用于治疗剂的受控持续释放的可植入聚合物贮存库
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,482、2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,510、2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,552、2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,742、2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,570、2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,730、2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,650和2019年4月11日提交的美国专利申请号62/832,841的优先权权益，其每个通过引用全部并入本文。
3.本技术还通过引用全部并入每个以下申请：2019年8月27日提交的国际申请号pct/us2019/048437，2019年8月27日提交的国际申请号pct/us2019/048386，2019年1月8日提交的国际申请号pct/us2019/012795，2018年10月6日提交的国际申请号pct/us2018/054777，2018年8月28日提交的美国申请号62/723,478，2018年5月12日提交的美国申请号62/670,721，2018年3月8日提交的美国申请号62/640,571，2018年1月8日提交的美国申请号62/614,884，2018年10月6日提交的美国专利申请号62/742,357，和2017年10月6日提交的美国申请号62/569,349。
技术领域
4.本技术涉及用于在体内治疗剂的受控持续释放的植入物。
5.发明背景
6.用于治疗剂的受控释放的可植入系统相对于其它药物给药方法例如口服或不经肠道的方法提供优势。包含生物相容和/或可生物降解聚合物和治疗剂的装置可植入临床期望的解剖位置，从而提供所选试剂的局部给药。这种局部给药能够使大部分的试剂到达预定目标并可避免不期望的系统性副作用。然而，这些系统经常缺乏真正的受控释放机制，因为它们通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，之后是药物的残余释放。
7.为了改进在某些聚合物载体中药物释放，已将亲水聚合物例如聚山梨醇酯添加至这些载体作为润湿剂以加速或增强在口服制剂中药物从生物相容聚合物例如聚乙二醇(peg)的释放(akbari,j.等人,adv.pharm.bull.,2015,5(3):435
–
441)。然而，这些制剂意图提供疏水药物向亲水环境(体内生理液)中的立即释放，其中整个药物有效载荷的大部分立即或猛然释放，而不是可变的或持续的控制释放。
8.虽然这些药物释放动力学在一些临床应用中可以是期望的，但是治疗剂的受控、持续释放在某些情况下可具有临床益处。具体地，可以期望的是植入可生物降解的载体，保持大剂量的治疗剂从而随时间受控、持续的释放。
9.因此，需要能够提供药物的高度受控释放的可生物降解的可植入系统。
10.发明概述
11.本技术涉及用于治疗医学病症的治疗剂的受控释放的植入物和相关的系统和方法。特别地，本技术涉及用于治疗剂在手术或介入部位的持续和/或局部释放的植入物和相关系统和方法。
12.例如根据以下描述的各个方面，包括参照图1-59来说明主题技术。为了方便，主题技术的各方面的各种实例被描述为编号的条款(1、2、3等)。这些作为实例提供并且没有限制主题技术。
13.1.用于治疗剂的受控持续释放的贮存库，包含：
14.包含治疗剂的治疗区域，治疗区域沿第一轴伸长；和
15.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
16.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续一段时间。
17.2.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴的最大横向尺寸是沿着与第一轴正交的第二轴的最大横向尺寸的至少5倍。
18.3.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴的最大横向尺寸是沿着与第一轴正交的第二轴的最大横向尺寸的至少10倍。
19.4.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是实质上柱形的。
20.5.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是实质上圆柱形的。
21.6.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为通过尺寸不大于14、16、18、20或22标准规格(gauge)的针注射或插入。
22.7.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域是实质上圆柱形的。
23.8.本文条款任一项的贮存库，还包含延伸通过治疗区域的至少一个开口。
24.9.本文条款任一项的贮存库，其中开口形成与第一轴平行延伸的圆柱形内腔。
25.10.本文条款任一项的贮存库，其中开口包含沿着与第一轴实质上垂直的第二轴延伸的内腔。
26.11.本文条款任一项的贮存库，还包含与第二轴平行延伸的多个细长开口。
27.12.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包含与第一轴实质上平行延伸的多个分开的细长亚区域。
28.13.本文条款任一项的贮存库，其中细长亚区域中每个是实质上圆柱形的。
29.14.本文条款任一项的贮存库，其中细长亚区域中每个通过控制区域彼此径向分开。
30.15.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库的径向最外的尺寸沿着第一轴变化。
31.16.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域的径向最外的尺寸沿着第一轴变化。
32.17.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域是由连续的控制区域覆盖并连接的一系列分开的区域。
33.18.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域在没有内部治疗区域的区域中较窄。
34.19.本文条款任一项的贮存库，其中将控制区域设计为在给药过程中或之后弯折或断开。
35.20.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域具有沿着贮存库的长度沿着第一轴可变化的厚度。
36.21.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域具有围绕第一轴径向变化的厚度。
37.22.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的可变化的厚度引起贮存库在体内布置时弯曲或弯折。
38.23.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为当与体内生理液接触放置时优先弯曲或弯折。
39.24.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含细长的聚合物条，具有在它的纵向端之间的长度和在横向边缘之间的宽度，长度大于宽度，并且其中贮存库具有扩张构型的预设形状，该扩张构型中该条围绕轴卷曲同时条的宽度面向轴，从而形成环状形状。
40.25.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库形成环形或半环形形状。
41.26.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库具有第一区域和第二区域，每个纵向延伸并在它们各自长度的全部或一部分上彼此共同延伸，第一区域具有第一弹性和第二区域具有小于第一弹性的第二弹性。
42.27.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库拉伸超过第二区域的弹性滞后点，使得当从给药装置释放时，贮存库从伸直的状态转变为第二区域将贮存库拉成弯曲形状的弯曲的状态。
43.28.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库具有第一区域和第二区域，每个纵向延伸并在它们各自长度的全部或一部分上彼此共同延伸，第一区域比第二区域更亲水。
44.29.本文条款任一项的贮存库，其中当从给药装置释放贮存库时，贮存库从伸直的状态转变为第二区域将贮存库拉成弯曲形状的弯曲的状态。
45.30.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域具有第一和第二部分，第一和第二部分具有第一厚度，第一和第二部分沿着第一轴通过具有不同于第一厚度的第二厚度的第三部分分开。
46.31.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴从第一端延伸至第二端，并且其中控制区域具有从第一端至第二端提高的厚度。
47.32.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴从第一端延伸至第二端，并且其中控制区域在贮存库的第一端没有覆盖治疗区域。
48.33.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴从第一端延伸至第二端，并且其中控制区域在第一端或第二端没有覆盖治疗区域。
49.34.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域具有在其中形成的多个离散开口。
50.35.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域具有沿着第一轴伸长的开口。
51.36.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域中的伸长的开口沿着贮存库的整个长度延伸。
52.37.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域包含在其中形成的多个环形孔。
53.38.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域是第一治疗区域，贮存库还包含第二治疗区域，第一和第二治疗区域中每个沿着第一轴伸长，其中将第一和第二治疗区域配置为以不同速率释放治疗剂。
54.39.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域是第一治疗区域，贮存库还包含第二治疗区域，第一和第二治疗区域中每个沿着第一轴伸长，其中第一和第二治疗区域包含不同的治疗剂。
55.40.本文条款任一项的贮存库，其中第一和第二治疗区域同轴对齐。
56.41.本文条款任一项的贮存库，其中第一和第二治疗区域平行于彼此沿着贮存库的长度延伸。
57.42.本文条款任一项的贮存库，还包含配置为比控制区域或治疗区域在体内更慢地溶解的阻隔区域。
58.43.本文条款任一项的贮存库，还包含配置为减缓体内生理液由此通过到达控制区域或治疗区域的阻隔区域。
59.44.本文条款任一项的贮存库，其中阻隔区域与治疗区域同轴设置，使得控制区域至少部分包围治疗区域和阻隔区域两者。
60.45.本文条款任一项的贮存库，其中阻隔区域是第一阻隔区域，贮存库还包含第二阻隔区域，第一和第二阻隔区域通过治疗区域彼此轴向分开。
61.46.本文条款任一项的贮存库，其中第一和第二阻隔区域具有不同的尺寸。
62.47.本文条款任一项的贮存库，其中阻隔区域与控制区域同轴设置，使得控制区域和阻隔区域共同至少部分包围治疗区域。
63.48.本文条款任一项的贮存库，其中第一和第二阻隔区域通过控制区域彼此轴向分开。
64.49.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴从第一端延伸至第二端，并且其中阻隔区域设置在贮存库的第一端上方
65.50.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库沿着第一轴从第一端延伸至第二端，并且其中阻隔区域包含设置在贮存库的第一端上方的第一端盖和设置在贮存库的第二端上方的第二端盖。
66.51.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包含覆盖部分和暴露部分，其中覆盖部分被控制区域覆盖，使得当贮存库最初定位在体内治疗部位时，控制区域在治疗区域的覆盖部分和治疗部位处生理液之间，并且治疗区域的暴露部分暴露于生理液。
67.52.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域中的治疗剂占贮存库总重量的至少50％。
68.53.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于7天、不少于15天、不少于30天、不少于45天、不少于60天、或不少于90天。
69.54.本文条款任一项的贮存库，其中在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的治疗剂。
70.55.本文条款任一项的贮存库，其中在该时间段内释放治疗区域中至少90％的治疗剂。
71.56.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为每天将约2μg至约5mg的治疗剂释放至治疗部位。
72.57.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在体内治疗部位释放治疗剂持续不少于1天、不少于2天、不少于3天、不少于4天、不少于5天、不少于6天、不少于7天、不少于8天、不少于9天、不少于10天、不少于11天、不少于12天、不少于13天、不少于14天、不少于15天、不少于16天、不少于17天、不少于18天、不少于19天、不少于20天、不少于21天、不少于22天、不少于23天、不少于24天、不少于25天、不少于26天、不少于27天、不少于28天、不少于29天、不少于30天、不少于40天、不少于50天、不少于60天、不少于70天、不少于90天、不少
于100天、不少于200天、不少于300天、或不少于365天。
73.58.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂在整个时间段内以实质上稳态速率释放。
74.59.本文条款任一项的贮存库，其中，
75.贮存库具有包含控制区域的暴露表面积加上治疗区域的暴露表面积的总表面积，和
76.其中，当贮存库最初定位在体内治疗部位时，治疗区域的暴露表面积与控制区域的暴露表面积之比为约5％-约20％，或约5％-约15％，或约5％-约10％。
77.60.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的暴露表面积小于治疗区域的暴露表面积。
78.61.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的暴露表面积大于治疗区域的暴露表面积。
79.62.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域是第一控制区域，并且其中贮存库包含第二控制区域。
80.63.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制区域设置在治疗区域的第一侧和第二控制区域设置在第一侧相对的治疗区域的第二侧。
81.64.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多个控制区域和多个治疗区域，并且其中治疗区域中每个通过一个或多个控制区域与相邻的一个治疗区域分开。
82.65.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含约2-约10个治疗区域。
83.66.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域包含第一控制层和第二控制层。
84.67.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层与治疗区域相邻并且第一控制层包封/包围治疗区域和第二控制层。
85.68.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层和第二控制层共同包围治疗区域。
86.69.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层包含第一多个亚层和第二控制层包含第二多个亚层。
87.70.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括不同于第一量的第二量的释放剂。
88.71.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一浓度的释放剂和第二控制层包括大于第一浓度的第二浓度的释放剂。
89.72.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一浓度的释放剂和第二控制层包括小于第一浓度的第二浓度的释放剂。
90.73.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中
91.第一控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂、或50重量％的释放剂；和
92.第二控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂、或至多50重量％的释放剂。
93.74.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括第二量的释放剂，第二量是至少2x、至少3x、至少4x、或至少5x第一量。
94.75.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的厚度小于或等于1/10、1/15、1/20、1/25、1/30、1/35、1/40、1/45、1/50、1/75或1/100的治疗区域的厚度。
95.76.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含配置为植入患者中的伸长的柱形结构。
96.77.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多个珠或微球中一者。
97.78.本文条款任一项的贮存库，其中珠或微球具有不同的释放曲线。
98.79.本文条款任一项的贮存库，其中珠或微球包含不同量的治疗剂。
99.80.本文条款任一项的贮存库，其中珠或微球包含不同厚度的它们各自的控制区域。
100.81.本文条款任一项的贮存库，其中珠或微球具有不同的尺寸。
101.82.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多种丸粒中一种。
102.83.本文条款任一项的贮存库，其中丸粒具有不同的释放曲线。
103.84.本文条款任一项的贮存库，其中丸粒包含不同量的治疗剂。
104.85.本文条款任一项的贮存库，其中丸粒包含不同厚度的它们各自的控制区域。
105.86.本文条款任一项的贮存库，其中丸粒具有不同的尺寸。
106.87.本文条款任一项的贮存库，其中丸粒是实质上圆柱形的。
107.88.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多个实质上圆柱形的珠，每个包含治疗区域和控制区域并且其中多个珠沿着共同的纵向轴实质上对齐。
108.89.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是可生物降解和/或可生物蚀解的。
109.90.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是柔性固体，其在结构上能够在手术的正常过程中由临床医生处理，而不会破碎成多片和/或失去它的总体形状。
110.91.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为皮下置于患者内，并且在体内释放治疗剂持续长达7天而不会破碎成多片。
111.92.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库具有表面积和体积，并且其中表面积与体积之比至少为1。
112.93.本文条款任一项的贮存库，其中扩散开口包括至少一个或多个孔和/或一个或多个通道。
113.94.本文条款任一项的贮存库，其中在体内放置在治疗部位之后释放剂的溶解引起控制区域和治疗区域从较小孔隙率的状态转变为较大孔隙率的状态，以促进治疗剂从贮存库的释放。
114.95.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是第一释放剂，并且治疗区域包括与治疗剂混合的第二释放剂。
115.96.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是第一释放剂和聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括第二释放剂和与治疗剂混合的第二聚合物。
116.97.本文条款任一项的贮存库，其中第一释放剂与第二释放剂相同。
117.98.本文条款任一项的贮存库，其中第一释放剂与第二释放剂不同。
118.99.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度大于治疗区域内第二释放剂的浓度。
119.100.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度小于治疗区域内第二释放剂的浓度。
120.101.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度与治疗区域内第二释放剂的浓度相同。
121.102.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度与治疗区域内第二释放剂的浓度不同。
122.103.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包括多个微层。
123.104.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的质量占贮存库的质量的至少50％。
124.105.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量之比为至少1:1、至少2:1、3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少16:1。
125.106.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包含可生物吸收的聚合物和治疗剂。
126.107.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包括至少40重量％的治疗剂、至少50重量％的治疗剂、至少60重量％的治疗剂、60重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、至少90重量％的治疗剂、或100重量％的治疗剂。
127.108.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括至少15重量％的治疗剂、至少20重量％的治疗剂、至少30重量％的治疗剂、至少40重量％的治疗剂、至少50重量％的治疗剂、至少60重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、至少90％重量％的治疗剂、99重量％的治疗剂、或99.99重量％的治疗剂。
128.109.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是非离子表面活性剂。
129.110.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂具有亲水性质。
130.111.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是聚山梨醇酯。
131.112.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是tween 20。
132.113.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是tween 80。
133.114.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是非聚合物的。
134.115.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂不是增塑剂。
135.116.本文条款任一项的贮存库，其中将聚合物配置为只有在实质上全部的治疗剂从贮存库释放之后降解。
136.117.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是共聚物。
137.118.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是三元共聚物。
138.119.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物包括以下中至少一种：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或
dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物、聚阿司匹林(polyaspirin)、聚磷酸原(polyphosphagene)、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇、丙二醇和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
139.120.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)中一种。
140.121.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是摩尔比为约60:30:10的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
141.122.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是摩尔比为约10:90和约90:10之间的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
142.123.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是摩尔比为约50:50的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
143.124.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是酯封端的。
144.125.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是三元共聚物，所述三元共聚物包括选自以下的三种聚合物：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)和聚乙二醇。
145.126.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括与治疗剂混合的第二聚合物。
146.127.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物包括以下中至少一种：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚
磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物、聚阿司匹林、聚磷酸原、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇、丙二醇、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
147.128.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物选自以下：聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
148.129.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)并具有摩尔比为约60:30:10。
149.130.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)并具有摩尔比为约50:50。
150.131.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是酯封端的。
151.132.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是三元共聚物，所述三元共聚物包括选自以下的三种聚合物：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)和聚乙二醇。
152.133.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域中聚合物与释放剂之比为至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少15:1。
153.134.本文条款任一项的贮存库，其中将释放剂配置为当贮存库置于与磷酸盐缓冲盐水接触时溶解以形成扩散开口。
154.135.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的暴露表面积小于治疗区域的暴露表面积。
155.136.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的暴露表面积大于治疗区域的暴露表面积。
156.137.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域是第一控制区域，并且其中贮存库
包含第二控制区域。
157.138.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制区域设置在治疗区域的第一侧和第二控制区域设置在第一侧相对的治疗区域的第二侧。
158.139.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多个控制区域和多个治疗区域，并且其中治疗区域中每个通过一个或多个控制区域与相邻的一个治疗区域分开。
159.140.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域中每个和控制区域中每个是微薄层(micro-thin layer)。
160.141.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含约2-约100个治疗区域。
161.142.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含约2-约50个治疗区域。
162.143.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含约2-约10个治疗区域。
163.144.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域被控制区域包围，使得当贮存库定位在体内时，控制区域在治疗区域和体内生理液之间。
164.145.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域包含第一控制层和第二控制层。
165.146.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层与治疗区域相邻并且第一控制层包封/包围治疗区域和第二控制层。
166.147.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层和第二控制层共同包围治疗区域。
167.148.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层设置在治疗区域的第一侧和第二控制层设置在第一侧相对的治疗区域的第二侧。
168.149.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层包含第一多个亚层和第二控制层包含第二多个亚层。
169.150.本文条款任一项的贮存库，其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括不同于第一量的第二量的释放剂。
170.151.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一浓度的释放剂和第二控制层包括大于第一浓度的第二浓度的释放剂。
171.152.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一浓度的释放剂和第二控制层包括小于第一浓度的第二浓度的释放剂。
172.153.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中：
173.第一控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂、或50重量％的释放剂，和
174.第二控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂、或至多50重量％的释放剂。
175.154.本文条款任一项的贮存库，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括第二量的释放剂，第二量是至少2x、至少3x、至少4x、或至少5x第一量。
176.155.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域的厚度小于或等于1/50、1/75或1/100的治疗区域的厚度。
177.156.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是柔性固体，其在结构上能够在手术的正常过程中由临床医生处理，而不会破碎成多片和/或失去它的总体形状。
178.157.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为皮下置于患者内，并且在体内释放治疗剂持续长达7天而不会破碎成多片。
179.158.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库具有宽度和厚度，并且其中宽度与厚度之比为21或更大、至少30或更大、或至少40或更大。
180.159.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库具有表面积和体积，并且其中表面积与体积之比至少为1。
181.160.本文条款任一项的贮存库，其中扩散开口包括至少一个或多个孔和/或一个或多个通道。
182.161.本文条款任一项的贮存库，其中可生物吸收的聚合物的两个或更多个微薄层通过热压缩结合以形成治疗区域。
183.162.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域和治疗区域通过热压缩结合。
184.163.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域和治疗区域热结合。
185.164.本文条款任一项的贮存库，其中在体内放置之后释放剂的溶解引起控制区域和治疗区域从较小孔隙率的状态转变为较大孔隙率的状态，以促进治疗剂从贮存库的释放。
186.165.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是第一释放剂，并且治疗区域包括与治疗剂混合的第二释放剂。
187.166.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是第一释放剂和聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括第二释放剂和与治疗剂混合的第二聚合物。
188.167.本文条款任一项的贮存库，其中第一释放剂与第二释放剂相同。
189.168.本文条款任一项的贮存库，其中第一释放剂与第二释放剂不同。
190.169.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度大于治疗区域内第二释放剂的浓度。
191.170.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度小于治疗区域内第二释放剂的浓度。
192.171.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度与治疗区域内第二释放剂的浓度相同。
193.172.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域内第一释放剂的浓度与治疗区域内第二释放剂的浓度不同。
194.173.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包括多个微层。
195.174.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的质量占贮存库的质量的至少50％。
196.175.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量
之比为至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少16:1。
197.176.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包括至少50重量％的治疗剂、60重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、或至少90重量％的治疗剂。
198.177.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括至少15重量％的治疗剂、至少20重量％的治疗剂、至少30重量％的治疗剂、至少40重量％的治疗剂、至少50重量％的治疗剂、至少60重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、或至少90％重量％的治疗剂。
199.178.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是非离子表面活性剂。
200.179.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂具有亲水性质。
201.180.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是聚山梨醇酯。
202.181.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是tween 20。
203.182.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是tween 80。
204.183.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂是非聚合物的。
205.184.本文条款任一项的贮存库，其中释放剂不是增塑剂。
206.185.本文条款任一项的贮存库，其中将聚合物配置为只有在实质上全部的治疗剂从贮存库释放之后降解。
207.186.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是共聚物。
208.187.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是三元共聚物。
209.188.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物包括以下中至少一种：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物、聚阿司匹林、聚磷酸原、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙
烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇、丙二醇和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
210.189.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)中一种。
211.190.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是摩尔比为约60:30:10的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
212.191.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是摩尔比为约50:50的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
213.192.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是酯封端的。
214.193.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是三元共聚物，所述三元共聚物包括选自以下的三种聚合物：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)和聚乙二醇。
215.194.本文条款任一项的贮存库，其中聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括与治疗剂混合的第二聚合物。
216.195.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物包括以下中至少一种：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物、聚阿司匹林、聚磷酸原、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇、丙二醇、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
217.196.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物选自以下：聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
218.197.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)并具有摩尔比为约60:30:10。
219.198.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)并具有摩尔比为约50:50。
220.199.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是酯封端的。
221.200.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物和/或第二聚合物是三元共聚物，所述三元共聚物包括选自以下的三种聚合物：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)和聚乙二醇。
222.201.本文条款任一项的贮存库，其中控制区域中释放剂与聚合物之比为至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少15:1。
223.202.本文条款任一项的贮存库，其中：
224.聚合物是第一聚合物，并且治疗区域还包括第二聚合物，
225.贮存库具有等于第一聚合物的质量加上第二聚合物的质量的贮存库聚合物质量，和
226.贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量之比为大约1:1。
227.203.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物与第二聚合物相同。
228.204.本文条款任一项的贮存库，其中第一聚合物与第二聚合物不同。
229.205.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量之比为至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少16:1。
230.206.本文条款任一项的贮存库，其中将释放剂配置为当贮存库置于与磷酸盐缓冲盐水接触时溶解以形成扩散开口。
231.207.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含配置为植入患者中的卷曲膜。
232.208.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含配置为植入患者中的伸长的柱形结构。
233.209.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含饺子构型。
234.210.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多个离散的微贮存库。
235.211.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多种珠中一种。
236.212.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多种微球中一种。
237.213.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含多种微圆柱中一种。
238.214.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为皮下植入。
239.215.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为肌内植入。
240.216.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库在治疗部位植入。
241.217.本文条款任一项的贮存库，其中治疗部位包含位于或靠近腹部、三角肌、臀肌、臂或大腿的区域。
242.218.本文条款任一项的贮存库，其中治疗部位包含在患者的真皮和肌肉之间的脂肪层。
243.219.用于将治疗剂给药至治疗部位的系统，该系统包含：
244.具有内腔的轴；
245.与内腔操作连接的推动器；和
246.设置在内腔内并配置为通过推进器的致动从轴上移开的贮存库，该贮存库包含：
247.包含治疗剂的治疗区域，治疗区域沿第一轴伸长；
248.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；和
249.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续不少于3天的时间段。
250.220.本文条款任一项的系统，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
251.221.本文条款任一项的系统，其中轴包含针，并且其中推动器包含柱塞。
252.222.本文条款任一项的系统，其中针尺寸不大于14、16、18、20或22标准规格。
253.223.用于将治疗剂给药至治疗部位的系统，该系统包含：
254.可膨胀部件，将该可膨胀部件配置为从用于给药的体积减小的配置膨胀至用于布置在治疗部位的体积膨胀的配置；和
255.由可膨胀部件携带的贮存库，该贮存库包含：
256.包含治疗剂的治疗区域，治疗区域沿第一轴伸长；
257.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；和
258.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续不少于3天的时间段。
259.224.本文条款任一项的系统，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
260.225.本文条款任一项的系统，其中可膨胀部件包含支架。
261.226.本文条款任一项的系统，其中可膨胀部件包含球形、半球形、椭球形或半椭球形结构。
262.227.本文条款任一项的系统，其中可膨胀部件包含弯曲的外表面，并且其中贮存库设置在弯曲的外表面上方。
263.228.本文条款任一项的系统，其中贮存库实质上覆盖可膨胀部件的至少一个表面。
264.229.本文条款任一项的系统，其中可膨胀部件包含形状记忆材料。
265.230.用于将治疗剂给药至治疗部位的系统，该系统包含：
266.给药装置；和
267.配置为通过给药装置给药至治疗部位的贮存库，该贮存库包含：
268.包含治疗剂的治疗区域；
269.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；和
270.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续不少于3天的时间段。
271.231.本文条款任一项的系统，其中将贮存库设置在光滑涂层中并且其中该光滑涂层包含水凝胶。
272.232.本文条款任一项的系统，其中控制区域的暴露表面积小于治疗区域的暴露表面积。
273.233.本文条款任一项的系统，其中控制区域的暴露表面积大于治疗区域的暴露表面积。
274.234.本文条款任一项的系统，其中控制区域是第一控制区域，并且其中贮存库包含第二控制区域。
275.235.本文条款任一项的系统，其中第一控制区域设置在治疗区域的第一侧和第二控制区域设置在第一侧相对的治疗区域的第二侧。
276.236.本文条款任一项的系统，其中贮存库包含多个控制区域和多个治疗区域，并且其中治疗区域中每个通过一个或多个控制区域与相邻的一个治疗区域分开。
277.237.本文条款任一项的系统，其中治疗区域中每个和控制区域中每个是微薄层。
278.238.本文条款任一项的系统，其中贮存库包含约2-约100个治疗区域，约2-约50个治疗区域，或约2-约10个治疗区域。
279.239.本文条款任一项的系统，其中治疗区域被控制区域包围，使得当贮存库定位在体内时，控制区域在治疗区域和体内生理液之间。
280.240.本文条款任一项的系统，其中控制区域包含第一控制层和第二控制层。
281.241.本文条款任一项的系统，其中第二控制层与治疗区域相邻并且第一控制层包封/包围治疗区域和第二控制层。
282.242.本文条款任一项的系统，其中第一控制层和第二控制层共同包围治疗区域。
283.243.本文条款任一项的系统，其中第一控制层设置在治疗区域的第一侧和第二控制层设置在第一侧相对的治疗区域的第二侧。
284.244.本文条款任一项的系统，其中第一控制层包含第一多个亚层和第二控制层包含第二多个亚层。
285.245.本文条款任一项的系统，其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括不同于第一量的第二量的释放剂。
286.246.本文条款任一项的系统，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一浓度的释放剂和第二控制层包括大于第一浓度的第二浓度的释放剂。
287.247.本文条款任一项的系统，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一浓度的释放剂和第二控制层包括小于第一浓度的第二浓度的释放剂。
288.248.本文条款任一项的系统，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中：
289.第一控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35
