一种急性胰腺炎患者患并发症的风险预测系统及其应用的制作方法

1.本发明属于生物医学领域，具体涉及一种急性胰腺炎患者患并发症的风险预测系统及其应用。


背景技术：

2.急性胰腺炎（acute pancreatitis，ap）是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和胰酶增高等为特点。急性胰腺炎是常见的消化系统急症，大多数患者因轻度器官损伤和自限病程被诊断为轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，map）或中度重症急性胰腺炎（moderate severe acute pancreatitis，msap）。10-20%的患者因病情危重，出现持续器官功能衰竭而发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，sap）。重症急性胰腺炎是伴有全身及局部严重并发症的急性胰腺炎，属于急性胰腺炎的特殊类型，是一种病情凶险、病死率较高的急腹症。20世纪80年代，多数重症急性胰腺炎病例死于疾病早期，近10年来，随着sap外科治疗的进展，治愈率有所提高，但总体死亡率仍在17%左右。
3.急性呼吸窘迫综合征发生的根本机制是炎症反应，常见原因包肺栓塞、重症胰腺炎、重症胆管炎、吸入有毒气体或刺激性气体、大量输血，高浓度氧疗等，重症胰腺炎导致ards比率很高，原因如下：1、胰腺炎是胰腺组织肿胀或坏死，早期表现为炎症，严重炎症反应是ards发生的根本原因，胰腺炎，特别是重症胰腺炎，出现全身性炎症反应，并可导致炎症反应失控，甚至波及全身，在肺部体现为ards；2、重症胰腺炎致腹腔高压、膈肌上抬，导致肺容积减小；3、重度胰腺炎治疗早期进行大量液体复苏，导致肺渗出增多。急性呼吸窘迫综合征以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，因高病死率而倍受关注。ards的柏林定义是目前公认的定义，它根据pao2/fio2比值定义了从临床到新发呼吸症状、胸部x线表现和ards严重程度的具体时间范围。
4.目前大多数模型主要集中于ards的严重程度分类或死亡率预测，但早期识别ards仍然具有挑战性。急性胰腺炎并发急性呼吸窘迫综合征的治疗选择非常有限，因此有必要尽早确定高危患者，并采取干预措施。


