一种头孢泊肟酯片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药领域，特别涉及一种头孢泊肟酯片及其制备方法。


背景技术：

2.头孢泊肟酯(cefpodoximeproxetil,cpdx-pr)系第3代口服头孢菌素，1990年在日本首次上市，其结构特征是头孢骨架7位连有甲氧亚氨噻唑基，3位连有甲氧甲基，4位羧酸上有proxetil基。cpdx-pr为头孢泊肟(cefpodoxime,cpdx)的前体药物，本身无抗菌活性，口服后经肠道吸收，在肠壁被非特异性的酯酶水解成cpdx而发挥抗菌活性。
3.孢泊肟酯生产过程中使用了甲醇、乙醇等有机溶剂，可能会与工艺中使用的盐酸反应生成基因毒性杂质氯甲烷和氯乙烷。该类杂质的反应活性很活泼，可以直接与dna发生烷基化反应，从而抑制细胞生长，启动程序性细胞凋亡，此类杂质虽微量，但依然可能产生致癌风险。此外，头孢泊肟酯原料的流动性差与其他物料接触时易出现自身成团现象，会使混粉不匀、含量均匀度差；头孢泊肟酯难溶于水，在与含水介质接触时，具有形成凝胶或凝胶样物质的特性，大大降低其崩解和溶出速度，在胃肠道的吸收降低，生物利用度低。