重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂、或50重量％的释放剂，和
290.第二控制层包括至多5重量％的释放剂、至多10重量％的释放剂、至多15重量％的释放剂、至多20重量％的释放剂、至多25重量％的释放剂、至多30重量％的释放剂、至多35重量％的释放剂、至多40重量％的释放剂、至多45重量％的释放剂、或至多50重量％的释放剂。
291.249.本文条款任一项的系统，其中第二控制层定位在第一控制层和治疗区域之间，并且其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括第二量的释放剂，第二量是至少2x、至少3x、至少4x、或至少5x第一量。
292.250.本文条款任一项的系统，其中控制区域的厚度小于或等于1/50、1/75或1/100的治疗区域的厚度。
293.251.本文条款任一项的系统，其中贮存库是柔性固体，其在结构上能够在手术的正常过程中由临床医生处理，而不会破碎成多片和/或失去它的总体形状。
294.252.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为皮下置于患者内，并且在体内释放治疗剂持续长达7天而不会破碎成多片。
295.253.本文条款任一项的系统，其中贮存库具有宽度和厚度，并且其中宽度与厚度之比为21或更大、30或更大、或40或更大。
296.254.本文条款任一项的系统，其中贮存库具有表面积和体积，并且其中表面积与体积之比至少为1。
297.255.本文条款任一项的系统，其中扩散开口包括至少一个或多个孔和/或一个或多个通道。
298.256.本文条款任一项的系统，其中可生物吸收的聚合物的两个或更多个微薄层通过热压缩结合以形成治疗区域。
299.257.本文条款任一项的系统，其中控制区域和治疗区域通过热压缩结合。
300.258.本文条款任一项的系统，其中控制区域和治疗区域热结合。
301.259.本文条款任一项的系统，其中在体内放置之后释放剂的溶解引起控制区域和治疗区域从较小孔隙率的状态转变为较大孔隙率的状态，以促进治疗剂从贮存库的释放。
302.260.本文条款任一项的系统，其中释放剂是第一释放剂，并且治疗区域包括与治疗剂混合的第二释放剂。
303.261.本文条款任一项的系统，其中释放剂是第一释放剂和聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括第二释放剂和与治疗剂混合的第二聚合物。
304.262.本文条款任一项的系统，其中第一释放剂与第二释放剂相同。
305.263.本文条款任一项的系统，其中第一释放剂与第二释放剂不同。
306.264.本文条款任一项的系统，其中控制区域内第一释放剂的浓度大于治疗区域内第二释放剂的浓度。
307.265.本文条款任一项的系统，其中控制区域内第一释放剂的浓度小于治疗区域内第二释放剂的浓度。
308.266.本文条款任一项的系统，其中控制区域内第一释放剂的浓度与治疗区域内第二释放剂的浓度相同。
309.267.本文条款任一项的系统，其中控制区域内第一释放剂的浓度与治疗区域内第二释放剂的浓度不同。
310.268.本文条款任一项的系统，其中治疗区域包括多个微层。
311.269.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的质量占贮存库的质量的至少50％。
312.270.本文条款任一项的系统，其中贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量之比为至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少16:1。
313.271.本文条款任一项的系统，其中治疗区域包括至少50重量％的治疗剂、60重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、或至少90重量％的治疗剂。
314.272.本文条款任一项的系统，其中贮存库包括至少15重量％的治疗剂、至少20重量％的治疗剂、至少30重量％的治疗剂、至少40重量％的治疗剂、至少50重量％的治疗剂、至少60重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、或至少90％重量％的治疗剂。
315.273.本文条款任一项的系统，其中释放剂是非离子表面活性剂。
316.274.本文条款任一项的系统，其中释放剂具有亲水性质。
317.275.本文条款任一项的系统，其中释放剂是聚山梨醇酯。
318.276.本文条款任一项的系统，其中释放剂是tween 20。
319.277.本文条款任一项的系统，其中释放剂是tween 80。
320.278.本文条款任一项的系统，其中释放剂是非聚合物的。
321.279.本文条款任一项的系统，其中释放剂不是增塑剂。
322.280.本文条款任一项的系统，其中将聚合物配置为只有在实质上全部的治疗剂从贮存库释放之后降解。
323.281.本文条款任一项的系统，其中聚合物是共聚物。
324.282.本文条款任一项的系统，其中聚合物是三元共聚物。
325.283.本文条款任一项的系统，其中聚合物包括以下中至少一种：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物、聚阿司匹林、聚磷酸原、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己
内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇、丙二醇和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
326.284.本文条款任一项的系统，其中聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)中一种。
327.285.本文条款任一项的系统，其中聚合物是摩尔比为约60:30:10的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
328.286.本文条款任一项的系统，其中聚合物是摩尔比为约50:50的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
329.287.本文条款任一项的系统，其中聚合物是酯封端的。
330.288.本文条款任一项的系统，其中聚合物是三元共聚物，所述三元共聚物包括选自以下的三种聚合物：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)和聚乙二醇。
331.289.本文条款任一项的系统，其中聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括与治疗剂混合的第二聚合物。
332.290.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物和/或第二聚合物包括以下中至少一种：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(dl-乳酸)(pla)、聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物、聚阿司匹林、聚磷酸原、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、
聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、聚乙烯醇、丙二醇、聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。
333.291.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物和/或第二聚合物选自以下：聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)和聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(plga)。
334.292.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物和/或第二聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)并具有摩尔比为约60:30:10。
335.293.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物和/或第二聚合物是聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)并具有摩尔比为约50:50。
336.294.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物和/或第二聚合物是酯封端的。
337.295.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物和/或第二聚合物是三元共聚物，所述三元共聚物包括选自以下的三种聚合物：聚乙交酯(pga)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)和聚乙二醇。
338.296.本文条款任一项的系统，其中控制区域中释放剂与聚合物之比为至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少15:1。
339.297.本文条款任一项的系统，其中：
340.聚合物是第一聚合物，并且治疗区域还包括第二聚合物，
341.贮存库具有等于第一聚合物的质量加上第二聚合物的质量的贮存库聚合物质量，和
342.贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量之比为大约1:1。
343.298.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物与第二聚合物相同。
344.299.本文条款任一项的系统，其中第一聚合物与第二聚合物不同。
345.300.本文条款任一项的系统，其中贮存库中治疗剂的质量与贮存库聚合物质量之比为至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、或至少16:1。
346.301.本文条款任一项的系统，其中将释放剂配置为当贮存库置于与磷酸盐缓冲盐水接触时溶解以形成扩散开口。
347.302.用于将治疗剂给药至体内治疗部位的方法：
348.将贮存库定位在具有生理液的体内治疗部位，该贮存库包含：
349.包含治疗剂的治疗区域，治疗区域沿第一轴伸长；
350.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂；和
351.使释放剂溶解在治疗部位以在控制区域中形成扩散开口，从而从贮存库释放治疗剂持续一段时间。
352.303.本文条款任一项的方法，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
353.304.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括通过针将贮存库皮下插入治疗部位处。
354.305.本文条款任一项的方法，其中针尺寸不大于14、16、18、20或22标准规格。
355.306.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括将贮存库定位在治疗部位处神经束附近。
356.307.本文条款任一项的方法，还包括以第一速率溶解释放剂并以第二速率降解聚合物，其中第一速率大于第二速率。
357.308.本文条款任一项的方法，还包括响应在控制区域和治疗部位的生理液之间的接触溶解释放剂。
358.309.本文条款任一项的方法，还包括响应治疗部位的生理液在控制区域中通过释放剂的溶解产生扩散开口。
359.310.本文条款任一项的方法，其中释放剂是第一释放剂和治疗区域包括第二释放剂，并且其中方法还包括通过第一和/或第二释放剂的溶解在治疗区域和控制区域中产生微通道。
360.311.本文条款任一项的方法，其中至少一些微通道穿透治疗区域和控制区域两者。
361.312.本文条款任一项的方法，还包括通过释放剂的溶解从而提高贮存库的孔隙率。
362.313.本文条款任一项的方法，其中在植入之后，以实质上离散的剂量一次或多次释放治疗剂。
363.314.本文条款任一项的方法，其中治疗剂以实质上稳态速率释放一段时间。
364.315.本文条款任一项的方法，其中时间段不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
365.316.本文条款任一项的方法，其中贮存库是第一贮存库并且方法还包括将第二贮存库定位在治疗部位。
366.317.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的贮存库，包含：
367.包含治疗剂的治疗区域，该治疗剂包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂；和
368.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
369.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放glp-1受体激动剂持续一段时间。
370.318.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂包含艾塞那肽。
371.319.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂包含利拉鲁肽。
372.320.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂包含艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西拉肽、司美格鲁肽(semaglutide)、它们的衍生物、或它们的组合。
373.321.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂是第一治疗剂，治疗区域还包含第二治疗剂，所述第二治疗剂包含二甲双胍。
374.322.本文条款任一项的贮存库，其中第一治疗剂在第二治疗剂之前或之后释放。
375.323.本文条款任一项的贮存库，其中实质上同时释放第一和第二治疗剂。
376.324.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域中的glp-1受体激动剂占贮存库总重量的至少50％。
377.325.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于1个月。
378.326.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于2个月。
379.327.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于3个月。
380.328.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于4个月。
381.329.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于5个月。
382.330.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于6个月。
383.331.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是可生物降解和/或可生物蚀解的。
384.332.本文条款任一项的贮存库，其中在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的glp-1受体激动剂。
385.333.本文条款任一项的贮存库，其中在该时间段内释放治疗区域中至少90％的glp-1受体激动剂。
386.334.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约2μg/天至约10mg/天的glp-1受体激动剂。
387.335.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约10mg/天的glp-1受体激动剂。
388.336.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约0.2nmol/天至约6μmol/天的glp-1受体激动剂。
389.337.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约6μmol/天的glp-1受体激动剂。
390.338.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约10μg/天至约30μg/天的glp-1受体激动剂。
391.339.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约30μg/天的glp-1受体激动剂。
392.340.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约2nmol/天至约10nmol/天的glp-1受体激动剂。
393.341.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约10nmol/天的glp-1受体激动剂。
394.342.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约0.5mg/天至约5mg/天的glp-1受体激动剂。
395.343.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约10mg/天的glp-1受体激动剂。
396.344.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约0.1μmol/天至约0.5μmol/天的glp-1受体激动剂。
397.345.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约0.5μmol/天的glp-1受体激动剂。
398.346.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约0.25mg/天至约1mg/天的glp-1受体激动剂。
399.347.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约1mg/天的glp-1受体激动剂。
400.348.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放约0.05μmol/天至约0.2μmol/天的glp-1受体激动剂。
401.349.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为释放小于约0.2μmol/天的glp-1受体激动剂。
402.350.本文条款任一项的贮存库，其中在时间段的任一天内释放不大于400μg/天、不大于300μg/天、不大于200μg/天、不大于100μg/天、不大于75μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、或不大于5μg/天的glp-1受体激动剂。
403.351.本文条款任一项的贮存库，其中在时间段的任一天内释放小于约500nmol/天、小于约300nmol/天、小于约250nmol/天、小于约200nmol/天、小于约175nmol/天、小于约150nmol/天、小于约125nmol/天、小于约100nmol/天、小于约90nmol/天、小于约80nmol/天、小于约70nmol/天、小于约60nmol/天、小于约50nmol/天、小于约45nmol/天、小于约40nmol/天、小于约35nmol/天、小于约30nmol/天、小于约25nmol/天、小于约20nmol/天、小于约15nmol/天、或小于约10nmol/天的glp-1受体激动剂。
404.352.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于1天、不少于2天、不少于3天、不少于4天、不少于5天、不少于6天、不少于7天、不少于8天、不少于9天、不少于10天、不少于11天、不少于12天、不少于13天、不少于14天、不少于15天、不少于16天、不少于17天、不少于18天、不少于19天、不少于20天、不少于21天、不少于22天、不少于23天、不少于24天、不少于25天、不少于26天、不少于27天、不少于28天、不少于29天、不少于30天、不少于40天、不少于50天、不少于60天、不少于70天、不少于90天、不少于100天、不少于200天、不少于300天、或不少于365天。
405.353.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂在整个时间段内以实质上稳态速率释放。
406.354.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂在整个时间段内连续释放。
407.355.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂的释放降低食欲、刺激胰岛素分泌和/或减慢胃排空。
408.356.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库还包含热稳定剂。
409.357.本文条款任一项的贮存库，其中热稳定剂包含糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者。
410.358.本文条款任一项的贮存库，其中糖包含海藻糖、棉子糖或甘露醇中的至少一者。
411.359.本文条款任一项的贮存库，其中抗氧化剂包含甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、乙二胺四乙酸(edta)铂、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和没食子酸丙酯中的至少一者。
412.360.本文条款任一项的贮存库，其中缓冲剂包含柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐或三
羟甲基氨基甲烷(tris)中的至少一者。
413.361.本文条款任一项的贮存库，其中glp-1受体激动剂包含糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者。
414.362.本文条款任一项的贮存库，其中糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者部分包封glp-1受体激动剂。
415.363.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库还包含配置为抑制体内治疗剂变性的化合物。
416.364.用于治疗患有与糖尿病有关症状的患者的方法，包括：
417.将贮存库定位在具有生理液的体内治疗部位，贮存库包含(a)包括可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域和(b)包含至少50重量％的包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗剂的治疗区域；和
418.将glp-1受体激动剂从贮存库释放至治疗部位持续一段时间。
419.365.紧前述条款的方法，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
420.366.本文条款任一项的方法，其中glp-1受体激动剂包含艾塞那肽。
421.367.本文条款任一项的方法，其中glp-1受体激动剂包含利拉鲁肽。
422.368.本文条款任一项的方法，其中glp-1受体激动剂包含艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西拉肽、司美格鲁肽、它们的衍生物、或它们的组合。
423.369.本文条款任一项的方法，其中治疗区域中的glp-1受体激动剂占贮存库总重量的至少50％。
424.370.本文条款任一项的方法，其中贮存库是可生物降解和/或可生物蚀解的。
425.371.本文条款任一项的方法，其中在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的glp-1受体激动剂。
426.372.本文条款任一项的方法，其中在该时间段内释放治疗区域中至少90％的glp-1受体激动剂。
427.373.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约2μg/天至约10mg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
428.374.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约10mg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
429.375.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约0.2nmol/天至约6μmol/天的速率释放glp-1受体激动剂。
430.376.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约6μmol/天的速率释放glp-1受体激动剂。
431.377.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约10μg/天至约30μg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
432.378.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约30μg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
433.379.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约2nmol/天至约10nmol/天的glp-1受体激动剂的速率释放glp-1受体激动剂。
434.380.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约10nmol/天
的速率释放glp-1受体激动剂。
435.381.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约0.5mg/天至约10mg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
436.382.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约10mg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
437.383.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约0.1μmol/天至约0.5μmol/天的速率释放glp-1受体激动剂。
438.384.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约0.5μmol/天的速率释放glp-1受体激动剂。
439.385.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约0.25mg/天至约1mg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
440.386.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约1mg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
441.387.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以约0.05μmol/天至约0.2μmol/天的速率释放glp-1受体激动剂。
442.388.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括以小于约0.2μmol/天的速率释放glp-1受体激动剂。
443.389.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括在时间段的任一天内以不大于约400μg/天、不大于300μg/天、不大于200μg/天、不大于100μg/天、不大于75μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、或不大于5μg/天的速率释放glp-1受体激动剂。
444.390.本文条款任一项的方法，其中时间段不少于1天、不少于2天、不少于3天、不少于4天、不少于5天、不少于6天、不少于7天、不少于8天、不少于9天、不少于10天、不少于11天、不少于12天、不少于13天、不少于14天、不少于15天、不少于16天、不少于17天、不少于18天、不少于19天、不少于20天、不少于21天、不少于22天、不少于23天、不少于24天、不少于25天、不少于26天、不少于27天、不少于28天、不少于29天、不少于30天、不少于40天、不少于50天、不少于60天、不少于70天、不少于90天、不少于100天、不少于200天、不少于300天、或不少于365天。
445.391.本文条款任一项的方法，其中释放glp-1受体激动剂包括在整个时间段内以实质上稳态速率释放glp-1受体激动剂。
446.392.本文条款任一项的方法，其中治疗部位是患者的真皮和肌肉之间的脂肪层。
447.393.本文条款任一项的方法，其中贮存库还包含热稳定剂。
448.394.本文条款任一项的方法，其中热稳定剂包含糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者。
449.395.本文条款任一项的方法，其中糖包含海藻糖、棉子糖或甘露醇中的至少一者。
450.396.本文条款任一项的方法，其中抗氧化剂包含甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、乙二胺四乙酸(edta)铂、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和没食子酸丙酯中的至少一者。
451.397.本文条款任一项的方法，其中缓冲剂包含柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐或三羟
甲基氨基甲烷中的至少一者。
452.398.本文条款任一项的方法，其中glp-1受体激动剂包含糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者。
453.399.本文条款任一项的方法，其中糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者部分包封glp-1受体激动剂。
454.400.本文条款任一项的方法，其中治疗部位包含位于或与患者的腹部区域、臀肌区域、股骨或臂相邻的区域。
455.401.本文条款任一项的方法，其中治疗部位靠近腹膜腔或在腹膜腔内。
456.402.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括将贮存库皮下植入在或靠近患者的腹部区域、臀肌区域、股骨或臂。
457.403.本文条款任一项的方法，还包括以第一速率溶解释放剂并以第二速率降解聚合物，其中第一速率大于第二速率。
458.404.本文条款任一项的方法，还包括响应在控制区域和治疗部位的生理液之间的接触溶解释放剂。
459.405.本文条款任一项的方法，还包括响应治疗部位的生理液在控制区域中通过释放剂的溶解产生扩散开口。
460.406.本文条款任一项的方法，其中释放剂是第一释放剂和治疗区域包括第二释放剂，并且其中方法还包括通过第一和/或第二释放剂的溶解在治疗区域和控制区域中产生微通道。
461.407.本文条款任一项的方法，其中至少一些微通道穿透治疗区域和控制区域两者。
462.408.本文条款任一项的方法，其中治疗区域包含多个微层，并且其中至少一些微通道延伸通过连贯的微层。
463.409.本文条款任一项的方法，其中控制区域包含第一多个微层和治疗区域包含第二多个微层，并且其中至少一些微通道延伸通过第一和第二多个微层。
464.410.本文条款任一项的方法，还包括通过释放剂的溶解从而提高贮存库的孔隙率。
465.411.本文条款任一项的方法，其中在植入之后，以实质上离散的剂量一次或多次释放治疗剂。
466.412.本文条款任一项的方法，其中贮存库是第一贮存库并且方法还包括将第二贮存库定位在治疗部位。
467.413.本文条款任一项的方法，其中将释放剂配置为当贮存库置于与磷酸盐缓冲盐水接触时溶解以形成扩散开口。
468.414.用于将治疗剂给药至患者的系统，该系统包含：
469.具有配置为定位在患者皮肤下的远侧区域的给药装置；和
470.定位在给药装置内并配置为从远侧区域排放至患者的贮存库，该贮存库包含：
471.包含治疗剂的治疗区域，该治疗剂包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂；和
472.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以
在控制区域中形成扩散开口；
473.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
474.415.用于将治疗剂给药至患者的系统，该系统包含：
475.具有内腔的针；
476.与针操作连接的注射器；和
477.设置在内腔内并配置为通过注射器的致动从针排出的贮存库，该贮存库包含：
478.包含治疗剂的治疗区域，该治疗剂包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂；和
479.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
480.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
481.416.紧前述条款的系统，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
482.417.本文条款任一项的系统，其中针尺寸不大于14、16、18、20或22标准规格。
483.418.用于将治疗剂给药至患者的系统，该系统包含：
484.可膨胀部件，将该可膨胀部件配置为从用于给药的体积减小的配置膨胀至用于布置体积膨胀的配置；和
485.由可膨胀部件携带的贮存库，该贮存库包含：
486.包含治疗剂的治疗区域，该治疗剂包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂；和
487.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
488.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放glp-1受体激动剂持续一段时间。
489.419.紧前述条款的系统，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
490.420.本文条款任一项的系统，其中glp-1受体激动剂包含艾塞那肽。
491.421.本文条款任一项的系统，其中glp-1受体激动剂包含利拉鲁肽。
492.422.本文条款任一项的系统，其中glp-1受体激动剂包含艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西拉肽、司美格鲁肽、它们的衍生物、或它们的组合。
493.423.本文条款任一项的系统，其中治疗区域中的glp-1受体激动剂占贮存库总重量的至少50％。
494.424.本文条款任一项的系统，其中在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的glp-1受体激动剂。
495.425.本文条款任一项的系统，其中在该时间段内释放治疗区域中至少90％的glp-1受体激动剂。
496.426.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约2μg/天至约10mg/天的glp-1受体激动剂。
497.427.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约10mg/天的glp-1受体激动剂。
498.428.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约0.2nmol/天至约6μmol/
天的glp-1受体激动剂。
499.429.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约6μmol/天的glp-1受体激动剂。
500.430.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约10μg/天至约30μg/天的glp-1受体激动剂。
501.431.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约30μg/天的glp-1受体激动剂。
502.432.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约2nmol/天至约10nmol/天的glp-1受体激动剂。
503.433.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约10nmol/天的glp-1受体激动剂。
504.434.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约0.5mg/天至约10mg/天的glp-1受体激动剂。
505.435.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约10mg/天的glp-1受体激动剂。
506.436.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约0.1μmol/天至约0.5μmol/天的glp-1受体激动剂。
507.437.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约0.5μmol/天的glp-1受体激动剂。
508.438.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约0.25mg/天至约1mg/天的glp-1受体激动剂。
509.439.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约1mg/天的glp-1受体激动剂。
510.440.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放约0.05μmol/天至约0.2μmol/天的glp-1受体激动剂。
511.441.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为释放小于约0.2μmol/天的glp-1受体激动剂。
512.442.本文条款任一项的系统，其中在时间段的任一天内释放不大于400μg/天、不大于300μg/天、不大于200μg/天、不大于100μg/天、不大于75μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、或不大于5μg/天的glp-1受体激动剂。
513.443.本文条款任一项的系统，其中时间段不少于1天、不少于2天、不少于3天、不少于4天、不少于5天、不少于6天、不少于7天、不少于8天、不少于9天、不少于10天、不少于11天、不少于12天、不少于13天、不少于14天、不少于15天、不少于16天、不少于17天、不少于18天、不少于19天、不少于20天、不少于21天、不少于22天、不少于23天、不少于24天、不少于25天、不少于26天、不少于27天、不少于28天、不少于29天、不少于30天、不少于40天、不少于50天、不少于60天、不少于70天、不少于90天、不少于100天、不少于200天、不少于300天、或不少于365天。
514.444.本文条款任一项的系统，其中glp-1受体激动剂在整个时间段内以实质上稳
态速率释放。
515.445.本文条款任一项的系统，其中glp-1受体激动剂在整个时间段在连续的基础上释放。
516.446.本文条款任一项的系统，其中贮存库是可生物降解和/或可生物蚀解的。
517.447.本文条款任一项的系统，其中贮存库还包含热稳定剂。
518.448.本文条款任一项的系统，其中热稳定剂包含糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者。
519.449.本文条款任一项的系统，其中糖包含海藻糖、棉子糖或甘露醇中的至少一者。
520.450.本文条款任一项的系统，其中抗氧化剂包含甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、乙二胺四乙酸(edta)铂、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨糖醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和没食子酸丙酯中的至少一者。
521.451.本文条款任一项的系统，其中缓冲剂包含柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐或三羟甲基氨基甲烷中的至少一者。
522.452.本文条款任一项的系统，其中glp-1受体激动剂包含糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者。
523.453.本文条款任一项的系统，其中糖、抗氧化剂或缓冲剂中的至少一者部分包封glp-1受体激动剂。
524.454.用于治疗剂的持续受控释放的可生物降解的贮存库，该贮存库包含：
525.包含治疗剂的治疗区域，所述治疗剂包括胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂；和
526.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
527.其中配置贮存库使得贮存库浸没在缓冲溶液中一段时间之后，贮存库的挠曲强度降低不大于75％。
528.455.本文条款任一项的贮存库，其中配置贮存库使得贮存库浸没在缓冲溶液中之后，贮存库的挠曲强度降低不大于70％、不大于65％、不大于60％、不大于55％、不大于50％、不大于45％、不大于40％、或不大于30％。
529.456.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
530.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
531.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
532.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1受体激动剂持续不少于3天，和
533.其中至少在治疗部位植入贮存库之前控制区域不包括glp-1受体激动剂。
534.457.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
535.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
536.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
537.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1
受体激动剂持续不少于3天，
538.其中控制区域包含与治疗区域中glp-1受体激动剂分开的glp-1受体激动剂。
539.458.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
540.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
541.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
542.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1受体激动剂持续不少于3天，和
543.其中释放剂是第一释放剂，并且治疗区域包括与glp-1受体激动剂混合的第二释放剂。
544.459.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
545.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
546.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
547.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1受体激动剂持续不少于3天，和
548.其中释放剂是第一释放剂和聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括第二释放剂和与glp-1受体激动剂混合的第二聚合物。
549.460.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
550.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
551.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
552.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1受体激动剂持续不少于3天，和
553.其中控制区域的厚度小于或等于1/50、1/75或1/100的治疗区域的厚度。
554.461.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
555.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
556.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
557.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1受体激动剂持续不少于3天，和
558.其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括不同于第一量的第二量的释放剂。
559.462.用于治疗与ii型糖尿病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
560.包含胰高血糖素样肽-1(glp-1)受体激动剂的治疗区域；和
561.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
562.其中将贮存库配置为植入体内的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放glp-1受体激动剂持续不少于3天，
563.其中贮存库具有包含覆盖区域的暴露表面积加上治疗区域的暴露表面积的总表面积，和
564.其中，当贮存库最初定位在体内治疗部位时，治疗区域的暴露表面积与覆盖区域的暴露表面积之比为约5％-约20％，或约5％-约15％，或约5％-约10％。
565.463.用于治疗与精神疾病有关症状的贮存库，包含：
566.包含治疗剂的治疗区域；
567.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
568.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
569.464.紧前述条款的贮存库，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
570.465.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗抑郁剂，所述抗抑郁剂包括以下中的至少一者：选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、三环抗抑郁剂(tca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、非典型抗抑郁剂或它们的衍生物。
571.466.本文条款任一项的贮存库，其中ssri包含以下的至少一者：西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
572.467.本文条款任一项的贮存库，其中snri包含地文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑或左旋体米那普仑中的至少一者。
573.468.本文条款任一项的贮存库，其中tca包含阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、阿莫沙平、氯米帕明、马普替林、三甲丙咪嗪或普罗替林中的至少一者。
574.469.本文条款任一项的贮存库，其中maoi包含苯乙肼、司来吉兰、或反苯环丙胺中的至少一者。
575.470.本文条款任一项的贮存库，其中非典型抗抑郁剂包含安非他酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮、维拉佐酮或沃替西汀中的至少一者。
576.471.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗精神病药物，所述抗精神病药物包括以下的至少一者：阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、氟哌噻吨、棕榈哌泊塞嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮、齐拉西酮、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、珠氯噻醇、或它们的衍生物。
577.472.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂配置为治疗痴呆并包括多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或美金刚中的至少一者。
578.473.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域中的治疗剂占贮存库总重量的至少50％。
579.474.本文条款任一项的贮存库，其中在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的治疗剂。
580.475.本文条款任一项的贮存库，其中在该时间段内释放治疗区域中至少90％的治疗剂。
581.476.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约0.1mg/天至约100mg/天的治疗剂。
582.477.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约100mg/天的治疗剂。
583.478.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约1mg/天至约30mg/天的治疗剂。
584.479.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约30mg/天的治疗剂。
585.480.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约0.5mg/天至约10mg/天的治疗剂。
586.481.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约10mg/天的治疗剂。
587.482.本文条款任一项的贮存库，其中在时间段的任一天内释放不大于400mg/天、不大于300mg/天、不大于200mg/天、不大于100mg/天、不大于75mg/天、不大于50mg/天、不大于40mg/天、不大于30mg/天、不大于20mg/天、不大于10mg/天、或不大于5mg/天的治疗剂。
