分子量更优选为200～5000。数均分子量为100以上时，不容易透过正渗透膜；数均分子量为6000以下时，不容易发生原料成分在正渗透膜表面的附着。其中，从与正渗透膜的亲和性低的方面出发，本实施方式中的原料液优选包含低聚肽。
[0113]
另外，上述数均分子量是使用凝胶渗透色谱利用标准聚氧乙烯换算测定出的值。
[0114]
作为能够在本实施方式的原料液浓缩系统中进行浓缩的核酸，例如可以举出低聚核苷酸、rna、适配体、诱饵等。
[0115]
作为能够在本实施方式的原料液浓缩系统中进行浓缩的低聚肽，例如可以举出l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺、β
‑
丙氨酰
‑
l
‑
组氨酸、环孢菌素、谷胱甘肽等。此处，“低聚肽”是指2残基以上且小于50残基的任意氨基酸键合而成的化合物。低聚肽可以为链状、也可以为环状。
[0116]
作为能够在本实施方式的原料液浓缩系统中进行浓缩的氨基酸，例如可以举出必须氨基酸(例如色氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)、非必须氨基酸(例如精氨酸、甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)、非天然氨基酸等。“非天然氨基酸”是指在同一分子内具有氨基酸骨架、非天然存在的任何人工化合物，可以通过使各种标记化合物与氨基酸骨架键合来制作。“氨基酸骨架”含有氨基酸中的羧基、氨基、以及将它们连结的部分。“标记化合物”包括本领域技术人员公知的色素化合物、荧光物质、化学/生物发光物质、酶底物、辅酶、抗原性物质以及蛋白质结合性物质。
[0117]
作为非天然氨基酸的一例，例如可以举出作为与标记化合物键合的氨基酸的“标记氨基酸”。作为标记氨基酸，例如可以举出使标记化合物键合于具有在侧链包含苯环等芳香环的氨基酸骨架的氨基酸而成的氨基酸等。另外，作为被赋予了特定功能的非天然氨基酸的示例，例如可以举出光响应性氨基酸、光转换氨基酸、荧光探针氨基酸、荧光标记氨基酸等。
[0118]
作为能够在本实施方式的原料液浓缩系统中进行浓缩的抗生素，例如可以举出链霉素和万古霉素等。
[0119]
小分子药中包含的溶质的数均分子量优选为1000以下、特别优选为100～1000。作为能够在本实施方式的原料液浓缩系统中进行浓缩的小分子药，例如可以举出各种抗癌剂、p
‑
gp或bcrp等作为消化道排出转运体的底物的小分子药化合物、利塞膦酸钠等骨质疏松症、佩吉特骨病的治疗药、奥司他韦、扎那米韦等抗病毒药等。
[0120]
作为抗癌剂，例如烷基化剂、代谢拮抗剂、微管抑制剂、抗生素抗癌剂、拓扑异构酶抑制剂、铂制剂、激素药等。作为烷基化剂，例如可以举出环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、达卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、美法仑、甲基苄肼、雷莫司汀等。作为代谢拮抗剂，例如可以举出依诺他滨、卡莫氟、卡培他滨、替加氟、吉西他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八碳磷酸酯、奈拉滨、氟尿嘧啶、氟达拉滨、培美曲塞、喷司他丁、甲氨蝶呤、克拉屈滨、去氧氟尿苷、羟基脲、巯嘌呤等。作为微管抑制剂，例如可以举出长春新碱等生物碱类抗癌剂、多西紫杉醇、紫杉醇等紫杉烷类抗癌剂；作为抗生素抗癌剂，例如可以举出丝裂霉素c、阿霉素、表阿霉素、道诺霉素、博来霉素、放线菌素d、阿柔比星、伊达比星、吡柔比星、培洛霉素、米托蒽醌、氨柔比星、净司他丁斯酯等。作为拓扑异构酶抑制剂，可以举出具有拓扑异构酶i抑制作用的cpt
‑
11、伊立替康、拓扑替康、具有拓扑异构酶ii抑制作用的依托泊苷、索布佐生。作为铂制剂，例如可以举出顺铂、奈达铂、奥沙利铂、卡铂等。作为激素药，例如可以举出地塞米松、非那雄胺、他莫昔芬等。
[0121]
作为能够在本实施方式的原料液浓缩系统中进行浓缩的维生素类，例如可以举出a族维生素及其衍生物和其盐、维生素b6、维生素b12等b族维生素及其衍生物和其盐、c族维生素及其衍生物和其盐。
[0122]
<驱动溶液d>
[0123]
驱动溶液d含有驱动物质，优选进一步含有溶剂b。并且，驱动溶液d为具有比原料液a更高的渗透压、并且不会使正渗透膜o显著变性的流体。在代表性的方式中，驱动溶液被存储在驱动溶液罐中，通过驱动溶液流路供给至正渗透膜单元。
[0124]
(驱动物质)
[0125]
作为能够在本实施方式中使用的驱动物质，例如可以举出盐、糖、醇、聚合物等。因此，本实施方式中的驱动溶液可以为包含选自盐、糖、醇、聚合物等中的1种以上的溶液。其中，本实施方式的驱动溶液中，从具有高渗透压的方面出发，作为盐，优选包含无机盐。
[0126]
作为无机盐，例如可以举出氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、硫酸钠、硫酸镁、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、氯化铵、硫酸铵、碳酸铵等；
[0127]
作为糖，例如可以举出蔗糖、果糖、葡萄糖等常见糖类、以及低聚糖、希少糖等特殊糖类；
[0128]
作为醇，例如可以举出甲醇、乙醇、1
‑
丙醇、2
‑
丙醇等单醇；乙二醇、丙二醇等二醇等。从安全性的方面出发，优选乙醇和2
‑
丙醇。
[0129]
作为聚合物，例如可以举出环氧乙烷、环氧丙烷等单体的均聚物和共聚物。
[0130]
驱动溶液d中的驱动物质的浓度按照驱动溶液d的渗透压比原料液a的渗透压高的方式进行设定。驱动溶液d的渗透压只要高于原料液a的渗透压即可，可在该范围内变动。
[0131]
判断两种液体间的渗透压差的方法例如可以为以下任一方法。
[0132]
(1)将两种液体混合后发生二相分离的情况：在二相分离后体积增加的一方被判断为液体的渗透压高；或者
[0133]
(2)将两种液体混合后不发生二相分离的情况：使两种液体隔着正渗透膜o接触，经过一定时间后体积增大的一方被判断为液体的渗透压高。此时的一定时间取决于该渗透压差，通常为数分钟至数小时的范围。
[0134]
<原料液a的溶剂b>
[0135]
原料液a中的溶剂b为液体。原料液a中的溶剂b优选能够溶解或分散原料液a中的成分，并且可以从所有无机溶剂或有机溶剂中选择。溶剂b多数情况下为水。本实施方式中的溶剂b主要含有水、乙酸、乙腈、甲醇、2
‑
丙醇等。原料液a中的溶剂b优选为水、乙酸、乙腈、甲醇、和/或2
‑
丙醇、或者以水、乙腈、甲醇、2
‑
丙醇或它们的混合物作为主成分。此处所说的主成分是指在溶剂b中以大于50质量％、60质量％以上、80质量％以上、95质量％以上或100质量％的比例含有。
[0136]
<驱动溶液d的溶剂>
[0137]
驱动溶液d中可以包含的溶剂优选为与所要从原料液a中分离出的溶剂b为同种的溶剂。例如原料液a的溶剂为水的情况下，优选驱动溶液d中的溶剂也为水。
[0138]
<浓缩原料液c>
[0139]
将原料液a利用正渗透膜单元进行浓缩而得到的浓缩原料液c可以通过维持原料液a中的成分、并且选择性地分离溶剂b的至少一部分而得到。利用本实施方式的原料液浓缩系统，可以任意地控制从原料液a分离出的溶剂b的量或比例。
[0140]
根据本实施方式的正渗透膜单元，只要原料液a的渗透压不超过驱动溶液d的渗透压，即能够浓缩至原料液a的饱和浓度附近。由此，即使在原料液a的量多的情况下，也能够缩短其后的处理(例如柱提纯和冷冻干燥)的时间。冷冻干燥和柱提纯所需要的时间随着原料液量的增加而显著增加。因此，作为冷冻干燥和柱提纯的前阶段对原料液进行浓缩时，从缩短工序时间、以及降低泵、热源、冷却单元等的能源成本的方面出发是优选的。