技术实现要素：

5.本发明为了提供适用于临床的预测模型，进行了多中心回顾性队列研究，开发并外部验证了预测急性胰腺炎恶化的可能性的模型。
6.指标组合另一方面，本发明提供了一种预测急性胰腺炎恶化风险的指标组合，所述指标组合包括心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）。
7.本发明所述“恶化”包括急性胰腺炎进一步发展为中度重症急性胰腺炎（moderate severe acute pancreatitis，msap）、重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，sap）；还包括患者患有并发症。
8.优选地，所述并发症是急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ards）。
9.所述病情恶化的患者的心率较普通急性胰腺炎患者的心率升高；所述病情恶化的患者的呼吸频率较普通急性胰腺炎患者的呼吸频率升高；所述病情恶化的患者的血清钙浓度较普通急性胰腺炎患者的血清钙浓度降低；所述病情恶化的患者的血尿素氮较普通急性胰腺炎患者的血尿素氮升高；优选地，所述升高或降低指升高了或降低了以下数值：至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％。
10.优选地，所述心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）可以由任意方法测量。所述方法包括手动的或使用自动化仪器的检测方法。
11.优选地，所述血清钙浓度可以由乙二胺四乙酸二钠滴定法、甲基百里香酚蓝比色法（mtb）、邻甲酚酞络合酮直接比色法、离子钙测定法测量得到。
12.模型构建方法另一方面，本发明提供了构建用于预测急性胰腺炎恶化风险的模型的方法，所述方法包括使用前述指标组合构建模型。
13.优选地，所述方法中包括收集和分析恶化患者\非恶化患者的生命体征数据的步骤。
14.优选地，所述恶化患者和非恶化患者各自至少10例，15例，20例，30例，40例，50例或更多例。
15.优选地，所述生命体征数据反映患者各项生理指标，包括但不限于个人信息（年龄、性别、身高、体重等）、检验信息（血常规、尿常规、脉搏、休克指数、动脉血压均值、体温、呼吸频率、白蛋白、胆红素、尿素氮、肌酸酐、钠、钾、葡萄糖、血红蛋白、白细胞数量、国际标准化比值inr以及其它的常规化学和血液学检测量等）、图像信息（ct、核磁共振、超声等）、诊疗信息（治疗、医护人员操作、用药等）、电子病历信息等各种格式的大量数据。
16.优选地，所述构建模型的方法包括但不限于回归分析。
17.优选地，所述回归分析包括线性回归、逻辑回归（logistic regression）、cox回归。
18.优选地，所述回归分析是多元逻辑回归（multivariable logistic regression）。
19.优选地，所述模型的形式可以是公式或诺莫图。
20.优选地，所述诺莫图如图2所述。
21.模型/诺莫图另一方面，本发明提供了前述模型构建方法所构建的模型；具体地，所述模型是包括心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）四种指标的计算重症急性胰腺炎患病风险的模型；优选地，所述模型的形式可以是公式或诺莫图。
22.优选地，所述公式是：ards：pa=1/(1 exp(-(-5.46 0.05
×
hr 0.10
×
rr-1.78
×
ca 0.11
×
bun)))；所述诺莫图是包括四个变量：心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素
氮（bun），总分值标尺以及患病风险变量的诺莫图；优选地，所述诺莫图如附图2所示。
23.系统另一方面，本发明提供了一种预测急性胰腺炎恶化风险的系统，所述系统包括根据心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）计算恶化风险的计算装置。
24.优选地，所述计算是根据前述模型构建方法所构建的模型进行计算，所述模型包括公式、诺莫图。
25.优选地，所述计算根据附图2的诺莫图进行计算。
26.优选地，所述计算所运行的计算公式是：恶化风险=1/(1 exp(-(-5.46 0.05
×
hr 0.10
×
rr-1.78
×
ca 0.11
×
bun)))。
27.优选地，所述系统包括检测心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）的检测装置。
28.优选地，所述系统包括收集心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）的收集装置。
29.优选地，所述系统还包括用户输入装置、显示装置。
30.所述用户输入装置包括鼠标、键盘、触摸屏显示器、一个或多个按钮、一个或多个开关、一个或多个触发器等等中的一个或多个；显示装置包括液晶显示器（lcd）、发光二极管（led）显示器、等离子体显示器、投影显示器、触摸屏显示器等等中的一个或多个。所述用户输入装置用于输入受试者的生命体征数据，所述结果显示单元用于显示所述评估单元得出的结论。
31.设备另一方面，本发明提供了一种预测急性胰腺炎恶化风险的设备，所述设备包括：存储器和处理器；所述存储器用于存储程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，用于执行以下操作：根据以下患者信息：心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）；计算恶化风险。
32.优选地，所述恶化风险通过以下公式计算：恶化风险=1/(1 exp(-(-5.46 0.05
×
hr 0.10
×
rr-1.78
×
ca 0.11
×
bun)))；或者，使用说明书附图图2所示的诺莫图进行计算。
33.如本文使用的，存储器包括下列项目中的一个或多个：非暂态计算机可读介质、磁盘或其它磁性存储介质、光盘或其它光学存储介质、随机存取存储器（ram）、只读存储器（rom）或其它电子存储器设备或芯片或可操作地互连的芯片的集合；互联网/内联网服务器，所存储的指令可以经由互联网/内联网或局域网从该互联网/内联网服务器取回；等等。进而，如本文使用的，处理器包括微处理器、微控制器、图形处理单元（gpu）、专用集成电路（asic）、现场可编程门阵列（fpga）等等中的一个或多个。
34.方法一方面，本发明提供了一种急性胰腺炎恶化的预测方法，所述方法包括：测量受试者以下信息：心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）；计算恶化风险。
35.优选地，本发明所述“恶化风险”根据前述模型构建方法所构建的模型进行计算，
所述模型包括公式或诺莫图；优选地，所述诺莫图如图2所示。
36.优选地，所述恶化风险通过以下公式计算：恶化风险=1/(1 exp(-(-5.46 0.05
×
hr 0.10
×
rr-1.78
×
ca 0.11
×
bun)))。