588.483.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的释放选择性阻断脑中血清素和/或去甲肾上腺素的再吸收。
589.484.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的释放选择性阻断毒蕈碱m1、组胺h1和/或α-肾上腺素受体。
590.485.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的释放选择性阻断多巴胺受体、5-ht受体和/或多巴胺能通路。
591.486.用于治疗患有与精神疾病有关症状的患者的方法，包括：
592.将贮存库定位在具有生理液的体内治疗部位，贮存库包含(a)包括可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域和(b)包括至少50重量％的治疗剂的治疗区域；和
593.将治疗剂从贮存库释放持续一段时间。
594.487.紧前述条款的方法，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
595.488.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含抗抑郁剂，所述抗抑郁剂包括以下中的至少一者：选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、三环抗抑郁剂(tca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、非典型抗抑郁剂或它们的衍生物。
596.489.本文条款任一项的方法，其中ssri包含以下的至少一者：西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
597.490.本文条款任一项的方法，其中snri包含地文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑或左旋体米那普仑中的至少一者。
598.491.本文条款任一项的方法，其中tca包含阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、阿莫沙平、氯米帕明、马普替林、三甲丙咪嗪或普罗替林中的至少一者。
599.492.本文条款任一项的方法，其中maoi包含苯乙肼、司来吉兰、或反苯环丙胺中的至少一者。
600.493.本文条款任一项的方法，其中非典型抗抑郁剂包含安非他酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮、维拉佐酮或沃替西汀中的至少一者。
601.494.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含抗精神病药物，所述抗精神病药物包括以下的至少一者：阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、氟哌噻吨、棕榈哌泊塞嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培
酮、齐拉西酮、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、珠氯噻醇、或它们的衍生物。
602.495.本文条款任一项的方法，其中治疗剂配置为治疗痴呆并包括多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或美金刚中的至少一者。
603.496.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括释放治疗剂，使得在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的治疗剂。
604.497.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括释放治疗剂，使得在该时间段内释放治疗区域中至少90％的治疗剂。
605.498.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约0.1mg/天至约100mg/天的速率释放治疗剂。
606.499.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约100mg/天的速率释放治疗剂。
607.500.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约1mg/天至约30mg/天的速率释放治疗剂。
608.501.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约30mg/天的速率释放治疗剂。
609.502.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约0.5mg/天至约10mg/天的治疗剂的速率释放治疗剂。
610.503.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约10mg/天的速率释放治疗剂。
611.504.本文条款任一项的贮存库，其中释放治疗剂包括释放治疗剂，使得在时间段的任一天内释放不大于400mg/天、不大于300mg/天、不大于200mg/天、不大于100mg/天、不大于75mg/天、不大于50mg/天、不大于40mg/天、不大于30mg/天、不大于20mg/天、不大于10mg/天、或不大于5mg/天的治疗剂。
612.505.本文条款任一项的方法，其中时间段不少于1天、不少于2天、不少于3天、不少于4天、不少于5天、不少于6天、不少于7天、不少于8天、不少于9天、不少于10天、不少于11天、不少于12天、不少于13天、不少于14天、不少于15天、不少于16天、不少于17天、不少于18天、不少于19天、不少于20天、不少于21天、不少于22天、不少于23天、不少于24天、不少于25天、不少于26天、不少于27天、不少于28天、不少于29天、不少于30天、不少于40天、不少于50天、不少于60天、不少于70天、不少于90天、不少于100天、不少于200天、不少于300天、或不少于365天。
613.506.用于将治疗剂给药至患者以治疗精神疾病的系统，该系统包含：
614.具有配置为定位在患者皮肤下的远侧区域的给药装置；和
615.定位在给药装置内并配置为从远侧区域排放至患者的贮存库，该贮存库包含：
616.包含治疗剂的治疗区域；和
617.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
618.其中将贮存库配置为在患者的皮肤下植入，并且当植入时释放治疗剂持续不小于7天的时间段。
619.507.用于给药配置为治疗精神疾病的治疗剂的系统，该系统包含：
620.具有内腔的针；
621.与针操作连接的注射器；和
622.设置在内腔内并配置为通过注射器的致动从针排出的贮存库，该贮存库包含：
623.包含治疗剂的治疗区域；和
624.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
625.其中将贮存库配置为植入，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
626.508.用于给药治疗剂以治疗精神疾病的系统，该系统包含：
627.可膨胀部件，将该可膨胀部件配置为从用于给药的体积减小的配置膨胀至用于布置体积膨胀的配置；和
628.由可膨胀部件携带的贮存库，该贮存库包含：
629.包含治疗剂的治疗区域；和
630.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
631.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
632.509.本文条款任一项的系统，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
633.510.本文条款任一项的系统，其中治疗剂包含抗抑郁剂，所述抗抑郁剂包括以下中的至少一者：选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、三环抗抑郁剂(tca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、非典型抗抑郁剂或它们的衍生物。
634.511.本文条款任一项的系统，其中ssri包含以下的至少一者：西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。
635.512.本文条款任一项的系统，其中snri包含地文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑或左旋体米那普仑中的至少一者。
636.513.本文条款任一项的系统，其中tca包含阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、阿莫沙平、氯米帕明、马普替林、三甲丙咪嗪或普罗替林中的至少一者。
637.514.本文条款任一项的系统，其中maoi包含苯乙肼、司来吉兰、或反苯环丙胺中的至少一者。
638.515.本文条款任一项的系统，其中非典型抗抑郁剂包含安非他酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮、维拉佐酮或沃替西汀中的至少一者。
639.516.本文条款任一项的系统，其中治疗剂包含抗精神病药物，所述抗精神病药物包括以下的至少一者：阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、氟哌噻吨、棕榈哌泊塞嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮、齐拉西酮、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、珠氯噻醇、或它们的衍生物。
640.517.本文条款任一项的系统，其中治疗剂配置为治疗痴呆并包括多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或美金刚中的至少一者。
641.518.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约0.1mg/天
至约100mg/天的治疗剂。
642.519.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约100mg/天的治疗剂。
643.520.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约1mg/天至约30mg/天的治疗剂。
644.521.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约30mg/天的治疗剂。
645.522.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约0.5mg/天至约10mg/天的治疗剂至治疗部位。
646.523.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约10mg/天的治疗剂至治疗部位。
647.524.本文条款任一项的系统，其中在时间段的任一天内释放不大于400mg/天、不大于300mg/天、不大于200mg/天、不大于100mg/天、不大于75mg/天、不大于50mg/天、不大于40mg/天、不大于30mg/天、不大于20mg/天、不大于10mg/天、或不大于5mg/天的治疗剂。
648.525.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的释放至治疗部位选择性阻断脑中血清素和/或去甲肾上腺素的再吸收。
649.526.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的释放至治疗部位选择性阻断毒蕈碱m1、组胺h1和/或α-肾上腺素受体。
650.527.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的释放至治疗部位选择性阻断多巴胺受体、5-ht受体和/或多巴胺能通路。
651.528.用于治疗与心血管疾病有关症状或风险因素的贮存库，包含：
652.包含治疗剂的治疗区域；
653.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
654.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
655.529.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗高血压药，所述抗高血压药包括以下的至少一者：噻嗪类利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、钙通道阻断剂、或它们的衍生物。
656.530.本文条款任一项的贮存库，其中噻嗪类利尿剂包含氯噻酮、氢氯噻嗪或吲达帕胺中的至少一者。
657.531.本文条款任一项的贮存库，其中ace抑制剂包含以下的至少一者：苯那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利或群多普利。
658.532.本文条款任一项的贮存库，其中arb包含以下的至少一者：阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦。
659.533.本文条款任一项的贮存库，其中钙通道阻断剂包含二氢吡啶类阻断剂或非二氢吡啶类阻断剂中的至少一者。
660.534.本文条款任一项的贮存库，其中二氢吡啶类阻断剂包含氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、苄普地尔、顺式-地尔硫卓(dilitiazem)或尼索地平。
661.535.本文条款任一项的贮存库，其中非二氢吡啶类阻断剂包含地尔硫卓或维拉帕米。
662.536.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下的至少一者：他汀、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin-kexin type 9)(pcsk9)抑制剂、烟酸、纤维酸或ω-3-脂肪酸、或它们的衍生物。
663.537.本文条款任一项的贮存库，其中他汀包含以下的至少一者：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
664.538.本文条款任一项的贮存库，其中胆固醇吸收抑制剂包含艾泽庭。
665.539.本文条款任一项的贮存库，其中pcsk9包含依伏库单抗或阿利库单抗中的至少一者。
666.540.本文条款任一项的贮存库，其中纤维酸包含吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特或非诺贝酸中的至少一者。
667.541.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂配置为通过降低ldl水平、提高hdl水平和/或降低血甘油三酯水平来治疗高胆固醇血症。
668.542.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约1mg/天至约600mg/天的治疗剂。
669.543.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约600mg/天的治疗剂。
670.544.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约2mg/天至约40mg/天的治疗剂。
671.545.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约40mg/天的治疗剂。
672.546.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约20mg/天至约80mg/天的治疗剂。
673.547.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约80mg/天的治疗剂。
674.548.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约2mg/天至约60mg/天的治疗剂。
675.549.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约60mg/天的治疗剂。
676.550.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约100mg/天至约480mg/天的治疗剂。
677.551.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约480mg/天的治疗剂。
678.552.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约200mg/天至约600mg/天的治疗剂。
679.553.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约5mg/天至约80mg/天的治疗剂。
680.554.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约
80mg/天的治疗剂。
681.555.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约70mg/天至约150mg/天的治疗剂。
682.556.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约150mg/天的治疗剂。
683.557.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约1g/天至约4g/天的治疗剂。
684.558.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约4g/天的治疗剂。
685.559.本文条款任一项的贮存库，其中在时间段的任一天内释放不大于约4g/天、不大于约3g/天、不大于约2g/天、不大于约1g/天、不大于约900mg/天、不大于约800mg/天、不大于约700mg/天、不大于约600mg/天、不大于约500mg/天、不大于约400mg/天、不大于约300mg/天、不大于约200mg/天、不大于约100mg/天、不大于约75mg/天、不大于约50mg/天、不大于约40mg/天、不大于约30mg/天、不大于约20mg/天、不大于约10mg/天、或不大于约5mg/天的治疗剂。
686.560.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的释放降低肾从尿再吸收盐和水的能力。
687.561.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的释放降低血管紧张素转化酶的活性。
688.562.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂的释放抑制血管紧张素ii的作用。
689.563.用于治疗患与心血管疾病有关症状或风险因素的患者的方法，包括：
690.将贮存库定位在具有生理液的体内治疗部位，贮存库包含(a)包括可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域和(b)包括至少50重量％的治疗剂的治疗区域；和
691.将治疗剂从贮存库释放持续一段时间。
692.564.本文条款任一项的方法，其中贮存库包含本文条款任一项的贮存库。
693.565.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含抗高血压药，所述抗高血压药包括以下的至少一者：噻嗪类利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、钙通道阻断剂、或它们的衍生物。
694.566.本文条款任一项的方法，其中噻嗪类利尿剂包含氯噻酮、氢氯噻嗪或吲达帕胺中的至少一者。
695.567.本文条款任一项的方法，其中ace抑制剂包含以下的至少一者：苯那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利或群多普利。
696.568.本文条款任一项的方法，其中arb包含以下的至少一者：阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦。
697.569.本文条款任一项的方法，其中钙通道阻断剂包含二氢吡啶类阻断剂或非二氢吡啶类阻断剂中的至少一者。
698.570.本文条款任一项的方法，其中二氢吡啶类阻断剂包含氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、苄普地尔、顺式-地尔硫卓或尼索地平。
699.571.本文条款任一项的方法，其中非二氢吡啶类阻断剂包含地尔硫卓或维拉帕米。
700.572.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含以下的至少一者：他汀、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(pcsk9)抑制剂、烟酸、纤维酸或ω-3-脂肪酸、或它们的衍生物。
701.573.本文条款任一项的方法，其中他汀包含以下的至少一者：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
702.574.本文条款任一项的贮存库，其中胆固醇吸收抑制剂包含艾泽庭。
703.575.本文条款任一项的方法，其中pcsk9包含依伏库单抗或阿利库单抗中的至少一者。
704.576.本文条款任一项的方法，其中纤维酸包含吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特或非诺贝酸中的至少一者。
705.577.本文条款任一项的方法，其中治疗剂配置为通过降低ldl水平、提高hdl水平和/或降低血甘油三酯水平来治疗高胆固醇血症。
706.578.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约1mg/天至约600mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
707.579.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约600mg/天的速率释放治疗剂至治疗部位。
708.580.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约2mg/天至约40mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
709.581.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约40mg/天的速率释放治疗剂至治疗部位。
710.582.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约20mg/天至约80mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
711.583.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约80mg/天的速率释放治疗剂至治疗部位。
712.584.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约2mg/天至约60mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
713.585.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约60mg/天的速率释放治疗剂至治疗部位。
714.586.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约100mg/天至约480mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
715.587.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以小于约480mg/天的速率释放治疗剂至治疗部位。
716.588.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约200mg/天至约600mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
717.589.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约5mg/天至约80mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
718.590.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约80mg/天释
放治疗剂至治疗部位。
719.591.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约70mg/天至约150mg/天的释放治疗剂至治疗部位。
720.592.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约150mg/天释放治疗剂至治疗部位。
721.593.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约1g/天至约4g/天的释放治疗剂至治疗部位。
722.594.本文条款任一项的方法，其中释放治疗剂包括在该时间段内以约4g/天释放治疗剂至治疗部位。
723.595.本文条款任一项的方法，其中释放治疗包括在时间段的任一天内释放不大于约4g/天、不大于约3g/天、不大于约2g/天、不大于约1g/天、不大于约900mg/天、不大于约800mg/天、不大于约700mg/天、不大于约600mg/天、不大于约500mg/天、不大于约400mg/天、不大于约300mg/天、不大于约200mg/天、不大于约100mg/天、不大于约75mg/天、不大于约50mg/天、不大于约40mg/天、不大于约30mg/天、不大于约20mg/天、不大于约10mg/天、或不大于约5mg/天的治疗剂。
724.596.用于将治疗剂给药至患者以治疗与心血管疾病有关症状或风险因素的系统，该系统包含：
725.具有配置为定位在患者皮肤下的远侧区域的给药装置；和
726.定位在给药装置内并配置为从远侧区域排放至患者的贮存库，该贮存库包含：
727.包含治疗剂的治疗区域；和
728.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
729.其中将贮存库配置为植入，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续一段时间。
730.597.用于给药配置为治疗与心血管疾病有关症状或风险因素的治疗剂的系统，该系统包含：
731.具有内腔的针；
732.与针操作连接的注射器；和
733.设置在内腔内并配置为通过注射器的致动从针排出的贮存库，该贮存库包含：
734.包含治疗剂的治疗区域；和
735.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
736.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
737.598.用于给药治疗剂以治疗与心血管疾病有关症状或风险因素的系统，该系统包含：
738.可膨胀部件，将该可膨胀部件配置为从用于给药的体积减小的配置膨胀至用于布置体积膨胀的配置；和
739.由可膨胀部件携带的贮存库，该贮存库包含：
740.包含治疗剂的治疗区域；和
741.至少部分包围治疗区域并沿第一轴伸长的控制区域，该控制区域包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
742.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
743.599.本文条款任一项的系统，其中治疗剂包含抗高血压药，所述抗高血压药包括以下的至少一者：噻嗪类利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、钙通道阻断剂、或它们的衍生物。
744.600.本文条款任一项的系统，其中噻嗪类利尿剂包含氯噻酮、氢氯噻嗪或吲达帕胺中的至少一者。
745.601.本文条款任一项的系统，其中ace抑制剂包含以下的至少一者：苯那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利或群多普利。
746.602.本文条款任一项的系统，其中arb包含以下的至少一者：阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦。
747.603.本文条款任一项的系统，其中钙通道阻断剂包含二氢吡啶类阻断剂或非二氢吡啶类阻断剂中的至少一者。
748.604.本文条款任一项的系统，其中二氢吡啶类阻断剂包含氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、苄普地尔、顺式-地尔硫卓或尼索地平。
749.605.本文条款任一项的系统，其中非二氢吡啶类阻断剂包含地尔硫卓或维拉帕米。
750.606.本文条款任一项的系统其中治疗剂包含以下的至少一者：他汀、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(pcsk9)抑制剂、烟酸、纤维酸或ω-3-脂肪酸、或它们的衍生物。
751.607.本文条款任一项的系统，其中他汀包含以下的至少一者：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
752.608.本文条款任一项的系统，其中胆固醇吸收抑制剂包含艾泽庭。
753.609.本文条款任一项的系统，其中pcsk9包含依伏库单抗或阿利库单抗中的至少一者。
754.610.本文条款任一项的系统，其中纤维酸包含吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特或非诺贝酸中的至少一者。
755.611.本文条款任一项的系统，其中治疗剂配置为通过降低ldl水平、提高hdl水平和/或降低血甘油三酯水平来治疗高胆固醇血症。
756.612.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约1mg/天至约600mg/天的治疗剂。
757.613.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约600mg/天的治疗剂。
758.614.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约2mg/天至约40mg/天的治疗剂。
759.615.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约
40mg/天的治疗剂。
760.616.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约20mg/天至约80mg/天的治疗剂。
761.617.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约80mg/天的治疗剂。
762.618.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约2mg/天至约60mg/天的治疗剂。
763.619.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约60mg/天的治疗剂。
764.620.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约100mg/天至约480mg/天的治疗剂。
765.621.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约480mg/天的治疗剂。
766.622.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约200mg/天至约600mg/天的治疗剂。
767.623.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约5mg/天至约80mg/天的治疗剂。
768.624.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约80mg/天的治疗剂。
769.625.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约70mg/天至约150mg/天的治疗剂。
770.626.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约150mg/天的治疗剂。
771.627.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放约1g/天至约4g/天的治疗剂。
772.628.本文条款任一项的系统，其中将贮存库配置为在该时间段内释放小于约4g/天的治疗剂。
773.629.本文条款任一项的系统，其中在时间段的任一天内释放不大于约4g/天、不大于约3g/天、不大于约2g/天、不大于约1g/天、不大于约900mg/天、不大于约800mg/天、不大于约700mg/天、不大于约600mg/天、不大于约500mg/天、不大于约400mg/天、不大于约300mg/天、不大于约200mg/天、不大于约100mg/天、不大于约75mg/天、不大于约50mg/天、不大于约40mg/天、不大于约30mg/天、不大于约20mg/天、不大于约10mg/天、或不大于约5mg/天的治疗剂。
774.630.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的释放降低肾从尿再吸收盐和水的能力。
775.631.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的释放降低血管紧张素转化酶的活性。
776.632.本文条款任一项的系统，其中治疗剂的释放抑制血管紧张素ii的作用。
777.633.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
778.包含治疗剂的治疗区域；和
779.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
780.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续不少于3天，并且
781.其中至少在植入贮存库之前控制区域不包括治疗剂。
782.634.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
783.包含第一治疗剂的治疗区域；和
784.包含可生物吸收的聚合物、与该聚合物混合的释放剂和第二治疗剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
785.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放第一和第二治疗剂持续不小于30天的时间段。
786.635.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
787.包含治疗剂和与治疗剂混合的第一释放剂的治疗区域；和
788.包含可生物降解的聚合物和与该聚合物混合的第二释放剂的控制区域，
789.其中将第一和第二释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解以在控制区域中形成扩散开口，
790.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续不少于3天。
791.636.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
792.包含治疗剂的治疗区域；和
793.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
794.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续不少于3天，并且
795.其中释放剂是第一释放剂和聚合物是第一聚合物，并且治疗区域包括第二释放剂和与治疗剂混合的第二聚合物。
796.637.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
797.包含治疗剂的治疗区域；和
798.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
799.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续不少于3天，并且
800.其中控制区域的厚度小于或等于1/50的治疗区域的厚度。
801.638.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
802.包含治疗剂的治疗区域；和
803.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
804.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续不少于3天，并且
805.其中第一控制层包括第一量的释放剂和第二控制层包括不同于第一量的第二量的释放剂。
806.639.用于治疗与心血管疾病有关症状的可生物降解的贮存库，包含：
807.包含治疗剂的治疗区域；和
808.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂
配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
809.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续不少于3天，
810.其中贮存库具有包含覆盖区域的暴露表面积加上治疗区域的暴露表面积的总表面积，和
811.其中，当贮存库最初定位在体内时，治疗区域的暴露表面积与覆盖区域的暴露表面积之比为约5％-约20％，或约5％-约15％，或约5％-约10％。
812.640.用于治疗或预防与hiv有关症状的贮存库，包含：
813.包含治疗剂的治疗区域；和
814.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
815.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
816.641.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗逆转录病毒。
817.642.本文条款任一项的贮存库，其中抗逆转录病毒包含度鲁特韦、卡博特韦(cabotegravir)或riplivirine中的至少一者。
818.643.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下的至少一者：进入抑制剂、药代动力学增强剂、整合酶抑制剂、核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂。
819.644.本文条款任一项的贮存库，其中进入抑制剂包含恩夫韦肽或马拉韦罗中的至少一者。
820.645.本文条款任一项的贮存库，其中药代动力学增强剂包含利托那韦或可比司他中的至少一者。
821.646.本文条款任一项的贮存库，其中整合酶抑制剂包含雷特格韦、度鲁特韦或埃替拉韦(elvitegravir)中的至少一者。
822.647.本文条款任一项的贮存库，其中核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂包含以下的至少一者：曲西他滨(tricitabine)、拉米夫定、齐多夫定、地达诺新、替诺福韦、司他夫定或阿巴卡韦。
823.648.本文条款任一项的贮存库，其中非核苷逆转录酶抑制剂包含以下的至少一者：利匹韦林、依曲韦林、地拉夫定、多拉维林(doravirine)、依法韦仑或奈韦拉平。
824.649.本文条款任一项的贮存库，其中蛋白酶抑制剂包含以下的至少一者：替拉那韦(tipranavir)、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦和利托那韦(norvir)、膦沙那韦(fosamprenavir)、地瑞那韦、阿扎那韦或奈非那韦。
825.650.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下的至少一者：施多宁(sustiva)、韦瑞德、恩曲他滨、比卡格韦(bictegravir)、替诺福韦alagenamide、利匹韦林、沛卓(pifeltro)、益平维(epivir)、vitekta、tybost、特威凯(tivicay)、齐多夫定或济而刚(ziagen)。
826.651.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包含至少10mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1.0g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、或1.5g的治疗剂。
827.652.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为在整个时间段内以不大于10mg/天、不大于1mg/天、不大于500μg/天、不大于100μg/天、不大于90μg/天、不大于80μg/天、不大于70μg/天、不大于60μg/天、或不大于50μg/天的速率释放治疗剂。
828.653.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在整个时间段内以从约100μg/天至50mg/天、100μg/天至40mg/天、100μg/天至30mg/天、100μg/天至20mg/天、100μg/天至10mg/天、100μg/天至5mg/天、100μg/天至1000μg/天、100μg/天至100μg/天、100μg/天至800μg/天、100μg/天至700μg/天、100μg/天至600μg/天、100μg/天至600μg/天、200μg/天至600μg/天、300μg/天至600μg/天、400μg/天至600μg/天、或400μg/天至500μg/天的速率释放治疗剂。
829.654.用于治疗或预防与疟疾有关症状的贮存库，包含：
830.包含治疗剂的治疗区域；和
831.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口，
832.其中将贮存库配置为植入体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
833.655.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗疟药、基于青蒿素联合疗法或疫苗中的至少一者。
834.656.本文条款任一项的贮存库，其中抗疟药包含以下的至少一者：奎宁、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、伯氨喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶、静脉注射青蒿琥酯、阿托伐醌-氯胍、阿奇霉素、二茂铁喹、青蒿琥酯、膦胺霉素(foxmidomycin)、氯林肯霉素、臭氧化物、哌喹、螺吲哚酮、青蒿琥酯-阿莫地喹、青蒿琥酯、复方蒿甲醚(coartem)、磷酸哌喹、pyramax、咪唑哌嗪、替米硝唑(timidazole)、他非诺喹或布拉喹。
835.657.本文条款任一项的贮存库，其中疫苗包含rts,s。
836.658.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含化学预防。
837.659.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂配置为治疗或预防由恶性疟原虫感染。
838.660.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂配置为靶向感染的红血细胞(irbc)的至少一者。
839.661.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包含至少100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g、5.0g、6.0g、7.0g、8.0g、9.0g或10g的治疗剂。
840.662.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为在整个时间段内以不大于400mg/天、不大于300mg/天、不大于200mg/天、不大于150mg/天、不大于100mg/天、或不大于50mg/天的速率释放治疗剂。
841.663.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在整个时间段内以从约10mg/天至400mg/天、10mg/天至350mg/天、10mg/天至300mg/天、10mg/天至250mg/天、50mg/天至250mg/天、100mg/天至250mg/天、150mg/天至250mg/天、200mg/天至250mg/天的速率释放治疗剂。
842.664.前述条款任一项的贮存库，其中时间段不小于1天、不小于两天、不小于三天、不小于四天、不小于五天、不小于六天、不小于一周、不小于两周、不小于三周、不小于四周、
不小于五周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月。
843.665.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含镇痛剂。
844.666.本文条款任一项的贮存库，其中镇痛剂包括以下至少一者：布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因或氯普鲁卡因。
845.667.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含化疗剂。
846.668.本文条款任一项的贮存库，其中化疗剂包括以下的至少一者：抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、dna切割剂、dna交联剂、dna嵌入剂、dna小沟结合剂、烯二炔、热休克蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(i或ii)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体的治疗剂包括但不限于阿达木单抗、安沙霉素p3、澳瑞他汀(auristatin)、苯达莫司汀、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡利他汀(callistatin)a、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨(cladribin)、阿糖胞苷、念珠藻素(cryptophycin)、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、倍癌霉素(duocarmycin)、达因霉素(dynemycin)a、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕酮、来那度胺、伊立替康、美登素、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、伏立诺他(saha)、6-硫鸟嘌呤(6-thioguanidine)、噻替哌、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素a、长春花碱、长春新碱、长春地辛或三苯氧胺。
847.669.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含消炎药。
848.670.本文条款任一项的贮存库，其中消炎药包括以下的至少一者：泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸或cox-2抑制剂。
849.671.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含抗生素和/或抗微生物剂。
850.672.本文条款任一项的贮存库，其中抗生素和/或抗微生物剂包括以下的至少一者：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷(aminoglycide)、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素或α-内源性抗微生物多肽(α-protegrin)。
851.673.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含抗真菌剂。
852.674.本文条款任一项的贮存库，其中抗真菌剂包括以下的至少一者：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘
酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬或两性霉素。
853.675.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含类固醇。
854.676.本文条款任一项的贮存库，其中类固醇包括以下中至少一种：泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松或甲基泼尼松龙。
855.677.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域还包含免疫抑制剂。
856.678.本文条款任一项的贮存库，其中免疫抑制剂包括以下中至少一种：环孢霉素、吡美莫司、西罗莫司、或他克莫司。
857.679.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域包括第一部分和第二部分，其中第一部分包含治疗剂和第二部分包含至少一种免疫治疗剂、镇痛剂、消炎药、抗生素、抗真菌剂、类固醇或免疫抑制剂。
858.680.本文条款任一项的贮存库，其中第一部分比第二部分更靠近贮存库的外表面。
859.681.本文条款任一项的贮存库，其中第一部分比第二部分更远离贮存库的外表面。
860.682.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为连续地释放免疫治疗剂、镇痛剂、消炎药、抗生素、抗真菌剂、类固醇和/或免疫抑制剂持续一段时间。
861.683.本文条款任一项的贮存库，其中将贮存库配置为以第一速率释放治疗剂和以第二速率释放免疫治疗剂、镇痛剂、消炎药、抗生素、抗真菌剂、类固醇和/或免疫抑制剂。
862.684.本文条款任一项的贮存库，其中第一速率与第二速率相同。
863.685.本文条款任一项的贮存库，其中第一速率与第二速率不同。
864.686.本文条款任一项的贮存库，其中第一速率大于第二速率。
865.687.本文条款任一项的贮存库，其中第一速率小于第二速率。
866.688.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗或预防hiv的系统，该系统包含：
867.本文条款任一项的贮存库；和
868.配置为在患者的皮肤下方给药贮存库的给药装置。
869.689.用于治疗或预防与hiv有关症状的系统，包含：
870.多个贮存库，每个贮存库包含本文条款任一项的贮存库；和
871.配置为定位贮存库在患者的皮肤下方的给药装置。
872.690.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗或预防疟疾的系统，该系统包含：
873.本文条款任一项的贮存库；和
874.配置为在患者的皮肤下方给药贮存库的给药装置。
875.691.用于治疗或预防与疟疾有关症状的系统，包含：