[0141]
通过像这样利用正渗透膜单元进行浓缩直至原料液a的渗透压充分提高，能够有效地进行柱提纯和冷冻干燥，能够降低柱提纯和冷冻干燥中的时间的和能量负荷。
[0142]
利用正渗透膜单元的浓缩与冷冻干燥和柱提纯可以连续地进行而不设置时间间隔，也可以隔开特定的时间间隔来进行。例如，可以暂且将由浓缩得到的浓缩原料液储藏起来，经过特定时间后进行冷冻干燥和柱提纯。但是，从时间效率的方面出发，更优选将浓缩与冷冻干燥和柱提纯连结，连续第进行浓缩而不设置时间间隔。
[0143]
利用正渗透膜单元，能够在高度维持原料液成分的同时得到高浓缩倍率。另外，由于可通过变更驱动物质而得到任意的浓缩倍率，因此能够应用本实施方式的原料液浓缩系统的原料液的种类多样，实质上能够进行所有液体的浓缩。因此，根据本实施方式，即使在不可能或难以应用现有技术的情况下，也能够高效率地得到高品质的浓缩物。
[0144]
特别是本实施方式涉及药物制造工艺用的原料液浓缩系统。如上所述，将本实施方式的原料液浓缩系统应用于药品或其原料的浓缩时，能够在维持药物效能的状态下进行浓缩。
[0145]
<正渗透膜单元>
[0146]
正渗透膜单元11具有正渗透膜o、以及利用该正渗透膜o分成原料液侧空间r和驱动溶液侧空间d这两个空间的内部空间。
[0147]
(正渗透膜o)
[0148]
正渗透膜o是具有可透过溶剂b但不透过或难以透过溶质的功能的膜。正渗透膜o可以具有使驱动溶液d中的驱动物质s向浓缩原料液c中进行反向扩散r的功能。
[0149]
正渗透膜o可以为还具有作为反渗透膜的功能的膜。但是，利用压力除去溶剂的反渗透工艺与利用原料液和驱动溶液的渗透压之差的正渗透工艺中，由于溶剂除去中所应用的驱动力不同，因此适合的膜结构是不同的。在如本实施方式的原料液浓缩系统这样用于正渗透工艺的系统中，优选使用作为正渗透膜的功能更高的膜。
[0150]
作为正渗透膜o的形状，例如可以举出中空纤维膜状、平膜状、螺旋膜状等。在优选的方式中，正渗透膜为中空纤维膜。
[0151]
正渗透膜o优选为在支持层(支持膜)上具有分离活性层的复合型的膜。上述支持膜可以为平膜、也可以为中空纤维膜。
[0152]
在以平膜作为支持膜的情况下，可以在支持膜的单面或双面具有分离活性层。
[0153]
在以中空纤维膜作为支持膜的情况下，可以在中空纤维膜的外表面或内表面、或者这两种表面上具有分离活性层。
[0154]
本实施方式中的支持膜是用于支持分离活性层的膜，优选其本身对于分离对象物实质上不显示出分离性能。作为该支持膜，可以使用包括公知的微细孔性支持膜、无纺布等在内的任意的膜。
[0155]
本实施方式中优选的支持膜为微细孔性支持膜、特别为微细孔性中空纤维支持膜。该微细孔中空纤维支持膜在其内表面具有孔径优选为0.001μm以上0.1μm以下、更优选为0.005μm以上0.05μm以下的微细孔。另一方面，关于微细孔性中空纤维支持膜从内表面起沿膜的深度方向至外表面为止的结构，为了减小所要透过的流体的透过阻力，只要能够保持强度，优选为尽可能稀疏的结构。该部分的稀疏结构例如优选为网状、指状空洞等或者它们的混合结构。
[0156]
作为平膜状或中空纤维状的正渗透膜o，出于驱动物质的阻止率的方面出发，优选为具有薄膜层的膜，该薄膜层以选自由聚醚砜、聚砜、聚酮、聚醚醚酮、聚苯醚、聚偏二氟乙烯、聚丙烯腈、聚亚胺、聚酰亚胺、聚苯并噁唑、聚苯并咪唑、磺化四氟乙烯以及聚酰胺组成的组中的至少一种作为主成分。
[0157]
聚酰胺可以通过多官能性酰卤化物和多官能性芳香族胺的界面聚合来形成。
[0158]
多官能性酰卤化物的合适例为多官能性芳香族酰卤化物。多官能性芳香族酰卤化物是指在一分子中具有2个以上的酰卤基的芳香族酰卤化合物。具体地说，例如可以举出均苯三甲酰卤、偏苯三甲酰卤、间苯二甲酰卤、对苯二甲酰卤、苯均四甲酰卤、二苯甲酮四甲酰卤、联苯二甲酰卤、萘二甲酰卤、吡啶二甲酰卤、苯二磺酰卤等，可以将它们单独使用、或者使用它们的混合物。作为这些芳香族酰卤化合物中的卤化物离子，例如可以举出氯离子、溴离子、碘离子等。本实施方式中，特别优选使用单独的均苯三甲酰氯、或者均苯三甲酰氯与间苯二甲酰氯的混合物、或者均苯三甲酰氯与对苯二甲酰氯的混合物。
[0159]
多官能性芳香族胺是指在一分子中具有2个以上的氨基的芳香族氨基化合物。具体地说，例如可以举出间苯二胺、对苯二胺、3，3
’‑
二氨基二苯基甲烷、4，4
’‑
二氨基二苯胺、4，4
’‑
二氨基二苯醚、3，4
’‑
二氨基二苯醚、3，3
’‑
二氨基二苯胺、3，5
‑
二氨基苯甲酸、4，4
’‑
二氨基二苯砜、3，3
’‑
二氨基二苯砜、3，4
’‑
二氨基二苯砜、1，3，5
‑
三氨基苯、1，5
‑
二氨基萘等，可以将它们单独使用、或者使用它们的混合物。本实施方式中，特别适于使用选自间苯
二胺和对苯二胺中的1种以上。
[0160]
多官能性酰卤化物和多官能性芳香族胺的界面聚合可以按照常规方法实施。
[0161]
全氟磺酸聚合物通常是指在氢的部分或全部被氟取代了的主链骨架上具有含有磺酸的侧链的聚合物。全氟磺酸聚合物例如作为化学稳定性的阳离子交换树脂或离子选择透过膜被用于例如食盐电解、固体高分子型燃料电池、水电解或各种传感器中，例如可以举出基于nafion(注册商标)(dupont公司制造)、aciplex(注册商标)(旭化成化学公司制造)、flemion(注册商标)(旭硝子公司制造)等商标下以膜或溶液的形态市售的物质。
[0162]
作为全氟磺酸聚合物的化学结构没有特别限制，代表性地可以举出下式(1)：
[0163]
[化1]
[0164]
‑
(cf2‑
cf2)1‑
x
‑
(cf2‑
cf(oy))
x
‑ꢀꢀꢀ
(1)
[0165]
{式中，y为
‑
(cf2‑
cf(cf3)
‑
o
‑
)m‑
(cf2)n‑
so3h，x为0.06～0.5，m为0～2的整数，并且n为1～6的整数}的结构。需要说明的是，关于“(cf2‑
cf2)”单元和“(cf2‑
cf(oy))”单元的排列，为方便起见将它们连续地记载，但它们可以嵌段排列、可以无规排列、或者可以为它们的组合。
[0166]
本实施方式中，优选使用中空纤维状的正渗透膜，特别优选使用在中空纤维状的多孔性支持膜的内表面具有由聚合物薄膜构成的分离活性层的复合型中空纤维。
[0167]
使用中空纤维状的正渗透膜的情况下，中空纤维膜的外径例如为300μm以上5,000μm以下、优选为350μm以上4,000μm以下，中空纤维膜的内径例如为200μm以上4,000μm以下、优选为500μm以上1,500μm以下。其理由尚不确定，但在该中空纤维膜的内径为200μm以上时，循环运转时的中空纤维中的压力比较小，并且原料成分的接触面积减小。因此，容易防止原料液中包含的溶质固结在膜表面。在中空纤维膜的内径为500μm以上时，更容易得到这样的效果。另一方面，中空纤维膜的内径为4000μm以下、特别是为1500μm以下时，原料成分的接触面积适度增大，因此溶剂b的分离效率不容易受损。
[0168]
本实施方式中，复数个中空纤维膜可以形成中空纤维纤维束。在一个方式中，在原料液浓缩系统中，可以将复数个中空纤维膜的纤维束优选地收纳在适当的外壳内来构成膜组件。在优选的一个方式中，构成该中空纤维纤维束的中空纤维膜具有微细孔性支持膜、以及设于微细孔性支持膜的内表面的作为高分子聚合物薄膜的分离活性层。
[0169]
中空纤维纤维束的膜面积优选为0.01m2以上、更优选为1m2以上。从膜组件的制造容易性的方面出发，中空纤维纤维束的膜面积可以为例如20m2以下、或者为10m2以下。
[0170]
正渗透膜o对溶剂b的透过流速以正渗透膜的初期(即运转开始时)透过流速计优选为0.1l/(m2×
hr)以上50l/(m2×