37.计算机可读存储介质另一方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质（包括但不限于磁盘存储器、cd-rom、光学存储器等），其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现预测急性胰腺炎恶化风险的方法。
38.优选地，所述计算机可读存储介质是非暂态计算机可读介质。
39.应用另一方面，本发明提供了心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）、前述指标组合、模型、系统、设备、计算机可读存储介质在制备预测急性胰腺炎恶化风险的产品中的应用。
40.本发明所述的“方法、系统、设备、计算机可读存储介质”的实施可包括手动地、自动地、或它们组合地来执行或完成所选任务。
41.而且，根据本发明方法、系统的实施方式的实际仪器和设备，可通过硬件、通过软件、或通过固件或通过它们的组合使用操作系统来实施多个所选任务。
附图说明
42.图1是lasso回归提取的ards预测因子。
43.图2是基于多元逻辑回归建立ards诊断诺莫图。
44.图3是ards模型的roc曲线，a：ards模型在开发队列中的roc曲线，b：ards模型在验证队列中的roc曲线。
45.图4是ards模型的量化校准曲线。
46.图5是ards模型的决策曲线分析。
具体实施方式
47.下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
48.实施例1、模型的开发及验证受试者信息本发明进行的是多中心回顾性研究。收集2017年1月1日至2019年12月31日期间从中国不同地区（北京协和医院、北京第六医院、哈尔滨医科大学第四附属医院、四川大学华西龙泉医院）确诊为ap的患者作为开发队列参与建立临床预测模型。独立的外部验证队列由2020年1月1日至2021年5月31日在北京协和医院就诊的ap患者组成。
49.如果满足以下三个标准中的至少两个，则诊断为ap：与急性胰腺炎表现一致的腹痛，血清淀粉酶和（或）脂肪酶升高至正常范围上限的三倍以上，以及计算机断层扫描（ct）、
磁共振成像（mri）或超声检查所见符合急性胰腺炎表现。sap是通过器官衰竭持续时间》48小时来确定的。
50.临床变量从电子病历系统收集入院24小时内的人口统计学和实验室数据：年龄、性别、体温（tem）、心率（hr）、呼吸率（rr）、收缩压（sbp）、格拉斯哥昏迷评分（gcs，glasgow coma score）、白细胞（wbc）、红细胞压积（hct）、血小板（plt），血清电解质浓度（k，na，ca），肌酐（cr），血尿素氮（bun），葡萄糖（glu）。同时，收集了其他临床信息，如入院日期、局部并发症、住院时间、重症监护病房（icu）住院时间、死亡率、呼吸机使用情况。其中，周末入院指周六、周日入院；局部并发症包括急性胰周液体积聚、急性坏死物积聚、假性囊肿、包裹性坏死。呼吸机包括有创或无创机械通气。qsofa（quick sequential organ failure assessment）、sirs（systemic inflammatory response syndrome）和bisap（bedside index for severity in acute pancreatitis）分数是根据上述数据计算的。数据不完整的案例不纳入最终的研究过程。
51.最终开发队列包括407名ap患者，外部验证队列包括190名ap患者，患者详细信息如下表1所示。
52.表1. ards和非ards患者信息对比
统计分析分类变量以频率和百分比表示，并使用χ2检验或fisher精确检验进行比较。正态分布的连续变量用平均值
±
标准差（sd）表示，并使用双侧student t检验进行比较。非正态分布的连续变量用中位数和四分位间距（iqr）表示，并与mann-whitney u检验进行比较。
53.连续变量以其原始形式进行分析，以保留信息。使用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，lasso）回归方法选择开发队列中的预测因子。通过lasso回归提取到了以下四个变量：hr、rr、ca、bun。也就是hr、rr、ca、bun是ards的预测因子（图1，表2）。
54.表2. 从开发队列中提取预测因子的lasso回归分析
模型性能验证多元逻辑回归（multivariable logistic regression）显示所有四个变量都是独立预测因子（表3）。
55.表3. 开发队列中ards预测的多变量logistic回归分析所有统计分析均采用r4.0.3（https://www.r-project.org/）和medcalc15.8统计软件。双侧p《0.05被认为具有统计学意义。列线图（诺莫图）和校准曲线使用rms包绘制，dca使用rmda包绘制。roc用medcalc15.8绘制。
56.基于多元逻辑回归建立诺莫图（图2），ards的概率（pa，可能性）可根据以下公式计算：ards：pa=1/(1 exp(-(-5.46 0.05
×
hr 0.10
×
rr-1.78
×
ca 0.11
×
bun)))。
57.在原始模型中进行1000次自举（bootstrapping）使过度拟合风险最小化，对于
ards预测，新模型在开发队列中的auc为0.892（95%可信区间0.843-0.941），也不低于bisap（auc=0.871，95%可信区间0.827-0.916，p=0.344），优于sirs（auc=0.815，95%可信区间0.766-0.864，p=0.001）和qsofa（auc=0.742，95%可信区间0.678-0.807，p《0.001）（表5）。在验证队列中，新模型的表现仍然中等（auc=0.833，95%ci 0.754-0.912）（图3）。
58.对于ards预测，以上模型的最佳界值（cut-off）为pa》18%，灵敏度为0.78，特异性为0.85（表4）。
59.表4.模型在预测ards中的效果对模型中每个指标单独预测ards的能力进行计算，各指标单独也表现出较好的预测功能，如表5所示。
60.表5.单独指标在预测ards中的效果受试者工作特征（roc）曲线和roc曲线下面积（auc）用于评估预测模型的辨别能力。绘制校准曲线以评估模型的预测准确性，这反映了模型预测与观测结果之间的一致性。校准良好的模型显示预测位于校准图的45
°
线上或附近。hosmer-lemeshow（h-l）拟合优度检验用于量化校准曲线。
61.h-l检验中的p值》0.05表明预测结果和观测结果之间具有良好的一致性。决策曲线分析（dca）用于评估模型的临床实用性，它显示了模型预测概率阈值与净效益相对值之间的关系。
62.h-l检验表明预测结果和观测结果之间的差异在开发队列（χ2=3.753，p=0.879）和验证队列（χ2=2.933，p=0.939）中均不显著。图形评估表明，在两种新模型中，预测结果和观测结果之间有很强的一致性（图4）。
63.dca表明，如果阈值概率设置为《70%，使用新模型识别和管理ards比全治疗或无治疗都有积极的净效益（图5）。