876.多个贮存库，每个贮存库包含本文条款任一项的贮存库；和
877.配置为定位贮存库在患者的皮肤下方的给药装置。
878.692.本文条款任一项的系统，其中给药装置是注射器。
879.693.本文条款任一项的系统，还包含将贮存库固定在或靠近腹部、三角肌、臀肌、臂和大腿/股骨。
880.694.前述条款任一项的系统，其中时间段不小于1天、不小于两天、不小于三天、不小于四天、不小于五天、不小于六天、不小于一周、不小于两周、不小于三周、不小于四周、不
小于五周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于18个月、不小于24个月、不小于30个月、或不小于36个月。
881.695.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗或预防与hiv有关症状的方法，该方法包括：
882.提供本文条款任一项的贮存库。
883.696.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗或预防与hiv有关症状的方法，该方法包括：
884.将本文条款任一项的贮存库定位在靠近患者的眼睛的治疗部位；和
885.将治疗剂给药至患者持续一段时间。
886.697.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗或预防与疟疾有关症状的方法，该方法包括：
887.提供本文条款任一项的贮存库。
888.698.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗或预防与疟疾有关症状的方法，该方法包括：
889.将本文条款任一项的贮存库定位在靠近患者的眼睛的治疗部位；和
890.将治疗剂给药至患者持续一段时间。
891.699.本文条款任一项的方法，还包含将贮存库固定在或靠近腹部、三角肌、臀肌、臂和大腿/股骨。
892.700.前述条款任一项的方法，其中时间段不小于1天、不小于两天、不小于三天、不小于四天、不小于五天、不小于六天、不小于一周、不小于两周、不小于三周、不小于四周、不小于五周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于18个月、不小于24个月、不小于30个月、或不小于36个月。
893.701.可植入医疗装置(imd)盖，包含经配置为提供治疗剂的受控持续释放的贮存库，该贮存库包含：
894.包含治疗剂的治疗区域；
895.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
896.其中将盖配置为至少部分覆盖imd，并且当植入时释放治疗剂持续不少于3天的时间段。
897.702.贮存库，经配置为沿着可植入医疗装置(imd)组件的外部设置，该贮存库配置为提供治疗剂的受控持续释放，该贮存库包含：
898.包含治疗剂的治疗区域；
899.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
900.其中将imd配置为植入患者的体内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
901.703.贮存库，经配置为覆盖至少一部分的可植入医疗装置(imd)并且提供治疗剂的受控持续释放，该贮存库包含：
902.包含治疗剂的治疗区域；和
903.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
904.其中将贮存库配置为覆盖imd，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
905.704.贮存库，经配置为提供治疗剂的受控持续控释放以治疗或预防感染，该贮存库包含：
906.包含治疗剂的治疗区域；
907.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
908.其中将盖配置为至少部分覆盖imd，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
909.705.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗生素、抗生物膜剂、防腐剂或抗真菌剂中的至少一者。
910.706.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下的一种或多种：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、安比西林、头孢氨苄、头孢克肟、头孢曲松、环丙沙星、克林霉素、氯唑西林、复方新诺明(cotrimaxazole)、甲硝唑、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、和克拉霉素、左氧氟沙星、氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、β-内酰胺、利福平、万古霉素、达托霉素、磷霉素(fostomycin)、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素、α-内源性抗微生物多肽、乳铁蛋白、乙二胺四乙酸(edta)、木糖醇、镓、分散素b、法森醇(farsenol)、rna-iii抑制肽(rip)、和呋喃酮c30、溶葡球菌酶、dnase i、v8蛋白酶、脱铁转铁蛋白(apto-transferrin)、四乙酸乙二醇酯(egta)、1,2,3,4,6-五-o-没食子酰基-β-d-吡喃葡萄糖(pgg)、顺-2癸烯酸(c2da)、二芳基丙烯腈、芳基乙基酮、乙烯基砜、n-乙酰基-l-半胱氨酸(nac)、乙醇、氯己定、酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬或两性霉素b。
911.707.本文条款任一项的贮存库，其中imd包含以下的一种或多种：血管内imd、心血管imd、神经外科imd、骨科imd、泌尿外科imd、妇科imd、耳鼻喉科imd、眼科imd或牙科imd。
912.708.本文条款任一项的贮存库，其中imd包含以下的一种或多种：外周静脉导管、外周动脉导管、中线导管、中心静脉导管、非隧道式导管、隧道式导管、肺动脉导管、完全植入端口、血管通路装置、机械心脏瓣膜、可植入除颤器、血管移植物、心室辅助装置、冠状动脉支架、可植入患者监护器、心室分流器、奥马耶贮器、颅内压装置、可植入神经刺激器、关节假体、重建骨科植入物、脊柱植入物、骨折固定装置、可充气阴茎植入物、imd、耳蜗植入物、中耳植入物、人工晶状体、青光眼管、牙科假体和牙科器具。
913.709.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库实质上包封imd。
914.710.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含配置为通过其容纳imd的孔。
915.711.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库周向包围至少一部分的imd。
916.712.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库形成经配置为至少部分包围imd的套
接、套管、或带。
917.713.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是弹性的并配置为拉伸围绕至少一部分的imd。
918.714.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域中的治疗剂占贮存库总重量的至少50％。
919.715.本文条款任一项的贮存库，其中在前一半时间段中释放治疗区域中约40％至约60％的治疗剂。
920.716.本文条款任一项的贮存库，其中在该时间段内释放治疗区域中至少90％的治疗剂。
921.717.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为以至少100mg/天、至少200mg/天、至少300mg/天、至少400mg/天、至少500mg/天、至少600mg/天、至少700mg/天、至少800mg/天、至少900mg/天、至少1g/天、至少1.5g/天、至少2g/天、至少2.5g/天、至少3g/天、至少4g/天、至少5g/天、至少6g/天、至少7g/天、至少8g/天、至少9g/天、或至少10g/天的速率释放治疗剂。
922.718.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为以不大于100mg/天、不大于200mg/天、不大于300mg/天、不大于400mg/天、不大于500mg/天、不大于600mg/天、不大于700mg/天、不大于800mg/天、不大于900mg/天、不大于1g/天、不大于1.5g/天、不大于2g/天、不大于2.5g/天、不大于3g/天、不大于4g/天、不大于5g/天、不大于6g/天、不大于7g/天、不大于8g/天、不大于9g/天、或不大于10g/天的速率释放治疗剂。
923.719.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为在该时间段内连续地释放治疗剂至治疗部位。
924.720.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库配置为在该时间段内间歇地释放治疗剂至治疗部位。
925.721.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂在整个时间段内以实质上稳态速率释放。
926.722.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
927.723.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库是可生物降解和/或可生物蚀解的。
928.724.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40、至少50mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少1g、至少1.25g、至少1.5g、至少1.75g、至少2.0g、至少2.25g、至少2.5g、至少2.75g、至少3.0g、至少3.25g、至少3.5g、至少3.75g、至少4.0g、至少4.25g、至少4.5g、至少4.75g、或至少5.0g。
929.725.用于治疗或预防与可植入医疗装置(imd)有关感染的方法，该方法包括：
930.提供imd；和
931.提供本文条款任一项的贮存库。
932.726.用于治疗或预防与可植入医疗装置(imd)有关感染的方法，该方法包括：
933.将本文条款任一项的贮存库定位在靠近植入患者内的imd的治疗部位；
934.给药治疗剂至治疗部位持续不少于3天的时间段。
935.727.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括用贮存库覆盖至少一部分的imd。
936.728.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括连接贮存库与imd并然后将imd植入患者中。
937.729.用于通过治疗剂的持续受控释放至患者从而治疗患者眼睛病症的贮存库，该贮存库包含：
938.包含治疗剂的治疗区域；
939.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
940.其中将贮存库配置为植入在或靠近患者眼睛的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续一段时间。
941.730.本文条款任一项的贮存库，其中治疗部位包括眼睛的结膜、结膜下空间、泪点空间、角膜、巩膜、平坦部、黄斑、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上空间、视网膜、后房或前房。
942.731.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括配置为粘附至以下的至少一者的表面的固定部：眼睛的结膜、结膜下空间、泪点空间、角膜、巩膜、平坦部、黄斑、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上空间、视网膜、后房或前房。
943.732.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括与治疗区域、控制区域和/或基础区域连接的锚固部件，并且其中将锚固部件配置为自膨胀与至少一部分的表面附着，由此将贮存库固定在眼睛或眼睛内部。
944.733.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括经配置为穿透眼睛的虹膜、脉络膜或视网膜的至少一部分厚度的加固部分，由此将贮存库固定在眼睛。
945.734.本文条款任一项的贮存库，其中眼睛病症包括青光眼、炎症、黄斑变性、黄斑水肿、白内障、眼内高压、葡萄膜炎或干眼症中的至少一者。
946.735.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下的至少一者：胆碱能激动剂、前列腺素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α和/或β肾上腺素激动剂、抗体、融合蛋白、肽、趋化因子、白介素或神经保护剂。
947.736.本文条款任一项的贮存库，其中胆碱能激动剂包含匹鲁卡品或西维美林中的至少一者。
948.737.本文条款任一项的贮存库，其中前列腺素类似物包含拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素或乌诺前列酮(unoprostine)中的至少一者。
949.738.本文条款任一项的贮存库，其中碳酸酐酶抑制剂包含甲醋唑胺、5-酰亚胺-或相关的亚胺取代类似物中的至少一者。
950.739.本文条款任一项的贮存库，其中α和/或β肾上腺素激动剂包含溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、阿可乐定、噻吗洛尔、左布纳洛尔(levobunalol)、卡替洛尔、美替洛尔或倍他洛尔中的至少一者。
951.740.本文条款任一项的贮存库，其中抗体包含阿达木单抗、阿法西普、巴利昔单抗、贝伐单抗、赛妥珠单抗、达克珠单抗、依法利珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗、那他珠单抗、兰尼单抗或利妥昔单抗中的至少一者。
952.741.本文条款任一项的贮存库，其中融合蛋白包含阿巴西普、阿法西普、阿那白滞素或依那西普中的至少一者。
953.742.本文条款任一项的贮存库，其中肽包含以下的至少一者：抗微生物肽、降钙素基因相关肽、细胞穿透肽、粘连蛋白衍生肽、神经递质、物质p、速激肽或血管活性肠肽。
954.743.本文条款任一项的贮存库，其中趋化因子包含c-c基序趋化因子22。
955.744.本文条款任一项的贮存库，其中白介素包含il-2、tnf或il-iβ中的至少一者。
956.745.本文条款任一项的贮存库，其中神经保护剂包含脑源性神经营养因子、神经胶质细胞系神经营养因子或神经生长因子。
957.746.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下中的至少一者：地匹福林、卡巴胆碱、乙酰唑胺、多佐胺、依他尼酸、丝裂霉素c、双氯芬酸、氟比洛芬、地塞米松、辅酶-q10、更昔洛韦、醋酸氟氢松、醋酸曲安西龙、羟丙基纤维素、布林佐胺、白蛋白或免疫球蛋白。
958.747.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约0.2mg/天至约0.8mg/天的速率释放匹鲁卡品。
959.748.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约1μg/天至约100μg/天的速率释放地塞米松。
960.749.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约1μg/天至约100μg/天的速率释放醋酸曲安西龙。
961.750.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约0.1μg/天至约10μg/天的速率释放更昔洛韦。
962.751.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以小于约100ng/天的速率释放醋酸氟氢松。
963.752.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约900μg/天至约1.2mg/天的速率释放地塞米松。
964.753.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约0.5μg/天至约5μg/天的速率释放醋酸曲安西龙。
965.754.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约0.1μg/天至约0.8μg/天的速率释放醋酸氟氢松。
966.755.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以小于约50ng/天的速率释放睫状神经营养因子。
967.756.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约1mg/天至约10mg/天的速率释放羟丙基纤维素。
968.757.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不小于两周、不小于三周、不小于四周、不小于五周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于18个月、不小于24个月、不小于30个月、不小于36个月。
969.758.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂含有至少10μg、50μg、100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg或10mg的治疗剂。
970.759.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域含有小于20mg、小于15mg、小于10mg、小于5mg、小于1mg、小于900μg、小于800μg、小于700μg、小于600μg、小于500μg、小于400μg、小于300μg、小于200μg、小于100μg、小于50μg、小于25μg、或小于10μg的治疗剂。
971.760.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域含有从10μg至10mg、10μg至1000μg、10μg至900μg、10μg至800μg、10μg至700μg、10μg至600μg、10μg至500μg、10μg至400μg、10μg至300μg、10μg至200μg、10μg至100μg、10μg至75μg、10μg至50μg、或10μg至20μg的治疗剂。
972.761.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在整个时间段内以从约0ng/天至900μg/天、10ng/天至700μg/天、10ng/天至500μg/天、10ng/天至400μg/天、10ng/天至300μg/天、10ng/天至200μg/天、10ng/天至100μg/天、10ng/天至10μg/天、10ng/天至900ng/天、10ng/天至800ng/天、10ng/天至700ng/天、10ng/天至600ng/天、10ng/天至500ng/天、10ng/天至400ng/天、10ng/天至300ng/天、10ng/天至200ng/天、10ng/天至100ng/天、10ng/天至75ng/天、10ng/天至50ng/天、10ng/天至25ng/天的速率释放治疗剂。
973.762.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在整个时间段内以不大于10mg/天、不大于1mg/天、不大于500μg/天、不大于100μg/天、不大于90μg/天、不大于80μg/天、不大于70μg/天、不大于60μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、不大于5μg/天、不大于1μg/天、不大于900ng/天、不大于800ng/天、不大于700ng/天、不大于600ng/天、不大于500ng/天、不大于400ng/天、不大于300ng/天、不大于200ng/天、不大于100ng/天、不大于50ng/天、不大于40ng/天、不大于30ng/天、不大于20ng/天、或不大于10ng/天的速率释放治疗剂。
974.763.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗眼睛病症的方法，该方法包括：
975.提供本文条款任一项的贮存库。
976.764.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗眼睛病症的方法，该方法包括：
977.将本文条款任一项的贮存库定位在靠近患者的眼睛的治疗部位；和
978.将治疗剂给药至治疗部位持续一段时间。
979.765.本文条款任一项的方法，还包括将贮存库固定在眼睛的结膜、结膜下空间、泪点空间、角膜、巩膜、平坦部、黄斑、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上空间、视网膜、后房或前房。
980.766.本文条款任一项的方法，还包括将贮存库固定到眼睛的一部分。
981.767.本文条款任一项的方法，其中目标部位包含眼睛的结膜、结膜下空间、泪点空间、角膜、巩膜、平坦部、黄斑、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上空间、视网膜、后房或前房。
982.768.本文条款任一项的方法，其中时间段不小于两周、不小于三周、不小于四周、不小于五周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于18个月、不小于24个月、不小于30个月、不小于36个月。
983.769.本文条款任一项的方法，其中贮存库是第一贮存库并且方法还包括将第二贮存库定位在治疗部位。
984.770.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗与眼睛病症有关症状的系统，该系统包括：
985.本文条款任一项的贮存库；和
986.配置为将贮存库定位在患者的眼睛的目标部位的给药装置。
987.771.本文条款任一项的系统，其中目标部位包括眼睛的结膜、结膜下空间、泪点空间、角膜、巩膜、平坦部、黄斑、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上空间、视网膜、后房或前房。
988.772.本文条款任一项的系统，其中给药装置是注射器和目标部位是眼睛的玻璃体腔。
989.773.用于治疗眼睛病症的系统，包含：
990.多个贮存库，每个贮存库包含本文条款任一项的贮存库；和
991.配置为将贮存库定位在患者的眼睛的目标部位的给药装置。
992.774.用于通过治疗剂的持续受控释放至患者从而治疗患者耳鼻喉病症的贮存库，该贮存库包含：
993.包含治疗剂的治疗区域；
994.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；并且
995.其中将贮存库配置为植入在或靠近患者鼻腔的治疗部位，并且当植入时在治疗部位释放治疗剂持续一段时间。
996.775.本文条款任一项的贮存库，其中治疗部位包括鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽。
997.776.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括配置为粘附至以下的至少一者的表面的固定部：鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽。
998.777.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括与治疗区域、控制区域和/或基础区域连接的锚固部件，并且其中将锚固部件配置为自膨胀与至少一部分的表面附着，由此将贮存库固定在鼻腔或鼻腔内部。
999.778.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包括经配置为穿透鼻腔壁、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽的至少一部分厚度的加固部分，由此将贮存库固定在鼻腔。
1000.779.本文条款任一项的贮存库，其中耳鼻喉病症包括鼻窦炎、过敏性鼻炎、鼻感染或慢性鼻充血中的至少一者。
1001.780.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在该时间段内以实质上恒定的速率连续地释放治疗剂。
1002.781.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在该时间段内以提高的速率连续地释放治疗剂。
1003.782.本文条款任一项的贮存库，其中时间段包括第一时间段和在第一时间段之后的第二时间段，并且其中治疗区域经配置为在第一时间段期间以第一速率和在第二时间段期间以第二速率释放治疗剂，该第二速率小于该第一速率。
1004.783.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂配置为治疗鼻窦炎。
1005.784.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含类固醇、消炎药或抗生素中的至少一者。
1006.785.本文条款任一项的贮存库，其中类固醇包含以下的至少一者：莫美他松、曲安西龙、泼尼松龙、氢化泼尼松、甲基泼尼松龙、环索奈德、糠酸氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫美
他松、倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、或曲安西龙、可的松、地塞米松或氢化可的松。
1007.786.本文条款任一项的贮存库，其中抗生素包括以下的至少一者：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、克林霉素、头孢氨苄(cephalexin)、甲硝唑/头孢氨苄(cefalexin)、甲硝唑/头孢呋辛(cefluroxime)、甲硝唑/头孢罗齐、莫西沙星、左氧氟沙星、克拉霉素、妥布霉素、头孢呋辛、头孢他啶、氧氟沙星、庆大霉素、莫匹罗星、大环内酯类、多西环素、头孢曲松、femifloxacin、甲氧苄啶-磺胺-甲唑、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素或α-内源性抗微生物多肽。
1008.787.本文条款任一项的贮存库，其中消炎药包括以下的(一种)或多种：大环内酯、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸或cox-2抑制剂。
1009.788.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约1μg/天至约30μg/天的速率释放糠酸莫美他松。
1010.789.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约10μg/天至约20μg/天的速率释放糠酸莫美他松。
1011.790.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约1μg/天至约100μg/天的速率释放醋酸曲安西龙。
1012.791.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为以约25mg/天至约75mg/天的速率释放氢化泼尼松。
1013.792.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不少于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于2周、不小于3周、不小于4周、不小于5周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于18个月、不小于24个月、不小于30个月、不小于36个月。
1014.793.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂含有至少10μg、50μg、100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg或10mg的治疗剂。
1015.794.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域含有小于20mg、小于15mg、小于10mg、小于5mg、小于1mg、小于900μg、小于800μg、小于700μg、小于600μg、小于500μg、小于400μg、小于300μg、小于200μg、小于100μg、小于50μg、小于25μg、或小于10μg的治疗剂。
1016.795.本文条款任一项的贮存库，其中治疗区域含有从10μg至10mg、10μg至1000μg、10μg至900μg、10μg至800μg、10μg至700μg、10μg至600μg、10μg至500μg、10μg至400μg、10μg至300μg、10μg至200μg、10μg至100μg、10μg至75μg、10μg至50μg、或10μg至20μg的治疗剂。
1017.796.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在整个时间段内以从约0ng/天至900μg/天、10ng/天至700μg/天、10ng/天至500μg/天、10ng/天至400μg/天、10ng/
天至300μg/天、10ng/天至200μg/天、10ng/天至100μg/天、10ng/天至10μg/天、10ng/天至900ng/天、10ng/天至800ng/天、10ng/天至700ng/天、10ng/天至600ng/天、10ng/天至500ng/天、10ng/天至400ng/天、10ng/天至300ng/天、10ng/天至200ng/天、10ng/天至100ng/天、10ng/天至75ng/天、10ng/天至50ng/天、10ng/天至25ng/天的速率释放治疗剂。
1018.797.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在整个时间段内以不大于10mg/天、不大于1mg/天、不大于500μg/天、不大于100μg/天、不大于90μg/天、不大于80μg/天、不大于70μg/天、不大于60μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、不大于5μg/天、不大于1μg/天、不大于900ng/天、不大于800ng/天、不大于700ng/天、不大于600ng/天、不大于500ng/天、不大于400ng/天、不大于300ng/天、不大于200ng/天、不大于100ng/天、不大于50ng/天、不大于40ng/天、不大于30ng/天、不大于20ng/天、或不大于10ng/天的速率释放治疗剂。
1019.798.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗耳鼻喉病症的方法，该方法包括：
1020.提供本文条款任一项的贮存库。
1021.799.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗耳鼻喉病症的方法，该方法包括：
1022.将本文条款任一项的贮存库定位在靠近患者的鼻腔的治疗部位；和
1023.将治疗剂给药至治疗部位持续一段时间。
1024.800.本文条款任一项的方法，还包括将贮存库固定在鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽。
1025.801.本文条款任一项的方法，还包括将贮存库固定到鼻腔的一部分。
1026.802.本文条款任一项的方法，其中治疗部位包含鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽。
1027.803.本文条款任一项的方法，其中时间段不少于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于2周、不小于3周、不小于4周、不小于5周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于18个月、不小于24个月、不小于30个月、不小于36个月。
1028.804.用于通过治疗剂的受控持续释放从而治疗耳鼻喉病症的系统，该系统包含：
1029.本文条款任一项的贮存库；和
1030.配置为将贮存库定位在患者鼻腔的目标部位的给药装置。
1031.805.本文条款任一项的系统，其中治疗部位包括鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽。
1032.806.本文条款任一项的系统，其中给药装置是注射器。
1033.807.用于治疗耳鼻喉病症的系统，包含：
1034.多个贮存库，每个贮存库包含本文条款任一项的贮存库；和
1035.配置为将贮存库定位在患者鼻腔的目标部位的给药装置。
1036.808.盖，包含经配置为提供治疗剂的受控持续释放的贮存库，该贮存库包含：
1037.包含治疗剂的治疗区域；和
1038.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
1039.其中将盖配置为至少部分覆盖乳房植入物，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
1040.809.组件，包含沿着乳房植入物的外部设置的贮存库，该贮存库配置为提供治疗剂的受控持续释放，该贮存库包含：
1041.包含治疗剂的治疗区域；和
1042.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
1043.其中将乳房植入物配置为植入患者乳房内，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
1044.810.贮存库，经配置为覆盖至少一部分的乳房植入物并且提供治疗剂的受控持续释放，该贮存库包含：
1045.包含治疗剂的治疗区域；和
1046.包含可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的释放剂的控制区域，其中将释放剂配置为当贮存库置于体内时溶解，以在控制区域中形成扩散开口；
1047.其中将贮存库配置为覆盖乳房植入物，并且当植入时释放治疗剂持续一段时间。
1048.811.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含以下一种或多种：抗微生物剂、消炎药、抗痕剂和白三烯抑制剂。
1049.812.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含孟鲁司特或扎鲁司特中的至少一者。
1050.813.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含曲尼司特中的至少一者。
1051.814.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含曲安西龙。
1052.815.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含吡非尼酮。
1053.816.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含防粘阻隔溶液。
1054.817.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含抗菌剂。
1055.818.本文条款任一项的贮存库，其中治疗剂包含至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40、50mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少1g、至少1.25g、至少1.5g、至少1.75g、至少2.0g、至少2.25g、至少2.5g、至少2.75g、至少3.0g、至少3.25g、至少3.5g、至少3.75g、至少4.0g、至少4.25g、至少4.5g、至少4.75g、或至少5.0g。
1056.819.本文条款任一项的贮存库，其中将治疗区域配置为在该时间段内连续地释放治疗剂。
1057.820.本文条款任一项的贮存库，其中时间段不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于2周、不小于3周、不小于4周、不小于5周、不小于6周、不小于7周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于1年。
1058.821.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库实质上包封乳房植入物。
1059.822.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库包含配置为通过其容纳乳房植入物的孔。
1060.823.本文条款任一项的贮存库，其中贮存库周向包围至少一部分的乳房植入物。
1061.824.用于治疗或预防乳房植入物包膜挛缩的方法，该方法包括：
1062.提供乳房植入物；和
1063.提供本文条款任一项的贮存库。
1064.825.用于治疗和/或预防包膜挛缩的方法，该方法包括：
1065.将本文条款任一项的贮存库定位在靠近患者的乳房植入物的治疗部位；和
1066.给药治疗剂至治疗部位持续不少于3天的时间段。
1067.826.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括用贮存库覆盖至少一部分的乳房植入物。
1068.827.本文条款任一项的方法，其中定位贮存库包括连接贮存库与乳房植入物并然后将乳房植入物植入患者中。
1069.828.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含孟鲁司特或扎鲁司特中的至少一者。
1070.829.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含曲尼司特中的至少一者。
1071.830.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含曲安西龙。
1072.831.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含吡非尼酮。
1073.832.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含防粘阻隔溶液。
1074.833.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含抗菌剂。
1075.834.本文条款任一项的方法，其中治疗剂包含至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40、50mg、至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少1g、至少1.25g、至少1.5g、至少1.75g、至少2.0g、至少2.25g、至少2.5g、至少2.75g、至少3.0g、至少3.25g、至少3.5g、至少3.75g、至少4.0g、至少4.25g、至少4.5g、至少4.75g、或至少5.0g。
1076.835.本文条款任一项的方法，其中时间段不小于两周、不小于三周、不小于四周、不小于五周、不小于8周、不小于2个月、不小于3个月、不小于4个月、不小于6个月、不小于7个月、不小于8个月、不小于9个月、不小于10个月、不小于12个月、不小于1年。
1077.附图简要描述
1078.可参考以下附图更好地理解本公开内容的许多方面。附图中的组件不必然按比例。相反，强调清楚地说明本公开内容的原理。
1079.图1描述从现有技术的药物给药系统随时间的治疗剂的释放。
1080.图2是按照本技术配置的贮存库的等距视图(isometric view)。
1081.图3a描述本技术的一种或多种贮存库随时间的实例释放曲线。
1082.图3b描述本技术的一种或多种贮存库随时间的实例释放曲线。
1083.图4是按照本技术一些实施方案的贮存库的等距视图。
1084.图5是按照本技术一些实施方案的贮存库的等距视图。
1085.图6是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1086.图7是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1087.图8是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1088.图9a是按照本技术一些实施方案的贮存库的等距视图。
1089.图9b是在图9a中显示的贮存库的横截面视图。
1090.图10是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1091.图11是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1092.图12是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1093.图13是按照本技术一些实施方案的贮存库的等距视图。
1094.图14a
–
h是按照本技术具有不同横截面积和形状的贮存库。
1095.图15a
–
15e描述按照本技术包括阻隔区域的各种贮存库实施方案。
1096.图16是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1097.图17是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1098.图18是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1099.图19是按照本技术一些实施方案的贮存库的横截面视图。
1100.图20a是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1101.图20b是在图20a中显示的贮存库沿着线b-b获得的横截面视图。
1102.图20c是在图20a中显示的贮存库沿着线c-c获得的横截面视图。
1103.图20d是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1104.图21是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1105.图22是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1106.图23是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1107.图24是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1108.图25a是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1109.图25b是在图25a中显示的贮存库沿着线b-b获得的横截面视图。
1110.图26是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1111.图27是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1112.图28是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1113.图29是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1114.图30是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1115.图31是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1116.图32a是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1117.图32b是在图32a中显示的贮存库沿着线b-b获得的横截面视图。
1118.图32c是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1119.图32d是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1120.图33a是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1121.图33b描述图33a中显示的贮存库随时间的实例释放曲线。
1122.图34a是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1123.图34b描述图34a中显示的贮存库随时间的实例释放曲线。
1124.图35a是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧横截面视图。
1125.图35b描述图35a中显示的贮存库随时间的实例释放曲线。
1126.图36a是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1127.图36b是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1128.图37a是按照本技术一些实施方案的贮存库在伸直状态下的侧视图。
1129.图37b是在图37a中显示的贮存库在弯曲状态下的侧视图。
1130.图38a是按照本技术一些实施方案的贮存库在伸直状态下的侧视图。
1131.图38b是在图38a中显示的贮存库在弯曲状态下的侧视图。
1132.图39a是按照本技术一些实施方案的贮存库在伸直状态下的透视图。
1133.图39b是在图39a中显示的贮存库沿着线b-b获得的横截面视图。
1134.图39c是在图39a中显示的贮存库在弯曲状态下的侧视图。
1135.图40是按照本技术一些实施方案的在体内目标部位处布置的贮存库的侧视图。
1136.图41是按照本技术一些实施方案的在体内目标部位处布置的贮存库的侧视图。
1137.图42是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧视图。
1138.图43是按照本技术一些实施方案的贮存库的侧视图。
1139.图44a和44b是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图。
1140.图45a
–
c分别是按照本技术一些实施方案的贮存库的透视图、顶视图和侧视图。
1141.图46a是按照本技术一些实施方案的贮存库在弯曲状态下的端视图。
1142.图46b是在图46a中显示的贮存库在伸直状态下的侧视图。
1143.图47说明按照本技术一些实施方案的多个贮存库。
1144.图48a是按照本技术一些实施方案的多个贮存库的端视图。
1145.图48b是在图48a中显示的贮存库的侧视图。
1146.图48c说明在图48a和48b中显示的贮存库的制造方法。
1147.图49描述从对浸没在缓冲溶液中的植入样品进行测试开始随时间的植入物的最大挠曲负荷。
1148.图50是现有技术核心酸化的示意表示。
1149.图51是现有技术的聚合物片剂在20天降解之后的扫描电子显微镜图像。
1150.图52a是本技术的贮存库降解的示意表示。
1151.图52b和52c是在降解过程中不同时间点本技术的贮存库横截面的扫描电子显微镜(“sem”)图像。
1152.图53a
–
c是按照本技术的一些实施方案用于将贮存库皮下给药至目标部位的给药系统的部分示意透视图。
1153.图54说明按照本技术实施方案与可植入医疗装置连接的贮存库。
1154.图55是包括多个按照本技术实施方案的贮存库的眼睛的解剖横截面说明。
1155.图56说明鼻腔和副鼻窦的前侧和外侧解剖视图。
1156.图57是包括多个按照本技术实施方案的贮存库的鼻腔的解剖横截面说明。
1157.图58说明与乳房植入手术有关的乳房植入物包膜挛缩。
1158.图59说明按照本技术实施方案与乳房植入物连接的贮存库。
1159.详细描述
1160.本技术涉及用于治疗剂的持续受控释放的可植入贮存库，和相关装置、系统和使用方法。以下参考图2
–
52c和部分i描述本技术贮存库的实例和相关释放动力学。以下参考部分ii描述用于治疗与t2d有关症状的本技术贮存库的用途。以下参考部分iii描述用于治疗与精神疾病有关症状的本技术贮存库的用途。以下参考部分iv描述用于治疗心血管疾病
的本技术贮存库的用途。以下参考部分v描述用于治疗或预防与hiv或疟疾有关症状的本技术贮存库的用途。以下参考图54和部分vi描述用于治疗或预防与可植入医疗装置(imd)有关感染的本技术贮存库的用途。以下参考55图部分vii描述用于治疗眼睛病症的本技术贮存库的用途。以下参考56-57图部分viii描述用于治疗耳鼻喉科病症的本技术贮存库的用途。最后，以下参考图58和59和部分ix描述用于或预防包膜挛缩或与乳房植入物有关的其它病症的本技术贮存库的用途。
1161.i.本技术的实例贮存库
1162.本文公开的是可植入贮存库和相关装置、系统和方法，用于当贮存库植入体内的治疗部位时通过一种或多种治疗剂的持续受控释放治疗某些病症。如本领域理解的，治疗剂的“释放”包括治疗剂远离贮存库的移动，以及在贮存库植入后治疗剂在治疗部位的持续存在，而不管治疗剂相对于贮存库范围的相对移动。因此，当首先植入时相对其位置保持实质上固定的任何治疗剂仍被认为是“释放的”，只要它在治疗部位提供疗效。
1163.如之前提到的，现有技术药物给药系统经常缺乏真正的受控释放机制，因为它们通常在与周围生理液接触时提供突然的药物，之后是药物的残余释放。例如，图1显示实例现有技术可生物降解的基于聚合物的给药系统，其中血浆中的药物浓度在植入15小时内达到峰值，从而说明起效时间不足。
1164.本文公开的是可植入贮存库和相关装置、系统和方法，例如用于当贮存库植入体内的治疗部位时通过治疗剂的持续受控释放治疗某些病症。当植入体内时，将贮存库(一个或多个)构造为以受控的预先设定的方式释放治疗剂至治疗部位持续植入之后的长时间。
1165.如本文使用的，“贮存库”包含经配置为将至少一种治疗剂以受控持续的方式施用至患者身体中治疗部位的组合物。贮存库还包含治疗剂本身。贮存库可以包含物理结构或载体，将所述物理结构或载体配置为进行或增强一种或多种与治疗有关的功能，例如促进植入和/或保留在治疗部位(例如在膝关节的囊内和/或囊外空间的组织，在患者腹部皮下、膀胱内等)，调节治疗剂的释放曲线(例如产生两阶段释放曲线)，提高朝向治疗部位的释放，减小远离治疗部位的释放，或它们的组合。在一些实施方案中，“贮存库”包括但不限于膜、片材、条、条带、胶囊、涂层、基质、薄片、药丸、丸粒或其它药物给药装置或它们的组合。此外，如本文使用的，“贮存库”可以指单个贮存库或可以指多个贮存库。作为实例，陈述“可以将贮存库配置为将2g的治疗剂释放至治疗部位”描述(a)经配置为将2g的治疗剂释放至治疗部位的单个贮存库，和(b)共同地经配置为将2g的治疗剂释放至治疗部位的多个贮存库。
1166.图2是按照本技术几种实施方案的可植入贮存库100的等距视图。贮存库100可以是经配置为植入治疗部位的薄的多层聚合物膜，包含含有治疗剂的治疗区域200和经配置为调节治疗剂从贮存库100以受控且持续的方式释放的控制区域300。贮存库100可以包括高治疗有效载荷的治疗剂，尤其与具有相等厚度或聚合物重量百分比的其它已知膜相比，同时表现出足以承受储存、处理、植入和/或保留在治疗部位的机械性质(例如挠曲强度)。例如，在一些实施方案中，贮存库100包含至少50重量％的治疗剂。
1167.控制区域300可以包含至少一种可生物吸收的聚合物和与该聚合物混合的至少一种释放剂，并且治疗区域200可以包含至少一种可生物吸收的聚合物和与该聚合物和治疗剂混合的至少一种释放剂。控制区域300可以任选包括治疗剂，或控制区域300可以根本不
包括治疗剂。治疗区域200可以任选根本不包括释放剂。控制区域300中的释放剂与治疗区域200中的释放剂可以是相同的或可以是不同的。控制区域300中的可生物吸收的聚合物与治疗区域200中的可生物吸收的聚合物可以是相同的或可以是不同的。如以下详述，在一些实施方案中，治疗区域200和/或控制区域300可以具有不同的成分和/或制剂。