hr)以下。其理由尚不确定，但在该初期透过流速为0.1l/(m2×
hr)以上时，溶剂b的分离效率不容易受损；为50l/(m2×
hr)以下时，容易防止原料液中包含的溶质在膜表面的固结。
[0171]
本公开中的对溶剂b的透过流速是指透过正渗透膜o的溶剂b的量相对于正渗透膜o每单位面积、以及每单位时间的分配量，由下述数学式(1)定义。
[0172]
f＝l/(m
×
h)
ꢀꢀ
(1)
[0173]
此处，f是对溶剂b的透过流速(l/(m2×
hr))，l为所透过的溶剂b的量(l)，m为正渗透膜o的表面积(m2)，h为时间(hr)。
[0174]
溶剂b为水的情况下的透过流速通常被称为“透水量”。
[0175]
本公开中的驱动溶液中包含的溶质的透过流速是指透过正渗透膜o的驱动溶液中的溶质量相对于正渗透膜o每单位面积、以及每单位时间的分配量，由下述数学式(2)定义。
[0176]
f’＝l’/(m
×
h)
ꢀꢀ
(2)
[0177]
此处，f’是对驱动溶液中的溶质的透过流速[g/(m2×
hr)]，l’是所透过的溶质的量(g)，m为正渗透膜的表面积(m2)，h为时间(hr)。
[0178]
本公开中的使驱动溶液中的溶质向原料液中移动的透过流速与从原料液中移动至驱动溶液中的溶剂的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)由下述数学式(3)定义。
[0179]
r＝f’/f
ꢀꢀꢀꢀ
(3)
[0180]
此处，r为使驱动溶液中的溶质向原料液中移动的透过流速与从原料液移动至驱动溶液中的溶剂的透过流速的比例[g/l]。
[0181]
在一个方式中，使驱动溶液中的溶质向原料液中移动的透过流速与从原料液移动至驱动溶液中的溶剂b的透过流速的比例(驱动物质的透过流速/溶剂的透过流速)为3g/l以下。上述比例为3g/l以下时，向原料液中移动的驱动溶液中的溶质量比较小，因此能够确保原料液的纯度。另外，上述比例为0.001g/l以上时，原料液的收率提高，因而优选。其理由尚不确定，但据推定，由于可抑制原料液中包含的溶质与正渗透膜的亲和性，因此可防止溶质向正渗透膜表面的固结。
[0182]
在一个方式中，在对分离活性层的厚度方向的截面进行拍摄而得到的扫描型电子显微镜图像中，中空纤维纤维束的半径方向和长度方向上的分离活性层的厚度的变异系数为0～60％。在优选的方式中，中空纤维纤维束的膜面积处于上述例示的范围内，并且该中空纤维纤维束的分离活性层的厚度的变异系数为上述范围。上述变异系数是各测定位置的分离活性层的厚度值的标准偏差除以平均值而得到的值，以百分数(％)来表示。关于测定位置，对于组件的半径方向的外周部、中间部和中心部这3处分别取组件的各两端和中央部共计9处。对于这9处，分别以n数为1以上(各处的n数相同)对厚度进行测定。
[0183]
各测定位置的厚度以长度为5～100μm左右的测定范围中的平均厚度的形式来表示。该测定范围的长度优选为5～50μm、更优选为5～20μm、最优选为13μm。如下文所述，本实施方式的分离活性层优选在其表面具有微细的凹凸形状。因此，在对该分离活性层的厚度进行评价时，利用各测定位置的上述测定范围的平均厚度进行评价是恰当的。对于本实施方式的分离活性层来说，对在复数个测定位置进行测定而得到的平均值厚度进行比较时，其波动小。在平均厚度的评价中，上述测定范围的长度方向可以是中空纤维的长度方向、也可以是中空纤维的圆周方向、还可以是相对于中空纤维的长度方向倾斜的方向。平均值的计算中使用的复数个扫描型电子显微镜图像中的测定范围的长度方向可以分别为相同方向、也可以为相互不同的方向。
[0184]
本实施方式中的从中空纤维纤维束的最外周部到中心部的分离活性层的平均厚度的变异系数、以及从中空纤维纤维束的一个末端到另一侧的末端的分离活性层的平均厚度的变异系数分别优选为0～60％、更优选为0～50％、进一步优选为0～40％、最优选为0～30％。
[0185]
关于本实施方式的分离活性层的表面为这样的微细凹形状的机理，本发明人推测如下。但是，本发明并不受下述理论的约束。
[0186]
本实施方式的分离活性层优选通过界面聚合来形成。据知，在界面聚合中，在中空纤维表面形成的第1单体溶液的液膜与第2单体溶液接触时，两者不相容而在界面处进行聚合从而形成聚合层。其结果，认为所形成的分离活性层成为在表面有较多微细凹凸的形状。在利用界面聚合以外的方法进行分离活性层的形成时，不能形成表面微细凹凸多的形状的分离活性层。
[0187]
一个方式的原料液浓缩系统中，按照从作为正渗透膜的中空纤维膜的内部向外部施加优选为10kpa以上200kpa以下的压力的方式来构成。若为这样的构成，则能够高效地浓缩原料液。
[0188]
关于上述压力，例如可以通过在泵的排出配管上设置背压阀而以设定的压力注入特定流量来实现上述压力。作为上述背压阀，例如可以使用tescom制(44
‑
2362
‑
24
‑
595)。上述压力可以利用压力测定器、例如keyence制(gp
‑
m010)进行测定。
[0189]
<流路>
[0190]
一个方式的原料液浓缩系统100具有原料液流路、驱动溶液流路、浓缩液流路和稀释驱动溶液流路。将作为浓缩对象物的原料液a从原料液流路导入至正渗透膜单元11的原料液侧空间r，将驱动溶液d从驱动溶液流路导入至驱动溶液侧空间d。这些流动方向可以相互对流、也可以并流。可以通过浓缩液流路从正渗透膜单元中取出浓缩原料液，也可以通过稀释驱动溶液流路取出稀释驱动溶液。稀释驱动溶液可以在下述的驱动溶液再生单元中再生。
[0191]
导入至正渗透膜单元的原料液侧空间r中的原料液a的线速度优选为0.03cm/s以上15cm/s以下。其理由尚不确定，但为0.03cm/s以上时，原料液与膜接触的时间不会变得过长，原料液中包含的溶质不容易在膜表面发生固结。若为15cm/s以下，则压附在膜上的压力不会过大，原料液中包含的溶质不容易在膜表面发生固结。
[0192]
导入至正渗透膜单元的原料液侧空间r中的原料液a的温度优选为3℃以上60℃以下、更优选为5℃以上50℃以下。其理由尚不确定，但在原料液a的温度为3℃以上时，透过流速不容易变慢；为60℃以下时，原料液a中的成分不容易发生变性。
[0193]
导入至正渗透膜单元的驱动溶液侧空间d中的驱动溶液d的温度优选为5℃以上60℃以下、更优选为10℃以上50℃以下。其理由尚不确定，但在驱动溶液d的温度为5℃以上或60℃以下时，驱动物质借助正渗透膜o从驱动溶液d向原料液a移动的量不容易增多，是优选的。
[0194]
<温度调整机构>
[0195]
原料液浓缩系统可以具备原料液温度调整机构、和/或驱动溶液温度调整机构。利用这些温度调整机构，能够将原料液和/或驱动溶液的温度容易地控制在例如上述范围。作为温度调整机构，可以使用热交换器，或者可以使用产业工艺等的废热。作为热源利用废热时，能够削减为了进行溶剂b的分离而新消耗的能量，因而优选。
[0196]
<驱动溶液再生单元>
[0197]
本实施方式的原料液浓缩系统可以进一步具备驱动溶液再生单元。驱动溶液再生单元例如可以为以下单元。
[0198]
(1)从稀释驱动溶液e中除去溶剂b，得到作为稀释驱动溶液e的浓缩物的再生驱动溶液f，将所得到的再生驱动溶液f作为驱动溶液d进行供给的单元(例如图3所示的第一驱
动溶液再生单元31)；和/或
[0199]
(2)从驱动溶液d中除去溶剂b，得到作为驱动溶液d的浓缩物的浓缩驱动溶液g，将所得到的浓缩驱动溶液g与稀释驱动溶液e混合而得到混合物(再生驱动溶液f)，将所得到的再生驱动溶液f作为驱动溶液d进行供给的单元(例如图4所示的第二驱动溶液再生单元41)。
[0200]
第一和第二驱动溶液再生单元分别可以为例如蒸发器。蒸发器可以具有例如蒸馏器、正渗透膜、膜蒸馏单元等。