技术实现要素：

4.鉴以此，本发明的目的在于提出一种头孢泊肟酯片及其制备方法。本发明的技术方案是这样实现的：
5.一种头孢泊肟酯片，包括以下重量份的原料：头孢泊肟酯30-50份、纤维素钠0.1-0.5份、乙基纤维素5-10份、增塑剂10-20份、硬脂酸镁0.1-1份和矫味剂5-15份。
6.进一步的技术方案是，所述增塑剂为椰子油、甘油、枸橼酸三丁酯中的一种。
7.进一步的技术方案是，所述矫味剂为蔗糖、甜菊苷、β－环糊精、甘露醇、山梨醇中的一种或多种任意比例混合。
8.一种上述头孢泊肟酯片的制备方法，包括以下步骤：
9.(1)将头孢泊肟酯过100-150目筛后，与纤维素钠醇溶液超声混合，制成颗粒；所述颗粒干燥(以便乙醇挥发)后，再加入硬脂酸镁混合后，经过10目筛，制成片芯；
10.(2)将乙基纤维素、增塑剂和矫味剂加入水中超声混合制成预混料水分散体；
11.(3)将预混料水分散体喷雾于所述片芯表面，然后再依次经过固化干燥，制成所述头孢泊肟酯片。
12.本技术所述乙基纤维素可以提高包衣膜表面的光滑度和光泽度，性质稳定，甚至加热到软化点温度135℃时仍保持稳定。
13.所述纤维素钠醇溶液先与头孢泊肟酯超声混合，目的是通过纤维素钠进一步除去头孢泊肟酯含有的微量杂质氯乙烷、氯甲烷等，从而减少服用头孢泊肟酯片后引起的副作用，而生成的乙基纤维素又可用于头孢泊肟酯片的包衣。所述硬脂酸镁作为抗黏剂，增加头孢泊肟酯的流动性，防止片芯之间黏连，难以进行后续包衣操作。增塑剂可以改善包衣膜的可塑性、柔韧性和拉伸性。
14.进一步的技术方案是，步骤(1)中所述纤维素钠醇溶液为甲基纤维素钠质量浓度为0.5-1％的乙醇溶液；所述硬脂酸镁的质量浓度为2-5％。
15.进一步的技术方案是，步骤(1)中所述干燥条件为50-55℃，干燥时间为30-45min；
16.进一步的技术方案是，所述步骤(2)中水的重量为增塑剂重量的2-10倍。
17.进一步的技术方案是，步骤(3)中喷雾为包衣锅喷雾，所述喷雾速度为5-10ml/min，包衣锅内温度为45-55℃，包衣锅转速为50-60r/min。
18.进一步的技术方案是，步骤(3)中固化干燥温度为20-35℃，固化干燥时间为12-36h。
19.进一步的技术方案是，所述步骤(1)和步骤(2)中的超声混合的温度为70-80℃，超声时间为5-10min。
20.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
21.(1)本技术采用包衣锅喷雾方式进行包衣，优点在于预混料的固含量高，黏度低、包衣效率高，不易产生静电，且制成的头孢泊肟酯片包衣薄膜致密光滑。
22.(2)本技术所述的头孢泊肟酯片的制备方法，能够进一步除去的头孢泊肟酯原料中的杂质，减少了药物的副作用。
23.(3)本技术所述的头孢泊肟酯片，通过各原料配比和多次研究的制备方法，保证了头孢泊肟酯片的稳定性，在保存12个月时仍有很高的溶出度，进而保证了生物利用度。
具体实施方式
24.为对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，发明人结合实施例进行说明，但以下实施例所描述的仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
25.实施例1
26.一种头孢泊肟酯片，包括以下重量份的原料：头孢泊肟酯30份、纤维素钠0.1份、乙基纤维素5份、增塑剂10份、硬脂酸镁0.1份和矫味剂5份。所述增塑剂为椰子油。所述矫味剂为甜菊苷。
27.实施例2
28.一种头孢泊肟酯片，包括以下重量份的原料：头孢泊肟酯50份、纤维素钠0.5份、乙基纤维素10份、增塑剂15份、硬脂酸镁1份和矫味剂15份。所述增塑剂为枸橼酸三丁酯。所述矫味剂为蔗糖。
29.实施例3
30.一种头孢泊肟酯片，包括以下重量份的原料：头孢泊肟酯40份、纤维素钠0.3份、乙基纤维素8份、增塑剂20份、硬脂酸镁0.5份和矫味剂10份。所述增塑剂为甘油。所述矫味剂为甘露醇。
31.实施例1-3所述的头孢泊肟酯片的制备方法，包括以下步骤：
32.(1)将头孢泊肟酯过100目筛后，与纤维素钠醇溶液超声混合，制成颗粒；所述颗粒干燥后，再加入硬脂酸镁混合后，经过10目筛，制成片芯；
33.(2)将乙基纤维素、增塑剂和矫味剂加入水中超声混合制成预混料水分散体；
34.(3)将预混料水分散体喷雾于所述片芯表面，然后再依次经过固化干燥，制成所述头孢泊肟酯片。
35.步骤(1)中所述纤维素钠醇溶液为甲基纤维素钠质量浓度为0.5％的乙醇溶液；所述硬脂酸镁的质量浓度为2％。步骤(1)中所述干燥条件为50℃，干燥时间为30min；所述步骤(2)中水的重量为增塑剂重量的2倍。步骤(3)中喷雾为包衣锅喷雾，所述喷雾速度为5ml/min，包衣锅内温度为45℃，包衣锅转速为50r/min。步骤(3)中固化干燥温度为20℃，固化干燥时间为36h。所述步骤(1)和步骤(2)中的超声混合的温度为70℃，超声时间为10min。
36.实施例4
37.所述的头孢泊肟酯片的制备方法，包括以下步骤：
38.(1)将头孢泊肟酯过150目筛后，与纤维素钠醇溶液超声混合，制成颗粒；所述颗粒干燥后，再加入硬脂酸镁混合后，经过10目筛，制成片芯；
39.(2)将乙基纤维素、增塑剂和矫味剂加入水中超声混合制成预混料水分散体；
40.(3)将预混料水分散体喷雾于所述片芯表面，然后再依次经过固化干燥，制成所述头孢泊肟酯片。
41.步骤(1)中所述纤维素钠醇溶液为甲基纤维素钠质量浓度为1％的乙醇溶液；所述硬脂酸镁的质量浓度为5％。步骤(1)中所述干燥条件为55℃，干燥时间为45min；所述步骤(2)中水的重量为增塑剂重量的10倍。步骤(3)中喷雾为包衣锅喷雾，所述喷雾速度为10ml/min，包衣锅内温度为55℃，包衣锅转速为60r/min。步骤(3)中固化干燥温度为35℃，固化干燥时间为12h。所述步骤(1)和步骤(2)中的超声混合的温度为80℃，超声时间为5min。
42.对比例1
43.将纤维素钠替换为交联羧甲基纤维素钠，将乙基纤维素替换为微晶纤维素，其他与实施例2相同。
44.对比例2
45.头孢泊肟酯片的制备方法中，超声混合的温度为65℃，其他与实施例2相同。
46.对比例3
47.头孢泊肟酯片的制备方法中，超声混合的温度为85℃，其他与实施例2相同。
48.对比例4
49.头孢泊肟酯片的制备方法中，包括以下步骤：
50.(1)将头孢泊肟酯过100目筛后，与纤维素钠醇溶液超声混合，制成颗粒；所述颗粒干燥后，经过10目筛，制成片芯；
51.(2)将乙基纤维素、硬脂酸镁、增塑剂和矫味剂加入水中超声混合制成预混料水分散体；
52.(3)将预混料水分散体喷雾于所述片芯表面，然后再依次经过固化干燥，制成所述头孢泊肟酯片。
53.其他与实施例2相同。
54.性能测试
55.通过直观头孢泊肟酯片的外表性状，通过表1显示实施例1-4、对比例2-4所述的头孢泊肟酯片外表光滑，而对比例1所述的头孢泊肟酯片外表略粗糙，表明乙基纤维素可以提高包衣膜表面的光滑度和光泽度。
56.通过hplc检测实施例1-4、对比例1-3中氯乙烷的含量，通过表1发现实施例1-4所述头孢泊肟酯片中氯乙烷含量在0.02-0.03％之间，对比例4所述头孢泊肟酯片中氯乙烷含量与实施例2相当，表明头孢泊肟酯片的制备方法中，硬脂酸镁的混合顺序不影响纤维素钠与氯乙烷的反应。对比例3和4所述头孢泊肟酯片中氯乙烷含量均高于实施例2，表明原料混合的超声温度的控制，会影响纤维素钠与氯乙烷的反应。对比例1所述头孢泊肟酯片中氯乙烷含量显著高于实施例2，表明交联羧甲基纤维素钠无法与氯乙烷的反应，即交联羧甲基纤维素钠起不到与纤维素钠相同的除杂作用。
57.通过将试验组样品模拟上市包装(铝塑),在温度40℃、相对湿度75％的条件下放置12个月，测定头孢泊肟酯片的溶出度。通过表1表明实施例1-4的溶出度均高于对比例1-4，但均在2010版《中国药典》的限度范围内。由实施例2和对比例1对比可知，乙基纤维素作为头孢泊肟酯片包衣的主要材料，相比微晶纤维素，具有更高的稳定性。
58.表1
[0059][0060]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。