1168.当暴露于流体(例如生理液)时，释放剂可具有比可生物吸收的聚合物的降解速率更快的溶解速率。因此，当流体接触贮存库100时(例如在贮存库100植入治疗部位之后)，释放剂比聚合物降解更快地溶解在控制区域300和/或治疗区域200的周围聚合物内。随着释放剂溶解，由溶解的释放剂空出的空间在周围聚合物区域中形成扩散开口(例如通道、空洞、孔等)。扩散开口的形成可以增强治疗剂从聚合物区域并进入周围生理液的释放。在一些实施方案中，与当聚合物区域中不存在扩散开口时相比，当聚合物区域中存在扩散开口时治疗剂的释放速率更高。
1169.除了其它参数之外，可选择释放剂的浓度和类型以调节治疗剂在期望的时间段内以受控的剂量率从治疗区域200和/或通过控制区域300进入周围液体的释放。例如，较高浓度的释放剂可以提高治疗剂的释放速率，而较低浓度的释放剂可以降低治疗剂的释放速率。治疗区域200可以包含与控制区域300不同浓度和/或类型的释放剂，或可以包含相同浓度和/或类型的释放剂。
1170.可配置控制区域300的位置和/或几何形状以调节治疗剂从治疗区域200的释放曲线。如图2中显示，至少一部分的控制区域300可以设置在治疗区域200上或相邻使得当贮存库100最初定位在体内时，控制区域300在至少一部分的治疗区域200和治疗部位的生理液之间。例如，控制区域300可覆盖治疗区域200的一个或多个表面的全部或一部分。当贮存库100暴露于生理液时，治疗剂通过由释放剂的溶解产生的扩散开口从治疗区域200的暴露表面洗脱并通过控制区域300。大体上，治疗剂从治疗区域200的暴露表面以比通过控制区域300更快(例如更大)的速率洗脱。结果是，控制区域300延长治疗剂从治疗区域200的释放以提供更长的释放时间并调节剂量率，例如以提供期望效果并避免与用药过量有关的并发症。
1171.将本技术的贮存库配置为以高度受控的预定方式释放治疗剂，所述方式针对所治疗的医学病症和所使用的治疗剂而具体调整。如以下在部分ii中更详细描述，可以通过变化以下一个或多个方面来针对特定应用定制贮存库的释放动力学：贮存库组成和/或结构，例如贮存库、治疗区域200和/或控制区域300的形状和/或尺寸；治疗区域200的暴露表面积；聚合物的类型(在治疗区域200和/或在控制区域300)；治疗剂、聚合物和/或释放剂的重量百分比(在特定区域内或通常整个贮存库100中)；和治疗区域200和控制区域300的组成。
1172.如图3a中显示，在一些实施方案中，贮存库100(或贮存库100的系统)配置为以实质上恒定的速率释放治疗剂。如图3b中显示，在一些实施方案中，将贮存库100(或贮存库100的系统)配置为每天在第一时间段内比在更长的第二时间段内释放不成比例的更大体积的治疗剂。图3a和3b说明两个实例释放曲线，然而贮存库100(或贮存库100的系统)可配置为根据特定临床需要和解决的潜在条件实现宽范围的不同释放曲线。例如，虽然可以根据如在图3a中显示的零级释放曲线有益地施用某些治疗剂，但是在其它情况下可以使用如在图3b中显示的二级释放曲线有益地施用治疗剂。在特定实施方案中，可以将贮存库100配置为以恒定速率释放治疗剂持续第一时间段并以不恒定的速率持续第二时间段(这可以发
生在第一时间段之前或之后)。除了不同的释放曲线(例如零级、一级、二级等)，可通过调节结构、组成和/或贮存库的制造方法来精确控制总释放时间，如以下更详细描述。例如，如在图3a中显示，大于90％的治疗剂可以在14周之后释放，而在图3b中，大于90％的治疗剂在14天之后释放。
1173.在一些实施方案中，将贮存库100配置为在释放持续时间的头一天、2天、3天、4天、5天、6天、8天、9天、10天、11天、12天、或13天、或在头一周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、或14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、或24周中释放不大于20％、不大于25％、不大于30％、不大于35％、不大于40％、不大于45％、不大于50％、不大于55％、不大于60％、不大于65％、或不大于70％的治疗剂，并且其中在释放持续时间的剩余天数中释放至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％的剩余治疗剂。释放的预定持续时间可以为至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周、至少20周、至少21周、至少22周、至少23周、或至少24周。
1174.在一些实施方案中，将贮存库100构造为在治疗的预定持续时间内释放至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％的贮存库100中的治疗剂。治疗的预定持续时间可以为至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少90天、至少100天、至少200天、至少300天、或至少365天。
1175.在一些实施方案中，贮存库100可配置为在限定时间段内(例如每天、每周等)释放选择量的治疗剂。可根据特定治疗剂选择所给药治疗剂的特定量。在一些实施方案中，贮存库100配置为释放足量的治疗剂以提供治疗效果，同时也没有释放将导致毒性或其它有害效果的过量治疗剂。例如，在盐酸布比卡因作为治疗剂的情况下，贮存库100可配置为将约50mg/天-约600mg/天、100mg/天至约500mg/天、或约100mg/天-约400mg/天、或约100mg/天-约300mg/天的盐酸布比卡因释放至治疗部位。可根据实现期望效果的特定治疗剂(一种或多种)来选择特定剂量范围、上限和下限。大体上，可选择释放速率以给药期望的剂量从而提供期望的疗效程度、控制毒性、和给药治疗剂足够的时间段。
1176.在一些实施方案中，将贮存库100配置为在体内治疗部位和/或在一种或多种流体的存在下释放治疗剂持续不小于1天、不小于2天、不少于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70
天、不小于90天、不小于100天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
1177.可以通过变化以下的一个或多个方面针对特定应用调整本技术的贮存库的释放动力学：贮存库的结构，例如治疗区域200的暴露表面积，在释放剂溶解过程中和之后控制区域300的孔隙率，治疗区域中治疗剂的浓度，聚合物的制造后性质，贮存库的结构完整性从而避免治疗剂的突然释放，治疗区域200与控制区域300相比的相对厚度，和贮存库的其它性质。本技术贮存库的几种实施方案以一定方式组合这些性质中的一种或多种，所述方式在动物研究中产生显著优于现有的可注射或可植入系统的非同寻常的持续受控释放曲线，同时还克服了所公开的预定装置的缺点。这能够使本技术的贮存库至少减少(如果没有代替)其它现有的治疗系统。
1178.例如，可通过(至少部分)控制治疗区域200的暴露表面积的量来调节释放曲线，因为具有仅部分由控制区域300覆盖的治疗区域200的贮存库(参见例如图2、4-8、13、15-27和32-41)与治疗区域200由控制区域300完全包封的实施方案(参见例如图9a
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12)相比将通常在更短的时间段内释放更高比例的总有效载荷。更具体地，具有含暴露表面的治疗区域200的贮存库设计可配置为以高的实质上线性的速率释放治疗剂持续第一时间段并然后以较低的实质上线性的速率释放治疗剂持续第二时间段。供选择地，具有含有被一个或多个控制区域300实质上覆盖的表面的治疗区域200的贮存库设计可以实现零级释放，使得治疗剂的有效载荷的释放实质上处于相同速率。关于图4
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48b显示和描述不同贮存库配置的各种实例。这些实例贮存库配置中任一个的特征可以与本文公开的任何其它贮存库配置组合。
1179.如图4中显示，在一些实施方案中，贮存库100可以包含多层聚合物膜，所述聚合物膜具有治疗区域200和定位在治疗区域200的相对表面100a、100b的第一和第二控制区域300a、300b。贮存库100可以采用具有长度l、宽度w和高度h(或厚度)的柔性矩形条形式。在一些实施方案中，贮存库100具有(a)长度l为约5
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40mm、约10
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30mm、约15
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20mm、约20
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35mm、约20
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30mm、约20
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25mm、约26
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30mm、约5mm、约10mm、约11mm、约12mm、约13mm、约14mm、约15mm、约16mm、约17mm、约18mm、约19mm约20mm、约21mm、约22mm、约23mm、约24mm、约25mm、约26mm、约27mm、约28mm、约29mm、约30mm、约10
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15mm、约12
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16mm、约15
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20mm、约21
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23mm、约22
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24mm、约23
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25mm、约24
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26mm、约25
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27mm、约26
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28mm、约27
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29mm、或约28
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30mm，(b)宽度w为约5
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40mm、约10
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30mm、约15
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20mm、约20
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35mm、约20
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30mm、约20
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25mm、约26
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30mm、约5mm、约10mm、约11mm、约12mm、约13mm、约14mm、约15mm、约16mm、约17mm、约18mm、约19mm约20mm、约21mm、约22mm、约23mm、约24mm、约25mm、约26mm、约27mm、约28mm、约29mm、约30mm、约10
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15mm、约12
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16mm、约15
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20mm、约21
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23mm、约22
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24mm、约23
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25mm、约24
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26mm、约25
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27mm、约26
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28mm、约27
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29mm、或约28
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30mm，(c)高度h为从约0.4mm至约4mm、约1mm至约3mm、约1mm至约2mm、至少0.4mm、至少0.5mm、至少0.6mm、至少0.7mm、至少0.8mm、至少0.9mm、至少1mm、至少1.2mm、至少1.4mm、至少1.5mm、至少1.6mm、至少1.7mm、至少1.8mm、至少2mm、至少约3mm、不大于0.5mm、不大于0.6mm、不大于0.7mm、不大于0.8mm、不大于0.9mm等)。在一些实施方案中，贮存库100可以具有其它形状和/或尺寸，例如以下描述的那些。
1180.另外，配置图4中显示的贮存库的一些实施方案使得控制区域300a和300b的厚度单独地或共同地小于或等于1/10的治疗区域200的厚度。控制区域300a和300b的厚度独立地或共同地还可不大于1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/30、1/40、1/50、1/75或1/100的治疗区域200的厚度。在具有多个亚控制区域的那些实施方案中，亚控制区域中一
个或多个可以单独地小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的治疗区域的厚度。在控制区域包含单个控制区域的那些实施方案中，控制区域可以具有厚度小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的治疗区域的厚度。在具有多个亚控制区域的那些实施方案中，亚控制区域中一个或多个可以单独地小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的贮存库的厚度。在控制区域包含单个控制区域的那些实施方案中，控制区域可以具有厚度小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的贮存库的厚度。
1181.控制区域300a、300b可以仅覆盖一部分治疗区域200，使得治疗区域200的侧表面(例如侧壁)中每个的一部分在体内植入贮存库100时立即暴露于生理液。当贮存库100暴露于生理液(或在体外环境中任何类似的流体)时，治疗剂将从暴露表面202(除通过控制区域300a、300b之外)洗脱，使得治疗剂比如果治疗区域200没有暴露区域的情况释放得更快。如此，可以调整暴露表面202的表面积以提供初始受控突然释放，之后是逐渐减小的释放(例如与图3a显示的类似)。治疗剂的初始的更积极的释放部分地被最初减小暴露于流体的治疗区域200的表面积的控制区域300a、300b减慢。与本技术的贮存库100不同，许多常规的药物洗脱技术当暴露于生理液时提供药物的初始不受控的突然释放。本技术的贮存库的几种实施方案不仅能够使足够治疗剂植入可维持几天、几周或几月的剂量以实现持续耐久的体内药理学治疗，而且它们还按所规定的释放治疗剂并从而防止整个有效载荷的大部分以不受控制的方式释放，不受控制的方式释放可潜在地导致患者的并发症和/或减小剩余的有效载荷，使得在贮存库中没有剩余足够的治疗剂以在剩余的释放持续时间给药治疗量。
1182.在一些实施方案中，配置图4中显示的贮存库100使得约20％至约50％的治疗剂在14天的前面约3天至约5天释放，并且其中至少80％的剩余治疗剂在14天的后面约9天至约11天释放。在一些实施方案中，将图4中显示的贮存库100配置为每天释放约100mg至约500mg的治疗剂至治疗部位，并且在一些情况下植入的前面3天内每天释放不大于400mg或不大于300mg的治疗剂和在剩余天数中每天释放不大于200mg。
1183.还将图4中显示的贮存库100的几种实施方案配置为甚至在从贮存库100洗脱了大部分的释放剂之后维持它们的结构完整性。随着释放剂(一种或多种)溶解和治疗剂(一种或多种)洗脱，贮存库100的功能机械方面可以随时间改变。这样的机械方面包括结构完整性、挠曲强度、拉伸强度或贮存库的其它机械特性。如果贮存库100经历过多过快的降解，它可能机械失效并释放不期望的治疗剂突然释放进入体内。图4中显示的贮存库100的几种实施方案装载有足够的治疗剂以每天给药100mg至500mg的治疗剂，同时仍能够维持它的结构完整性，使得贮存库基本上保持完整直至植入之后至少14天。例如如果它没有断裂成多个组件块，其中两个或更多个产生的块为贮存库之前尺寸的至少5％，则贮存库可以是足够完整的。供选择地或另外地，可认为如果与浸没在缓冲溶液中的对照贮存库中治疗剂的释放
速率相比，治疗剂的释放速率没有提高大于三倍，则贮存库是足够完整的。
1184.治疗剂可以为至少在植入之前贮存库100的总重量的50重量％-95重量％，或在植入之前贮存库100的总重量的55重量％-85重量％，或在植入之前贮存库100的总重量的60重量％-75重量％。同样，聚合物可以为不大于在植入之前贮存库100的总重量的5重量％-50重量％，或在植入之前贮存库100的总重量的10重量％-50重量％，或在植入之前贮存库100的总重量的15重量％-45重量％，或在植入之前贮存库100的总重量的20重量％-40重量％，或不大于25％，不大于30％，不大于35％，或不大于40％。贮存库100中治疗剂的质量与贮存库100中聚合物的质量之比可为至少16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。
1185.在一些实施方案中，贮存库100的一个或多个控制区域300可以包含两个或更多个亚控制区域。例如，如图5中显示，贮存库100可以具有第一控制区域300a和第二控制区域300b，其每个分别包含第一和第二亚控制区域302a、302b和302c、302d。第一和第二控制区域300a、300b和/或亚控制区域302a-302d中一个、一些或全部可以具有相同或不同量的释放剂、相同或不同浓度的释放剂、相同或不同的释放剂、相同或不同量的聚合物、相同或不同的聚合物、相同或不同的聚合物与释放剂比和/或相同或不同的厚度。在一些实施方案中，单个外控制亚区域302a、302d中的释放剂浓度小于单个内控制亚区域302b、302c中的释放剂浓度，使得总控制区域的外部将比总控制区域的内部更慢地洗脱治疗剂。在一些实施方案中，单个外控制亚区域302a、302d中的释放剂浓度大于单个内控制亚区域302b、302c中的释放剂浓度。在控制区域包括多于两个亚区域的那些实施方案中，随着亚控制区域远离治疗区域200，每亚区域或层的释放剂浓度可以提高、降低或保持恒定。
1186.在某些实施方案中，外控制亚区域包括至少5重量％的释放剂、至少10重量％的释放剂、至少15重量％的释放剂、至少20重量％的释放剂、至少25重量％的释放剂、至少30重量％的释放剂、至少35重量％的释放剂、至少40重量％的释放剂、至少45重量％的释放剂、或至少50重量％的释放剂。在一些实施方案中，内控制亚区域包括至少5重量％的释放剂、至少10重量％的释放剂、至少15重量％的释放剂、至少20重量％的释放剂、至少25重量％的释放剂、至少30重量％的释放剂、至少35重量％的释放剂、至少40重量％的释放剂、至少45重量％的释放剂、或至少50重量％的释放剂。在一些实施方案中，外控制亚区域可以包括第一量的释放剂和内控制亚区域可以包括第二量的释放剂，其中第二量比第一量大至少200％、至少300％、至少400％或至少500％。
1187.图6-8显示按照本技术具有多个交替的治疗区域200和控制区域300的贮存库实施方案。贮存库100可以具有两个或更多个控制区域300和/或亚区域302(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个等)，和贮存库100可以具有被至少一个控制区域300和/或亚区域302包围的一个或多个治疗区域200和/或亚区域202(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、10个、15个、20个等)。在一些实施方案中，治疗区域200中每个可以包含单个层和/或控制区域300中每个可以包含单个层。在一些实施方案中，一个、一些或全部的治疗区域200可以包含多个层和/或一个、一些或全部的控制区域300可以包含多个层。在一些实施方案中，例如图6和7中显示的，两个或更多个亚区域302a-b(图6)和302a-b和302c-d(图7)可以在治疗区域200的亚区域202之间彼此相邻。此外，单个控制区域300中一个或多个和/或治疗区域200中一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的释放剂，和治疗区域中一个
或多个可以具有相同或不同量和/或类型的治疗剂。
1188.图6-8中显示的实施方案当治疗区域包含大有效载荷的治疗剂(例如等于许多天、许多周或许多个月的剂量)时可以是有利的。这些实施方案可以是有利的，因为具有这样的大有效载荷时，如果治疗区域200突然暴露于身体，可能过早地释放整个有效载荷，使患者经受异常且不期望地高剂量治疗剂。例如，如果危及控制区域300的完整性，患者可以在体内以比预期更高的速率暴露于治疗剂，从而潜在地导致临床并发症。在危及控制区域300的情况下，对于患者而言期望仅经受一部分的总有效载荷，从而如果过早释放而暴露于的患者部分将在特定治疗剂的安全限度内。控制区域300的结构完整性以及治疗区域(一个或多个)200的结构完整性对于具有在长时间段内给药的大质量治疗剂的贮存库而言是重要的性质。
1189.为了解决这个问题，在本技术的一些实施方案中，贮存库100可以包含被一个或多个控制区域300分开的多个治疗区域200(例如如图6-8中显示)。这样的配置允许每个治疗区域200中的治疗剂(其携带一部分总有效载荷)单独隔离。在危及特定控制区域的情况下，仅对应于与危及的控制区域相关的治疗区域的部分有效载荷将过早释放。例如，在前述实施方案的一些中，贮存库100的总有效载荷可以为至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、或至少1000mg的治疗剂。同样，在一些实施方案中，每个治疗区域或亚区域的部分有效载荷可以为贮存库100内含有的总有效载荷的至多1％、至多5％、至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多40％、至多50％、至多60％、至多70％、至多80％、至多90％、或至多100％。结果是，如果危及治疗区域200的任何单个亚区域202，它可仅释放贮存库总有效载荷的成比例部分。
1190.在一些实施方案中，治疗区域中每个和控制区域中每个是微薄层，即具有小于1mm的层厚度。在一些实施方案中，贮存库包含约2-约100个治疗区域，或约2-约50个治疗区域，或约2-约10个治疗区域。
1191.图9a-11显示本技术的一些方面，其中贮存库100可以具有被一个或多个控制区域300完全包围或包围的一个或多个治疗区域200。与之前描述的实施方案相反，这样被完全包围的实施方案的至少一个治疗区域不具有任何暴露表面积。例如，如图9a和9b中显示，在一些实施方案中，贮存库100可以包含被控制区域300包围或完全包围的治疗区域200，使得治疗区域200没有部分通过控制区域300暴露。结果是，控制区域300实质上防止在治疗区域和生理液之间的接触，从而防止当植入时治疗剂的不受控制的突然释放。随时间推移，嵌入控制区域300的聚合物中的释放剂接触生理液并溶解，从而在控制区域中形成扩散开口。由控制区域施加的限制和通过释放剂的溶解形成的扩散开口的组合能够在几天、几周或几个月的过程中从贮存库受控释放治疗剂。虽然在图9a和9b中贮存库100显示为矩形薄膜，但是在其它实施方案中贮存库100可以具有其它形状、尺寸或形式。
1192.图10说明贮存库100，其具有被具有第一控制区域300a和第二控制区域300b的控制区域300完全包围的治疗区域200。如图10中描述，在一些实施方案中，治疗区域200可以夹在第一控制区域300a和第二控制区域300b之间，并且第一和第二控制区域300a-b可以通过围绕治疗区域200热压缩从而结合，以包围其之间的治疗区域200。在某些实施方案中，可生物吸收的聚合物可以包裹在整个贮存库周围并在顶或底表面上密封，从而产生与图9a中
描述类似的控制区域结构。可以包括第一和第二控制区域300a-b的外部分作为最终包裹层以密封边缘。另外地，可使用浸涂和/或喷涂技术，例如将治疗区域200浸渍在控制区域材料的溶液中或将控制区域材料的溶液喷涂至治疗区域200的表面上，从而将第一和第二控制区域300a-b彼此整体形成。
1193.在图10中，第一控制区域300a可具有第一和第二亚区域302a-b，和第二控制区域300b可具有第一和第二亚区域302c-d。第一控制区域300a可限定顶控制区域部件，并且第一和第二亚区域302a-b可分别包含第一顶控制层和第二顶控制层。第二控制区域300b可限定底控制区域部件，并且第一和第二亚区域302c-d可分别包含第一底控制层和第二底控制层。第一和第二顶/底控制层可为以上参照图5讨论的第一和第二控制亚区域的任何变体。另外，顶控制区域部件的第一顶控制层可以具有与底控制区域部件的第一底控制层相同或不同的性质(例如厚度、聚合物、释放剂、释放剂的浓度、释放剂的总量、聚合物与释放剂比等)。类似地，顶控制区域部件的第二顶控制层可以具有与底控制区域部件的第二底控制层相同或不同的性质。可以将层的装载量和结构的变化设计到贮存库100中以实现适合预期治疗目标的释放曲线或动力学。在其它实施方案中，第一控制区域300a和/或第二控制区域300b具有单个层。
1194.图11显示一些实施方案，其中贮存库100可以具有被具有不同亚区域配置的控制区域300完全包围的治疗区域200。图11的贮存库100包括第一控制区域300a和第二控制区域300b，其共同完全包围治疗区域200。与图10中显示的贮存库100相反，第一控制区域300a具有分别具有第一和第二顶亚控制区域302a和302b的外顶控制区域301a和具有第一和第二顶层303a和303b的内顶控制区域301b。第一和第二顶层303a-b仅在治疗区域200的顶表面上方，而第一和第二顶亚控制区域302a-b覆盖一部分治疗区域200的侧表面和内顶控制区域301b。第二控制区域300b具有分别具有第一和第二底亚控制区域302c和302d的外底控制区域301c和分别具有第一和第二底层303d和303e的内底控制区域301d。如此，当贮存库100定位在体内治疗部位时，外顶和底控制区域301a和301c在以下之间：(a)治疗区域200分别和内顶和底控制区域301b和301d，和(b)治疗部位的生理液。在某些实施方案中，例如图11中显示的，外顶/底控制区域301a/301c中一个或多个可以包含一个或多个控制亚区域，和一个或多个内顶/底控制区域301b/301d可以包括一个或多个控制亚区域。
1195.图12显示按照本技术几种实施方案具有按照本技术的多个交替的治疗区域200和控制区域300的球形贮存库100的横截面。贮存库100可以具有两个或更多个控制区域300(例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个等)，和贮存库可以具有被至少一个控制区域300包围的一个或多个治疗区域200(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、10个、15个、20个等)。在一些实施方案中，治疗区域200中每个可以包含单个层和/或控制区域300中每个可以包含单个层。在一些实施方案中，一个、一些或全部的治疗区域200可以包含多个层和/或一个、一些或全部的控制区域300可以包含多个层。此外，单个控制区域200中一个或多个和/或治疗区域300中一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的释放剂，和治疗区域200中一个或多个可以具有相同或不同量和/或类型的治疗剂。
1196.图13显示按照本技术若干实施方案的贮存库100，其具有在顶表和底表面以及四个侧表面中两个上被控制区域300包围的治疗区域200。与具有相同尺寸和完全暴露的侧表面的贮存库(参见例如图4中显示的贮存库100)相比，期望这种配置(至少在最初)更缓慢地
释放治疗剂。
1197.还可以通过变化贮存库100的形状和尺寸对于特定应用调节本技术的贮存库的释放动力学。取决于治疗剂量需要、解剖目标等，贮存库100可为不同尺寸、形状和形式用于由临床医师植入和/或注射到体内。应选择贮存库100的形状、尺寸和形式以方便定位贮存库在目标组织部位并减小在植入或注射之后贮存库移动的可能性或完全防止在植入或注射之后贮存库移动。在一些实施方案中，贮存库是柔性固体，其在结构上能够在手术的正常过程中由临床医生处理，而不会破碎成多片和/或失去它的总体形状。另外，可以将贮存库配置为置于体内质量部位处，并且在体内释放治疗剂长达3天或更长而不会破碎成多片。
1198.可由贮存库100生产或作为贮存库附属使用用于植入和固定到身体中的一些形状因素包括：条、条带、钩、杆、管、贴片、螺旋形状的条带、部分或完整的环、钉、螺钉、平头钉、铆钉、线、胶带、编织形式、t形锚、u形钉、盘、枕头、气球、编织线、锥形式、楔形式、凿形式、齿形式、支架结构、缝合支肋(suture buttress)、盘簧、海绵、胶囊、涂层、基质、薄片、片材、条、条带、药丸和丸粒。
1199.还可以将贮存库100加工成具有在之前段落中提到的形状因素的组件。例如，可将贮存库卷入和并入管、螺钉、平头钉等。在编织实施方案的情况下，贮存库可以并入多层编织膜/编织线/网，其中使用的一些纤丝不是本发明的装置。在一个实例中，贮存库与dacron、聚乙烯等交织。为了清楚起见，对应于本技术的贮存库的任何形状因素，包括仅一部分或片段的形状因素包含贮存库的那些，本文可以被称作“贮存库”。
1200.如图14a
–
14h的横截面视图显示，在各种实施方案中，贮存库100可形状类似球，圆柱例如杆或纤维，平表面例如盘、膜、条带、带或片材、膏剂、厚片、微颗粒、纳米颗粒、丸粒、网等。图14a显示直线的贮存库100。图14b显示圆形的贮存库100。图(14c)显示三角的贮存库100。图14d显示交叉的贮存库100，图14e显示星形贮存库100，和图14f显示环形贮存库100。图14g显示球状贮存库100，和图14h显示圆柱贮存库100。可根据解剖学选择贮存库100的形状以在给定空间内安装并提供期望的固定和挠性性质。这是因为贮存库的安装、固定和挠性可以增强植入贮存库的容易性、确保治疗剂给药至目标部位和延长在动态植入部位植入物的耐久性。
1201.在一些实施方案中，可以将贮存库100配置为以全方向方式释放治疗剂。在其它实施方案中，贮存库可以包括覆盖治疗区域200和/或控制区域300中一个或多个部分的一个或多个阻隔区域400，使得将治疗剂的释放限制为某些方向。阻隔区域400可以为贮存库提供结构支撑。阻隔区域400可以包含经配置为向贮存库提供定向释放能力的低孔隙率、高密度的可生物吸收的聚合物。在这个配置中，阻隔区域400中这种低孔隙率、高密度聚合物结构的实质上不可渗透性阻隔或阻碍从治疗区域200释放的试剂通过。因此，从治疗区域200释放的试剂采取阻力较小的路径通过与阻隔区域400相对的控制区域300，尤其是在控制区域300中产生扩散开口之后。
1202.在图15a中显示本技术具有阻隔区域400的贮存库100的实例。阻隔区域400可以包含经配置为向多区域贮存库提供定向释放能力的低孔隙率、高密度的可生物吸收的聚合物。在这个配置中，阻隔区域400中低孔隙率、高密度聚合物结构阻隔或阻碍从治疗区域200释放的试剂通过。因此，从治疗区域200释放的试剂采取阻力较小的路径通过与阻隔区域400相对的控制区域，尤其是在控制区域中产生通道之后。在另外的实施方案中，可变化多
区域贮存库的其它区域的孔隙率以促进治疗剂的释放。例如，在这种实施方案中，在图15a中描述的多区域贮存库的阻隔区域400、治疗区域200和控制区域300可以具有范围从阻隔区域400中低孔隙率至治疗区域和控制区域中较高孔隙率的不同孔隙率，以促进治疗剂从多区域贮存库的释放。在另外的实施方案中，可变化多区域贮存库边缘或任何单个区域的一部分内的孔隙率以适当调整或控制治疗剂的释放。
1203.在图15b中描述的实施方案中，多区域贮存库提供治疗剂的两侧或双方向释放。这种双方向释放能力通过围绕高密度阻隔区域400的对称分区实现，其中如以上描述，治疗剂沿着阻力较小的路径释放，从而远离高密度阻隔区域400释放。更具体地，设置在阻隔区域400一侧上的是控制区域300a和治疗区域200a，和设置在阻隔区域400另一侧上的是与另一侧上的一对实质上类似的控制区域300b和治疗区域200b。将在阻隔区域400任一侧上的这些对配置为产生实质上等同的双方向释放治疗剂。在替代实施方案中，可以通过不对称分区，从而在阻隔区域400任一侧上的控制区域和治疗区域对实质上不同，来实现不等同(即释放剂和/或释放速率在每个方向上不相同)的双方向释放。
1204.在另外的实施方案中，可以期望多区域贮存库释放多种治疗剂。当表明多模式药物治疗时这种能力可特别有用。在图15c中显示的实施方案中，多区域贮存库包含最上或最外的控制区域300a、与控制区域相邻的第一治疗区域200a、与第一治疗区域200a相邻的第二治疗区域200b、和与第二治疗区域200b相邻的阻隔区域400。在这种实施方案中，第一治疗区域200a和第二治疗区域200b分别包含第一治疗剂和第二治疗剂。在某些实施方案中，第一和第二治疗剂是不同的。在一种实施方案中，将多区域贮存库配置为如下释放第一和第二治疗剂：按顺序，同时，或以重叠的方式，以产生互补或协同效益。在这种配置中，控制区域300a的存在和功能还可以确保一致的和(如果需要)实质上平稳的释放位于下面的多种治疗剂。因为许多常规药物给药装置可能无法提供平稳的释放具有不同分子量、溶解度等的多种药物，所以在实现实质上平稳释放不同治疗剂中控制区域的作用可以是显著的优势。
1205.在一些实施方案中，第一治疗剂和第二治疗剂是相同的治疗剂但分别以代表不同的待施用剂量的不同相对浓度存在于第一和第二治疗区域中。在一些实施方案中，第一和第二治疗区域的第一和第二治疗剂分别可以无论怎样都不具有临床关联或关系。例如，在一些实施方案中，可以临床上期望在手术部位附近在手术之后施用第一治疗剂持续几天或几周和在手术之后施用第二治疗剂持续几周后几个月。在这个实施方案中，第一治疗区域200a可以包括治疗有效剂量的第一治疗剂和第二治疗区域200b可以包含治疗有效剂量的第二治疗剂。
1206.在一些实施方案中，如图15d中显示，贮存库100包含第一剂量区域和第二剂量区域，其中第一和第二剂量区域对应于第一和第二剂量方案。更具体地，每个剂量区域包含控制区域和治疗区域对，其中将每对配置为从治疗区域200a、200b按照预定剂量方案受控释放治疗剂。在这种示例性实施方案中，将确定第一剂量区域和其中的控制区域和治疗区域使得多区域贮存库的大小、尺寸和对其进行配置，使得以与规定的第一剂量方案一致的方式释放第一治疗剂。类似地，将确定第二剂量区域和其中的控制区域和治疗区域的大小、尺寸和对其进行配置，使得多区域贮存库以与规定的第二剂量方案一致的方式释放第二治疗剂。在另一实施方案中，第一和第二剂量区域可以对应于使用不同治疗剂的剂量方案。在一
种实施方案中，将多区域贮存库100配置如下施用第一和第二剂量方案：按顺序，同时，或以重叠的方式，以产生互补或协同效益。在这种情况的替代实施方案中，第一和第二剂量方案分别可以无论怎样都不具有临床关联或关系。
1207.本发明的某些实施方案使用延迟释放剂。如图15e中说明的，贮存库100可以包括阻隔区域400作为多区域贮存库的最外(即最顶部)区域并与包含释放剂的控制区域300相邻。阻隔区域400提供阻隔生理液到达和溶解控制区内的释放剂。在一种实施方案中，阻隔区域400可以包含与可生物吸收的聚合物混合的延迟释放剂，但是没有释放剂。延迟释放剂不同于在本发明的多区域贮存库中使用的释放剂。延迟释放剂比释放剂更慢地溶解在生理液中并因此提供在植入多区域贮存库后以限定的时间量释放治疗剂的可能性。在延迟释放剂不存在于阻隔区域400中的实施方案中，生理液穿过阻隔区域400并接触释放剂可以需要更多时间。仅当生理液与控制区域接触时释放剂将开始溶解，因此允许受控释放治疗剂。延迟释放剂可以有利地使用在其中不立即需要释放剂的本发明的治疗方法中。例如，可以在外科手术前注射神经阻滞剂，使手术部位周围的整个区域麻木。在这样的手术中不需要受控释放局部麻醉剂直至神经阻滞逐渐消逝。
1208.用于在本发明中使用的合适的延迟释放剂是药学可接受的疏水分子例如脂肪酸酯。这样的酯包括但不限于肉豆蔻脑酸、十六碳烯酸(sapienic acid)、十八碳烯酸、硬脂酸、花生酸、棕榈酸、芥酸、油酸、花生四烯酸、亚油酸、反式亚油酸(linoelaidic acid)、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸的酯。优选的酯包括硬脂酸甲酯、油酸乙酯和油酸甲酯。其它合适的延迟释放剂包括生育酚和生育酚的酯例如烟酸生育酚酯和亚油酸生育酚酯。
1209.图16-31说明具有细长形式的贮存库100的各种实例。如图16中描述，如本文使用的“细长的贮存库”或“细长的形式”是指这样的贮存库配置，其中贮存库100具有在它沿着第一轴a1(例如纵向轴)的端部之间的长度l，所述长度为与第一轴a1正交的面内贮存库100的横截面切片的最大尺寸d的至少1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、或30倍。本文描述的细长贮存库100可以包括含有治疗剂(例如本文描述的治疗剂中任一种)的治疗区域200和至少部位包围治疗区域200以控制治疗剂从贮存库100释放的控制区域300。治疗区域200可以任选包括可生物吸收的聚合物(例如本文描述的聚合物中任一种)和/或释放剂(例如本文描述的释放剂中任一种)。控制区域300可以包括与释放剂(例如本文描述的释放剂中任一种)混合的可生物吸收的聚合物(例如本文描述的聚合物中任一种)，但至少在植入前不包括任何治疗剂。在一些实施方案中，控制区域300在植入前可以包括一些治疗剂，例如具有比治疗区域200更低浓度的治疗剂。如以下更详细讨论，可以变化控制区域300的厚度、控制区域300中释放剂的浓度、治疗区域200的暴露(未覆盖)表面积的量、贮存库100的形状和尺寸、和其它合适参数以实现从贮存库100持续受控释放治疗剂的期望的释放曲线。
1210.在图16-31中显示的实施方案中，细长的贮存库100具有圆柱、柱形和/或杆状形状，使得横截面形状是圆和横截面尺寸d是圆的直径。然而，在一些实施方案中，细长的贮存库100可以具有沿着其长度l的全部或一部分的另一细长配置和/或横截面形状。例如，贮存库100可以采用带状条的形式并因此具有方形或矩形横截面形状。在其它实施方案中，基于期望的应用细长的贮存库100可以具有圆形、三角形、菱形或其它多边形或非多边形横截面形状。细长的贮存库100可以是固体或半固体制剂，其具有足够的柱强度从而从给药装置推
入或拉出和足够的耐久性和/或结构完整性以在治疗剂释放至周围解剖结构时在期望的释放持续时间内维持它的形状。
1211.细长贮存库100的长度l可为约2mm至约300mm、约10mm至约200mm、或约10mm至约100mm。在一些实施方案中，贮存库100的最大横截面尺寸d可在约0.01mm至约5mm之间、在约0.1mm至约3mm之间、或在约0.5mm至约2mm之间。细长的形式可以通过针或其它合适的给药装置特别好地适合注射或插入至皮下、肌肉内或其它位置。另外或供选择地，可以基于应用使用其它技术例如通过开放切口的外科手术植入、微创手术(例如腹腔镜检查手术)、或任何其它合适的技术来植入细长的贮存库100。
1212.图16说明细长的通常为圆柱的贮存库100的实例，其包含管状、同轴的治疗和控制区域200和300。治疗区域200包含管状侧壁，其具有被控制区域300覆盖的外表面和限定延伸通过贮存库100的长度l的内腔350的暴露内表面。内腔350可不含任何材料，使得当贮存库100暴露于体内的生理液时，治疗区域200的内表面与流体直接接触，从而增强治疗剂的释放(相对于不具有穿过治疗区域的内腔的细长的贮存库)。如图16中显示，治疗区域200在贮存库100的纵向端101、103处的端表面还可以保持暴露/未被控制区域300覆盖(在图16中仅可见一个端表面)。在一些实施方案中，细长的贮存库100可以包括多个具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度的层状控制区域300。在这些和其它实施方案中，控制区域300可以延伸超过治疗区域200的一个或两个端表面。在特定实施方案中，内腔350延伸穿过仅一部分的贮存库100的长度l和/或管状治疗区域200不与控制区域300同轴。
1213.在一些实施方案中，细长的贮存库100可以包括多个内腔(例如两个、三个、四个、五个、六个等)延伸穿过全部或一部分的贮存库100的长度和/或治疗区域200的长度。例如，图17是细长贮存库100的端视图，所述细长贮存库100具有内治疗区域200和沿着它的长度覆盖治疗区域200外表面的外芯区域300。在这个特定实例中，贮存库100包括三个延伸穿过治疗区域200的长度的内腔350。在说明的实施方案中，内腔350中每个具有实质上圆形的横截面和类似的尺寸。在其它实施方案中，内腔350可以具有其它横截面形状和/或每个内腔350的尺寸可以彼此不同。在一些实施方案中，细长的贮存库100可以包括多个具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度的层状控制区域300。在这些和其它实施方案中，控制区域300可以延伸超过治疗区域200的一个或两个端表面。
1214.如图18的端视图中显示，贮存库100可包括多个纵向沿着贮存库100的长度延伸的分开的治疗区域200(标为200a-200e)。虽然显示贮存库100具有五个治疗区域200，但是在其它实施方案中贮存库100可以具有更多或更少的治疗区域200(例如两个、三个、四个、六个、七个、八个等)。治疗区域200可以通过控制区域300彼此分开。在说明的实例中，中心腔350延伸穿过控制区域300的长度，和治疗区域200分布在中心腔350周围。在其它实施方案中，细长的贮存库100可以不包括延伸通过其任何区域的内腔，并且可以在它的横截面尺寸上是实心的。
1215.治疗区域200a-200e可以具有相同或不同的组成、形状和/或尺寸。例如，治疗区域200a-200e可以含有相同或不同的治疗剂、相同或不同量的治疗剂、相同或不同的聚合物、和/或相同或不同浓度的释放剂，其取决于治疗区域200a-200e中每个的期望释放曲线。在说明的实施方案中，细长的治疗区域200中每个具有实质上圆形的横截面和类似的尺寸。在其它实施方案中，细长的治疗区域200可以具有其它横截面形状和/或尺寸。在一些实施方
案中，细长的贮存库100可以包括包围治疗区域200a-200e的内控制区域300顶部上分层的一个或多个另外的控制区域300，具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度。在这些和其它实施方案中，控制区域300可以延伸超过治疗区域200的一个或两个端表面。
1216.图19说明细长的贮存库100的另一实施方案，其中横截面区域由通过三个细长的控制区域300彼此径向分开的三个细长的治疗区域200a-200c组成。在说明的实施方案中，分开的区域中每个以饼型配置在中心相交，然而在不同实施方案中构成的控制区域300a-300c和治疗区域200a-200c可采用任何形状和形式。任选地，贮存库100可以包括另外的控制区域300d，其覆盖更多内治疗区域300a-300c和控制区域300a-300c的外表面以提供另外的受控释放层。在一些实施方案中，细长的贮存库100可以包括多个具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度的层状控制区域300。在这些和其它实施方案中，控制区域300可以延伸超过治疗区域200的一个或两个端表面。
1217.在某些情况下，可以有利的是提供具有可变厚度和/或不均匀覆盖范围的内治疗区域200和外控制区域300的细长的贮存库100。图20a
–
24显示这样的贮存库100的几个实例。如图20a
–
20c中描述，贮存库100可包括具有实质上均匀的横截面轮廓的细长的治疗区域200。外控制区域300沿着贮存库100的长度径向包围治疗区域200并具有沿着贮存库100的长度变化的厚度。如图20a中显示，控制区域300可以具有沿着它的长度交替的第一和第二部分305、307。第一部分302可具有第一厚度和第二部分304可具有大于第一厚度的第二厚度。如此，第一部分302在控制区域300内贮存库100的外表面处形成环形沟。当植入时，较薄的第一部分302可以比较厚的第二部分304更快地释放治疗剂，因为治疗剂在离开贮存库100之前具有较少的要穿过的控制区域。通过单独提供贮存库100的较快释放部分和较慢释放部分，治疗剂从治疗区域200至治疗部位的总释放速率可针对期望的应用精确调整除了控制总释放速率之外，还可例如通过将第一治疗剂导向治疗部位的第一部分和将第二治疗剂导向治疗部位的第二部分来空间控制治疗剂(一种或多种)的释放。
1218.如图20d中显示，在一些实施方案中，细长的治疗区域200可以具有在沿着治疗区域200的长度的不同区段200a、200b设置的不同治疗剂，其中具有不同治疗剂的每个区段与具有对于在下面的治疗剂的期望释放曲线而言特定厚度的控制区域300的相应区段轴向对齐。例如，在一些应用中可以有利地以较快的速率和较短持续时间释放第一治疗剂和以较慢速率和较长持续时间释放第二治疗剂。在这样的情况下，细长的治疗区域200可以具有含有第一治疗剂(和任选地聚合物和/或释放剂)的第一区段200a和沿着治疗区域200的长度与第一区段200a相邻的具有第二治疗剂(和任选地聚合物和/或释放剂)的第二区段200b。包围第一区段200a的控制区域300的第一区段302可以具有厚度小于包围第二区段200b的控制区域300的第二区段304的厚度。如此，在第一区段200a中含有的第一治疗剂可以比在第二区段200b中含有的第二治疗剂以更快的速率释放。在一些实施方案中，可将贮存库100配置为给药两种、三种、四种、五种或更多种不同治疗剂，其任一或全部可具有不同的速率和从贮存库100释放的时间。
1219.图21说明包含被外控制区域300径向包围的内治疗区域200的细长的贮存库100的另一实施方案。在说明的实施方案中，控制区域300包括具有逐渐提高的厚度的三个离散的区段302、304、306。虽然这种厚度的提高显示为离散区段之间的阶跃改变，但是在其它实施方案中在贮存库100的长度上控制区域300的厚度可以逐渐变细或改变。在一些实施方案
中，离散的区段数可以根据需要变化(例如两个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个离散的区段)，并且每个离散的区段可以相对于相邻离散的区段具有提高或降低的厚度和/或长度。可以围绕治疗区域200的相应区段定位每个离散的区段，并且治疗区域的每个区段可以包括相同的治疗剂或可以包括不同的治疗剂，如关于图20d描述的。
1220.图22-26描述包含被外控制区域300径向包围的内治疗区域200的细长的贮存库100的实例，其中外控制区域300具有一个或多个延伸穿过控制区域300的整个厚度的窗口或开口以通过开口(一个或多个)暴露下面的治疗区域200。可将开口切入控制区预300或从控制区域300激光切割开口，或者可在应用控制区域300(例如通过喷涂或浸涂)的同时掩蔽治疗区域200以实现期望的开口。开口(一个或多个)为治疗剂提供更快速的释放途径从而与治疗剂通过治疗区域的覆盖部分的渐进释放协同起作用。可以根据期望变化开口(一个或多个)的几何形状，并且所述几何形状包括方形、矩形、圆形、椭圆、狭缝、多边形、线性形状、非线性形状、或它们的组合。
1221.如图22中显示，在一些实施方案中，开口可以包含多个窗口308，其中一些或全部可以围绕贮存库100的圆周的全部或一部分延伸并可以沿着贮存库100的长度间隔开。图23说明细长的贮存库100的另一实施方案，其中控制区域300提供有单个细长缝或开口310。开口310沿着控制区域300和/或贮存库100的整个长度延伸使得控制区域300具有c形横截面。在说明的实施方案中，开口310沿着平行于贮存库100的长轴的路径实质上直线延伸，然而在其它实施方案中，开口310可以是弯曲的、围绕贮存库100螺旋缠绕或采用任何其它合适的形状。图24中显示的贮存库100类似于图22和23的贮存库，除了开口350是多个延伸穿过控制区域300的厚度的圆形洞或孔。
1222.图25a和25b分别是包含在周围控制区域300内纵向延伸的第一和第二细长治疗区域200a和200b的细长的贮存库100的横截面侧视图和端视图。在描述的实施方案中，第一和第二治疗区域200a和200b的中心纵轴彼此偏移并与控制区域300的中心纵轴偏移。在一些实施方案中，可例如通过变化各自治疗区域200a和200b的释放剂浓度(如果存在)、治疗剂浓度、聚合物组成(如果存在)、或其它性质将第一治疗区域200a配置为比第二治疗区域200b更快地释放治疗剂。第一和第二治疗区域200a和200b可含有相同或不同的治疗剂。
1223.图26中显示的贮存库100与图25a的类似，除了每个治疗区域200a沿着它的长度穿插有阻隔区域400。如之前指出，本文描述的贮存库100的某些实施方案使用提供阻隔生理液的阻隔区域。在一种实施方案中，一个或多个的阻隔区域400可以包含可生物吸收的聚合物而没有任何释放剂。在另一实施方案中，一个或多个的阻隔区域400可包括与可生物吸收的聚合物混合的延迟释放剂，但是没有释放剂。
1224.如图26中描述，第一治疗区域400a穿插有三个具有第一长度的阻隔区域400，而第二治疗区域200b穿插有四个具有较短长度的延迟释放区域400。可选择阻隔区域400的相对长度、数量、组成和间隔以实现期望的释放曲线。操作中，第一或第二治疗区域200a或200b的暴露部分可以相对快地释放治疗剂。然而，一旦治疗区域200a或200b被蚀解并且贮存库100的暴露面是阻隔区域400，则从该特定治疗区域释放治疗剂可以明显降低。因此，使用这样的阻隔区域400可允许高度受控的释放，其中治疗剂的相对稳定释放的多个阶段被由于阻隔区域400的存在释放很少或没有治疗剂的阶段打断。
1225.图27说明其中内治疗区域200沿着贮存库100的长度是连续的而控制区域300被阻
隔区域400打断的贮存库100。包含这些阻隔区域400减小控制区域300的暴露表面积并从而降低从贮存库100释放治疗剂的速率。
1226.在图28-31中显示的实施方案中，柱状贮存库100包括由阻隔区域400形成的第一和第二端盖。这个配置可消除柱状结构端部的暴露表面，从而减小从治疗区域200释放治疗剂的速率。如在图28和29中看出，由阻隔区域400形成的端帽可具有直径或横截面横向尺寸与控制区域300大体上类似，使得控制区域300的外表面与形成端帽的阻隔区域400的径向最外表面共面。
1227.在图29中显示的实施方案中，贮存库100包括第一和第二治疗区域200a和200b，其彼此同轴对齐并直接相邻(例如以端对端方式沿着它们的纵向轴布置)，而在图30和31中相邻的治疗区域200a-200c被介于中间的阻隔区域400彼此间隔开。图30另外地显示也径向延伸的任选的端帽400，例如在部分i中显示，由阻隔区域400形成的端帽可具有与控制区域300相同的直径或横向尺寸，或供选择地如部分ii中显示，形成端帽的阻隔区域400可径向突出超过控制区域300。在一些实施方案中，如在图31中充分可见，阻隔区域400的厚度可横跨贮存库100变化以便实现期望的释放曲线。
1228.图32a
–
35b说明含有一个或多个治疗区域200的贮存库100的各种配置，所述治疗区域至少部分被一个或多个控制区域300和/或一个或多个阻隔区域400包围，具有经配置为提供期望释放曲线的形状因素。如之前指出的，不同的治疗区域200可在其中含有的治疗剂(一种或多种)的组成、其中含有的治疗剂(一种或多种)的浓度、聚合物组成、或可使释放曲线变化的任何其它参数彼此不同。类似地，在一些实施方案中，贮存库100可以包括多个具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度的层状控制区域300和/或阻隔区域400。包括多个不同治疗区域200、多个不同控制区域300和/或多个不同阻隔区域400的这些贮存库100可允许根据期望的释放曲线受控释放单一治疗剂或多种不同治疗剂。例如，在一些应用中可以有利地以较快的速率和较短持续时间释放第一治疗剂和以较慢速率和较长持续时间释放第二治疗剂。如以下更详细描述，通过变化贮存库100的配置和组成，治疗剂(一种或多种)的释放曲线可为顺序的(在多种治疗剂的情况下)、延迟的、零级或其它。