[0201]
蒸馏器可以按照下述方式构成：将稀释驱动溶液e或驱动溶液d调整为特定的温度后，送入蒸馏塔中，从塔顶部得到溶剂b，并且从塔底部得到除去溶剂b而作为经浓缩的稀释驱动溶液的再生驱动溶液f、或者得到除去溶剂b而作为经浓缩的驱动溶液的浓缩驱动溶液g。
[0202]
正渗透膜可以按照下述方式构成：使稀释驱动溶液e或驱动溶液d按照与正渗透膜接触的方式流通，使稀释驱动溶液e或驱动溶液d中含有的溶剂b透过正渗透膜而被除去，通过这样的分离，能够生成溶剂b、以及再生驱动溶液f或浓缩驱动溶液g。
[0203]
膜蒸馏单元可以为具有利用半透膜分成液相部和气相部的分离室的膜单元。向这样的膜单元的液相部导入稀释驱动溶液e或驱动溶液d，使气相部减压，由此使稀释驱动溶液e或驱动溶液d中含有的溶剂b从液相部透过半透膜而移动至减压的气相部。由此可以从稀释驱动溶液e或驱动溶液d中除去溶剂b，得到再生驱动溶液f或浓缩驱动溶液g。
[0204]
作为稀释驱动溶液的再生单元，从设备尺寸小的方面出发，优选使用正渗透膜或半透膜的膜蒸馏单元，从能够抑制驱动物质从稀释驱动溶液e或驱动溶液d向溶剂b的移动的方面出发，更优选使用半透膜的膜蒸馏单元。
[0205]
以下对膜蒸馏单元中使用的要素进行说明。
[0206]
(膜蒸馏单元的半透膜)
[0207]
作为膜蒸馏单元中使用的半透膜的形状，例如可以举出中空纤维膜状、平膜状、螺旋膜状等。
[0208]
平膜状的半透膜例如可以由单一的层构成，也可以具有支持层、以及该支持层上的分离活性层。中空纤维状的半透膜例如可以为由单一层构成的中空纤维，也可以具有中空纤维状的支持层、以及该支持层的外表面或内表面或者这两种表面上的分离活性层。
[0209]
半透膜中的支持层和分离活性层的材料分别可以为从针对正渗透膜o的上述例示的材料中选择出的任意材料。
[0210]
半透膜对溶剂b的透过流速优选为1l/(m2×
hr)以上200l/(m2×
hr)以下。该透过流速为1l/(m2×
hr)以上时，溶剂b的有效分离不容易受损；为200l/(m2×
hr)以下时，驱动物质从驱动溶液d透过半透膜而向溶剂b移动的量不容易增多。
[0211]
该透过流速与正渗透膜o对溶剂b的透过流速同样地定义。
[0212]
(导入至膜蒸馏单元中的稀释驱动溶液e或驱动溶液d的温度)
[0213]
稀释驱动溶液e或驱动溶液d在导入至膜蒸馏单元的液相部之前优选将温度调整至20℃以上90℃以下的范围。该温度为20℃以上时，溶剂b基于膜蒸馏的分离效率不容易受损；为90℃以下时，稀释驱动溶液e或驱动溶液流d中包含的驱动物质透过半透膜而向溶剂b中移动的量不容易增大。
[0214]
作为用于对稀释驱动溶液e或驱动溶液d进行加热的热源，例如可以使用热交换器、或者产业工艺等的废热。作为热源利用废热时，能够削减为了进行溶剂b的分离而新消耗的能量，因而优选。
[0215]
(膜蒸馏单元中的气相部)
[0216]
膜蒸馏单元的气相部优选被减压至特定的压力。气相部的压力可以根据装置的规模、驱动溶液d的浓度、所期望的溶剂b的生成速度等适宜地设定，例如优选为0.1kpa以上80kpa以下、更优选为1kpa以上50kpa以下。
[0217]
作为用于对膜蒸馏单元的气相部进行减压的减压装置，例如可以举出隔膜真空泵、干燥泵、油旋转真空泵、喷射器、抽吸装置等。
[0218]
(由驱动溶液再生单元得到的生成物)
[0219]
利用第一驱动溶液再生单元31时，从稀释驱动溶液e中分离出溶剂b，形成作为经浓缩的稀释驱动溶液的再生驱动溶液f，从膜蒸馏单元中排出。所得到的再生驱动溶液f可以根据需要与稀释驱动溶液e混合，调整为规定的浓度，之后作为驱动溶液d进行再利用。在再生驱动溶液f的再利用时，可以使用冷却装置对再生驱动溶液f的温度进行调整。
[0220]
利用第二驱动溶液再生单元41时，从驱动溶液d中分离出溶剂b，形成作为经浓缩的驱动溶液的浓缩驱动溶液g，从膜蒸馏单元中排出。所得到的浓缩驱动溶液g与稀释驱动溶液e混合，调整为特定的浓度，形成再生驱动溶液f。可以将再生驱动溶液f直接作为驱动溶液d进行再利用，或者可以将再生驱动溶液f与驱动溶液混合而成的混合物作为驱动溶液d进行再利用。浓缩驱动溶液g的再利用时，可以使用冷却装置来调整浓缩驱动溶液g的温度。
[0221]
作为冷却装置，例如可以使用冷却器、热交换器等。
[0222]
利用这些驱动溶液再生单元从驱动溶液d中分离出的溶剂b可以根据需要进行再利用。
[0223]
<溶质的回收率>
[0224]
根据上述这样的本实施方式的原料液浓缩系统，能够在维持原料液中含有的成分(具体而言为溶质)的组成的情况下高效率地得到高浓度的浓缩物。基于浓缩的成分组成的维持程度越高，浓缩后得到的原料液的回收率越增高。
[0225]
关于所得到的浓缩物中的成分组成的分析，可以根据原料液及其浓缩物中包含的成分的种类适宜地选择。例如，可以使用重量法、icp
‑
ms(电感耦合高频等离子体质谱)、核磁共振分光(nmr)法、气相色谱质谱(gc/ms)法、比色法、荧光法、高效液相色谱法(hplc)等各种公知的分析方法。
[0226]
作为溶质基于正渗透膜单元的回收率(即，相对于原料液中的溶质的质量的、由该原料液得到的浓缩物中的溶质的质量)，优选为70％以上99.9％以下。更优选为90％以上99.9％以下，进一步优选为95％以上99.9％以下。由于原料昂贵，因此在回收率为70％以上时，能够抑制成本的上升。另外，在实用上难以得到超过99.9％的回收率。
[0227]
《原料液浓缩方法》
[0228]
本发明的一个方式提供一种药物制造工艺用的原料液浓缩方法，其具有下述工序：
[0229]
第一工序，使含有溶剂和溶质的原料液与含有驱动物质的驱动溶液借助正渗透膜
接触，使该原料液中的溶剂向驱动溶液中移动，并且使驱动溶液中的驱动物质向原料液中移动，由此得到浓缩原料液和稀释驱动溶液。
[0230]
在一个方式中，该方法可以使用上述的原料液浓缩系统来实施。因此，关于该方法中使用的正渗透膜(中空纤维膜等)、膜组件、原料液、驱动溶液等构成要素，可以与《原料液浓缩系统》项中的例示相同。
[0231]
以下对原料液浓缩方法的各工序的适宜示例进行说明。
[0232]
第一工序中，如在《原料液浓缩系统》项中所例示，可以进行下述操作中的1种或2种以上：
[0233]
‑
按照从作为正渗透膜的中空纤维的内部向外部施加10kpa以上200kpa以下的压力的方式供给原料液和驱动溶液；
[0234]
‑
将原料液的温度调整为5℃以上50℃以下的范围；
[0235]
‑
将使浓缩原料液循环的循环线速度设为0.03cm/s以上15cm/s以下；以及
[0236]
‑
将正渗透膜的初期透过流速设为0.1l/(m2×
hr)以上50l/(m2×
hr)以下。
[0237]
原料液浓缩方法可以进一步具有第一驱动溶液再生工序，从稀释驱动溶液中除去溶剂而得到再生驱动溶液的同时，将所得到的再生驱动溶液再次作为驱动溶液使用。第一驱动溶液再生工序可以使用《原料液浓缩系统》项中例示出的第一驱动溶液再生单元来实施。
[0238]
在一个方式中，第一驱动溶液再生工序中的溶剂从稀释驱动溶液中的除去利用蒸发单元来进行。蒸发单元可以为《原料液浓缩系统》项中所例示出的蒸发器。
[0239]
原料液浓缩方法可以进一步具有第二驱动溶液再生工序，从驱动溶液中除去溶剂而得到浓缩驱动溶液，并且将所得到的浓缩驱动溶液与稀释驱动溶液的混合物作为驱动溶液来使用。第二驱动溶液再生工序可以使用《原料液浓缩系统》项中例示出的第二驱动溶液再生单元来实施。
[0240]
在一个方式中，第二驱动溶液再生工序中的溶剂从驱动溶液中的除去利用蒸发单元来进行。蒸发单元可以为《原料液浓缩系统》项中所例示出的蒸发器。
[0241]
实施例
[0242]
以下基于实施例具体说明本发明，但本发明并不受下述实施例的限定。各物性通过下述方法进行测定。
[0243]
(1)驱动物质的透过流速(g/m2/hr)
[0244]
通过下述方法测定使驱动溶液中的驱动物质向原料液中移动的驱动物质的透过流速。运转结束后，使用thermo fishier scientific公司制造的icp
‑
ms、型号“icap q”对于浓缩原料液中包含的驱动溶液中所包含的溶质的量进行测定。由上述数学式(3)计算出通过运转而移动的溶质的透过流速。
[0245]
(2)循环线速度(cm/s)
[0246]
由下述数学式计算出循环机构中的浓缩原料液的线速度。
[0247]
x＝y/z
[0248]
此处，x为浓缩原料液的线速度[cm/s]，y为浓缩原料液的流速[cm3/s]，z为总中空纤维内截面积[cm2]。浓缩原料液的流速使用株式会社基恩士制造的型号“fd
‑
x”进行测定。
[0249]
[实施例1]
[0250]
下述实施例使用图5所示构成的原料液浓缩系统500来实施。
[0251]
《原料液浓缩系统的制作》
[0252]
<具有正渗透膜o的正渗透膜单元11的制作>
[0253]
(1)中空纤维状支持膜组件的制作
[0254]
将聚醚砜(pes：basf公司制造、商品名“ultrason”)溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(和光纯药株式会社制)中，制备20质量％的中空纤维纺丝原液。将上述原液填充至装备有双喷丝头的湿式中空纤维纺丝机中，挤出到装满水的凝固槽中，通过相分离而形成中空纤维。将所得到的中空纤维卷绕在卷装机中。所得到的中空纤维的外径为1.0mm、内径为0.7mm、内表面的微细孔的径为0.05μm。将该中空纤维用作支持膜。
[0255]
将130根上述中空纤维支持膜填充在2cm径、10cm长的圆筒状塑料外壳中，将两端部用粘接剂固定，由此制作出有效膜内表面积为0.023m2的膜组件。
[0256]
(2)正渗透膜单元的制作
[0257]
向0.5l容器中加入间苯二胺10g和月桂基硫酸钠0.8g，进一步加入纯水489.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第1溶液0.5kg。
[0258]
向另一0.5l容器中加入均苯三甲酰氯0.8g，加入正己烷399.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第2溶液0.4kg。
[0259]
在膜组件的核心侧(中空纤维的内侧)填充第1溶液，静置30分钟后倒出液体，在中空纤维的内侧形成第1溶液的薄液膜。
[0260]
接着，通过核心侧压力调整装置将核心侧压力设定为常压，通过壳侧压力调整装置将壳侧压力设定为以绝对压力计为10kpa的减压。在该状态下静置30分钟后，在维持该压力的状态下利用第2溶液送液泵将第2溶液以1.5l/分钟的流量向核心侧进行3分钟送液，进行界面聚合。设聚合温度为25℃。
[0261]
接着，将膜组件从装置取下，在核心侧流通50℃的氮30分钟，吹走正己烷。
[0262]
接着在中空纤维的内侧流通30分钟85℃的热水，其后将组件装入高压釜(tomy seiko制es
‑
315)中，供给20分钟121℃的高温水蒸气。进一步用20℃的水进行30分钟以上的水洗，由此制作在中空纤维支持膜的内面具有由聚酰胺构成的分离活性层的中空纤维状的正渗透膜o的组件即正渗透膜单元11。
[0263]
<稀释驱动溶液的浓缩>
[0264]
(膜蒸馏单元的制作)
[0265]
将平均一次粒径为0.016μm、比表面积为110m2/g的疏水性二氧化硅(nippon aerosil公司制造、品名“aerosil
‑
r972”)23质量份、邻苯二甲酸二辛酯(dop)31质量份、以及邻苯二甲酸二丁酯(dbp)6质量份利用亨舍尔混合机混合后，进一步添加重均分子量为310,000的聚偏二氟乙烯(solvay公司制造、品名“solef6010”)40质量份，再次用亨舍尔混合机混合，得到混合物。将该混合物利用双螺杆混炼挤出机制成粒料。
[0266]
将所得到的粒料利用双螺杆混炼挤出机在240℃熔融混炼，挤出成中空纤维状，得到中空纤维。此时，在挤出机前端的机头内的挤出口处安装中空纤维成形用喷丝头，从熔融物挤出用圆环孔中挤出混炼熔融物，同时从位于熔融物挤出用圆环孔的内侧的中空部形成流体排出用的圆形孔排出氮气，由此挤出成中空纤维状。
[0267]
将中空纤维状物以空转距离20cm导入至水浴(40℃)中，以20m/分钟的速度卷取。
[0268]
将所得到的中空纤维状物利用一对第一无限轨道式带式牵引机以20m/分钟的速度连续地牵引，使其经过空间温度被控制在40℃的第一加热槽(0.8m长)，之后利用第二无限轨道式带式牵引机以40m/分钟的速度牵引，沿长度方向拉伸至2.0倍。接着使其经过空间温度被控制在80℃的第二加热槽(0.8m长)，之后在20℃的冷却水槽的水面周期性地弯折并进行冷却，之后利用第三无限轨道式带牵引机以30m/分钟的速度牵引，使拉伸丝沿长度方向收缩(松弛)至1.5倍后，利用周长约3m的卷盘(绕线轴)进行卷取。冷却水槽的水面中的周期性弯折中，使用一对周长为约0.20m、且为4齿的凹凸辊，通过以170rpm的旋转速度连续地夹持中空纤维状物来进行。
[0269]
将上述处理后的中空纤维状物浸渍在二氯甲烷中，萃取除去dop和dbp后进行干燥。接着将中空纤维状物浸渍在50质量％乙醇水溶液中，之后在5质量％氢氧化钠水溶液中于40℃浸渍1小时，萃取除去二氧化硅。之后进行水洗、干燥，得到中空纤维膜。所得到的中空纤维的外径为1.25mm、内径为0.70mm、内表面的微细孔的径为0.1μm。将该中空纤维用作多孔质膜。
[0270]
将70根由上述中空纤维构成的多孔质膜填充在2cm径、10cm长的圆筒状塑料外壳中，将两端部用粘接剂固定，由此制作出有效膜内表面积为0.012m2的中空纤维状多孔质膜的组件即膜蒸馏单元。
[0271]
作为处理液使用纯水、作为驱动溶液使用3.5质量％食盐水而测定出的该膜蒸馏单元对水的透过流速(透水量)为20.02l/(m2×
hr)。
[0272]
实施例1中进行了l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺水溶液的浓缩。根据需要使用循环机构21。
[0273]
(1)第一工序
[0274]
如下制备作为原料液a的l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺水溶液。
[0275]
将市售的l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺(白色粉末状态、nacalai tesque株式会社制)10g溶解在25℃的离子交换水/乙腈＝85/15(体积比)的溶液中，得到10g/l的l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺水溶液1l。
[0276]
实施例1中，使用图5所示构成的原料液浓缩系统500进行上述的l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺水溶液的浓缩。
[0277]
在图5所示的原料液浓缩系统500中的正渗透膜单元11中，以线速度3.3cm/s流通原料液a(l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺水溶液)、以线速度1.9cm/s流通驱动溶液d。此时，将原料液a的温度保持在25℃，设定为以交叉流方式进行过滤。
[0278]