1229.在一些实施方案中，可一起提供多个贮存库(例如作为试剂盒、组件、预装载至给药装置例如注射器中等)。在一些实施方案中，贮存库可具有多个不同的释放曲线。例如，系统可包括多个选自以下中至少两种的贮存库：(1)经配置为提供治疗剂的实质上立即突然释放的贮存库，(2)经配置为提供治疗剂的实质上一级释放的贮存库，(3)经配置为提供治疗剂的实质上零级释放的贮存库，和(4)经配置为表现出治疗剂延迟释放的贮存库(如以下关于图35a
–
35b讨论的)。
1230.图32a显示贮存库100的侧视图，和图32b显示沿着图32a中线b-b获得的横截面视图。如在图32a
–
32b中看出，在一些实施方案中第一治疗区域200a可包封或至少部分或完全包围第二治疗区域200b。结果是，第一治疗区域200a将首先释放它的治疗剂(一种或多种)，并且将相对延迟从第二治疗区域200b释放治疗剂(一种或多种)。在一些实施方案中，第一治疗区域200a完全包封第二治疗区域200b，使得在植入患者体内时第二治疗区域200b没有表面直接暴露于生理液。在其它实施方案中，第二治疗区域200b可沿着至少一个面暴露，从而允许从第二治疗区域200b更立即释放治疗剂。在说明的实施方案中，围绕贮存库100的长轴同轴布置第一和第二治疗区域200a和200b，然而在其它实施方案中，第二治疗区域200b
可以偏离中心，使得第一治疗区域200a沿着第二治疗区域200b的一侧比沿着另一侧更厚。
1231.在图32c中显示的实施方案中，以端对端的方式布置第一和第二治疗区域200a和200b(例如彼此直接接触)，而平行的第三治疗区域200c沿着贮存库100的长度延伸并接触第一和第二治疗区域200a和200b两者。图32d说明其中第一和第二治疗区域200a和200b端对端布置并沿着贮存库100的长度对齐的另一实施方案。这些实施方案可以用于实现治疗剂的定向释放，例如第一治疗区域200a的治疗剂主要从贮存库100的第一端释放，和第二治疗区域200b的治疗剂主要从贮存库100的相对的第二端释放，而第三治疗区域200c的治疗剂从贮存库100的两端释放。
1232.图33a说明经配置为从第一和第二治疗区域200a和200b以顺序方式释放治疗剂(一种或多种)的贮存库100。如在图33a中看出，第一治疗区域200a被上面的控制区域300部分覆盖。第一治疗区域200a转而在第一阻隔区域400a上方。在说明的实施方案中，第一治疗区域200a、控制区域300和第一阻隔区域400a每个延伸贮存库100的整个长度并且每个沿着贮存库100的侧表面暴露，然而在其它实施方案中侧表面可以被控制区域300和/或阻隔区域400完全或部分覆盖。在第一阻隔区域400a下方是第二治疗区域200b，其可以含有与第一治疗区域200a相同或不同的聚合物组合物和/或治疗剂。第二治疗区域200b被第二阻隔区域400b侧面包围，所述第二阻隔区域400b还在第二治疗区域200b下方延伸。结果是，第二治疗区域200b具有与第一阻隔区域400a接触的至少一个表面和与第二阻隔区域400b接触的一个或多个剩余表面，使得第二治疗区域200b被第一和第二阻隔区域400a、400b完全包封。在一些实施方案中，阻隔区域400a和400b中一个或两个可替换为具有比控制区域300更低释放剂浓度的控制区域。
1233.如之前提出的，阻隔区域可以例如通过包含可生物吸收的聚合物而没有任何释放剂，或与可生物吸收的聚合物混合的延迟释放剂而没有释放剂对生理液形成阻隔。第一阻隔区域400a和第二阻隔区域400b可以在组成、厚度、或其它影响阻隔区域400a和400b的溶解的任何参数方面彼此不同。在一些实施方案中，可将第二阻隔区域400b配置为比第一阻隔区域400a溶解得更慢，使得在第一阻隔区域400a已部分或完全溶解之后，第二阻隔区域400b保持完整并继续阻隔或延迟生理液从这里通过。
1234.操作中，第一阻隔区域400a比控制区域300或者第一和第二治疗区域200a和200b溶解得更慢，并因此对穿过第一阻隔区域400a的生理液形成阻隔。结果是，当首先将贮存库100置于与生理液接触时，控制区域300的释放剂可以开始溶解，从而产生第一治疗区域200a中治疗剂(一种或多种)从这里逸出的扩散开口。第一治疗区域200a中的治疗剂(一种或多种)还可以通过第一治疗区域200a的暴露表面直接逸出。然而，至少在植入之后的初始阶段中，第一阻隔区域400a可以停止或减速生理液通过阻隔区域400a和达到下面的第二治疗区域200b，使得在第二治疗区域200b内的治疗剂(一种或多种)在初始阶段中表现出最小的释放或没有释放。在第一时间段之后，控制区域300、第一治疗区域200a和/或第一阻隔区域400a可以部分或完全溶解，从而允许至少一些生理液从这里通过并与第二治疗区域200b接触。在这点，可以例如通过穿过在第一或第二阻隔区域400a和400b中形成的开口开始从贮存库100释放第二治疗区域200b内含有的治疗剂(一种或多种)。因此，可配置贮存库100使得在以任何显著的数量(例如大于1％、大于5％、大于10％的第二治疗区域200b内含有的治疗剂(一种或多种))释放来自第二治疗区域200b的治疗剂(一种或多种)之前从贮存库
100释放来自第一治疗区域200a的所有或实质上所有(例如大于80％、大于90％)的治疗剂(一种或多种)。在一些实施方案中，没有以任何显著的数量释放来自第二治疗区域200b的治疗剂(一种或多种)直至贮存库100植入之后和/或来自第一治疗区域200a的实质上所有的治疗剂(一种或多种)释放之后至少12小时、至少18小时、至少24小时、至少36小时、至少48小时、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周。
1235.在一个实例中，控制区域300是具有释放剂的plga膜，第一治疗区域200a是装载有第一治疗剂(例如布比卡因)的plga膜，第一阻隔区域400a是没有释放剂的plga膜，第二治疗区域200b是装载有第二治疗剂(例如5-氟尿嘧啶)的plcl膜，和第二阻隔区域400b是没有释放剂的plcl膜。如应理解的，可选择特定聚合物、治疗剂、释放剂、它们的浓度和尺寸来实现第一和第二治疗剂的期望的释放曲线并实现在预定时间段之后贮存库100的期望的总蚀解。
1236.在图33b中说明来自图33a的贮存库100的释放曲线的实例。在这个实例中，使用如图33a中显示的配置制备每个样品1和2，其中厚度为大约1.8mm和长度和宽度为大约20mm。控制区域300包括具有聚山梨醇酯20的plga(商业上被称为tween 20
tm
)作为释放剂，其中tween与聚合物之比为5:10。第一治疗区域200a包括具有tween 20和布比卡因hcl的plga聚合物，其中tween与聚合物与布比卡因之比为1:10:20。第一阻隔区域400a包括没有释放剂或治疗剂的plga膜，和第二阻隔区域400b包括没有释放剂或治疗剂的plcl膜。第二治疗区域200b包括具有5-fu和没有释放剂的plcl聚合物，其中聚合物与5-fu比为1:1。
1237.参照图33b，“药物1”线说明第一治疗剂从第一治疗区域200a的释放。“药物2”线说明第二治疗剂从第二治疗区域200b的释放，其在第一阶段过去之前(在图33b的实施方案中大约19天)没有以任何显著的量释放，这之后第二治疗剂开始从贮存库100释放。结果是在第二治疗剂开始以任何显著的量释放(例如大于1％、大于5％、或大于10％的第二治疗剂从贮存库100释放)之前实质上完全释放了第一治疗剂(例如大于80％、大于90％、大于95％、大于99％的第一治疗剂从贮存库100释放)的顺序释放。
1238.图34a说明经配置按照实质上零级释放曲线从治疗区域200释放治疗剂的贮存库100。在说明的实施方案中，贮存库100包括被一个或多个阻隔区域400侧面包围的治疗区域200。在一些实施方案中，治疗区域200和阻隔区域400可具有实质上类似的厚度，使得治疗区域和阻隔区域400的上表面和下表面实质上共面。可在治疗区域200和阻隔区域400两者的上表面和下表面上方设置第一和第二控制区域300，使得治疗区域200被第一和第二控制区域300和阻隔区域400完全包封。
1239.当贮存库100置于与生理液接触时(例如当植入体内治疗部位时)，控制区域300中的释放剂将开始溶解从而在其中形成扩散开口，这之后治疗区域200内含有的治疗剂(一种或多种)可以开始通过以从贮存库100释放。由于侧面布置的阻隔区域400，至少一段时间内(例如至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周)很少或没有治疗剂可以从治疗区域200通过阻隔区域400。结果是，可通过控制控制区域300和治疗区域200的尺寸和组
成来实现治疗剂的实质上线性释放。如本文使用的，“实质上线性”包括在规定的时间段内的释放速率与该时间段内的平均释放速率相比没有变化大于5％、或大于10％的释放曲线。可在期望的时间段内例如在至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周内维持实质上线性的释放曲线。
1240.在一个实例中，控制区域300可为含有释放剂的plcl或plga膜，治疗区域可为装载有治疗剂(例如布比卡因、5-氟尿嘧啶等)的plcl膜，和阻隔区域400可为没有释放剂的plcl膜。如将理解的，可选择特定聚合物、治疗剂、释放剂、它们的浓度和尺寸来实现治疗剂(一种或多种)的期望的释放曲线并实现在预定时间段(例如大约40天)之后贮存库100的期望的总蚀解。
1241.在图34b中说明来自图34a的贮存库100的释放曲线的实例，其中四个样品具有所说明的不同聚合物配置。在这个实例中，使用如图34a中显示的配置制备每个样品1-4，其中厚度为大约0.8mm和长度和宽度为大约20mm。使用相同的配置制备样品1和2，该配置中控制区域300包括plcl聚合物和tween作为释放剂，其中tween与聚合物比为1:2。治疗区域200包括具有5-fu和没有释放剂的plcl聚合物，其中聚合物与5-fu比为1:1，和阻隔区域400包括没有释放剂的plcl聚合物。使用相同的配置制备样品3和4，该配置中控制区域300包括plga聚合物和tween作为释放剂，其中tween与聚合物比为1:2。治疗区域200包括具有5-fu和没有释放剂的plcl聚合物，其中聚合物与5-fu比为1:1，和阻隔区域400包括没有释放剂的plga聚合物。
1242.如在图34b中看出，通过变化聚合物配置(例如组成、释放剂、厚度等)，可调节零级释放曲线从而以不同速率释放。在一些实施方案中，在第一短阶段内(在说明的实例中例如大于1天)存在初始较高的释放速率，之后是在剩余时间段内实质上线性释放。
1243.图35a说明经配置按照延迟释放曲线从治疗区域200释放治疗剂的贮存库100，其中在第一阶段中释放了很少或没有释放治疗剂(一种或多种)(例如释放了小于10％、小于20％的治疗剂(一种或多种))，之后是在从贮存库100释放治疗剂的第二阶段过程中释放速率快速提高。在说明的实施方案中，贮存库100包括在相对侧上(例如在顶和底表面上方)被阻隔区域400至少部分包围的治疗区域200。在一些实施方案中，治疗区域200和阻隔区域400可具有实质上类似的长度和宽度，使得治疗区域200暴露于贮存库100的一个或多个侧表面。
1244.当贮存库100置于与生理液接触时(例如当植入体内治疗部位时)，治疗区域200内含有的治疗剂(一种或多种)将穿过治疗区域200通过治疗区域200的暴露侧表面(一个或多个)进入周围环境。在一些实施方案中，在初始阶段过程中很少或没有治疗剂穿过阻隔区域400。在这个阶段期间，相对小部分的治疗剂可以通过暴露的侧表面释放(例如可以释放小于20％、小于15％、小于10％或小于5％的治疗剂)。在第一时间段之后，阻隔区域400可以开始降解，在这之后治疗剂开始通过阻隔区域400中形成的开口释放。结果是，贮存库100实现延迟释放，其中在第一时间段内(例如大于1周、大于2周、大于3周、大于4周、大于5周、大于6周、大于7周、大于8周、大于9周、大于10周)释放很少或没有释放治疗剂，这之后以提高的速率从贮存库100释放治疗剂。在一些实施方案中，治疗区域200的暴露侧表面可被一个或多
个控制区域300和/或一个或多个阻隔区域400部分或完全覆盖，其可进一步延迟治疗剂从治疗区域200的释放。
1245.在一个实例中，治疗区域200可为装载有治疗剂(例如布比卡因、5-氟尿嘧啶等)的plcl膜，和阻隔区域400可为没有释放剂的plga膜或没有释放剂的plcl膜。如应理解的，可选择特定聚合物、治疗剂、它们的浓度和尺寸来实现治疗剂的期望的释放曲线并实现在预定时间段之后贮存库100的期望的总蚀解。
1246.在图35b中说明来自图35a的贮存库100的释放曲线的实例。样品1和2说明没有周围阻隔区域的裸露治疗区域的释放曲线。在样品1和2中，治疗剂的释放在暴露于流体之后立即开始。使用如图35a中显示的配置制备样品3-6每个。使用相同的配置制备样品3和4，该配置中控制区域300包括plcl聚合物和tween作为释放剂，其中tween与聚合物比为1:2。治疗区域200包括具有5-fu和没有释放剂的plcl聚合物，其中聚合物与5-fu比为1:1，和阻隔区域400包括没有释放剂的plcl聚合物。
1247.样品3-6说明图35a的贮存库100的释放曲线的不同实例，使用所说明的不同聚合物配置。在样品3和4中，阻隔区域400由plga聚合物制成，而在样品5和6中阻隔区域400由plcl聚合物制成。在样品3和4中，治疗剂的释放延迟大约2周(例如小于20％、小于15％、小于10％、或小于5％的治疗剂从贮存库100释放)，这之后以提高的速率(例如至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、或至少10倍的初始释放速率)从贮存库100释放治疗剂。在样品5和6中，治疗剂的释放延迟大约15周(例如小于20％、小于15％、小于10％、或小于5％的治疗剂从贮存库100释放)，这之后以提高的速率(例如至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、或至少10倍的初始释放速率)释放治疗剂。将样品3和4中的阻隔区域400配置为比样品5和6中的阻隔区域400更快降解，因为plga比plcl降解得更快。结果是，样品3和4中的延迟阶段比样品5和6中的延迟阶段短。在各种实施方案中，可通过变化尺寸、选择不同的聚合物、或对阻隔区域400进行任何其它合适的修改来调节阻隔区域400的降解速率。通过变化聚合物配置(例如组成、厚度等)，可将延迟的释放曲线调节为具有不同的延迟阶段(例如释放很少或没有释放治疗剂的初始阶段)和在延迟阶段之后以不同速率释放治疗剂。
1248.在一些实施方案中，可有利的是提供呈规则或不规则样式延伸通过贮存库100的多个预先形成开口或孔。这样的开口可提供治疗剂从治疗区域传递到治疗部位的另外路径，并如此可控制以改变期望的释放曲线。例如，在一些实施方案中，开口或孔允许至少一些释放剂从治疗区域200直接释放至周围区域，而没有穿过任何上面的控制区域300。这些预先形成的开口和孔可以与通过释放剂的溶解形成的扩散开口不同，因为在植入患者体内前在贮存库100中形成所述开口或孔。可以与通过释放剂的溶解形成的扩散开口一起使用开口或孔以调整治疗剂的释放曲线。例如，具有开口或孔的贮存库100可以比没有开口或孔的贮存库100以更高的速率释放治疗剂。
1249.图36a说明具有海绵状配置的贮存库100，其中通过贮存库100形成多个不规则开口350。在一些实施方案中，这样的贮存库100可以通过以下形成：在贮存库100的形成过程中引入空气或另外搅拌聚合物组合物并同时促进溶剂蒸发，导致其中具有多个开口的多孔贮存库100。这样的贮存库100在它的组成上可实质上是均匀的或可包括外控制区域和内治疗区域，其中一个或两个通过在贮存库100中形成的一些或全部开口渗透。
1250.图36b说明其中多个开口350延伸通过贮存库100厚度的贮存库100。在说明的实施
方案中，开口350实质上是圆柱的并沿着实质上平行的轨迹穿过上和下控制区域300以及内治疗区域200。在其它实施方案中，开口350可采取其它横截面形状、沿着其它轴延伸和/或在取向、尺寸、形状等方面彼此不同。
1251.在一些情况下，可以有用的是提供具有弯曲、弯折或圆形配置的贮存库。例如，这样的弯曲贮存库可有利地提供与治疗部位例如膀胱内部、腹壁、肿瘤表面或任何其它合适的治疗部位的弯曲表面区域的充分接触。在一些实施方案中，贮存库在体内布置前可具有实质上直的配置并且贮存库100在体内布置之后在生理液的存在下可实现弯曲的配置，而在其它实施方案中在体内布置之前和之后贮存库100可维持弯曲的配置。图37a
–
40说明具有弯曲配置的贮存库100的各种实例。参照图37a
–
b，贮存库100可具有比治疗区域200弹性更小的致动区域320。例如，致动区域320比治疗区域200可具有不同的组成、不同的尺寸和/或可根据不同的方法制造。通过将贮存库100拉伸超过弹性较小的致动区域320的弹性滞后点，贮存库100可从实质上伸直的配置(在图37a中显示)转变为弯曲的配置(在图37b中显示)，其中弹性较小的致动区域320将贮存库100拉成弯曲的形状。在一些实施方案中，这种拉伸可发生在植入之后，而在其它情况下在制造过程中或由外科医生在植入之前进行拉伸。在一些实施方案中，这种转变包括贮存库100的塑性变形，使得贮存库100甚至在去除了拉伸力之后还维持弯曲的形状。
1252.可如在图38a
–
38b中通过变化不同层或区域的聚合物组成从而实现类似的结果。例如第一区域322可以具有比第二区域324更亲水的聚合物组成，并相应地当植入体内时第一区域322可以比第二区域324吸收更多水或其它流体。在各种实施方案中，第一和第二区域322、324中任一或两者可携带治疗剂。在图38a
–
38b中说明的实施方案中，第二区域324由聚(l-乳酸)(plla)制成和第一区域322由聚己内酯(pcl)制成。在水的存在下，当置于流体中时，pcl将比plla经历更高的水摄取。结果是，pcl比plla膨胀程度更大，导致从伸直状态(图38a中显示)至弯曲状态(图38b中显示)的过渡。在这种实施方案中，贮存库100可以有利地保持伸直状态直至直至它布置在体内的治疗部位，在该点贮存库100将开始吸收水，导致转变为弯曲的状态。
1253.图39a
–
39c说明用于实现弯曲贮存库的另一机制。如图39a和39b中显示，贮存库100可以包括外区域b和轴向偏离的内区域a。与外区域b相比，内区域a可具有不同的组成(例如不同的聚合物、治疗剂的存在等)。因为内区域a如果从贮存库100的轴中线偏离，在内区域a和外区域b之间的弹性或膨胀差异可导致贮存库100的弯曲。在一个实例中，内区域a可以包括plla和外区域b可以包括pcl，使得当暴露于水时，外区域b比内区域a膨胀更多，导致弯曲的状态。
1254.如之前指出的，可以有利地针对弯曲的治疗部位布置弯曲的贮存库100，例如如图40中显示的与凹形弯曲的组织表面(例如膀胱内部)附着，或如图41中显示的与凸出弯曲的组织表面(例如在突起的肿瘤表面上方)附着。在其它实施方案中，可以将贮存库100配置为具有较复杂的弯曲，例如至少一个凹形区域和至少一个凸出区域，或具有不同弯曲程度的不同区域。可调节这样的复杂弯曲以在期望的治疗部位实现组织附着，并可改进治疗剂给药至治疗部位。
1255.如图42和43中显示，在一些实施方案中，治疗装置可包括锚固部件500和在锚固部件500的表面上携带的贮存库100。锚固部件500可以通常是半球形(如在图42中)、球形(如
在图43中)或经配置为从小轮廓状态膨胀至与治疗部位附着的展开状态的其它合适结构。将锚固部件500配置为提供对治疗装置的结构支撑，与相邻的解剖结构(例如膀胱等)接合以将治疗装置固定至所选治疗部位。
1256.在一些实施方案中，将贮存库100结合或以其它方式附着至锚固部件500的表面。在其它实施方案中，治疗装置可以包括贮存库100而没有锚固部件500。贮存库100可以包含装载有一种或多种治疗剂并经配置用于在体内放置贮存库之后受控持续释放治疗剂(一种或多种)的生物相容的载体。在一些实施方案中，贮存库可以是装载有治疗剂的薄的多层膜，其中如本文描述，将贮存库100配置为在治疗部位释放治疗剂(一种或多种)。
1257.在一些实施方案中，形成锚固部件500的结构可以是网结构。如本文使用的，“网”或“网结构”是指具有一个或多个在其中延伸的开口的任何材料(或材料的组合)。例如，在一些实施方案中，锚固部件500包含多个已被编织或纺织成管状形状并热定形的纤丝(例如线(wire)、线(thread)、缝合线、纤维等)。在一些实施方案中，网结构可以是由激光切割管或激光切割片形成的支架，或网结构可以是通过薄膜沉积形成的支架。锚固部件500可以是以下形式：连接至单个纵向支杆的扁平线圈、开槽管、沿锚固部件的长度周向和纵向延伸的螺旋带、模块环、线圈、篮、通过一个或多个纵向支杆连接的多个环、包围支架的编织管、包围编织管的支架和/或本文公开的任何合适的配置或实施方案。
1258.在一些实施方案中，锚固部件500可以由超弹性材料(例如镍-钛合金等)或其它有弹性材料例如不锈钢、钴-铬合金等形成，其配置为当从给药导管释放时自膨胀。例如，锚固部件当被推动通过导管的远侧开口时，或者通过给药导管被拉近锚固部件可以自膨胀。在一些实施方案中，锚固部件500可以在从其它约束机制(例如可去除的纤丝等)释放时自膨胀。在一些实施方案中，可以手动膨胀锚固部件500(例如通过气球膨胀、推送线、拉线等)。
1259.在一些实施方案中，锚固部件500包括金、镁、铱、铬、不锈钢、锌、钛、钽和/或任何前述金属或包括前述金属任何组合的合金。在一些实施方案中，锚固部件500可以包括胶原或其它合适的可生物吸收或可生物降解的材料例如pla、plg、plga等在某些实施方案中，可以将包含网结构的金属高度抛光和/或表面处理以进一步改进它的血液相容性。锚固部件500可以仅由金属性材料构成而不包括任何聚合物材料，或可以包括聚合物和金属性材料的组合。例如，在一些实施方案中，锚固部件500可以包括硅酮、聚氨酯、聚乙烯、聚酯、聚原酸酯、聚酸酐(polyanhyride)、和其它合适的聚合物。这种聚合物可以形成完整的球或半球以阻隔肿瘤或药物穿过锚固部件500，或它可以具有微观的孔以允许药物而不是肿瘤细胞通过，或它可以具有小的或大的开口。另外，全部或一部分锚固部件可以包括不透射线的涂层以改进在给药过程中装置的可视性，和/或锚固部件500可以包括一种或多种不透射线的标记物。
1260.在一些实施方案中，锚固部件500可以具有其它合适的形状、尺寸和配置。为了改进固定，在一些实施方案中，锚固部件500可以具有一个或多个从网结构沿着其长度的全部或一部分径向向外延伸的突起，将所述一个或多个突起配置为与治疗部位处的组织接合。例如，锚固部件500可以包括一个或多个倒钩、钩、肋、齿和/或其它合适的创伤或无创固定部件。
1261.如之前提到的，可以将贮存库100结合或以其它方式附着至锚固部件500的外表面。例如，可以通过胶粘例如氰基丙烯酸酯或uv固化医用级粘合剂、化学或溶剂结合和/或
热结合、和其它合适的方式将贮存库100结合至锚固部件500。还可以将贮存库100缝合或铆接至锚固部件500。在一些实施方案中，可以在锚固部件500的一个或多个区段处将贮存库100编织进锚固部件500中。在一些实施方案中，锚固部件500可以在包含贮存库100的材料元素的溶液中浸涂，和/或锚固部件500可以喷涂有贮存库100。可以选择性遮掩锚固部件500的区段，使得锚固部件500的仅某些部分可以涂覆有贮存库100。在一些实施方案中，锚固部件500可以最初是片形式，和可以将该片嵌入贮存库100(例如与贮存库100作为多层膜配置)。可以将产生的片结构(即嵌在贮存库100内的锚固部件500)卷成管状结构(具有或不具有连接的相邻端)用于给药至体内。在一些实施方案中，贮存库可以涂覆有来源于例如聚乙二醇(peg或peo)或其它水凝胶的可生物吸收的粘合剂。peg或水凝胶还可以通过在溶液中与贮存库材料混合而集成至贮存库100并且不是单独的涂层。
1262.可以沿着锚固部件500的全部或一部分表面、网结构的全部或一部分周长和/或覆盖或跨越网结构中的全部或一些开口来设置贮存库100，这取决于治疗区域的局部解剖学。例如，肿瘤的体积、形状和覆盖范围可以随患者而变化。在一些情况下，可以期望使用具有在锚固部件500的整个外表面和/或内表面周围延伸的贮存库100的治疗装置。在其它情况下，可以期望使用具有在锚固部件500的小于整个外表面和/或内表面周围延伸的贮存库100的治疗装置以减小潜在健康的组织暴露于化疗剂。
1263.在一些情况下，贮存库100可以是可弹性膨胀的，使得当布置锚固构件500时贮存库100随它膨胀。贮存库100还可以弹性较小但是可折叠用于以紧凑的形式给药。供选择地，可将贮存库100配置为当它膨胀时改变形状。例如，管状贮存库可具有重叠的纵向狭缝的样式，使得它在膨胀时膨胀成菱形样式。贮存库100的膨胀样式可以与锚固部件500的样式对齐，或它可以完全独立于锚固部件500。这种方法可以使最高体积的治疗剂能够以最紧凑的给药形式给药，同时仍然能够在给药时膨胀，并且当定位于治疗部位时弯曲、压缩和膨胀。
1264.在某些情况下，可以有用的是提供具有从这里通过的较大开口或内腔350的贮存库100。例如，在膀胱中布置的贮存库100可以受益于允许尿从这里通过的相对大的开口。这样的开口可减小贮存库100干扰正常生理功能的风险。图44a和44b说明这样的贮存库100的两种不同的实施方案。如在图44a中看出，贮存库100可为具有中心开口350的实质上环形或环状结构。例如，中心开口350可具有最大横向尺寸大于10％、大于20％、大于30％、大于40％、或大于50％的最大横向尺寸和环形贮存库100的长度。在图44b中显示的实施方案中，贮存库100可为弯曲的(例如半球或半椭球形)结构，所述结构具有经配置为允许流体从这里通过的中心开口350。虽然在这些实施方案中说明单个开口350，但是在其它实施方案中可以存在两个或更多个开口350，将所述开口配置为当贮存库100植入治疗部位时促进正常生理功能。
1265.图45a
–
c分别说明具有环形半环形形状的贮存库100的透视图、顶视图和横截面视图。如说明的，贮存库100是细长的条、条带、或围绕轴a卷曲的带。采用细长条形式的贮存库100具有面向内的侧表面144a和面向外的侧表面144b，其每个具有宽度w。第一和侧面第二表面144c和144d可在侧表面144a和144b之间延伸，限定了厚度t，使得贮存库具有如图45c中看出的实质上矩形的横截面。在一些实施方案中，带可具有在约0.1mm和约10mm之间、或在约0.5mm和约5mm之间、或约2mm的厚度t。在一些实施方案中，贮存库100可具有在约0.1mm和约10mm之间、或在约0.5mm和约5mm之间、或约1mm的高度h。贮存库100可围绕轴a卷曲，使
得第一和第二端彼此相邻，同时在其间留有间隙145。在这种卷曲配置中，贮存库100由内径d表征。在一些实施方案中，例如用于在囊状物中使用，直径d可在约2cm和约20cm之间，例如在约2cm和约10cm之间，或在约4cm和约8cm之间，或大约6cm。在一些实施方案中，贮存库100可具有在约20cm和约100cm之间、例如在约30cm和约50cm之间、或大约38cm的长度。
1266.在一些实施方案中，可将端部连接在一起，产生包封的环形形状。如在图45c中看出，在一些实施方案中，贮存库100包括设置在面向内的侧表面144a上的控制区域300和设置在面向外的侧表面144b上的另一控制区域300b。在一些实施方案中，设置在两个控制区域200之间的治疗区域200可沿着侧表面144c部分或完全暴露。任选地，治疗区域200还可沿着相对第一侧表面144c设置的相对的侧表面144d上部分或完全暴露。
1267.在一些实施方案中，可将图45a
–
45c的贮存库100以压缩的配置(纵向伸直的或围绕中心轴紧紧卷曲的或其它压缩的状态)给药至治疗部位。当给药时，贮存库100可膨胀成如图45a中显示的环形或半环形配置。在一些实施方案中，可定位贮存库100使得面向外的侧表面144b沿着它长度的至少一部分与组织附着。
1268.图46a显示贮存库100处于螺旋卷曲状态的端视图，和图46b显示贮存库100处于伸直状态的侧视图。贮存库100包括具有不同的结构和机械性质的多个片段i-iv，这引起贮存库100当在生理液的存在下置于体内治疗部位时采取图46a中显示的螺旋卷曲的配置。例如，不同的片段i-iv可在聚合物组成、治疗剂、治疗剂的浓度、释放剂的浓度、或影响贮存库100的机械和结构性质的任何其它参数方面不同，导致如在图46a中看出的螺旋卷曲的贮存库100。在一些实施方案中，螺旋缠绕可促进贮存库100在治疗部位的放置和/或改进在治疗部位附着至解剖学组织。
1269.图47说明采取微珠、微球或颗粒形式的多个贮存库100。在各种实施方案中，每个微珠可在其核心包括治疗区域和部分、实质上或完全包围治疗区域的一个或多个控制区域。在一些实施方案中，微珠可以包括多个具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度的层状控制区域和/或治疗区域。任何特定微珠的释放曲线由它的尺寸、组成、和控制区域和治疗区域的厚度来确定。在一些实施方案中，提供多个微珠从而具有不同的尺寸、不同的形状(例如球形、椭球形等)、不同的聚合物组成、治疗剂在治疗区域中的不同浓度、释放剂在控制区域中的不同浓度、或影响释放曲线的任何其它参数的变化。结果是，可精细地调节多个微珠的复合释放曲线以实现期望的累积释放治疗剂至治疗部位。在各种实施方案中，微珠中一些或全部可具有直径或最大横截面尺寸为在约0.01至约5mm之间，或在约0.1mm至约1.0mm之间。在一些实施方案中，微珠中一些或全部可具有小于约5mm、小于约2mm、小于约1.0mm、小于约0.9mm、小于约0.8mm、小于约0.7mm、小于约0.6mm、小于约0.5mm、小于约0.4mm、小于约0.3mm、小于约0.2mm、或小于约0.1mm的直径或最大横截面尺寸。
1270.图48a和48b分别说明采用丸粒形式的多个贮存库100的端视图和侧视图。在说明的实施方案中，丸粒实质上是圆柱，然而可以变化丸粒的特定形状和尺寸以实现期望的释放动力学和形状因素。例如，丸粒可具有圆形的端部(例如椭球形)和/或可具有圆形、椭圆形、方形、矩形、正多边形、不规则多边形、或任何其它合适形状的横截面形状。在一些实施方案中，每个丸粒可包括至少部分被外控制区域包围的内治疗区域。在一些实施方案中，丸粒可以包括具有相同组成或不同组成和/或相同厚度或不同厚度的多个层状控制区域和/或治疗区域。至于图47中显示的微珠，多个中的单个丸粒可彼此在形状、聚合物组成、治疗
区域中治疗剂的浓度、控制区域中释放剂的浓度、控制区域的厚度、治疗区域的厚度、和影响释放曲线的任何其它参数中一种或多种彼此不同。结果是，可精细地调节多个丸粒的复合释放曲线以实现期望的累积释放治疗剂至治疗部位。
1271.在各种实施方案中，贮存库可为不同尺寸，例如贮存库可以是约0.4mm-100mm的长度并具有约0.01-约5mm的直径或厚度。在各种实施方案中，贮存库可以具有层厚度为约0.005-5.0mm，例如0.05-2.0mm。在一些实施方案中，形状可以是具有宽度与厚度之比在20或更大、25或更大、30或更大、35或更大、40或更大、45或更大、或50或更大的范围内的矩形或方形片。
1272.在一些实施方案中，控制区域(单个亚控制区域或所有亚控制区域一起)的厚度小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的治疗区域的厚度。在具有多个亚控制区域的那些实施方案中，亚控制区域中一个或多个可以单独地小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的治疗区域的厚度。在控制区域包含单个控制区域的那些实施方案中，控制区域可以具有厚度小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的治疗区域的厚度。在具有多个亚控制区域的那些实施方案中，亚控制区域中一个或多个可以单独地小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的贮存库的厚度。在控制区域包含单个控制区域的那些实施方案中，控制区域可以具有厚度小于或等于1/10、1/12.5、1/15、1/17.5、1/20、1/22.5、1/25、1/27.5、1/30、1/32.5、1/35、1/37.5、1/40、1/42.5、1/45、1/47.5、1/50、1/55、1/60、1/65、1/70、1/75、1/80、1/85、1/90、1/95或1/100的贮存库的厚度。
1273.在一些实施方案中，贮存库100具有宽度和厚度，并且宽度与厚度之比为21或更大。在一些实施方案中，该比为22或更大、23或更大、24或更大、25或更大、26或更大、27或更大、28或更大、29或更大、30或更大、35或更大、40或更大、45或更大、或50或更大。
1274.在一些实施方案中，贮存库100具有表面积和体积，并且表面积与体积之比为至少1、至少1.5、至少2、至少2.5、或至少3。
1275.a.挠曲载荷和机械完整性
1276.在以上关于图2
–
48c显示和描述的任一前述实施方案中，释放剂(一种或多种)的溶解和治疗剂(一种或多种)的洗脱可随时间推移改变贮存库100的功能机械方面。这样的机械方面包括贮存库100的结构完整性、挠曲强度、拉伸强度或其它机械特性。在一些情况下，贮存库100的不期望的降解例如过早降解可引起贮存库100的机械失效和相应的不期望的治疗剂突然释放至体内。因此，对于贮存库100而言可有益的是在体内维持足够的挠曲强度和/或机械完整性持续至少预定的时间段或直至从贮存库100已释放预定比例的治疗剂。如果贮存库100由于治疗剂的洗脱或控制层或释放剂的溶解而仅部分或逐渐减少从而基本上保持完整，则可认为贮存库100维持它的结构完整性。如果将其分离(例如断裂)成多个组
件片，例如其中两个或更多个产生的片为贮存库100的之前尺寸的至少5％，则可认为贮存库100失去它的结构完整性。供选择地或另外地，如果与浸没在缓冲溶液中的对照贮存库中治疗剂的释放速率相比，治疗剂的释放速率提高大于三倍，则可认为贮存库100失去它的结构完整性。
1277.在一些实施方案中，将贮存库100配置为在体内维持它的结构完整性持续至少预定时间长度。例如，可将贮存库100配置为在体内维持它的结构完整性持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、或至少30天、至少40天、至少50天、至少60天、至少70天、至少90天、至少100天、至少200天、至少300天、或至少365天。
1278.在一些实施方案中，将贮存库100配置为在体内维持它的结构完整性直至从贮存库释放了至少预定比例的治疗剂有效载荷。例如，可将贮存库100配置为在体内维持它的结构完整性直至释放了至少5重量％的原始有效载荷，释放了至少10重量％的原始有效载荷，释放了至少15重量％的原始有效载荷，释放了至少20重量％的原始有效载荷，释放了至少25重量％的原始有效载荷，释放了至少30重量％的原始有效载荷，释放了至少35重量％的原始有效载荷，释放了至少40重量％的原始有效载荷，释放了至少45重量％的原始有效载荷，释放了至少50重量％的原始有效载荷，释放了至少55重量％的原始有效载荷，释放了至少60重量％的原始有效载荷，释放了至少65重量％的原始有效载荷，释放了至少70重量％的原始有效载荷，释放了至少75重量％的原始有效载荷，释放了至少80重量％的原始有效载荷，释放了至少85重量％的原始有效载荷，释放了至少90重量％的原始有效载荷，或直至释放了至少95重量％的原始有效载荷。
1279.可使用弯曲测试例如测量挠曲性质(包括挠曲强度和/或在破坏之前试样承受的最大挠曲应力)的三点弯曲测试来量化贮存库100当它在体内时的结构完整性的一方面。这样的弯曲测试可以代表(例如模拟)贮存库100在体内例如膝关节中将遇到的力。在一个实例中，贮存库可经受基于astm-d790-17“未增强和增强塑料及电绝缘材料挠曲性试验方法”的三点弯曲测试。这个标准的全文由此通过引用全部并入。可以将贮存库100悬挂在经配置为模拟体内条件的介质中，例如在大约37℃下的磷酸盐缓冲盐水(pbs)。可以在浸没在介质中不同时间段之后进行弯曲测试以评价在模拟体内条件中贮存库100的挠曲强度随时间的改变。
1280.表1显示如使用最大变形设定为2.13mm的三点弯曲测试测量的在浸没在介质中之后不同时间段时贮存库100的四个不同样品承受的最大挠曲载荷。表1中的值反映对每个列出样品的两个例子进行的测量。图49是图解地绘制并与趋势线拟合从而说明这些值的图。在这四种样品的每个中，如以上参照图4或5显示和描述，贮存库100包括被上和下控制区域300a-b包围的治疗区域200。治疗区域200具有在第一和第二控制区域300a-b之间暴露的侧表面202。贮存库100每个具有大约2.5cm乘1.5cm的侧面尺寸，以及厚度为大约1mm。
1281.样品1是具有治疗区域的贮存库，其中释放剂与聚合物与治疗剂的重量比为0.5:10:20。在这个样品中的聚合物是pdlla:pga:pcl比为6:3:1的p(dl)gacl，释放剂是tween 20，和治疗剂是盐酸布比卡因。在这个样品中，贮存库包括在治疗区域200的上表面上方包
含单个控制层的第一控制区域300a和在治疗区域200的下表面上方包含单个控制层的第二控制区域300b，如以上参照图4显示和描述。每个控制区域300a-b单独具有释放剂与聚合物的比为5:10。
1282.样品2是具有治疗区域200的贮存库，其中释放剂与聚合物与治疗剂的重量比为1:10:20。在这个样品中的聚合物是pla:pga比为1:1的plga，释放剂是tween 20，和治疗剂是盐酸布比卡因。与样品1类似，样品2的贮存库包括控制区域300，所述控制区域300包含第一控制区域300a(其具有在治疗区域200的上表面上方的单个控制层)和第二控制区域300b(其包含在治疗区域200的下表面上方的单个控制层)，如以上参照图4显示和描述。每个控制区域300a-b单独具有释放剂与聚合物的比为5:10。
1283.样品3是具有治疗区域200的贮存库，其中释放剂与聚合物与治疗剂的重量比为5:10:20。在这个样品中的聚合物是pdlla:pga:pcl比为6:3:1的p(dl)gacl，释放剂是tween 20，和治疗剂是盐酸布比卡因。在这个样品中，贮存库包括控制区域300，所述控制区域300包含第一控制区域300a(其具有在治疗区域200的上表面上方的两个亚控制区域302a-b)，和第二控制区域300b(其具有两个亚控制区域302c-d)，如以上参照图5显示和描述。内亚控制区域302b和302c中每个接触治疗区域200的表面并具有释放剂与聚合物之比为5:10，和外亚控制区域302a和302d中每个具有释放剂与聚合物之比为1:10。因此，样品3的贮存库包括总计四个亚控制区域。
1284.样品4是具有治疗区域200的贮存库，其中释放剂与聚合物与治疗剂的重量比为5:10:20。在这个样品中的聚合物是pla:pga比为1:1的plga，释放剂是tween 20，和治疗剂是盐酸布比卡因。与样品3一样，样品4的贮存库包括具有第一和第二控制区域300a-b的控制区域300，所述第一和第二控制区域300a-b每个分别具有两个亚控制区域302a-b和302c-d，如参照图5显示和描述。样品4的贮存库因此也具有总计四个亚控制区域302a-d，两个在治疗区域200的上表面上方和两个在治疗区域200的下表面上方。内亚控制区域302b和302c具有释放剂与聚合物之比为5:10，和外亚控制区域302a和302d具有释放剂与聚合物之比为1:10。
[1285][1286]
表1
[1287]
如表1中显示，在悬挂在介质中14天之后所有样品是完整的并维持足够的结构完整性以承受断裂之前的弯曲力。虽然每个样品承受的最大载荷随时间降低，但是在14天时
这些样品的挠曲强度足以维持用于植入活动性关节例如膝或肩所期望的结构完整性。如以上显示，对于两个在28天测试的样品，样品降解使得不可进行测试，因为样品不再是结构完整的。在这样的情况下，可以期望配置贮存库使得在贮存库降解和失去结构完整性之前全部或实质上全部治疗剂有效载荷已从贮存库释放。
[1288]
在表1中总结的这一系列实验中，样品贮存库在浸没在pbs之前0天时通常是柔性的。浸没以后，贮存库的挠曲强度降低使得随着时间贮存库变得较脆。但是，在7-14天时，贮存库仍然是充分功能上完整的。不受理论的束缚，认为在洗脱治疗剂之后，贮存库通常变为空的聚合物基体。例如在溶液中14-28天之后，贮存库可以重量仅为浸没在pbs中之前其初始重量的大约30％。在这个较低重量和处于多孔状态下，贮存库可以是较脆的，具有较低的挠曲强度和较小抗弯曲载荷性。
[1289]
如以上指出，对于贮存库100而言有利的是，即使随着治疗剂有效载荷释放至体内而它们逐渐降解时，维持它们的结构完整性和挠曲强度。在一些实施方案中，可配置贮存库100使得在使用三点弯曲测试的体外测试中，贮存库100的挠曲强度在浸没在pbs中预定时间段之后降低不大于95％、不大于90％、不大于85％、不大于80％、不大于75％、不大于70％、不大于65％、不大于60％、不大于55％、不大于50％、不大于45％、不大于40％、不大于35％、不大于30％、不大于25％、不大于20％、不大于15％、不大于10％、或不大于5％。在各种实施方案中，在经受三点弯曲测试之前将贮存库100浸没在pbs中的预定时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、在21天之后、在22天之后、23天、24天、25天、26天、27天、28天、在4周之后、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周或更多。在至少一些实施方案中，可在第0天(例如在浸没在pbs之前)和在浸没在pbs中一段时间之后的后续时间之间测量贮存库100的挠曲强度改变。在其它实施方案中，可在第1天(例如在浸没在pbs中24小时之后)和在较长浸没在pbs中之后的后续时间之间测量贮存库100的挠曲强度改变。
[1290]
在一些实施方案中，可配置贮存库100使得在使用三点弯曲测试的体外测试中，贮存库100的挠曲强度当贮存库100浸没在pbs中时在释放了预定百分比的初始治疗剂有效载荷的时间段内降低不大于95％、不大于90％、不大于85％、不大于80％、不大于75％、不大于70％、不大于65％、不大于60％、不大于55％、不大于50％、不大于45％、不大于40％、不大于35％、不大于30％、不大于25％、不大于20％、不大于15％、不大于10％、或不大于5％。在各种实施方案中，当在经历三点弯曲测试之前贮存库100浸没在pbs中时释放的有效载荷的预定百分比为约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。如以上指出，在至少一些实施方案中，可在第0天(在浸没在pbs前)或第1天(在浸没在pbs中24小时之后)和在较长浸没在pbs中之后的后续之间测量贮存库100的挠曲强度改变。
[1291]
在一些实施方案中，贮存库100具有(a)约1.0-3.0cm的横向尺寸、(b)约0.5-2.5mm的厚度和(c)足以释放约100mg至约500mg的治疗剂/天持续至多7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20天的治疗剂有效载荷，并且贮存库100配置为保持足够器械完整以提供治疗剂的持续受控释放持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9
周、至少10周、至少11周、12周、至少13周、至少14周、至少15周、至少16周、至少17周、至少18周、至少19周、至少20周、至少21周、至少22周、至少22周、至少24周或更多。贮存库100的这样实施方案可包含具有治疗剂的治疗区域200和控制区域300。控制区域300可具有第一和第二控制区域300a-b，例如以上参照图4-13显示和描述的那些，和控制区域300包含可生物吸收的聚合物和与该可生物吸收的聚合物混合的释放剂。将释放剂配置为当贮存库100置于体内时溶解以在控制区域300中形成扩散开口。还配置贮存库100使得在贮存库100浸没在缓冲溶液中七天之后，贮存库100的挠曲强度降低不大于75％、或不大于70％、或不大于65％、或不大于60％、或不大于55％、或不大于50％、或不大于45％。
[1292]
在一些实施方案中，贮存库100具有(a)侧面尺寸为约1.0-3.0cm，(b)厚度为约0.5-2.5mm，和(c)治疗剂的有效载荷足以每天释放约100mg至约500mg的治疗剂持续多达7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20天，和将贮存库100配置为保持足够机械完整以提供治疗剂的持续受控释放至少7天。贮存库100的这样实施方案可包含具有治疗剂的治疗区域200和控制区域300。控制区域300可具有第一和第二控制区域300a-b，例如以上参照图4-13显示和描述的那些，和控制区域300包含可生物吸收的聚合物和与该可生物吸收的聚合物混合的释放剂。将释放剂配置为当贮存库100置于体内时溶解以在控制区域300中形成扩散开口。还配置贮存库使得在贮存库浸没在缓冲溶液中直至释放了大约75重量％的治疗剂之后，贮存库的挠曲强度降低不大于75％、或不大于70％、或不大于65％、或不大于60％、或不大于55％、或不大于50％、或不大于45％。
[1293]
b.治疗区域
[1294]
可以通过变化治疗区域200的组成针对特定应用调整本技术的贮存库100的总有效载荷和释放动力学。在许多实施方案中，治疗区域200可以包括高治疗有效载荷的治疗剂，尤其与具有相等厚度或聚合物重量百分比的其它已知聚合物相比。例如，本技术的贮存库100可以包含至少15重量％的治疗剂、至少20重量％的治疗剂、至少25重量％的治疗剂、至少30重量％的治疗剂、至少35重量％的治疗剂、至少40重量％的治疗剂、至少45重量％的治疗剂、至少50重量％的治疗剂、至少55重量％的治疗剂、至少60重量％的治疗剂、至少65重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少75重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、至少85重量％的治疗剂、至少90重量％的治疗剂、至少95％重量％的治疗剂、或100重量％的治疗剂。
[1295]
治疗剂可以是任何本文公开的治疗剂，例如在以下部分c(“治疗剂”)中公开的。
[1296]
在本文公开的贮存库100的各种实施方案中，治疗区域200可以采用几种不同的形式。在一些实施方案中(例如图4)，治疗区域200可以包含含有治疗剂，与可生物吸收的聚合物混合的治疗剂，或与可生物吸收的聚合物和释放剂混合的治疗剂的单个层。在一些实施方案中，治疗区域200自身可以包含具有治疗剂(和/或可生物吸收的聚合物和/或释放剂)的多个层或亚区域的结构。这样的多层治疗区域200的一些或全部的层或亚区域可以直接彼此(侧面或轴向)相邻(即接触)和/或一些或全部的层或亚区域可以用其之间一个或多个其它区域(例如控制区域(一个或多个)300和/或阻隔区域(一个或多个))间隔开。在一些实施方案中，可以将2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个治疗亚区域或层集合在一起和用其之间的一个或多个其它区域(例如控制区域(一个或多个)300和/或阻隔区域(一个或多个))与另一治疗区域或治疗亚区域或层的组(具有相同或不同数量的层作为其
它组)间隔开(参见例如图5、图6等)。
[1297]
在任何本文公开的贮存库实施方案中，贮存库中治疗剂的质量与贮存库中聚合物的质量之比可为至少3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1、5.5:1、6:1、6.5:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1或16:1。
[1298]
在任何本文公开的贮存库实施方案中，治疗区域200中聚合物的质量与治疗区域200中治疗剂的质量之比为至少1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8、1:8.5、1:9、1:9.5、或1:10。
[1299]
在任何本文公开的实施方案中，治疗区域200中释放剂与聚合物的重量比可以为1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、或1:16。
[1300]
在一些实施方案中，治疗区域200中释放剂与聚合物与治疗剂之比为约0.1:10:20-约2:10:20、约0.1:10:20至约1:10:20、约0.1:10:20至约0.5:10:20、约0.5:10:20至约0.1:10:20、或约0.5:10:20至约1:10:20。
[1301]
在任何本文公开的具有单个治疗区域200的实施方案中，治疗区域200可以具有厚度为约5μm-100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm、7μm至9μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、20μm至60μm、15μm至50μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、100μm至2mm、100μm至1.5mm、100μm至1mm、100μm至200μm、200μm至300μm、300μm至400μm、400μm至500μm、500μm至600μm、600μm至700μm、700μm至800μm、800μm至900μm、900μm至1mm、1mm至1.5mm、200μm至600μm、400μm至1mm、500μm至1.1mm、800μm至1.1mm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm、约900μm、约1mm、约1.1mm、约1.2mm、约1.3mm、约1.4mm、约1.5mm、约1.6mm、约1.7mm、约1.8mm、约1.9mm、或约2mm。
[1302]
在具有多个治疗区域和/或亚区域的那些实施方案中，单个亚区域或一些或全部亚区域的组合可以具有厚度为约5μm-100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm、7μm至9μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、20μm至60μm、15μm至50μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、约100μm、100μm至2mm、100μm至1.5mm、100μm至1mm、100μm至200μm、200μm至300μm、300μm至400μm、400μm至500μm、500μm至600μm、600μm至700μm、700μm至800μm、800μm至900μm、900μm至1mm、1mm至1.5mm、200μm至600μm、400μm至1mm、500μm至1.1mm、800μm至1.1mm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm、约900μm、约1mm、约1.1mm、约1.2mm、约1.3mm、约1.4mm、约1.5mm、约1.6mm、约1.7mm、约1.8mm、约1.9mm、或约2mm。
[1303]
本技术的治疗区域200可以包含至少15重量％的治疗剂、至少20重量％的治疗剂、至少25重量％的治疗剂、至少30重量％的治疗剂、至少35重量％的治疗剂、至少40重量％的治疗剂、至少45重量％的治疗剂、至少50重量％的治疗剂、至少55重量％的治疗剂、至少60重量％的治疗剂、至少65重量％的治疗剂、至少70重量％的治疗剂、至少75重量％的治疗剂、至少80重量％的治疗剂、至少85重量％的治疗剂、至少90重量％的治疗剂、至少95％重量％的治疗剂、或100重量％的治疗剂。
[1304]
在任何本文公开的实施方案中，治疗区域200可以包括约0.1重量％-10重量％的
释放剂、约0.1重量％-6重量％的释放剂、0.2重量％
–
10重量％的释放剂、约0.3重量％
–
6重量％的释放剂、约0.1重量％
–
1重量％的释放剂、约0.1重量％
–
0.5重量％的释放剂、1重量％
–
2重量％的释放剂、约1重量％
–
3重量％的释放剂、或约2重量％
–
6重量％的释放剂。在具有多个治疗区域或亚区域的那些实施方案中，治疗区域或亚治疗区域中一个或多个可以单独地包括约0.1重量％-10重量％的释放剂、约0.1重量％-6重量％的释放剂、0.2重量％
–
10重量％的释放剂、约0.3重量％
–
6重量％的释放剂、约0.1重量％
–
1重量％的释放剂、约0.1重量％
–
0.5重量％的释放剂、1重量％
–
2重量％的释放剂、约1重量％
–
3重量％的释放剂、或约2重量％
–
6重量％的释放剂。治疗区域200可以不包括任何释放剂。在具有多个治疗区域和/或亚区域的那些实施方案中，一个、一些或全部的单独治疗区域和/或亚区域可以不包括任何释放剂。
[1305]
在任何本文公开的实施方案中，治疗区域200可以包括不大于5重量％的聚合物、不大于10重量％的聚合物、不大于15重量％的聚合物、不大于20重量％的聚合物、不大于25重量％的聚合物、不大于30重量％的聚合物、不大于35重量％的聚合物、不大于40重量％的聚合物、不大于45重量％的聚合物、或不大于50重量％的聚合物。在具有多个治疗区域或亚区域的那些实施方案中，治疗区域或亚治疗区域中一个或多个可以单独地包括不大于5重量％的聚合物、不大于10重量％的聚合物、不大于15重量％的聚合物、不大于20重量％的聚合物、不大于25重量％的聚合物、不大于30重量％的聚合物、不大于35重量％的聚合物、不大于40重量％的聚合物、不大于45重量％的聚合物、或不大于50重量％的聚合物。在一些实施方案中，治疗区域200可以不包括任何聚合物。
[1306]
在本文公开的那些实施方案中，其中治疗区域200包括多个治疗区域或亚区域，治疗区域或亚治疗区域中一些或全部可以具有相同或不同量的释放剂、相同或不同浓度的释放剂、相同或不同的释放剂、相同或不同量的聚合物、相同或不同的聚合物、相同或不同的聚合物与释放剂比、相同或不同量的治疗剂、相同或不同类型的治疗剂和/或相同或不同的厚度。此外，单个治疗区域或亚区域可以包含单个类型的聚合物或多个类型的聚合物、单个类型的释放剂或多个类型的释放剂和/或单个类型的治疗剂或多个类型的治疗剂。在具有多个治疗区域和/或亚区域的那些实施方案中，一个、一些或全部的单独治疗区域和/或亚区域可以不包括任何聚合物。