作为驱动溶液d，使用含有作为驱动物质的氯化镁20质量％的水溶液。一边根据需要使用循环机构21进行循环，一边将1l的原料液a浓缩至100cm3。在仅透过1次正渗透膜单元即浓缩到了规定的浓度的情况下，不使用循环机构。
[0279]
(2)驱动溶液再生工序
[0280]
使用用于将驱动溶液的驱动物质浓度保持恒定的、上述制作的膜蒸馏单元，进行驱动溶液再生工序。在上述的膜蒸馏单元中以600ml/分钟的流速流通驱动溶液d，用真空泵对膜蒸馏单元的气相部的压力进行调整使其以绝对压计达到10kpa，进行膜蒸馏，得到浓缩驱动溶液g。
[0281]
将第一工序中得到的稀释驱动溶液e与膜蒸馏中得到的浓缩驱动溶液g在缓冲液
罐中混合，制备出(再生)驱动溶液d，在第一工序中进行循环使用。
[0282]
(从原料液a向驱动溶液中移动的溶剂的初期透过流速的测定)
[0283]
在运转开始1分钟后，利用a&d公司制造的电子天平(gx
‑
12k)测定运转中移动的从原料液a向驱动溶液中透过的溶剂b的量(l)。根据上述数学式(1)计算出通过运转而移动的溶剂的初期透过流速。将计算结果示于表1。
[0284]
(从原料液a向驱动溶液移动的溶剂的透过流速的测定)
[0285]
运转结束后立即利用a&d公司制造的电子天平(gx
‑
12k)对运转中发生了移动的从原料液a向驱动溶液中透过的溶剂b的量(l)。根据上述数学式(1)计算出通过运转而移动的溶剂的透过流速。
[0286]
(向原料液a中移动的驱动溶液中包含的溶质的透过流速的测定)
[0287]
运转结束后，使用thermo fishier scientific公司制造的icp
‑
ms、型号“icap q”对于浓缩原料液中包含的驱动溶液所包含的溶质的量进行测定。根据上述数学式(2)计算出通过运转而移动的溶质的透过流速。
[0288]
使用上述计算结果，根据上述数学式(3)计算出由驱动溶液向原料液中透过的溶质的透过流速与从原料液透过至驱动溶液中的溶剂的透过流速的比例。将计算结果示于表1。
[0289]
(原料液的溶质的回收率)
[0290]
对于浓缩前的水溶液、以及将所得到的浓缩物按照液量为1l的方式用溶剂溶解进行稀释而得到的稀释液，将各试样溶于氘代溶剂中，利用1h
‑
nmr进行分析。对于数据处理实施相位校正和基线校正，对于化学位移按照3
‑
(三甲基甲硅烷基)
‑1‑
丙烷
‑
1，1，2，2，3，3
‑
d6
‑
磺酸钠(dss
‑
d6)的甲基的信号为0ppm的方式进行校正。1h
‑
nmr的测定条件如下。
[0291]
测定装置：日本电子株式会社制、“ecs
‑
400”(400mhz)
[0292]
试样量：10μl
[0293]
氘代溶剂：deuteriumoxide(东京化学工业株式会社制)700μl
[0294]
内标物质：dss
‑
d6(富士胶片和光纯药株式会社制)、0.007mol/l
[0295]
对于所得到的1h
‑
nmr光谱，求出设0ppm的dss
‑
d6的甲基的峰面积为100时的0.2～4ppm之间和6～10ppm之间的峰面积值，根据浓缩后的峰面积值/浓缩前的峰面积值
×
100计算出浓缩后的原料液a的回收率，按下述基准进行评价。需要说明的是，在包含有机溶剂的情况下，进行除去相应的nmr的峰的面积值的计算。将结果示于表1。
[0296]
a：回收率为95％以上的情况。
[0297]
b：回收率为90％以上且小于95％的情况。
[0298]
c：回收率为70％以上且小于90％的情况。
[0299]
d：回收率小于70％的情况。
[0300]
(原料液的纯度)
[0301]
根据浓缩前的水溶液浓度以及浓缩中的减容率计算出设回收率为100％时的浓缩后的表观原料水溶液浓度、以及原料液中包含的表观原料量。接着，根据表观原料量
×
回收率计算出浓缩后的原料液中包含的真实的原料量。
[0302]
另外，使用thermo fishier scientific公司制造的icp
‑
ms、型号“icap q”对浓缩原料液中包含的驱动溶液中所包含的溶质的量进行测定。
[0303]
根据(浓缩后的真实的原料量
‑
浓缩原料液中包含的驱动溶液中所包含的溶质的量)/浓缩后的真实的原料量
×
100，计算出浓缩后的原料液的纯度，按以下的基准进行评价。将结果示于表1。
[0304]
a：纯度为90％以上的情况。
[0305]
b：纯度为70％以上且小于90％的情况。
[0306]
c：纯度为50％以上且小于70％的情况。
[0307]
(3)分离活性层的扫描型电子显微镜观察、平均厚度、以及变异系数的测定
[0308]
将各实施例和比较例中得到的中空纤维膜组件拆解，分别从中空纤维纤维束的半径方向的中心、半径的50％的位置、以及最外周部的3个位置各采样1根中空纤维。将各中空纤维沿长度方向3等分，得到9个样品。将这些中空纤维样品分别进行冷冻割断，制作中空纤维截面样品。
[0309]
此处，基于冷冻割断的样品制作如下进行。
[0310]
将中空纤维浸渍在乙醇(和光纯药株式会社制)中，与乙醇一起封入到明胶胶囊no.00(和光纯药株式会社制)中，之后在液氮中浸渍5分钟进行冷冻。将中空纤维连同冷冻的胶囊一起使用凿子和锤子进行割断。并且将所得到的割断物冷冻干燥，由此得到扫描型电子显微镜观察用的中空纤维截面样品。
[0311]
对于上述截面样品分别进行扫描型电子显微镜观察。扫描型电子显微观察使用日立制作所制造的型号s
‑
4800，在加速电压1.0kv、wd5mm基准
±
0.7mm、以及发射电流设定10
±
1μa的条件下进行。将显微镜图像利用打印机打印在纸张上，切取分离活性层部分，利用精密天平测定其质量。将该质量利用预先制作的校正曲线换算成分离活性层的厚度(μm)。并将9个样品的平均值作为分离活性层的平均厚度，计算出变异系数。将结果示于表1。
[0312]
[实施例2]
[0313]
作为驱动溶液d，使用含有10质量％氯化镁作为驱动物质的水溶液。除此以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0314]
[实施例3]
[0315]
除了从中空纤维的内侧向外侧施加100kpa的压力以外，在与实施例2相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0316]
[实施例4]
[0317]
除了使溶剂b为水以外，在与实施例2相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0318]
[实施例5]
[0319]
除了使溶剂b为水以外，在与实施例3相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0320]
[实施例6]
[0321]
除了从中空纤维的内侧向外侧施加10kpa的压力以外，在与实施例2相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0322]
[实施例7]
[0323]
除了从中空纤维的内侧向外侧施加200kpa的压力以外，在与实施例2相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0324]
[实施例8]
[0325]
除了如下进行界面聚合以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0326]
向0.5l容器中加入间苯二胺10g和月桂基硫酸钠0.8g，进一步加入纯水489.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第1溶液0.5kg。
[0327]
向另一0.5l容器中加入均苯三甲酰氯0.8g，加入正己烷399.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第2溶液0.4kg。
[0328]
在微细孔性中空纤维膜组件的核心侧(中空纤维的内侧)填充第1溶液，静置30分钟后倒出液体，在中空纤维的内侧形成第1溶液的薄液膜。
[0329]
接着，利用核心侧压力调整装置将核心侧压力设定为常压，利用壳侧压力调整装置将壳侧压力设定为以绝对压力计为10kpa的减压。在该状态下静置30分钟后，在维持该压力的状态下，利用第2溶液送液泵将第2溶液以1.5l/分钟的流量向核心侧进行3分钟送液，进行界面聚合。设聚合温度为25℃。
[0330]
接着，将中空纤维膜组件从装置取下，使50℃的氮在核心侧流通30分钟，吹走正己烷。进一步利用纯水清洗壳侧和核心侧这两侧，由此制作中空纤维支持膜组件。
[0331]
接着，使50℃的氮在中空纤维支持膜组件的核心侧流通30分钟，蒸散除去正己烷。接着，使85℃的热水在中空纤维的内侧流通30分钟，其后将中空纤维支持膜组件装入高压釜(tomy seiko制es
‑
315)中，供给20分钟121℃的高温水蒸气。进一步用20℃的水进行30分钟以上的水洗。进一步由中空纤维支持膜组件的壳侧(中空纤维外侧)加压50kpa。其后将壳侧和核心侧这两侧用纯水清洗，制作出在中空纤维支持膜的内面具有由聚酰胺构成的分离活性层的中空纤维状的正渗透膜o的组件即正渗透膜单元11。将结果示于表1。
[0332]
[实施例9]
[0333]
除了如下进行界面聚合以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0334]
向0.5l容器中加入间苯二胺10g和月桂基硫酸钠0.8g，进一步加入纯水489.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第1溶液0.5kg。
[0335]
向另一0.5l容器中加入均苯三甲酰氯0.8g，加入正己烷399.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第2溶液0.4kg。
[0336]
向微细孔性中空纤维膜组件的核心侧(中空纤维的内侧)填充第1溶液，静置30分钟后倒出液体，在中空纤维的内侧形成第1溶液的薄液膜。
[0337]
接着，利用核心侧压力调整装置将核心侧压力设定为常压，利用壳侧压力调整装置将壳侧压力设定为以绝对压力计为10kpa的减压。在该状态下静置30分钟后，在维持该压力的状态下利用第2溶液送液泵将第2溶液以1.5l/分钟的流量向核心侧进行3分钟送液，进行界面聚合。设聚合温度为25℃。
[0338]
接着，将中空纤维膜组件从装置中取下，使50℃的氮在核心侧流通30分钟，吹走正己烷。进一步将壳侧和核心侧这两侧利用纯水清洗，由此制作中空纤维支持膜组件。
[0339]
接着，使50℃的氮在中空纤维支持膜组件的核心侧流通30分钟，蒸散除去正己烷。接着，使85℃的热水在中空纤维的内侧流通30分钟，其后将中空纤维支持膜组件装入高压釜(tomy seiko制es
‑
315)中，供给20分钟121℃的高温水蒸气。进一步用20℃的水进行30分钟以上的水洗。进一步由中空纤维支持膜的壳侧(中空纤维外侧)加压70kpa。其后将壳侧和核心侧这两侧用纯水清洗，制作在中空纤维支持膜的内面具有由聚酰胺构成的分离活性层的中空纤维状的正渗透膜o的组件即正渗透膜单元11。将结果示于表1。
[0340]
[实施例10]
[0341]
除了如下进行界面聚合以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0342]
向0.5l容器中加入间苯二胺10g和月桂基硫酸钠0.8g，进一步加入纯水489.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第1溶液0.5kg。
[0343]
向另一0.5l容器中加入均苯三甲酰氯0.8g，加入正己烷399.2g进行溶解，制备出界面聚合中使用的第2溶液0.4kg。
[0344]
在微细孔性中空纤维膜组件的核心侧(中空纤维的内侧)填充第1溶液，静置30分钟后倒出液体，在中空纤维的内侧形成第1溶液的薄液膜。
[0345]
接着，利用核心侧压力调整装置将核心侧压力设定为常压，利用壳侧压力调整装置将壳侧压力设定为以绝对压力计为10kpa的减压。在该状态下静置30分钟后，在维持该压力的状态下，利用第2溶液送液泵将第2溶液以1.5l/分钟的流量向核心侧进行3分钟送液，进行界面聚合。设聚合温度为25℃。
[0346]
接着，将中空纤维膜组件从装置取下，使50℃的氮在核心侧流通30分钟，吹走正己烷。进一步将壳侧和核心侧这两侧用纯水清洗，由此制作中空纤维支持膜组件。
[0347]
接着，使50℃的氮在中空纤维支持膜组件的核心侧流通30分钟，蒸散除去正己烷。接着，使85℃的热水在中空纤维的内侧流通30分钟，其后将中空纤维支持膜组件装入高压釜(tomy seiko制es
‑
315)中，供给20分钟121℃的高温水蒸气。进一步用20℃的水进行30分钟以上的水洗。进一步由中空纤维支持膜组件的壳侧(中空纤维外侧)加压100kpa。其后将壳侧和核心侧这两侧用纯水清洗，制作在中空纤维支持膜的内面具有由聚酰胺构成的分离活性层的中空纤维状的正渗透膜o的组件即正渗透膜单元11。将结果示于表1。
[0348]
[实施例11～16]
[0349]
除了将原料液a(l
‑
丙氨酰
‑
l
‑
谷氨酰胺水溶液)的线速度和原料液a的温度变更为表1中记载的条件以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0350]
[实施例17]
[0351]
除了使微细孔性中空纤维膜为聚砜中空纤维以外，在与实施例2相同的条件下实施评价。如下制作聚砜中空纤维膜组件。
[0352]
将聚砜(amoco公司制造p
‑
3500)按照19质量％溶解在n
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(和光纯药株式会社制)中，制备中空纤维纺丝原液。将上述原液填充到装备有双喷丝头的湿式中空纤维纺丝机中，挤出到装满水的凝固槽中，通过相分离形成中空纤维。将所得到的中空纤维卷绕在卷装机中。所得到的中空纤维的外径为1.0mm、内径为0.70mm。将该中空纤维用作正渗透膜。将130根上述正渗透膜填充到2cm径、10cm长的圆筒状塑料外壳中，将两端部用粘接剂固定，由此制作出有效膜内表面积为0.023m2的正渗透膜单元11。将结果示于表1。
[0353]
[实施例18]
[0354]
除了使中空纤维膜为聚酮中空纤维以外，在与实施例2相同的条件下实施评价。如下制作聚酮中空纤维膜组件。
[0355]
将乙烯与一氧化碳完全交替共聚而成的特性粘度为3.4dl/g的聚酮添加到聚合物浓度为10.7质量％的65质量％间苯二酚水溶液中，在80℃搅拌溶解2小时，进行脱泡，由此得到均匀透明的原液。
[0356]
于50℃在装备有双喷丝头的湿式中空纤维纺丝机中填充上述原液，挤出到装满水的凝固槽中，通过相分离而形成中空纤维。将所得到的中空纤维卷绕在卷装机中。所得到的
中空纤维的外径为1.0mm、内径为0.7mm、内表面的微细孔的径为0.15μm。
[0357]
将该中空纤维用作正渗透膜。将130根上述正渗透膜填充到2cm径、10cm长的圆筒状塑料外壳中，将两端部用粘接剂固定，由此制作出有效膜内表面积为0.023m2的正渗透膜单元11。将结果示于表1。
[0358]
[实施例19]
[0359]
除了使溶剂b为水/甲醇＝90/10(体积比)以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0360]
[实施例20]
[0361]
除了使溶剂b为水/2