[1307]
在一些实施方案中治疗区域200(或一个或多个治疗亚区域)包含治疗剂作为基本上纯的化合物或与药学可接受的载体例如稀释剂、佐剂、赋形剂或本领域技术人员已知的载体配制。
[1308]
c.控制区域
[1309]
还可以变化控制区域300的组成。例如，在许多实施方案中，至少在治疗部位植入贮存库之前控制区域300不包括任何治疗剂。在一些实施方案中，控制区域300可以包括治疗剂，其可以与治疗区域200中的治疗剂相同或不同。
[1310]
在控制区域300内，可以变化释放剂的量以实现更快或更慢的治疗剂释放。在治疗区域200和控制区域300两者都包括释放剂的那些实施方案中，治疗区域200内释放剂的类型可以与控制区域300中的释放剂相同或不同。在一些实施方案中，控制区域内第一释放剂的浓度大于治疗区域内第二释放剂(与第一释放剂相同或不同)的浓度。在一些实施方案中，控制区域内释放剂的浓度小于治疗区域内释放剂的浓度。在一些实施方案中，控制区域
300内释放剂的浓度与治疗区域200内释放剂的浓度相同。
[1311]
在本文公开的贮存库的各种实施方案中，控制区域300可以采用几种不同的形式。在一些实施方案中(例如图4)，控制区域300可以包含含有与释放剂混合的可生物吸收的聚合物的在治疗区域200的任一侧上的单个层。在一些实施方案中，控制区域300自身可以包含具有可生物吸收的聚合物和释放剂的多个层或亚区域的结构。这样的多层控制区域300的一些或全部的层或亚区域可以直接彼此(侧面或轴向)相邻(即接触)和/或一些或全部的层或亚区域可以用其之间的一个或多个其它区域(例如治疗区域(一个或多个)200和/或阻隔区域(一个或多个))间隔开。在一些实施方案中，可以将2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个控制亚区域或层集合在一起和用其之间的一个或多个其它区域(例如治疗区域(一个或多个)200和/或阻隔区域(一个或多个))与另一控制区域或控制亚区域或层的组(具有相同或不同数量的层作为其它组)间隔开(参见例如图5、图6等)。
[1312]
不受理论的束缚，认为与单层控制区域相比，这样的多层配置改进控制区域控制治疗剂释放的能力，即使多层配置具有与单层控制区域相同或比其更低的厚度。与由单层控制区域中的通道产生的更直接的路径相比，由控制区域的微层和/或亚区域中释放剂的溶解留下的通道产生释放的治疗剂的行进的路径更长，并且潜在地，行进更不方便。控制区域(一个或多个)和/或亚区域通过允许释放剂形成独立的不连续通道通过一个或多个控制区域和/或亚区域从而调整治疗剂释放。在具有多个控制层或亚区域的那些实施方案中，可以将一些或全部的控制层或亚区域热压缩在一起。可以用治疗区域200将一个或多个控制区域(首先经热压缩或未热压缩的)热压缩在一起。具有含有多个层的控制区域300可以提供治疗剂随时间(超过植入的第一天)更线性的受控释放。另外，控制区域300的分层还可以有助于较柔性、结构上胜任的贮存库(与具有含有纯的治疗剂的治疗区域的贮存库相比)。这样的耐久性当在将贮存库100定位于治疗部位之前和在将贮存库100定位于治疗部位的同时处理/操作贮存库100时对于临床医师而言是有益的。
[1313]
在任何本文公开的具有单个控制区域300的实施方案中，控制区域300的厚度可以为约5μm-100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm、7μm至9μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、20μm至60μm、15μm至50μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、或约100μm。在具有多个控制区域和/或亚区域的那些实施方案中，单个亚区域或一些或全部亚区域的组合可以具有厚度为约5μm-100μm、5μm至50μm、5μm至25μm、5μm至10μm、5μm至7μm、7μm至9μm、10μm至80μm、10μm至70μm、10μm至60μm、20μm至60μm、15μm至50μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约35μm、约40μm、约45μm、约50μm、约55μm、约60μm、约65μm、约70μm、约75μm、约80μm、约85μm、约90μm、约95μm、或约100μm。
[1314]
在任何本文公开的实施方案中，控制区域300中释放剂与聚合物的重量比可以为2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、或1:25。
[1315]
在任何本文公开的实施方案中，控制区域300可以包括至少5重量％的释放剂、至少10重量％的释放剂、至少15重量％的释放剂、至少20重量％的释放剂、至少25重量％的释放剂、至少30重量％的释放剂、至少35重量％的释放剂、至少40重量％的释放剂、至少45重量％的释放剂、或至少50重量％的释放剂。在具有多个控制区域或亚区域的那些实施方案
中，控制区域或亚控制区域中一个或多个可以单独地包括至少5重量％的释放剂、至少10重量％的释放剂、至少15重量％的释放剂、至少20重量％的释放剂、至少25重量％的释放剂、至少30重量％的释放剂、至少35重量％的释放剂、至少40重量％的释放剂、至少45重量％的释放剂、或至少50重量％的释放剂。
[1316]
在任何本文公开的实施方案中，控制区域300可以包括至少5重量％的聚合物、至少10重量％的聚合物、至少15重量％的聚合物、至少20重量％的聚合物、至少25重量％的聚合物、至少30重量％的聚合物、至少35重量％的聚合物、至少40重量％的聚合物、至少45重量％的聚合物、至少50重量％的聚合物、至少55重量％的聚合物、至少60重量％的聚合物、至少65重量％的聚合物、至少70重量％的聚合物、至少75重量％的聚合物、至少80重量％的聚合物、至少85重量％的聚合物、至少90重量％的聚合物、至少95％重量％的聚合物、或100重量％的聚合物。在具有多个控制区域或亚区域的那些实施方案中，控制区域或亚控制区域中一个或多个可以单独地包括至少5重量％的聚合物、至少10重量％的聚合物、至少15重量％的聚合物、至少20重量％的聚合物、至少25重量％的聚合物、至少30重量％的聚合物、至少35重量％的聚合物、至少40重量％的聚合物、至少45重量％的聚合物、至少50重量％的聚合物、至少55重量％的聚合物、至少60重量％的聚合物、至少65重量％的聚合物、至少70重量％的聚合物、至少75重量％的聚合物、至少80重量％的聚合物、至少85重量％的聚合物、至少90重量％的聚合物、至少95％重量％的聚合物、或100重量％的聚合物。
[1317]
在本文公开的那些实施方案中，其中控制区域300包括多个控制区域或亚区域，控制区域或亚控制区域中一些或全部可以具有相同或不同量的释放剂、相同或不同浓度的释放剂、相同或不同的释放剂、相同或不同量的聚合物、相同或不同的聚合物、相同或不同的聚合物与释放剂比和/或相同或不同的厚度。单个控制区域或亚区域可以包含单一类型的聚合物或多种类型的聚合物和/或单一类型的释放剂或多种类型的释放剂。
[1318]
d.治疗剂
[1319]
由本技术的贮存库100携带的治疗剂可以是在需要它的患者中提供治疗效果的任何生物活性物质(或物质的组合)。如本文使用的，“治疗剂”或“药物”可以指单一治疗剂，或可以指治疗剂的组合。在一些实施方案中，治疗剂可以包括仅单一治疗剂，并且在一些实施方案中，治疗剂可以包括两种或更多种治疗剂用于同时或顺序释放。
[1320]
在几种实施方案中，治疗剂包括镇痛药剂。术语“镇痛药剂”或“镇痛剂”包括施用以减小、防止、减轻或完全去除疼痛的一种或多种局部或全身麻醉剂。镇痛剂可以包含全身和/或局部麻醉剂、麻醉药和/或消炎药。镇痛剂可以包含药理学活性的药物或其药学可接受的盐。合适的局部麻醉剂包括但不限于布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因和它们的组合。优选的局部麻醉剂包括布比卡因、利多卡因、和罗哌卡因。通常，局部麻醉剂通过抑制神经末梢的刺激或通过阻滞周围神经中的传导来产生麻醉。通过麻醉剂可逆地结合钠通道和使钠通道失效来实现这样的抑制。通过这些通道的钠流入对于神经细胞膜的去极化和脉冲沿着神经走向的后续传播是必要的。当神经失去去极化和传播脉冲的能力时，个体在神经供给的区域失去感觉。具有这样麻醉性质的任何化合物适合用于本技术中。
[1321]
在一些实施方案中，治疗剂包括麻醉药例如可卡因和消炎药。适当消炎药的实例
包括类固醇例如泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松和甲基泼尼松龙。其它适当消炎药包括非甾体消炎药(nsaid)例如阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸、和其它cox-2抑制剂、和它们的组合。
[1322]
在一些实施方案中，治疗剂包含抗生素、抗微生物或抗真菌剂或它们的组合。例如，合适的抗生素和抗微生物剂包括但不限于阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素和α-内源性抗微生物多肽。抗真菌剂包括但不限于酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬和两性霉素b。
[1323]
在几种实施方案中，治疗剂可以是肾上腺皮质激素抑制剂、β-肾上腺素抑制剂、雄激素或抗雄激素、抗贫血药、抗寄生虫剂、合成代谢剂、麻醉剂或镇痛药、兴奋剂、抗过敏药、抗心律失常药、抗动脉硬化药、抗生素、抗糖尿病药、抗纤维蛋白溶解药、抗惊厥药、血管生成抑制剂、抗胆碱能药、酶、辅酶或相应的抑制剂、抗组胺剂、抗高血压药、抗低血压药、抗凝血剂、抗真菌药、防腐剂、抗感染药、抗出血药、β-受体拮抗剂、钙通道拮抗剂、抗重症肌无力药、消炎药、解热药、抗风湿药、强心剂、化疗药、冠状动脉药、冠状动脉扩张药、细胞抑制剂、糖皮质激素、止血剂、免疫球蛋白或它的片段、趋化因子、细胞因子、有丝分裂原、细胞分化因子、细胞毒性剂、激素、免疫抑制剂、免疫刺激剂、吗啡拮抗剂、肌肉松弛剂、麻醉药、载体、肽、拟(副)交感神经药、抗(副)交感神经药、蛋白质、细胞、选择性雌激素受体调节剂(serm)、镇静剂、抗痉挛剂、抑制骨吸收的物质、血管收缩剂或血管扩张剂、抑病毒剂或伤口愈合剂。
[1324]
在各种实施方案中，治疗剂包含在癌症治疗中使用的药物或其药学可接受的盐。这样的化疗剂包括抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、dna切割剂、dna交联剂、dna嵌入剂、dna小沟结合剂、烯二炔、热休克蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(i或ii)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体的治疗剂包括但不限于阿达木单抗、安沙霉素p3、澳瑞他汀、苯达莫司汀、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡利他汀a、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、阿糖胞苷、念珠藻素、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、倍癌霉素、达因霉素a、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕酮、来那度胺、伊立替康、美登素、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、伏立诺他(saha)、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素a、长春花碱、长春新碱、长春地辛和三苯氧胺。
[1325]
在一些实施方案中，治疗剂包含在与疼痛有关的各种神经肌肉和/或神经腺细胞障碍和神经病的治疗中使用的肉毒杆菌毒素(或神经毒素)药物。肉毒杆菌毒素(或神经毒素)可以包含药理学活性的药物或其药学可接受的盐。如本文描述和使用的肉毒杆菌毒素(或神经毒素)可以选自各种肉毒梭菌的菌株并可以包含药理学活性的药物或其药学可接受的盐。在一种实施方案中，肉毒杆菌毒素选自以下：a、b、c、d、e、f和g型肉毒杆菌毒素。在优选实施方案中，肉毒杆菌毒素是a型肉毒杆菌毒素。可商购得到的肉毒杆菌毒素(allergan,inc.，加利福尼亚州尔湾市)由冷冻干燥的、纯化的a型肉毒杆菌毒素复合物、白蛋白和氯化钠构成，以无菌、真空干燥的形式包装。
[1326]
肉毒杆菌毒素的麻痹效果是可商购治疗剂的最常见益处，其中使肌肉放松以便治疗肌肉肌张力障碍、皱纹等。然而，显示了除了它对肌肉和平滑肌的抗胆碱能效果之外，神经毒素可对其它非肌肉细胞类型和对炎症自身有治疗效果。例如，显示了在整个呼吸道系统中产生粘液的胆碱能杯状细胞与肉毒杆菌毒素反应并可通过引入肉毒杆菌毒素而关闭。研究还显示肉毒杆菌毒素具有直接消炎能力。全部这些治疗效果、肌肉、平滑肌、杯状细胞和消炎效果可以来源于从本发明的装置给药毒素。
[1327]
药学可接受的盐是指保持中性治疗剂的生物有效性和性质并且其他方面对于药学用途而言不是不可接受的那些盐。药学可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐，所述基团可以存在于治疗剂中。本质上是碱性的在本技术中使用的治疗剂能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。本技术中使用的碱性治疗剂的药学可接受的酸加成盐是来自无毒性酸加成盐的那些，即包含药理学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。包括氨基结构部分的本技术的治疗剂除了以上提到的酸之外还可以与各种氨基酸形成药学可接受的盐。合适的碱性盐由形成无毒性盐的碱形成并且实例是铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。
[1328]
药学可接受的盐可以包含包括另外的分子例如水或另外的生物相容溶剂(溶剂化物)、乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它平衡离子。平衡离子可以是稳定母体化合物上电荷的任何有机或无机结构部分。此外，药学可接受的盐可以在它的结构中具有多于一个带电原子。其中多个带电原子是一部分药学可接受的盐的例子可具有多个平衡离子。因此，药学可接受的盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个平衡离子。
[1329]
治疗剂或它的药学可接受的盐可以是基本上纯的化合物或与药学可接受的载体例如稀释剂、佐剂、赋形剂或本领域技术人员已知的载体配制。载体(一种或多种)必须从与制剂的其它成分相容的意义上说是“可接受的”并且对其接受者无害。例如，稀释剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等。关于其它药学可接受的载体的实例，参阅remington:the science and practice of pharmacy(第21版，university of the sciences in philadelphia，2005)。
[1330]
可以将治疗剂或药学可接受的盐形式喷射粉碎或以另外通过筛以形成一致的粒度，进一步能够调节和控制治疗剂的释放。这个过程可以特别有助于高度不溶的治疗剂。
[1331]
用于确定对于治疗特定医学病症所需的治疗剂的量的重要标准是药物从本技术的贮存库的释放速率。通过各种因素控制释放速率，包括但不限于释放剂在体内溶解至周围流体的速率、使用的可生物吸收的聚合物或共聚物的体内降解速率。例如，可以通过使用在治疗区域和生理液之间的多个控制区域来控制释放速率。参阅例如图6-8。
[1332]
使用本技术的贮存库的合适剂量范围取决于特定治疗剂的效力，但是通常为约0.001mg至约500mg的药物/千克体重，例如约0.1mg-约200mg的药物/千克体重和约1至约100mg/kg体重/天。可以通过本领域技术人员已知的方法容易确定剂量范围。
[1333]
在技术的一些方面，治疗区域200可以包括多层。在这样的实施方案中，多层可以改进治疗剂的有效装载量。例如，多层化可以是装载大量治疗剂的直接且有效的方式。在单个膜层中装载大量治疗剂可以经常是有挑战的，即使通过提高药物与聚合物比或提高层的厚度。即使当可在理论上提高治疗区域的厚度以装载更多药物时，通过浇注一致制造厚的治疗区域也可证明是一种挑战。与此相反，各具有预定装载量的治疗剂的薄膜或片材的堆叠和结合可以存在作为更可靠的浇注替代方案。表2中提供来自装载镇痛剂(即罗哌卡因)的实例的数据。
[1334]
表2
[1335] 药物负载(ug)厚度(mm)单层212.660.019五层1120.830.046倍数5.272.42
[1336]
仅举一个实例，生产了装载有罗哌卡因并具有厚度为0.019mm的单层。还生产了每层装载有罗哌卡因，具有厚度为0.046mm的5层膜样品。尽管5层膜样品的厚度仅为单层厚度的2.42倍，但是5层样品中治疗剂的装载量是单层样品装载的5.27倍。因此，多层化方法使得治疗剂的密度显著更高。
[1337]
如以上描述，多层膜的热压缩结合能够有效减小膜厚度和提高治疗剂装载的密度。在表2中说明的实例中，多层结构能够实现治疗剂密度124％的提高。在其它实施方案中，由治疗区域的多层结构能够实现的治疗剂密度的提高可以为大约50％、75％、100％、125％、150％或200％。
[1338]
e.聚合物
[1339]
本技术的贮存库100包含可生物吸收的聚合物。在一些实施方案中，治疗区域200和控制区域300两者都包含聚合物(或聚合物的混合物)，其可为相同或不同量、浓度和/或重量百分比的相同的或不同的聚合物(或聚合物的混合物)。在一些实施方案中，控制区域300包含聚合物和治疗区域200不包括聚合物。在一些实施方案中，治疗区域200包含聚合物和控制区域300不包括聚合物。至少如这个部分中使用的，“聚合物”适用于可以使用在治疗区域200和/或控制区域300中的聚合物。
[1340]
本技术中使用的可生物吸收的聚合物优选具有预定的降解速率。术语“可生物吸收的”或“生物可吸收的”意指聚合物将在患者体内例如被细胞或组织吸收。这些聚合物是“可生物降解的”，因为聚合物膜的全部或部分将通过酶的作用、通过水解作用和/或通过患者体内其它类似机制而随时间降解。在各种实施方案中，可生物吸收的聚合物膜可在体内分解或降解为无毒组分同时释放治疗剂。用作本技术的贮存库的基础组分的聚合物可以在
75％丙交酯时，plga形成与较稳定的均聚物相比非常水解不稳定的无定形聚合物。这在50:50plga、75:25plga和85:15plga的降解时间中说明，其分别为1-2个月、4-5个月和5-6个月。在一些实施方案中，聚合物可以是摩尔比为50:50的酯封端的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(durect corporation)。
[1347]
在一些实施方案中，聚合物可以包括聚己内酯(pcl)。pcl是具有高有机溶剂溶解度的半结晶聚酯，熔点为55-60℃，和玻璃化转变温度为-54℃(vroman,2009)。pcl具有低的体内降解速率和高的药物渗透性，从而使其更适合作为用于较长期药物给药的贮存库。例如，是能够在体内给药左炔诺孕酮持续一年多的商购避孕药pcl产品。pcl经常与其它聚合物如plla、pdlla或plga共混或共聚。与聚醚共混或共聚加快整体聚合物蚀解。另外地，pcl具有相对低的拉伸强度(～23mpa)，但是非常高的断裂伸长率(4700％)，使其成为非常好的弹性生物材料。pcl也是高度可加工的，这能够实现许多潜在形状因素和生产效率。
[1348]
用于在本技术中使用的合适的可生物吸收的聚合物和共聚物包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚酸肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚富马酸丙二醇酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯(carolactone))(pgcl)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物及其共聚物。其它合适的聚合物或共聚物包括聚阿司匹林、聚磷酸原、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、甲基丙烯酸甲酯(mma)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、或它们的组合。
[1349]
在各种实施方案中，聚合物的分子量可为宽范围的值。聚合物的平均分子量可为约1000-约10,000,000，或约1,000至约1,000,000，或约5,000至约500,000，或约10,000至约100,000，或约20,000至约50,000。
[1350]
如以上描述的，可以期望在使用受控给药治疗剂的贮存库的某些临床应用中使用
包含pga、pla、pcl、pdo和pva中至少两种的共聚物。这些包括例如聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)(例如具有pla与pcl比为90:10-60:40)或它的衍生物及其共聚物，聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)(例如具有dl-pla与pcl比为90:10-50:50)或它的衍生物及其共聚物，聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)(例如具有pga与pcl比为90:10-10:90)或它的衍生物及其共聚物，或pcl和pla的共混物(例如pcl和pla的共混物比具有重量：重量比为1:9至9:1)。在一种优选实施方案中，可生物吸收的聚合物包含聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)和聚乙交酯(pga)的共聚物。在这样的优选实施方案中，共聚物的pga与pla与pcl之比可以为5-60％pga、5-40％pla和10-90％pcl。在另外的实施方案中，pga：pla：pcl比可以为40:40:20、30:30:50、20:20:60、15:15:70、10:10:80、50:20:30、50:25:25、60:20:20、或60:10:30。在一些实施方案中，聚合物是摩尔比为60:30:10的酯封端的聚(dl-丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)(durect corporat ion)。
[1351]
在一些实施方案中，三元共聚物可以有利于提高降解速率和易于制造等。
[1352]
为了最小化可生物吸收的贮存库的尺寸，通常优选最大化聚合物中治疗剂的装载量以实现治疗剂的最高可能密度。然而，具有高密度治疗剂的聚合物载体较易受突然释放动力学的影响并因此随时间释放的控制差。如以上描述的，本文描述的贮存库结构的一个显著优势，并且特别是贮存库的控制区域特征，是控制和减弱治疗剂释放动力学的能力，即使是在其它载体中将引起不稳定的治疗剂密度下。在某些实施方案中，治疗剂装载能力包括治疗剂与可生物吸收的聚合物之比(重量：重量)为大约1:3、1:2、1:1、3:2、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、12:1、14:1或16:1。在一些实施方案中，可以期望提高从本文描述的贮存库释放的治疗剂的治疗效果或效力同时仍然维持相同或类似的聚合物与治疗剂比。这可通过使用基本上纯的治疗剂形式而不是盐衍生物来实现。另外或供选择地，治疗剂可与已知提高某些药物治疗效果的氯压定或肾上腺素混合。
[1353]
在一些实施方案中，在贮存库的各个层中使用的可生物吸收的聚合物可以显现为静电纺微米纤维或纳米纤维的层。生物相容的静电纺微米纤维/纳米纤维是本领域中已知的并可以用于例如制造可植入的支撑材料用于体内替代器官的形成(美国专利公开号2014/0272225，johnson，nanofiber solutions,llc)，用于肌肉骨骼和皮肤组织工程(r.vasita和d.s.katti,int.j.nanomedicine,2006,1:1,15-30)，用于皮肤或口服应用(pct公开号2015/189212，hansen，dermtreat aps)或用于术后疼痛的控制(美国专利公开号2013/0071463，palasis等人)。作为制造技术，静电纺丝提供对纳米或微米纤维的厚度和组成的控制以及控制纤维网的孔隙率的机会(vasita和katti，2006)。这些静电纺的支架是三维的并因此为体内用于组织形成的细胞培养提供理想的支撑材料。通常，这些支架具有70-90％的孔隙率(美国专利号9,737,632，johnson，nanofiber solutions,llc)。用于制造静电纺微米纤维的合适的可生物吸收的聚合物和共聚物包括但不限于天然材料例如胶原、明胶、弹性蛋白、壳聚糖、丝纤维蛋白、和透明质酸，以及合成材料例如聚(ε-己内酯)(pcl)、聚(乙醇酸)(pga)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚(l-丙交酯-共-ε-己内酯)和聚(乳酸)(pla)。
[1354]
由可生物吸收的聚合物或共聚物制成并与治疗剂一起使用的静电纺微米纤维是本领域中已知的。例如，johnson等人公开了通过注射生物相容的聚合物静电纺纤维片段以及含有壳聚糖的载体介质治疗关节炎和其它病症(美国公开申请号2016/0325015，
nanofiber solutions,llc)。weldon等人报道了在大鼠皮肤伤口模型中使用由聚(乳酸-共-乙醇酸)制造的静电纺布比卡因洗脱缝合线，其中缝合线在切口部位提供局部麻醉(j.control release,2012,161:3,903-909)。类似地，palasis等人公开了通过在手术部位内植入装载有阿片类麻醉剂和非阿片类镇痛剂的静电纺纤维来治疗术后疼痛(美国专利公开号2013/0071463，palasis等人)。可以通过以上引用的参考文献中公开的方法来获得适合用于在本技术中使用的静电纺微米纤维，以上引用的参考文献全部并入本文。
[1355]
当植入患者体内时，以上描述的可生物吸收的贮存库在整个释放持续时间可以经受接合、夹紧或其它运动或冲击力。为了避免治疗剂的过早释放，期望贮存库具有机械完整性和稳定性的临界水平直至大部分治疗剂已释放。虽然如以上描述可以期望最大化可生物吸收的贮存库中治疗剂的装载量，但是这样的最大化可通常以贮存库的机械完整性和稳定性为代价。对于本文描述的贮存库而言期望具有高密度装载量的治疗剂同时在体内仍维持足够的机械完整性和稳定性层状结构特别是控制区域的存在提供对治疗剂的过早释放的一些保护措施。此外，在制造方法中使用热压缩能够使治疗剂大量装载到治疗区域中同时在治疗区域和控制区域之间产生热结合，从而防止如果并且当贮存库经受体内机械应力时分层和随之发生的药物的不受控释放。
[1356]
通常期望的是在治疗剂的完全给药之后植入的聚合物完全降解。完全降解是优选的，因为除非植入的聚合物提供一些结构功能或支撑，否则临床医师将不得不妥协留下可为炎症或感染源的没有功能目的的异物，或者进行另一手术仅为了除去剩余的聚合物。作为对完全降解的替代，将期望任何剩余聚合物被身体完全包封。
[1357]
植入的聚合物的降解基本上由两个顺序过程构成：水溶液(例如生理液)的溶解之后是水解降解。降解经常采用以下两种形式之一：(1)表面蚀解，和(2)本体(bulk)降解。当聚合物从表面向内蚀解时发生聚合物的表面蚀解，其中表面处的水解蚀解比水进入聚合物更快。相反地，在整个聚合物中发生本体降解，其中水渗入并降解材料内部比表面可蚀解得更快。聚合物例如pla、pga、plga和pcl都通过本体降解消溶在体内。
[1358]
完全降解所需时间可基于贮存库的临床性能要求和所选择材料而大幅变化。例如，在治疗一些病症中，可以期望聚合物贮存库在任何地方释放第一治疗剂持续5-30天。在治疗或预防其它病症的情况下，可以期望聚合物贮存库在任何地方释放第二治疗剂持续2-4个月。供选择地，即使释放了装载在聚合物中全部量的治疗剂，可以期望聚合物在比药物释放的持续时间更长的阶段内降解。例如，快速降解可经常使聚合物变脆和易碎，从而危及机械性能或引起身体的炎症反应。特别是，在某些临床应用中可以期望具有其中仅在实质上全部的治疗剂释放之后开始聚合物降解的实施方案。
[1359]
在本技术的某些实施方案中，可以期望聚合物在释放了其中装载的实质上全部治疗剂之后完全吸收到体内。在某些实施方案中，这种降解可短至1个月。供选择地，在其它实施方案中，完全降解可花费长达2个月、3个月、4个月、6个月、9个月或12个月。在一些实施方案中，可生物吸收的聚合物在约一个月、约两个月、约三个月、约四个月、约五个月或约六个月内在体内实质上降解。在一些实施方案中，可以期望6个月完全降解，使得在植入之后前面2个月维持植入聚合物的机械性质。
[1360]
核心酸化
[1361]
传统的可生物降解的植入物由于已知为“核心酸化”的现象经常导致组织炎症。例
如，如在图49中示意显示，具有厚度大于1mm的聚合物植入物通过本体蚀解而降解(即在整个材料中同等地发生降解，材料的表面和内部都实质上同时降解)。随着聚合物降解，在植入物的内部区域乳酸盐累积。最终，由于植入物的内部区域中高的ph，乳酸盐变为乳酸。累积的乳酸将始终释放至体内，由此引起炎症反应。例如图51是现有技术的聚合物片剂在20天降解之后的扫描电子显微镜(“sem”)图像。假体关节中和其周围的炎症由于炎症引发的骨质溶解风险可以是特别令人担心的，其可以引起新植入关节疏松。
[1362]
通过聚合物植入物的几何形状和尺寸很大程度上确定核心酸化的程度。(参见例如grizzi等人，hydrolytic degradation of devices based on poly(dl-lactic acid)size-dependence,biomaterials,1995,第16卷第4期，第305
–
11页；fukuzaki等人，in vivo characteristics of high molecular weight copoly(l-lactide/glycolide)with s-type degradation pattern for application in drug delivery systems,biomaterials 1991,五月第12卷，第433
–
37页；li等人，structure-property relationships in the case of degradation of massive alipathic poly-(α-hydroxy acids)in aqueous media,journal of materials science:materials in medicine i(1990),第123
–
130页)。例如，更大规模的整体装置(mm-级和更大)的降解在它们的内部比在它们的表面进行得更快，导致缓慢降解的聚合物外层捕获来自内部区域自催化的更高级的内部降解产物(所谓的“s-型”非线性动力学降解曲线)。与较厚的膜相反，小于1mm厚度的薄膜将通常通过表面蚀解降解，其中由降解产生的乳酸盐将不在膜内累积。薄膜由于它们的高表面积与体积比已知均匀地降解并且没有导致核心酸化。(参见grizzi等人。)
[1363]
如图52a中示意显示，本技术的贮存库在释放麻醉剂的过程中(例如5天、7天、10天、14天、20天、30天、60天、90天、180天等)可以脱落至多50％、60％、70％或80％的它们的个体质量(麻醉剂和释放剂)，导致高度多孔的网状系统——至少出于降解的目的——其由于它的高面积与体积比表现得像薄膜。体液将侵入高度多孔的聚合物载体从而通过表面蚀解降解剩余的聚合物，从而避免核心酸化和产生的炎症反应。不受理论的束缚，认为随着降解继续，治疗区域的药物核心基体变得高度多孔。例如，图52b和52c分别是显示在蚀解之前和之后治疗区域的扫描电子显微镜(“sem”)图像。然而，甚至在治疗剂的释放之后，仍存在透明的多孔结构，水和酸可有效地通过该结构扩散。因此，具有大于约1mm厚度的本技术的贮存库100像薄膜一样降解，并令人惊讶地没有表现出核心酸化。
[1364]
f.释放剂
[1365]
在许多可植入的药物洗脱技术中，贮存库提供药物的初始不受控制的突然释放之后是残余释放。这些药物释放动力学在某些临床应用中是可以期望的，但是甚至当不期望时可能是不可避免的。装载在聚合物载体中的亲水药物当暴露于生理液时将通常提供突然释放。这种动力学可能存在挑战，特别是当期望装载大量药物用于受控持续的体内施用时。例如，虽然可以期望植入可维持几天或几周的剂量以实现持续耐久的体内药物治疗，但是必要的是按所规定的释放治疗剂，否则整个有效载荷的释放可导致患者的严重并发症。
[1366]
为了实现当暴露于流体时对治理剂释放的较精细控制，本技术的贮存库100可以包括释放剂。在一些实施方案中，治疗区域200和控制区域300两者都包括释放剂(或释放剂的混合物)，其可为相同或不同量、浓度和/或重量百分比的相同的或不同的释放剂(或释放剂的混合)。在一些实施方案中，控制区域300包括释放剂和治疗区域200不包括释放剂。在
一些实施方案中，治疗区域200包括释放剂和控制区域300不包括释放剂。至少如这个部分中使用的，“释放剂”适用于可以使用在治疗区域200和/或控制区域300中的释放剂。
[1367]
可以根据治疗剂进入周围生理液所期望的释放速率来变化在治疗区域200和/或控制区域300内释放剂的类型和/或量。例如，选择具有不同溶解时间的释放剂将影响释放速率。此外，在聚合物区域中释放剂的重量百分比将影响在聚合物中随后形成的扩散开口的数量和尺寸，从而影响治疗剂从贮存库100的释放速率(例如释放剂的重量百分比越大，释放越快)。在选择区域中释放剂的存在也影响治疗剂的释放速率。例如，在控制区域300和/或治疗区域200中具有释放剂的贮存库与没有释放剂的贮存库相比将通常以更高速率释放治疗剂。类似地，在控制区域300和治疗区域200两者中的释放剂将通常比当释放剂仅在控制区域中时以更高速率释放治疗剂。
[1368]
在本技术的某些实施方案中，可调节释放剂与可生物吸收的聚合物的逐层比率以控制从贮存库100释放的治疗剂的速率。例如，在本技术的许多实施方案中，贮存库100包括治疗区域200，其具有释放剂的重量百分比不同于释放剂在控制区域200中的重量百分比。例如，治疗区域200可以具有比控制区域300更大或更小重量百分比的释放剂。在一些实施方案中，控制区域300可以具有释放剂的重量百分比是释放剂在治疗区域200中的重量百分比的至少2倍。在一些实施方案中，控制区域300可以具有释放剂重量百分比是释放剂在治疗区域200中的重量百分比的至少3-20倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少11倍、至少12倍、至少13倍、至少14倍、至少16倍、至少17倍、至少18倍、至少19倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、约5至10倍、约10至15倍、约5至15倍、或约15至25倍。
[1369]
在本技术的许多实施方案中，释放剂是表面活性剂。和如本文描述作为释放剂的用途不同，通常使用表面活性剂来控制药物或聚合物的分散、絮凝和润湿性质。从根本上，表面活性剂对聚合物和药物之间的界面或药物和生物膜之间的界面起作用。取决于制剂的类型，表面活性剂通常在药物给药的几个方面发挥作用：(1)通过与溶液中的药物分子络合降低溶剂化疏水药物的熵成本从而增溶或稳定疏水药物(c.bell和k.a.woodrow,antimicrob.agents chemother.,2014,58:8,4855
–
65)；(2)改进用于快速崩解的药片或聚合物的润湿(m.irfan等人，saudi pharm.j.,2016,24,537
–
46)；(3)形成胶体药物给药系统，例如反胶束、囊泡、液晶分散体、纳米乳液和纳米颗粒(m.fanun,colloids in drug delivery,2010,第357页)；和(4)通过改变生物膜的渗透性和随后药物渗入/渗透曲线从而改进药物的生物性能(s.jain等人，lipid based vesicular drug delivery systems,2014，第2014卷，文章号574673)。
[1370]
为了说明在本技术中在聚合物控制区域中使用释放剂以形成扩散开口和/或微通道的独特方面，解释使用亲水分子以增强药物释放的较常见方法是有帮助的。常规地，通过产生较大表面积以便提高药物和体液之间接触从而加速药物释放来增强药物释放。在植入前形成孔的最常见机制是使用非表面活性亲水分子作为聚合物层(作为涂层或自支撑膜)中的成孔剂(kanagale,p.等人，aaps pharm.sci.tech.,2007；8(3),e1-7)。经常地，通过共混亲水分子与聚合物，然后通过与水接触去除亲水分子来预先形成孔。然而，当亲水分子与疏水聚合物共混时，分子趋向形成亲水结构域和疏水结构域，由于熵的增加这在能量上是有利的。当膜接触水时，亲水结构域被去除并由大的孔代替。在这种情况下药物释放的速率
仅由膜的孔隙率和产生的提高的总表面积控制。在这种情况下典型的药物释放曲线具有高的不受控的初始突然释放，接着是后来的非常慢的残余药物释放。
[1371]
以前，当将非表面活性亲水分子混合至聚合物中并然后去除时，产生了具有多孔结构的膜。这种多孔层减小机械强度和弹性，使其较不适合于某些应用。另外地，这种结构无法承受膜的热压缩结合，因为孔会坍塌。在热压缩过程中损失多孔结构使得使用亲水分子的原始意图失效，从而导致没有任何改进治疗剂释放能力的致密堆积的膜。
[1372]
此外，如果在热压缩过程中亲水分子保持在聚合物层中，在体内亲水分子的溶解引起非常大孔的形成，直径大约3
–
10μm。这样的大孔提供大的表面积，从而引起药物的突然释放。与使用亲水分子相反，在本技术中使用表面活性剂作为释放剂能够形成直径大约5-20纳米的微通道，这比由使用亲水分子产生的孔小两个数量级。这允许严格控制通过扩散的药物释放，并且如果期望的话，在植入时没有不受控的突然释放。另外地，使用表面活性剂作为释放剂允许试剂在使用前保持存在于聚合物中并没有产生预先形成的孔。这种方法是特别有利的，因为维持了聚合物的机械性质，从而使聚合物易于加工并加工成不同配置。
[1373]
在本技术中，将释放剂预混合至可生物吸收的聚合物中使得聚合物的每个层连续且致密。然后当这些层通过热压缩结合在一起时形成贮存库100，而对膜的功能能力没有任何不利影响。当最终植入致密堆积的膜时，释放剂溶解以能够有效受控的释放治疗剂。
[1374]
在一些实施方案中，释放剂包含聚山梨醇酯。聚山梨醇酯常用于药学工业中作为赋形剂和增溶剂。聚山梨醇酯是通过脱水山梨醇的乙氧基化之后与乳酸的酯化形成的非离子的表面活性剂。聚山梨醇酯20[iupac名称：聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯]含有乙氧基化的脱水山梨醇与分布在脱水山梨醇分子中四个不同位点的20个聚乙二醇重复单元的混合物。常见的商用名称包括tween
tm
和tween20
tm
(croda international plc，英国东约克郡古耳市)和tw20(oxiteno，德克萨斯州休斯顿)。
[1375]
聚山梨醇酯常用于改进水溶性差的/疏水药物的口服生物可利用性。例如，使用聚山梨醇酯以改进活性分子的生物可利用性，所述活性分子具有低溶解度和/或肠上皮渗透性，并且观察到在具有聚山梨醇酯或类似表面活性剂的制剂中大幅增强了这种水溶性差的药物的生物可利用性。(wo2008/030425；breslin；merck.)akbari等人观察到与聚山梨醇酯一起使用亲水载体聚乙二醇(peg)导致加速口服药物释放速率提高，因为聚山梨醇酯使药物与peg紧密接触。(akbari,j.等人,adv.pharm.bull.,2015,5(3):435
–
41.)
[1376]
聚山梨醇酯还充当促进油/水乳液形成的水溶性乳化剂。例如，已知药物法莫替丁具有水中高的溶解度但低的体内渗透性。在口服微乳液制剂中使用聚山梨醇酯用于增强法莫替丁的生物可利用性。(sajal kumar jha等人，ijddr,2011,3(4):336
–
43.)聚山梨醇酯还用作润湿剂以实现快速药物给药。例如，ball等人通过聚乙烯吡咯烷酮(pvp)静电纺纳米纤维和2.5重量％tween 20的组合实现马拉维罗(maraviroc)的快速给药，所述组合允许在仅六分钟内完全释放28重量％马拉维罗。认为使用tween 20作为润湿剂允许水更快地渗入pvp纳米纤维基体，从而提高药物释放速率。(ball,c.等人，antimicrob.agents chemotherapy,2014,58:8,4855
–
65.)
[1377]
如以上描述，为了改进在某些聚合物载体中药物释放，已将亲水聚合物例如聚山梨醇酯添加至这些载体以加速或增强在口服制剂中药物从生物相容聚合物例如聚乙二醇(peg)的释放(akbari,j.等人,adv.pharm.bull.,2015,5(3):435
–
441)。然而，这些制剂意
图提供疏水药物向亲水环境(在体内的生理液)中的立即释放，而不是作为部分控制区域的可变的或持续的受控释放。
[1378]
在一些实施方案中，释放剂是聚山梨醇酯20，商业上被称为tween20
tm
。适用于在本技术中使用的其它释放剂包括聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40和聚山梨醇酯20；脱水山梨醇脂肪酸酯例如脱水山梨醇单硬脂酸酯(span 60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(span 65)、脱水山梨醇三油酸酯(span 85)、脱水山梨醇单油酸酯(span 80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇三油酸酯和脱水山梨醇三山酸酯；蔗糖酯例如蔗糖单癸酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖硬脂酸酯；蓖麻油例如聚乙氧基化蓖麻油、聚氧乙烯(polyoxyl)氢化蓖麻油、聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40蓖麻油、rh60、和rh40；聚乙二醇酯甘油酯例如1944；泊洛沙姆；聚氧乙烯聚氧丙烯1800；聚氧乙烯脂肪酸酯例如聚氧乙烯20硬脂基醚、二乙二醇十八烷基醚、单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸三甘油酯、聚氧乙烯20硬脂酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单异硬脂酸酯、聚乙二醇40脱水山梨醇二异硬脂酸酯；油酸；去氧胆酸钠；月桂基硫酸钠；肉豆蔻酸；硬脂酸；维生素e-tpgs(维生素e d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)；饱和的聚乙二醇化甘油酯例如44/14和50/13；和聚丙氧基化的硬脂醇例如mc-8和cc-6。
[1379]
扩散开口
[1380]
通过释放剂的溶解在治疗区域200和/或控制区域300内形成的通道或孔洞可以处于多个互相连接的开口或孔和/或多个互相连接的通路的形式，本文称作“扩散开口”。在一些实施方案中，一个或多个的通道可以处于在各自治疗和/或控制区域内离散的通路、通道或开口的形式。取决于治疗区域和控制区域的化学和材料组成，一个或多个形成的通道可以：(a)从治疗区域内第一端延伸至也在治疗区域内的第二端；(b)从治疗区域内第一端延伸至治疗区域和控制区域界面处的第二端；(c)从治疗区域内第一端延伸至控制区域内第二端；(d)从治疗区域内第一端通过控制区域延伸至控制区域外表面处的第二端；(e)从治疗区域和控制区域之间界面处的第一端通过控制区域延伸至控制区域内的第二端；(f)从治疗区域和控制区域之间界面处的第一端延伸至控制区域外表面处的第二端；(g)从控制区域内的第一端延伸至也在控制区域内的第二端；和(h)从控制区域内的第一端延伸至控制区域外表面处的第二端。此外，一个或多个的通道可以在治疗区域和/或控制区域的两个或更多个微层之间延伸。
[1381]
g.成分比
[1382]
在一些实施方案中，控制区域300中的聚合物与控制区域300中的释放剂之比为至少1:1。在一些实施方案中，该比可以为至少1.5:1、至少2:1、至少2.5:1或至少3:1。
[1383]
在一些实施方案中，贮存库100中治疗剂的质量与贮存库的聚合物质量之比为至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少11:1、至少12:1、至少13:1、至少14:1、至少15:1、或至少16:1。
[1384]
在一些实施方案中，治疗区域200中释放剂与聚合物与治疗剂之比为约0.1:10:
20-约2:10:20，和在一些实施方案中约0.1:10:20-约1:10:20，和在一些实施方案中约0.1:10:20-约0.5:10:20。
[1385]
在一些实施方案中，控制区域300中释放剂与聚合物之比为约1:2-约1:10。在一些实施方案中，控制区域中一个或多个可以具有释放剂与聚合物之比为1:2，和其它控制区域中一个或多个可以具有释放剂与聚合物之比为1:10。
[1386]
h.实例制造方法
[1387]
可以使用可生物吸收的聚合物层的各种组合来配置本技术的贮存库，其中这些层可以包括采用不同组合和浓度的治疗剂、释放剂、延迟释放剂等以便满足预期临床应用(一种或多种)的要求。在一些实施方案中，可以使用任何数量的已知技术来构造聚合物区域或层以形成具有特定结构的多层膜。例如，可将可生物吸收的聚合物和治疗剂溶解并然后通过喷涂、浸涂、溶剂浇注等施涂于膜。在供选择的实施方案中，可由静电纺纳米纤维构造作为控制区域和/或治疗区域使用的聚合物层。
[1388]
可以通过将治疗区域(和/或亚区域)和/或控制区域(和/或亚区域)以期望的顺序置于彼此顶部并热压缩产生的多层配置以使层粘合在一起来构造本文描述的贮存库100。可以使用本领域已知的任何合适的设备完成热压缩。在一种实施方案中，热压缩过程由以下构成：使用热压缩机(kun shan rebig hydraulic equipment co.ltd.，中国)，并以大于室温的温度(例如至少30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、或120℃等)和约0.01mpa-约1.0mpa、或约0.10mpa至约0.8mpa、或约0.2mpa至约0.6mpa的压力热压缩治疗区域200和/或控制区域300的堆叠组件。发明人发现了在压缩(单独地或在堆叠之后)过程中加热治疗和控制区域提高贮存库100中的治疗剂密度。发明人还发现了在较低压力下热压缩能够实现较高药物密度。
[1389]
取决于治疗剂量需要、解剖目标等，可将贮存库100加工、成形和另外设计为产生可通过由临床医师植入体内从而向患者施用的形状因素。例如，可以通过使用具有预成型的切出形状的夹具、手工切割期望的形状或两者来实现膜的各种配置。可由多层膜生产的用于植入体内的一些形状因素包括：条、条带、钩、杆、管、贴片、螺旋形成的条带、部分或完整的环、钉、螺钉、平头钉、铆钉、线、胶带、编织形式、t形锚、u形钉、盘、枕头、气球、编织线、锥形式、楔形式、凿形式、齿形式、支架结构、缝合支肋、盘簧、和海绵。如以下关于图48c描述的，在一些实施方案中，可从多层膜的片材冲出或另外切出丸粒状或小圆柱贮存库100。还可以将贮存库100加工成具有以上提到的形状因素的组件。例如，可将贮存库100卷入和并入管、螺钉、平头钉等。在编织实施方案的情况下，贮存库100可以并入多层编织膜中，其中使用的一些纤丝不是本发明的装置。在一个实例中，贮存库100与dacron、聚乙烯等交织。
[1390]
在一些实施方案中，可使用精密激光切割将一个或多个贮存库100切成期望的形状或形状因素。可以使用各种激光器形式，例如红外激光器、近红外激光器、深紫外激光器、或其它合适的激光器用于将贮存库100切割为期望的配置。这样的激光切割可使用连续或脉冲的，并且可以选择工作参数(例如强度、频率、极性等)以实现期望的切割。使用计算机控制器激光切割可提供精确的可重复的制造方法，其实现一致的尺寸和释放曲线。在一些实施方案中，从激光切割产生的切割表面可比使用机械冲压、夹具或冲机从多层膜片材中切割贮存库实现的那些明显更光滑。在一些情况下，较光滑的切割表面可提供改进的释放曲线，例如在根据这个方法制造的贮存库100中更具一致性。
[1391]
在一些实施方案中，可将治疗区域200挤出为细长形式(例如圆柱杆)，这之后可以将控制区域300喷涂或浸涂在挤出的治疗区域200上方。可以将部分挤出的治疗区域200掩蔽以留下控制区域300内的间隙，或供选择地可以通过蚀刻、刮削、或其它技术去除部分控制区域300以实现任何期望的开口或在任何期望的部分减薄控制区域300。在一些实施方案中，可用治疗区域200和/或控制区域300沿着它的长度来选择性地填充具有经其延伸的内腔的挤出柱以形成细长贮存库100。
[1392]
在一些实施方案中，通过将治疗区域组合物(例如聚合物(一种或多种)和治疗剂的混合物)溶解至丙酮中，并然后将溶解的治疗区域组合物装入注射器(例如1ml注射器)并将针(例如19g针)与其连接来形成圆柱杆形状的治疗区域200。然后将治疗区域溶液注入乙醇用于聚合物凝固。在等待溶液硬化之后(例如大约90秒)，可从乙醇移除产生的杆并将其空气干燥。在另一实施方案中，可将治疗区域组合物注入交联溶液以凝固聚合物。
[1393]
治疗区域200可以喷涂或浸涂有周围控制区域300。供选择地，在一些实施方案中，可将细长圆柱形式的治疗区域200插入同轴针的内腔。同轴针可包括在外针的内腔内同轴设置的内针。在一个实例中，内针可具有内径为大约0.84mm和外径为大约1.24mm，和外针可具有内径为大约1.6mm和外径为大约2.11mm，虽然这些尺寸可变化并调节为治疗区域200和控制区域300的期望尺寸。可将控制区域复合材料(例如聚合物和释放剂的混合物)溶解至丙酮中，并然后装入注射器(例如1ml注射器)。然后通过外针注射控制区域溶液，包围在内针内设置的圆柱治疗区域。产生的贮存库100是圆柱形式，其中控制区域300实质上均匀地包围内圆柱治疗区域200。在一些实施方案中，产生的圆柱形式可适合于使用针注射，从而提供将贮存库给药至任何数量的不同治疗部位的方便机制。在其它实施方案中，具有三个或更多个同轴内腔的同轴针可用于形成多个治疗和/或控制区域，例如具有可配置为从贮存库100按顺序释放的多种不同的治疗剂。
[1394]
在一些实施方案中，可在沿着它的长度的一个或多个位置向下挤压细长的柱状结构(例如圆柱杆、条等)形式的挤出的贮存库100以细分成离散的部分。例如，可以挤压细长贮存库100使得贮存库被完全分割成离散的区段，或从而提供易于弯曲和/或破碎的狭窄薄弱的部分。
[1395]
图48c说明制造如在图48a和48b中显示的丸粒形式的贮存库的一种方法。提供包括多个层状区域例如至少部分包围内治疗区域200的外控制区域300的片材。可使用具有空心桨叶的冲机600从片材切出单个丸粒，例如通过沿着与片材的表面正交的轴按压冲机600穿过片材。在一些实施方案中，产生的丸粒每个保持片材的层状区域(例如夹在第一和第二控制区域300之间的治疗区域200)。在这样的实施方案中，产生的丸粒可具有通过控制区域(一个或多个)300暴露的至少一部分治疗区域200，例如其中丸粒的侧面具有治疗区域200的暴露部分。治疗区域200的这样的暴露区域可有助于释放剂的较高初始释放速率。
[1396]
在一些实施方案中，在从片材切割丸粒之前加热冲机600，例如通过在烘箱中加热至大约80℃，或加热至合适的温度以使控制区域300至少部分熔融或变形。加热的冲机600可使顶层至少部分变形(例如部分熔融上控制区域300)从而使其绕治疗区域200的侧边缘包裹。产生的贮存库100然后可以采取丸粒100的形式，其中内治疗区域200被控制区域(一个或多个)300完全或实质上完全包围。在一些实施方案中，可变化按压冲机600的动作以实现控制区域(一个或多个)300在治疗区域200上方的期望覆盖范围。例如，在一些实施方案
中，可旋转冲机600同时按压冲机600穿过片材，并且在一些实施方案中可较慢或较快地移动冲机600以使控制区域(一个或多个)300不同程度的变形和流动。在其它实施方案中，在按压通过片材之前没有加热冲机600。
[1397]
可通过变化片材的厚度和通过选择冲机600的直径或内腔横截面尺寸来控制丸粒或小圆柱形式的贮存库100的尺寸。在一些实施方案中，片材可具有厚度为约0.5和2mm之间(例如大约0.85mm)，和冲机600可具有圆形内腔，其直径为约0.5mm和约3mm之间(例如大约1mm)。在其它实施方案中，冲机600可切出其它形状的贮存库100，例如方形、矩形、椭圆形、星形、波浪形、不规则多边形、或任何其它合适的横截面形状。在一些实施方案中，波浪形或锯齿状形状可对产生的丸粒提供较大的表面积，从而提高治疗剂从丸粒的释放速率。在一些实施方案中，丸粒或小圆柱形式的产生的贮存库100可通过针或其它合适的给药轴插入。例如，多个大约具有1mm直径的丸粒可以同轴装载在17-标准规格的针中并皮下插入患者内治疗部位。可通过甚至更小的针例如18至22-标准规格的针插入更小的粒状贮存库100。这样的丸粒或小圆柱可实现相当高的药物装载量，如本文其它地方描述，例如至少50重量％的治疗剂或更多。在各种实施方案中，贮存库100可配置为通过尺寸不大于14、16、18、20或22标准规格的针注射或插入。
[1398]