‑
丙醇＝90/10(体积比)以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0362]
[实施例21]
[0363]
除了使原料液为分子量3300的低聚核苷酸(碱基数10)的水溶液以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0364]
<原料液>
[0365]
作为原料液使用分子量为3300的低聚核苷酸(碱基数10)的水溶液。作为溶剂b使用水。
[0366]
如下制备作为原料液a的分子量为3300的低聚核苷酸(碱基数10)水溶液。向容量3.0l的sus304制密闭容器中加入分子量为3300的低聚核苷酸(碱基数10)10g，加入蒸馏水，得到1l的水溶液。将所得到的水溶液搅拌30分钟，得到原料液。将结果示于表1。
[0367]
[实施例22]
[0368]
除了使原料液为天冬酰胺的水溶液以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0369]
<原料液>
[0370]
作为原料液使用天冬酰胺的水溶液。作为溶剂b使用水。
[0371]
如下制备作为原料液a的天冬酰胺水溶液。向容量3.0l的sus304制密闭容器中加入天冬酰胺10g，加入蒸馏水，得到1l的水溶液。将所得到的水溶液搅拌30分钟，得到原料液。将结果示于表1。
[0372]
[实施例23]
[0373]
除了使原料液为链霉素的水溶液以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0374]
<原料液>
[0375]
作为原料液a，使用链霉素的水溶液。作为溶剂b，使用水。
[0376]
如下制备作为原料液a的链霉素水溶液。向容量3.0l的sus304制密闭容器中加入链霉素10g，加入蒸馏水得到1l的水溶液。将所得到的水溶液搅拌30分钟，得到原料液。将结果示于表1。
[0377]
[实施例24]
[0378]
除了使原料液为丝裂霉素c的水溶液以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0379]
<原料液>
[0380]
作为原料液使用丝裂霉素c的水溶液。作为溶剂b使用水。
[0381]
如下制备作为原料液a的丝裂霉素c水溶液。向容量3.0l的sus304制密闭容器中加入10g丝裂霉素c，加入蒸馏水，得到1l的水溶液。将所得到的水溶液搅拌30分钟，得到原料
液。将结果示于表1。
[0382]
[实施例25]
[0383]
在实施例1中，使原料液为维生素a的水溶液，除此以外在与实施例1相同的条件下实施评价。
[0384]
<原料液>
[0385]
作为原料液使用维生素a的水溶液。作为溶剂b使用水。
[0386]
如下制备作为原料液a的维生素a水溶液。向容量3.0l的sus304制密闭容器中加入10g维生素a，加入蒸馏水，得到1l的水溶液。将所得到的水溶液搅拌30分钟，得到原料液。将结果示于表1。
[0387]
[实施例26]
[0388]
作为驱动溶液d，使用含有25质量％硫酸镁水溶液作为驱动物质的水溶液。除此以外在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0389]
[实施例27]
[0390]
作为驱动溶液d，使用含有20质量％氯化钠水溶液作为驱动物质的水溶液。除此以外，在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0391]
[实施例28(参考例)]
[0392]
作为驱动溶液d，使用含有50质量％蔗糖水溶液作为驱动物质的水溶液。除此以外在与实施例1相同的条件下实施评价。将结果示于表1。
[0393]
[比较例1]
[0394]
使用超滤装置来代替正渗透膜单元，实施评价。
[0395]
作为超滤膜，将hydrosart(注册商标)/sartocon slice casset(排阻极限分子量：10k、膜面积：0.1m2、材质：再生纤维素膜、sartorius ag公司制造)安装于膜支持体(sartcon slice holder、sartorius ag公司制造)进行使用，使用泵(liquiport ne1.300、kne公司制造)在线速100cm/s、运转温度25℃、膜间压差(tmp)约0.05mpa的条件下进行基于交叉流式过滤法的处理。
[0396]
(从原料液a移动的溶剂的初期透过流速的测定)
[0397]
利用a&d公司制造的电子天平(gx
‑
12k)测定在运转中移动的、从原料液a透过的溶剂b的量(l)。由上述数学式(1)计算出通过运转而移动的溶剂的初期透过流速。将计算结果示于表2。
[0398]
(原料液的溶质的回收率)
[0399]
对于浓缩前的水溶液、以及将所得到的浓缩物按照液量为1l的方式用溶剂溶解进行稀释而得到的稀释液，将各试样溶于氘代溶剂中，利用1h
‑
nmr进行分析。对于数据处理实施相位校正和基线校正，对于化学位移按照3
‑
(三甲基甲硅烷基)
‑1‑
丙烷
‑
1，1，2，2，3，3
‑
d6
‑
磺酸钠(dss
‑
d6)的甲基的信号为0ppm的方式进行校正。1h
‑
nmr的测定条件如下。
[0400]
测定装置：日本电子株式会社制、“ecs
‑
400”(400mhz)
[0401]
试样量：10μl
[0402]
氘代溶剂：deuteriumoxide(东京化学工业株式会社制)700μl
[0403]
内部标准物质：dss
‑
d6(富士胶片和光纯药株式会社制)、0.007mol/l
[0404]
对于所得到的1h
‑
nmr光谱，求出设0ppm的dss
‑
d6的甲基的峰面积为100时的0.2～
4ppm之间和6～10ppm之间的峰面积值，根据浓缩后的峰面积值/浓缩前的峰面积值
×
100计算出浓缩后的原料液a的回收率，按下述基准进行评价。需要说明的是，在包含有机溶剂的情况下，进行除去相应的nmr的峰的面积值的计算。将结果示于表2。
[0405]
a：回收率为95％以上的情况。
[0406]
b：回收率为90％以上且小于95％的情况。
[0407]
c：回收率为70％以上且小于90％的情况。
[0408]
d：回收率小于70％的情况。
[0409]
[比较例2]
[0410]
除了使用反渗透膜来代替超滤膜以外，在与比较例1相同的条件下实施评价。反渗透膜使用日东电工株式会社制造的型号“ntr
‑
759hr”，在线速度10cm/s、运转温度25℃、3.0mpa的操作压力的条件下对原料液a进行浓缩。将结果示于表2。
[0411]
[比较例3]
[0412]
使用组装有减压系统的蒸馏塔来代替超滤膜，在70℃、10.7～13.3kpa(80～100torr)的条件下进行减压蒸馏，除此以外在与比较例1相同的条件下实施评价。将结果示于表2。
[0413]
表2中，
“‑”
表示检测或定量困难或不可能进行的情况。
[0414][0415]
[表2]
[0416][0417]
符号的说明
[0418]
100，200，300，400，500 原料液浓缩系统
[0419]
11 正渗透膜单元
[0420]
21 循环机构
[0421]
31 第一驱动溶液再生单元
[0422]
41 第二驱动溶液再生单元
[0423]
42 混合单元
[0424]
a 原料液
[0425]
b 溶剂
[0426]
c 浓缩原料液
[0427]
d 驱动溶液
[0428]
e 稀释驱动溶液
[0429]
f 再生驱动溶液
[0430]
g 浓缩驱动溶液
[0431]
o 正渗透膜
[0432]
s 驱动物质
[0433]
r 驱动溶液的反向扩散
[0434]
d 驱动溶液侧空间
[0435]
r 原料液侧空间