在一些实施方案中，可通过提供具有至少部分被控制区域300包围的治疗区域200的细长结构(例如圆柱、柱状、或杆形结构)，并然后沿着它的长度将该结构切割或另外分成多个丸粒、颗粒或微珠来形成微珠和/或粒状贮存库(例如在图47-48中)。
[1399]
ii.用于治疗ii型糖尿病的系统和方法
[1400]
世界上所有成年人中接近一半和大约8％的儿童(年纪5-17岁大)具有一种或多种可使用现有的药物治疗或减缓的慢性疾病。不幸的是，在患者中普遍药物治疗不依从/不顺从已多年抑制了他们的有效治疗。据估计，需要长期治疗慢性疾病的患者中大约50％不依从他们药物治疗的处方频率和/或剂量要求。结果是，药物治疗不依从每年导致大约125,000例可预防的死亡，并且导致$3000亿可避免的医疗保健成本。在美国，基于每位患者，不依从的年度调整的疾病特异性经济成本的范围可从大约$1,000-$44,000。此外，随着世界范围的人口持续老年化，不依从的负面影响继续增加。因此，对于慢性疾病的药物治疗不依从仍然是实现高水平的有效患者治疗的主要障碍。
[1401]
各种因素导致有意和无意的药物治疗不依从，例如(1)患者(例如年龄、认知缺损、缺乏疾病知识)，(2)社会经济条件(例如缺乏健康保险、药物治疗费用、低健康素养)，(3)疾病(例如症状的缺少或严重程度、抑郁、精神障碍)，和(4)处方治疗(例如药物治疗方案的复杂性、治疗持续时间、实际或察觉的副作用)。这些因素中的每个和其它因素表明与开发对药物治疗不依从的解决方案相关的复杂性。此外，这些因素的组合表明新药物治疗的药理学开发本身不足以治愈与不依从相关的问题。
[1402]
受药物治疗不依从的影响的最大领域之一是糖尿病，一种影响数百万人的全世界的慢性疾病。仅在美国，估计超过3000万人患有糖尿病，其中大约95％患ii型糖尿病(“t2d”)。另外，在美国超过8000万人患有前驱糖尿病并且处于变为ii型糖尿病的危险中。t2d患者不能正确利用胰岛素和/或没有产生足够的胰岛素以调节葡萄糖水平。结果是，这些患者的血糖升高，这引起通常影响生活品质的衰弱症状。
[1403]
目前，t2d的主要治疗是涉及通常口服或通过注射自我施用的药物治疗的药理学
方法。这些药物可包括二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶-iv抑制剂和胰岛素等。虽然这些药物中的每种可提供治疗与t2d相关症状的立即、短期益处，但它们也具有不希望的和有时长期的副作用。例如，这些药物中的一些(例如磺酰脲类、噻唑烷二酮类和胰岛素)已显示引起低血糖和/或体重增加，而其它药物(例如二甲双胍和二肽基肽酶-iv)已显示增加心血管疾病、关节疼痛和/或肾脏、肝脏、胰腺或生殖器感染的风险。这些药物进一步受到短的作用时间或半衰期的限制，通常在成人体内持续小于1-4小时。结果是，t2d患者必须经常每天服用药物。药物的短半衰期和自我服用的组合导致了先前描述的与药物治疗不依从相关的问题。因此，这些药物通常不能为t2d患者提供最佳的长期治疗。
[1404]
另一常用于治疗t2d的药物是一类非胰岛素注射剂，被称为胰高血糖素样肽(glp-1)受体激动剂。glp-1由人体天然产生，但在t2d患者中通常较低。功能上，glp-1通常在进食后从小肠释放，并且向脑、胰腺和胃发出信号以降低食欲、减缓胃排空并刺激胰岛素分泌。所施用的glp-1受体激动剂具有类似的作用，有助于t2d患者减缓他们的消化并降低血糖水平。另外，glp-1受体激动剂已与体重减轻和降低心脏病发作和中风风险相关，并且通常与先前描述的其它t2d药物的一些副作用(例如低血糖和体重增加)不相关。然而，与先前描述的药物相似，glp-1受体激动剂的半衰期仍然相对短。为了增加它们的半衰期，已经利用了一系列延长策略，包括(1)脂肪酸的附着，如用药物如(novo nordisk，丹麦bagsvaerd)和(novo nordisk，丹麦bagsvaerd)进行的，(2)与白蛋白或单克隆抗体的融合，如用药物如(glaxosmithkline，英国伦敦)和(elililly，印第安纳州印第安纳波利斯)进行的，和(3)顺序修饰，如用药物如(astra zeneca，英国剑桥)和(sanofi，法国巴黎)进行的。虽然glp-1受体激动剂的这些半衰期改善已经将剂量率降低到小于每日一次，但是剂量率仍然需要患者每周多次或每周施用药物。因此，与这些延长的半衰期药物相关的药物治疗不依从问题仍然是问题。
[1405]
在克服这些依从问题的努力中，已经开发了许多可注射的持续释放系统，例如(astrazeneca，英国剑桥)和(intarca therapeutics，马萨诸塞州波士顿)。释放系统是通过自我施用的皮下注射将剂量给药至t2d患者的笔型装置。剂量含有基于聚乳酸-共-乙醇酸(plga)的微球，其随时间降解以提供glp-1受体激动剂的连续释放。然而，释放系统具有多个缺点。例如，注射的微球不能在超过一周的时间段内以稳态速率一致地给药glp-1受体激动剂。相反，的释放速率通常对应于山形图，其中剂量率上升至峰值，并然后下降直到耗尽。给药至患者的glp-1受体激动剂的变化可引起t2d症状持续，或引起其它副作用(例如恶心和/或呕吐)发生。系统的又一缺点在于仍然需要每周施用。如此，先前描述的不依从问题持续存在。
[1406]
另一持续释放系统是皮下植入患者以在6个月的最大时间段内连续释放glp-1受体激动剂的微型渗透泵。相对于更成功，因为患
者可每周或每两周施用。然而，确实具有其它缺点。例如，intarcia微型泵由刚性的、不可生物降解的材料制成，并因此一旦药物耗尽，必须从患者取出。
[1407]
因此，需要能够提供药物的受控持续释放至t2d患者的可生物降解的可植入系统。本技术的贮存库100可以用于治疗与t2d相关的多种症状(例如异常血糖水平)，这取决于如以上描述给药的治疗剂的性质。本技术的贮存库100可以在体内植入至靠近患者体内的目标组织(即骨、软组织等)，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的受控持续释放。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。这种植入可以与系统性治疗特定症状或病症的手术或介入相关联，由此在手术或介入完成后贮存库能够实现长期、持续的药物治疗。贮存库可以是独立的元件，或者可以与介入或手术相关的假体或可植入装置连接或集成为其一部分。
[1408]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身体和精神健康状况、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率和所治疗的特定问题的严重性。
[1409]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包提供用于含由临床医师植入的多个贮存库(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这个系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库植入部位的组织。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1410]
用于给药治疗剂(一种或多种)从而治疗与t2d相关所选择症状的贮存库100可以包含任何本文之前描述的那些贮存库100，例如参考图1
–
52c描述的那些。例如，贮存库100可以包含实质上柱形形状、实质上圆柱形状、卷曲膜配置和/或微贮存库(例如珠、微球、微圆柱等)。可优化贮存库100的形状、贮存库100的各个区域的布置和贮存库100的机械性质用于方便给药(通过患者和/或临床医生)和/或患者舒适性。例如，本文公开的伸长的贮存库配置具有小轮廓，由此改进患者舒适性并能够通过较低直径的针注射/插入。在本文描述的这些和其它实施方案中，本技术的许多贮存库100足够柔性/或提供优先弯曲的特征，使得贮存库100可相对于给药装置弯曲或变形和/或更好适合于和符合患者的解剖学。本文贮存库100的柔性和小轮廓配置因此提供对患者运动的较小阻力和/或贮存器100在患者皮肤上的不期望的突起或可见显示，使贮存器100更有助于长期(例如一个月或多个月)穿戴。
[1411]
在一些应用中，贮存库100可以通过皮下或肌肉(im)施用给药至患者，和/或定位在或靠近包括腹部、三角肌、臀肌、臂或大腿/股骨的区域以及其中从贮存库给药的治疗剂可被系统性吸收至患者血流中的其它区域。图53a
–
c是按照本技术的一些实施方案用于将贮存库100皮下给药至目标部位5305的给药系统5310的部分示意透视图。如之前描述的，目标部位5305可包括腹部、三角肌、臀肌、臂、或股骨区域，以及允许从贮存库给药的治疗剂以系统性吸收至患者血流中的任何其它区域。如在图53a中显示，给药系统5310包括插入患者皮肤下方的针5312，例如以融入患者的皮下组织(例如真皮、脂肪或肌肉层、或肌肉下的其它层)。针可为25标准规格、24标准规格、23标准规格、23标准规格、21标准规格、20标准规
格、19标准规格、18标准规格、17标准规格、16标准规格、15标准规格、14标准规格、13标准规格、12标准规格、11标准规格、10标准规格、9标准规格、8标准规格、7标准规格、或其它尺寸，取决于待给药至患者的贮存库100的横向尺寸。如在图53a中显示，一旦针5312插入使得贮存库100的长度设置在患者的皮肤下方，给药系统5310可被驱动例如远离贮存库100，以引起贮存库100从给药系统5310释放至患者。在一些实施方案中，贮存库100可以设置在护套内，并且驱动给药系统5310从仍植入患者中的贮存库100抽出护套。图53c说明在给药系统之后去除了定位在真皮和肌肉之间的脂肪层中的植入贮存库100。在其它实施方案中，植入的贮存库100可植入其它地方，包括在脂肪层和在下面的肌肉层之间或在肌肉层下方。
[1412]
在一些实施方案中，贮存库100(或贮存库100的系统)配置为以根据特定曲线的速率释放治疗剂，如之前例如参考图3a和3b描述的。例如，用于治疗与t2d相关症状的贮存库100可配置为以基本上稳态速率方式(即零级释放曲线)释放治疗剂持续期望的时间段。换句话说，贮存库100配置为在植入后或浸入流体后以恒定速率释放治疗剂持续一段时间(例如1天-365天，或如本文在部分i中描述的)。在这样的时间段期间，治疗剂可以以基本上恒定释放速率从贮存库100释放至周围区域，使得当经过四分之一的时间段时已释放约20-30％的治疗剂，当经过二分之一的时间段时已释放40-60％的治疗剂，当经过四分之三的时间段时已释放70-80％的治疗剂，一旦经过整个时间段已释放至少90％的治疗剂。
[1413]
在各种应用中，由本技术的贮存库100实现的零级释放曲线可有益于患者。例如，治疗剂的恒定释放可以允许更有利的药代动力学曲线，因为治疗剂的浓度在治疗或释放时间段中保持实质上稳态。与当给药时导致血浆药物水平的峰和谷(其可与不良事件和症状突破有关)的治疗剂相比，本技术的实施方案可每天、每周、每月和/或每年实现更稳态的血浆药物水平。在本技术的实施方案中零级释放曲线和每周、每月和/或每年的释放时间持续的组合提供对之前描述的药物治疗不依从问题的解决方案，因为患者可通过植入的贮库接收处方的、稳态剂量的治疗剂，而不承担每日、每周或每月自我服用药物以维持处方血浆药物水平的负担。
[1414]
如之前描述，可以通过调整结构、组成和制造贮存库的方法来调节贮存库的释放曲线，从而以特定持续时间和/或以特定释放速率释放治疗剂。在一些实施方案中，包括但不限于用于治疗与t2d相关症状的那些实施方案，贮存库可以配置为在释放持续时间(即时间段)中以以下速率释放治疗剂：从约5μg/天至约10mg/天、约5μg/天至约5mg/天、约5μg/天至约1mg/天、约5μg/天至约900μg/天、约5μg/天至约800μg/天、约5μg/天至约700μg/天、约5μg/天至约600μg/天、约5μg/天至约500μg/天、约5μg/天至约400μg/天、约5μg/天至约300μg/天、约5μg/天至约200μg/天、约5μg/天至约150μg/天、约5μg/天至约100μg/天、约5μg/天至约90μg/天、约5μg/天至约80μg/天、约5μg/天至约70μg/天、约5μg/天至约60μg/天、约5μg/天至约50μg/天、约5μg/天至约40μg/天、约5μg/天至约30μg/天、约5μg/天至约20μg/天、约10μg/天至约20μg/天，或在它们之间的任何其它增量范围。
[1415]
在一些实施方案中，贮存库配置为在时间段内释放小于约1000μg/天、小于约900μg/天、小于约800μg/天、小于约700μg/天、小于约600μg/天、小于约500μg/天、小于约450μg/天、小于约400μg/天、小于约350μg/天、小于约300μg/天、小于约250μg/天、小于约200μg/天、小于约175μg/天、小于约150μg/天、小于约125μg/天、小于约100μg/天、小于约90μg/天、小于约80μg/天、小于约70μg/天、小于约60μg/天、小于约50μg/天、小于约45μg/天、小于约
40μg/天、小于约35μg/天、小于约30μg/天、小于约25μg/天、小于约20μg/天、小于约15μg/天、小于约10μg/天、或小于约5μg/天。
[1416]
在一些实施方案中，贮存库可以配置为在整个释放期间以以下速率释放治疗剂：从约1nmol/天至约1.2μmol/天、约10nmol/天至约1.0μmol/天、约10nmol/天至约900nmol/天、约10nmol/天至约800nmol/天、约10nmol/天至约700nmol/天、约10nmol/天至约600nmol/天、约10nmol/天至约500nmol/天、约10nmol/天至约400nmol/天、约10nmol/天至约300nmol/天、约10nmol/天至约200nmol/天、约10nmol/天至约150nmol/天、约10nmol/天至约100nmol/天、约10nmol/天至约90nmol/天、约10nmol/天至约80nmol/天、约20nmol/天至约80nmol/天、约30nmol/天至约80nmol/天、约40nmol/天至约80nmol/天、约50nmol/天至约80nmol/天、约50nmol/天至约70nmol/天，或在它们之间的其它增量范围。
[1417]
在一些实施方案中，贮存库配置为在时间段内释放小于约500nmol/天、小于约300nmol/天、小于约250nmol/天、小于约200nmol/天、小于约175nmol/天、小于约150nmol/天、小于约125nmol/天、小于约100nmol/天、小于约90nmol/天、小于约80nmol/天、小于约70nmol/天、小于约60nmol/天、小于约50nmol/天、小于约45nmol/天、小于约40nmol/天、小于约35nmol/天、小于约30nmol/天、小于约25nmol/天、小于约20nmol/天、小于约15nmol/天、或小于约10nmol/天。
[1418]
除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，在一些实施方案中，治疗剂可以包含系统性肠降血糖素例如glp-1受体激动剂。合适的glp-1受体激动剂包括但不限于艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西拉肽、司美格鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素、它们的衍生物。治疗剂可以包含药理学活性的药物或其药学可接受的盐。优选的治疗剂包括艾塞那肽和利拉鲁肽。在一些实施方案中，治疗剂包括磺酰脲、双胍(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类、格列汀类(gliptin)(例如二肽基肽酶-4抑制剂)、它们的组合、和它们与一种或多种glp-1受体激动剂的组合。通常，自然产生的glp-1刺激胰岛素释放和/或抑制胰高血糖素释放，其每个可降低血液葡萄糖。除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，拥有这样的刺激或抑制性质的任何化合物适合于在本技术中使用。
[1419]
在一些实施方案中，贮存库100可以包括除glp-1激动剂之外的其它治疗剂用于组合治疗。可以有益于与glp-1一起给药的一种这样的治疗剂是二甲双胍。二甲双胍改善耐胰岛素性，降低高胰岛素血症，并抵消体重增加。还可以包括其它合适的辅助治疗剂。不同的治疗剂可以从贮存库100同时或不同时释放，容纳在贮存库100的相同或不同的治疗区域内，和/或释放相同或不同的持续时间。
[1420]
体内肽(例如glp-1激动剂)的持续给药的特定挑战是预防或减小肽响应于局部环境的变性。体温、内源酶、盐、局部酸性和其它影响可使肽变性，由此减小或使治疗剂给药的治疗作用完全无效。本技术的贮存库(一个或多个)100可以包括围绕治疗区域的一个或多个控制区域(例如本文描述的那些)以减小或消除肽的明显变性。在一些实施方案，贮存库(一个或多个)100可以包括热稳定剂例如糖化合物(例如海藻糖)、抗氧化剂(例如甲硫氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、乙二胺四乙酸(edta)、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨醇、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯和没食子酸丙酯)和/或缓冲剂(例如檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐或三羟甲基氨基甲烷)，例如以改进肽或其它治疗剂的稳定性。糖可产生氢键，这为肽提供更多结构，由此在不良条件下提高它的半衰期。在一
些实施方案中，治疗剂包含热稳定剂，然而在其它实施方案中，糖至少部分包围治疗剂。
[1421]
iii.用于治疗精神疾病的系统和方法
[1422]
如之前指出的，患者不依从可为慢性病症的重要问题。一些受药物治疗不依从的影响最大方面是精神疾病，例如抑郁、精神分裂症和痴呆。这些和其它精神疾病在全世界具有广泛的影响，其中大约3亿5千万人(世界人口的大约5％)患有抑郁症，大约2000万人患有精神分裂症，并且大约5000万人患有痴呆。此外，随着世界人口老年化，受精神疾病影响的人数不断增长。
[1423]
目前，抑郁的主要治疗包括许多口服的抗抑郁药物。这些包括选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、三环抗抑郁剂(tca)和单胺氧化酶抑制剂(maoi)。考虑到这些药物的药物治疗不依从的公知问题，已经开发了许多抗抑郁剂释放系统，包括帕罗西汀(glaxosmithkline，北卡罗来纳州三角研究园)、文拉法辛(pfizer，纽约州纽约市)、氟西汀(eli lilly，印第安纳州印第安那波利斯)和安非他酮(glaxosmi thkline，北卡罗来纳州三角研究园)。然而，这些药物中的每种由患者口服并需要每日或每周剂量。因此，主要的抗抑郁剂没有为药物治疗不依从问题提供最佳的解决方案。
[1424]
精神分裂症的主要治疗包括第一代抗精神病药物(例如氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇和奋乃静)和第二代抗精神病药物。第二代抗精神病药物包括阿立哌唑(otsuka america pharmaceutical，日本东京)、鲁拉西酮(sumitomo dainippon pharma，日本中央区)和利培酮(janssen pharmaceutical，比利时beerse或indivior，弗吉尼亚州里士满)等。已经开发了用于许多的第二代抗精神病药物的延长释放系统。例如，和是可双周皮下施用的长效注射剂。然而，目前可得的延长释放系统具有妨碍患者的最佳治疗的缺陷。例如，这些系统缺乏真正的受控释放机制，因为它们通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，之后是药物的残余释放。为了改进在某些聚合物载体中药物释放，已将亲水聚合物例如聚山梨醇酯添加至这些载体作为润湿剂以加速或增强在口服制剂中药物从生物相容聚合物例如聚乙二醇(peg)的释放(akbari,j.等人,adv.pharm.bull.,2015,5(3):435
–
441)。然而，这些制剂意图提供疏水药物向亲水环境(体内生理液)中的立即释放，其中整个药物有效载荷的大部分立即或快速释放，而不是可变的或持续的控制释放。因此，主要抗精神病药物治疗和它们的释放系统没有提供对于与药物治疗不依从相关问题的最佳解决方案。
[1425]
可用于痴呆的治疗遭受与精神分裂症的那些类似的问题。例如，虽然药物例如多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀通常可用于治疗痴呆，但是这些药物的持续释放系统防止对许多患者的有效治疗。如前所述，目前可得的释放系统缺少真正的受控释放机制，因为它们通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，之后是药物的残余释放。因此，主要痴呆药物包括它们的释放系统没有提供对于与药物治疗不依从相关问题的最佳治疗和/或解决方案。
[1426]
因此，需要能够提供对患有与精神疾病相关症状的患者的药物受控释放的生物相同的可植入系统。本技术的贮存库100可以用于治疗与精神疾病相关的各种病症，这取决于
如以上描述给药的治疗剂的性质。本技术的贮存库100可以在体内植入至靠近患者体内的目标组织(即骨、软组织等)，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的受控持续释放。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。这种植入可以与系统性治疗特定症状或病症的手术或介入相关联，由此在手术或介入完成后贮存库能够实现长期、持续的药物治疗。贮存库可以是独立的元件，或者可以与介入或手术相关的假体或可植入装置连接或集成为其一部分。
[1427]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身体和精神健康状况、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率和所治疗的特定问题的严重性。
[1428]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库100(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这个系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库植入部位的组织。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1429]
用于给药治疗剂(一种或多种)从而治疗与精神疾病相关所选择症状的贮存库100可以包含任何本文之前描述的那些贮存库100，例如参考图1
–
52c描述的那些。例如，贮存库100可以包含实质上柱形形状、实质上圆柱形状、卷曲膜配置和/或微贮存库(例如珠、微球、微圆柱等)。可优化贮存库100的形状、贮存库100的各个区域的布置和贮存库100的机械性质用于方便给药(通过患者和/或临床医生)和/或患者舒适性。例如，本文公开的伸长的贮存库配置具有小轮廓，由此改进患者舒适性并能够通过较低直径的针注射/插入。在本文描述的这些和其它实施方案中，本技术的许多贮存库100足够柔性/或提供优先弯曲的特征，使得贮存库100可相对于给药装置弯曲或变形和/或更好适合于和符合患者的解剖学。本文贮存库100的柔性和小轮廓配置因此提供对患者运动的较小阻力和/或贮存器100在患者皮肤上的不期望的突起或可见显示，使贮存器100更有助于长期(例如一个月或多个月)穿戴。
[1430]
在一些应用中，贮存库100可以通过皮下或肌肉(im)施用给药至患者，和/或定位在或靠近包括腹部、三角肌、臀肌、臂或大腿/股骨的区域以及其中从贮存库给药的治疗剂可被系统性吸收至患者血流中的其它区域。这样的贮存库可给药至如本文其它地方关于图53a
–
53c描述的目标部位。
[1431]
在一些实施方案中，贮存库100(或贮存库100的系统)配置为以根据特定曲线的速率释放治疗剂，如参考图3a和3b之前描述的。例如，用于治疗与精神疾病相关症状的贮存库100可配置为以基本上稳态速率方式(即零级释放曲线)释放治疗剂持续期望的时间段。换句话说，贮存库100配置为在植入后或浸入流体后以恒定速率释放治疗剂持续一段时间(例如1天-365天，或如本文在部分i中描述的)。在这样的时间段期间，治疗剂可以以基本上恒定释放速率从贮存库100释放至周围区域，使得当经过四分之一的时间段时已释放约20-30％的治疗剂，当经过二分之一的时间段时已释放40-60％的治疗剂，当经过四分之三的时间段时已释放70-80％的治疗剂，一旦经过整个时间段已释放至少90％的治疗剂。如之前指
出的，在各种应用中，由本技术的贮存库100实现的零级释放曲线可有益于患者。例如，治疗剂的恒定释放可以允许更有利的药代动力学曲线，因为治疗剂的浓度在治疗或释放时间段中保持实质上稳态。
[1432]
如之前描述，可以通过调整结构、组成和制造贮存库的方法来调节贮存库的释放曲线，从而以特定持续时间和/或以特定释放速率释放治疗剂。在一些实施方案中，包括但不限于用于治疗与精神疾病相关的病症的那些实施方案，贮存库可以配置为在释放持续时间(即时间段)中以以下速率释放治疗剂：从约0.1mg/天至约100mg/天、约0.1mg/天至约90mg/天、约0.1mg/天至约80mg/天、约0.1mg/天至约70mg/天、约0.1mg/天至约60mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.1mg/天至约40mg/天、约0.1mg/天至约30mg/天、约1mg/天至约30mg/天、约1mg/天至约20mg/天、约5mg/天至约20mg/天、约10mg/天至约20mg/天、或约15mg/天至约20mg/天，或在它们之间的任何其它增量范围。
[1433]
在一些实施方案中，贮存库可以配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：不大于100mg/天、不大于90mg/天、不大于80mg/天、不大于70mg/天、不大于60mg/天、不大于50mg/天、不大于40mg/天、不大于30mg/天、不大于20mg/天、不大于15mg/天、不大于10mg/天、不大于5mg/天、或不大于1mg/天。
[1434]
除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，在一些实施方案中，治疗剂可以包含抗抑郁剂，例如选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、三环抗抑郁剂(tca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、非典型抗抑郁剂和它们的衍生物。适当的ssri的实例可包括西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林，以及经配置为选择性地阻断脑中血清素的再吸收或再摄取的其它化合物。适当的snri的实例可包括文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑和左旋体米那普仑，以及经配置为选择性地阻断脑中血清素和/或去甲肾上腺素的再吸收的其它化合物。适当的tca的实例可包括阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、阿莫沙平、氯米帕明、马普替林、三甲丙咪嗪和普罗替林，以及经配置为阻断毒蕈碱m1、组胺h1和/或α-肾上腺素受体的其它化合物。适当的maoi的实例可包括苯乙肼、司来吉兰、和反苯环丙胺，以及经配置为阻断单胺氧化酶的活性的其它化合物。非典型抗抑郁剂的实例可包括安非他酮、米氮平、奈法唑酮、曲唑酮、维拉佐酮和沃替西汀，以及影响脑中的多巴胺、血清素和/或去甲肾上腺素水平的其它化合物。
[1435]
除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，在一些实施方案中，治疗剂可以包含抗精神病药物，包括第一和第二代抗精神病药物，例如阿立哌唑、月桂酰阿立哌唑、氟哌噻吨、棕榈哌泊塞嗪、氟哌啶醇、阿塞那平、依匹哌唑、卡利拉嗪、氯氮平、伊潘立酮、鲁拉西酮、奥氮平、帕潘立酮、奎硫平、利培酮、齐拉西酮、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、奋乃静、珠氯噻醇、它们的衍生物和组合，以及经配置为阻断多巴胺受体、5-ht受体和/或多巴胺能通路的其它化合物。
[1436]
除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，在一些实施方案中，治疗剂可以包含用于治疗痴呆的药物，例如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀、美金刚，以及其它胆碱酯酶抑制剂和n-甲基-d-天冬氨酸盐(nmda)受体激动剂。
[1437]
iv.用于治疗心血管疾病的系统和方法
[1438]
受药物治疗不依从影响的另外病症是高血压和高胆固醇血症，其代表心血管疾病
(cvd)的一些主要的可预防的风险因素。据估计全世界有超过十亿的高血压患者，并且仅在美国有超过1亿的成人的胆固醇水平大于被认为是健康水平的水平。依从抗高血压药物是血压控制和随后cvd相关的死亡和残疾减少的基石。然而，全世界坚持抗高血压药物治疗最多仍然是未达最佳的。
[1439]
用于治疗高血压的主要种类的药物是噻嗪类利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)和钙通道阻断剂。用于治疗高胆固醇血症的主要种类的药物是他汀类、胆汁酸结合树脂和胆固醇吸收抑制剂。这些药物通常每天或每周多次给药，并且可具有副作用，包括贫血、腹泻或便秘、恶心或呕吐和头痛。由于治疗的慢性性质和这些副作用的可能性，药物治疗不依从的问题对于与cvd相关的症状已经变得普遍，从而导致进一步的心血管并发症。
[1440]
为了解决这些不依从问题，已开发了具有每两周或每月剂量率的可注射药物。两种这样的药物是阿利库单抗(sanofi，法国巴黎)和依伏库单抗(amgen inc，加利福尼亚州千橡市)，其两者给药配置为降低在患者血流中循环的胆固醇量的前蛋白转化酶枯草溶菌素9(pcsk9)抑制剂。虽然这些可注射药物的每两周和每月剂量率比更常见的口服每日剂量率有改进，但是这些注射物仍然未能提供针对先前描述的不依从问题的最佳解决方案。最显著地，目前可得的可注射物仍缺乏真正的受控释放机制，因为它们通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，之后是药物的残余释放。因此，主要胆固醇药物和它们的释放系统没有提供对于与药物治疗不依从相关问题的最佳治疗和/或解决方案。
[1441]
因此，需要能够提供对患有与cvd相关症状的患者的药物受控释放的生物相容的可植入系统。本技术的贮存库100可以用于治疗与cvd相关的各种症状和/或风险因素(例如异常血压或胆固醇水平)，这取决于如以上描述给药的治疗剂的性质。本技术的贮存库100可以在体内植入至靠近患者体内的目标组织(即脂肪组织、骨、软组织等)，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的受控持续释放。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。这种植入可以与系统性治疗特定症状或病症的手术或介入相关联，由此在手术或介入完成后贮存库能够实现长期、持续的药物治疗。贮存库可以是独立的元件，或者可以与介入或手术相关的假体或可植入装置连接或集成为其一部分。
[1442]
如本文其它地方指出，将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身体和精神健康状况、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率和所治疗的特定问题的严重性。
[1443]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这个系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库植入部位的组织。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1444]
用于给药治疗剂(一种或多种)从而治疗与cvd相关所选择症状或风险因素的贮存库100可以包含任何本文之前描述的那些贮存库100，例如参考图1
–
52c描述的那些。例如，贮存库100可以包含实质上柱形形状、实质上圆柱形状、饺子配置、卷曲膜配置和/或微贮存库(例如珠、微球、微圆柱等)。可优化贮存库100的形状、贮存库100的各个区域的布置和贮存库100的机械性质用于方便给药(通过患者和/或临床医生)和/或患者舒适性。例如，本文公开的伸长的贮存库配置具有小轮廓，由此改进患者舒适性并能够通过较低直径的针注射/插入。在本文描述的这些和其它实施方案中，本技术的许多贮存库100足够柔性/或提供优先弯曲的特征，使得贮存库100可相对于给药装置弯曲或变形和/或更好适合于和符合患者的解剖学。本文贮存库100的柔性和小轮廓配置因此提供对患者运动的较小阻力和/或贮存器100在患者皮肤上的不期望的突起或可见显示，使贮存器100更有助于长期(例如一个月或多个月)穿戴。
[1445]
如关于图53a
–
53c之前描述的，在一些应用中，贮存库100可以通过皮下或肌肉(im)施用给药至患者，和/或定位在或靠近包括腹部、三角肌、臀肌、臂或大腿/股骨的区域以及其中从贮存库给药的治疗剂可被系统性吸收至患者血流中的其它区域。
[1446]
在一些实施方案中，贮存库100(或贮存库100的系统)配置为以根据特定曲线的速率释放治疗剂，如参考图3a和3b之前描述的。例如，用于治疗与cvd相关症状或风险因素的贮存库100可配置为以基本上稳态速率方式(即零级释放曲线)释放治疗剂持续期望的时间段。换句话说，贮存库100配置为在植入后或浸入流体后以恒定速率释放治疗剂持续一段时间(例如1天-365天，或如本文在部分i中描述的)。在这样的时间段期间，治疗剂可以以基本上恒定释放速率从贮存库100释放至周围区域，使得当经过四分之一的时间段时已释放约20-30％的治疗剂，当经过二分之一的时间段时已释放40-60％的治疗剂，当经过四分之三的时间段时已释放70-80％的治疗剂，一旦经过整个时间段已释放至少90％的治疗剂。
[1447]
在各种应用中，由本技术的贮存库100实现的零级释放曲线可有益于患者。例如，治疗剂的恒定释放可以允许更有利的药代动力学曲线，因为治疗剂的浓度在治疗或释放时间段中保持实质上稳态。与当给药时导致血浆药物水平的峰和谷(其可与不良事件和症状突破有关)的治疗剂相比，本技术的实施方案可每天、每周、每月和/或每年实现更稳态的血浆药物水平。在本技术的实施方案中零级释放曲线和每周、每月和/或每年的释放时间持续的组合提供对之前描述的药物治疗不依从问题的解决方案，因为患者可通过植入的贮库接收处方的、稳态剂量的治疗剂，而不承担每日、每周或每月自我服用药物以维持处方血浆药物水平的负担。
[1448]
如之前描述，可以通过调整结构、组成和制造贮存库的方法来调节贮存库的释放曲线，从而以特定持续时间和/或以特定释放速率释放治疗剂。在一些实施方案中，包括但不限于用于治疗与cvd相关的病症或风险因素的那些实施方案，贮存库可以配置为在释放持续时间(即时间段)中以以下速率释放治疗剂：从约1mg/天至约600mg/天、约1mg/天至约500mg/天、约1mg/天至约400mg/天、约1mg/天至约350mg/天、约1mg/天至约300mg/天、约1mg/天至约250mg/天、约1mg/天至约200mg/天、约1mg/天至约150mg/天、约1mg/天至约100mg/天、约1mg/天至约80mg/天、约1mg/天至约60mg/天、约1mg/天至约50mg/天、约1mg/天至约40mg/天、约1mg/天至约30mg/天、约1mg/天至约20mg/天、约10mg/天至约20mg/天、或约15mg/天至约20mg/天，或在它们之间的任何其它增量范围。
[1449]
在一些实施方案中，贮存库可以配置为在时间段内以以下速率释放治疗剂：不大于600mg/天、不大于500mg/天、不大于450mg/天、不大于400mg/天、不大于350mg/天、不大于300mg/天、不大于250mg/天、不大于200mg/天、不大于175mg/天、不大于150mg/天、不大于125mg/天、不大于100mg/天、不大于90mg/天、不大于80mg/天、不大于70mg/天、不大于60mg/天、不大于50mg/天、不大于40mg/天、不大于30mg/天、不大于20mg/天、不大于15mg/天、不大于10mg/天、不大于5mg/天、或不大于1mg/天。
[1450]
除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，在一些实施方案中，治疗剂可以包含抗高血压药，例如噻嗪类利尿剂、血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素ii受体阻断剂(arb)、钙通道阻断剂、和它们的衍生物。适当的噻嗪类利尿剂的实例包括氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺，以及经配置为减小肾脏从尿再吸收盐和水的能力的其它化合物。适当的ace抑制剂的实例苯那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利，以及经配置为降低ace活性的其它化合物。适当的arb的实例可包括阿齐沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦，以及经配置为阻断或抑制血管紧张素ii的效果的其它化合物。适当的钙通道阻断剂的实例包括二氢吡啶类阻断剂例如氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼索地平、苄普地尔、顺式-地尔硫卓、尼索地平，以及非二氢吡啶类阻断剂例如地尔硫卓和维拉帕米。
[1451]
在一些实施方案中，治疗剂可以配置为治疗高胆固醇血症或其它胆固醇有关问题，并可包括他汀、胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9(pcsk9)抑制剂、烟酸、纤维酸和ω-3-脂肪酸等。适当的他汀的实例包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀，以及经配置为降低低密度脂蛋白(ldl)水平的其它化合物。适当的胆固醇吸收抑制剂的实例包括艾泽庭。适当的pcsk9抑制剂的实例包括依伏库单抗和阿利库单抗。纤维酸的实例包括吉非贝齐、苯扎贝特、非诺贝特、非诺贝酸，以及经配置为降低血液甘油三酯水平或提高高密度脂蛋白(hdl)水平的其它化合物。
[1452]
v.用于治疗hiv或疟疾的系统和方法
[1453]
hiv/艾滋病是关于药物治疗不依从问题的又一个领域。2017年，全世界有大约3700万人患有hiv/aids，其中180万是小于15岁的儿童。尽管目前还没有hiv的治愈方法，但是用抗逆转录病毒疗法(art)有效治疗可控制hiv以减小传播病毒的风险，以及允许更好的生活品质。例如，可靠地依从art的hiv患者寿命与未感染个体的相当。另外，高风险未感染个体可以使用art来预防感染，该方法被称为暴露前预防(prep)。尽管art具有明显益处，但药物治疗不依从已成为成功的hiv治疗和预防的关键障碍。这些不依从问题由多种因素驱动，包括获得负担得起的药物、服用药丸的困难和频率、关于疾病状态的污名和art的副作用，仅举几个例子。
[1454]
为了克服这些挑战，已开发了简化的剂量方案和能够在施用之后释放药物数周的长效可注射物。然而，即使有这些突破，仍然缺乏hiv的有效治疗和感染预防。具体地，体内生理环境迅速降解释放的药物并导致相对短的释放持续时间。如此，这些药物主动治疗hiv或预防其感染的能力是有限的，并且没有在足够的时间段内发生以解决之前描述的不依从问题。此外，植入物、可注射物、延长释放系统和目前可得的延长hiv的释放持续时间的其它方式仍缺少真正的受控释放机制。例如，目前可得的给药抗逆转录病毒方式通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，但缺乏此后以恒定的方式释放药物的能力。于是目前
的hiv治疗选择通常不能提供药物在延长时间段内的恒定释放。此外，许多目前可用的给药hiv药物的方法不是生物相容的。如此，需要移除给药系统，通常由医疗专家移除。
[1455]
因此，需要能够在延长的时间段内给药抗逆转录病毒剂的生物相容的给药系统。本技术的贮存库100可以用于治疗与hiv或疟疾相关的多种病症，这取决于如以上描述给药的治疗剂的性质。本技术的贮存库100可以在体内植入至靠近患者体内的目标组织(即脂肪组织、软组织等)，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的受控持续释放。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。这种植入可以与系统性治疗特定症状或病症的手术或介入相关联，由此在手术或介入完成后贮存库能够实现长期、持续的药物治疗。贮存库可以是独立的元件，或者可以与介入或手术相关的假体或可植入装置连接或集成为其一部分。
[1456]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身体和精神健康状况、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率和所治疗的特定问题的严重性。
[1457]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这个系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库植入部位的组织。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1458]
用于给药治疗剂(一种或多种)从而治疗与hiv或疟疾相关所选择症状或风险因素的贮存库100可以包含任何本文之前描述的那些贮存库100，例如参考图1
–
52c描述的那些。例如，贮存库100可以包含实质上柱形形状、实质上圆柱形状、饺子配置、卷曲膜配置和/或微贮存库(例如珠、微球、微圆柱等)。可优化贮存库100的形状、贮存库100的各个区域的布置和贮存库100的机械性质用于方便给药(通过患者和/或临床医生)和/或患者舒适性。例如，本文公开的伸长的贮存库配置具有小轮廓，由此改进患者舒适性并能够通过较低直径的针注射/插入。在本文描述的这些和其它实施方案中，本技术的许多贮存库100足够柔性/或提供优先弯曲的特征，使得贮存库100可相对于给药装置弯曲或变形和/或更好适合于和符合患者的解剖学。本文贮存库100的柔性和小轮廓配置因此提供对患者运动的较小阻力和/或贮存器100在患者皮肤上的不期望的突起或可见显示，使贮存器100更有助于长期(例如一个月或多个月)穿戴。
[1459]
如本文其它地方关于图53a
–
53c指出的，在一些应用中，贮存库100可以通过皮下或肌肉(im)施用给药至患者，和/或定位在或靠近包括腹部、三角肌、臀肌、臂或大腿/股骨的区域以及其中从贮存库给药的治疗剂可被系统性吸收至患者血流中的其它区域。
[1460]
在一些实施方案中，用于治疗与hiv或疟疾相关症状的贮存库100可配置为以基本上稳态速率方式(即零级释放曲线)释放治疗剂持续期望的时间段。换句话说，贮存库100配置为在植入后或浸入流体后以恒定速率释放治疗剂持续一段时间(例如1天-365天，或如本文在部分i中描述的)。在这样的时间段期间，治疗剂可以以基本上恒定释放速率从贮存库
100释放至周围区域，使得当经过四分之一的时间段时已释放约20-30％的治疗剂，当经过二分之一的时间段时已释放40-60％的治疗剂，当经过四分之三的时间段时已释放70-80％的治疗剂，一旦经过整个时间段已释放至少90％的治疗剂。
[1461]
如之前指出的，由本技术的贮存库100实现的零级释放曲线可有益于患者。例如，治疗剂的恒定释放可以允许更有利的药代动力学曲线，因为治疗剂的浓度在治疗或释放时间段中保持实质上稳态。与当给药时导致血浆药物水平的峰和谷(其可与不良事件和症状突破有关)的治疗剂相比，本技术的实施方案可每天、每周、每月和/或每年实现更稳态的血浆药物水平。在本技术的实施方案中零级释放曲线和每周、每月和/或每年的释放时间持续的组合提供对之前描述的药物治疗不依从问题的解决方案，因为患者可通过植入的贮库接收处方的、稳态剂量的治疗剂，而不承担每日、每周或每月自我服用药物以维持处方血浆药物水平的负担。
[1462]
如之前描述，可以通过调整结构、组成和制造贮存库的方法来调节贮存库的释放曲线，从而以特定持续时间和/或以特定释放速率释放治疗剂。在一些实施方案中，包括但不限于用于治疗与hiv相关症状或风险因素的那些实施方案，贮存库可以配置为在整个释放持续时间(即时间段)中以以下速率释放治疗剂：从约100μg/天至50mg/天、100μg/天至40mg/天、100μg/天至30mg/天、100μg/天至20mg/天、100μg/天至10mg/天、100μg/天至5mg/天、100μg/天至1000μg/天、100μg/天至100μg/天、100μg/天至800μg/天、100μg/天至700μg/天、100μg/天至600μg/天、100μg/天至600μg/天、200μg/天至600μg/天、300μg/天至600μg/天、400μg/天至600μg/天、或400μg/天至500μg/天，或在它们之间的任何其它增量范围(例如500μg/天至700μg/天)。在一些实施方案中，贮存库100可以配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：不大于10mg/天、不大于1mg/天、不大于500μg/天、不大于100μg/天、不大于90μg/天、不大于80μg/天、不大于70μg/天、不大于60μg/天、不大于50μg/天。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷(例如总治疗剂)为至少10mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1.0g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g或1.5g。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷为从10mg至1.5g、10mg至1.2g、10mg至1.1g、10mg至1.0g、10mg至900mg、10mg至800mg、100mg至800mg、200mg至800mg、300mg至800mg、400mg至800mg、600mg至800mg、700mg至800mg，或在它们之间的任何其它增量范围(例如600mg至1200mg)。
[1463]
在一些实施方案中，包括但不限于用于治疗与疟疾相关症状或风险因素的那些实施方案，贮存库可以配置为在整个释放持续时间(即时间段)中以以下速率释放治疗剂：从约10mg/天至400mg/天、10mg/天至350mg/天、10mg/天至300mg/天、10mg/天至250mg/天、50mg/天至250mg/天、100mg/天至250mg/天、150mg/天至250mg/天、200mg/天至250mg/天，或在它们之间的任何其它增量范围(例如300mg/天至700mg/天)。在一些实施方案中，贮存库100可以配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：不大于400mg/天、不大于300mg/天、不大于200mg/天、不大于150mg/天、不大于100mg/天、或不大于50mg/天。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷(例如总治疗剂)为至少10mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1.0g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g或1.5g。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷为至少100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g、5.0g、6.0g、7.0g、8.0g、9.0g、或10g的治
疗剂，或在它们之间的任何其它增量范围(例如850mg或1.3g)。
[1464]
除了之前描述的治疗剂之外或代替之前描述的治疗剂，在一些实施方案中，治疗剂可配置为治疗或预防hiv的感染。在这样的实施方案中，治疗剂包括抗逆转录病毒，例如度鲁特韦(dtg)、卡博特韦(cab)、riplivirine(rpv)和它们的组合(例如dtg和rpv、dtg和cab、和cab和rpv)。治疗剂还可包括进入抑制剂(例如恩夫韦肽和马拉韦罗)、药代动力学增强剂(利托那韦和可比司他)、整合酶抑制剂(例如雷特格韦、度鲁特韦和埃替拉韦)、核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(例如恩曲他滨、拉米夫定、齐多夫定、地达诺新、替诺福韦、司他夫定和阿巴卡韦)、非核苷逆转录酶抑制剂(例如利匹韦林、依曲韦林、地拉夫定、多拉维林、依法韦仑和奈韦拉平)、蛋白酶抑制剂(例如替拉那韦、茚地那韦、沙奎那韦、洛匹那韦和利托那韦、膦沙那韦、地瑞那韦、阿扎那韦和奈非那韦)。治疗剂还可包括施多宁、韦瑞德、恩曲他滨、比卡格韦、替诺福韦alagenamide、利匹韦林、沛卓、益平维、vitekta、tybost、特威凯、齐多夫定和济而刚的固定剂量组合(例如施多宁、替诺福韦和恩曲他滨；比卡格韦、韦瑞德和替诺福韦；利匹韦林、韦瑞德和恩曲他滨；以及沛卓、益平维和韦瑞德)。治疗剂可包括任何本文描述的治疗剂的药学可接受的盐。可单独地或组合施用本文描述的治疗剂，包括它们的药学可接受的盐。
[1465]
在一些实施方案中，治疗剂可配置为治疗或预防疟疾的感染。在这样的实施方案中，治疗剂可包括但不限于抗疟药、基于青蒿素联合疗法(act)、化学预防、疫苗、和它们的组合。抗疟药可包括奎宁、氯喹、阿莫地喹、甲氟喹、伯氨喹、磺胺多辛-乙胺嘧啶、静脉注射青蒿琥酯、阿托伐醌-氯胍、阿奇霉素、二茂铁喹、青蒿琥酯、膦胺霉素、氯林肯霉素、臭氧化物、哌喹、螺吲哚酮、青蒿琥酯-阿莫地喹、青蒿琥酯、复方蒿甲醚、磷酸哌喹、pyramax、咪唑哌嗪、替米硝唑、他非诺喹、布拉喹、和/或它们的组合。疫苗可包括rts,s。在一些实施方案中，治疗剂可配置为治疗恶性疟原虫或靶向感染的红血细胞(irbc)。
[1466]
在一些实施方案中，本文描述的治疗剂可以包含或与一种或多种辅剂组合，包括镇痛剂、化疗剂、消炎药、抗生素和/或抗微生物剂、抗真菌剂、促进神经再生的试剂、类固醇、免疫抑制剂、它们的药学可接受的盐、和它们的组合。
[1467]
镇痛剂包括但不限于布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、和它们的组合。
[1468]
化疗剂包括但不限于抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、dna切割剂、dna交联剂、dna嵌入剂、dna小沟结合剂、烯二炔、热休克蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(i或ii)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体的治疗剂包括但不限于阿达木单抗、安沙霉素p3、澳瑞他汀、苯达莫司汀、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡利他汀a、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、阿糖胞苷、念珠藻素、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、倍癌霉素、达因霉素a、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕酮、来那度胺、伊立替康、美登素、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、伏立诺他(saha)、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素
a、长春花碱、长春新碱、长春地辛、三苯氧胺和它们的组合。
[1469]
消炎药包括但不限于泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸、cox-2抑制剂、和它们的组合。
[1470]
抗生素和/或抗微生物剂包括但不限于：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素、α-内源性抗微生物多肽、和它们的组合。
[1471]
抗真菌剂包括但不限于酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬、两性霉素、和它们的组合。
[1472]
类固醇包括但不限于泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、和它们的组合。
[1473]
免疫抑制剂包括但不限于环孢霉素、吡美莫司、西罗莫司、他克莫司、和它们的组合。
[1474]
vi.用于治疗或预防与可植入医疗装置有关感染的系统和方法
[1475]
可植入医疗装置(imd)正变得越来越普遍。虽然为患者提供许多益处，但是在一些情况下，植入的装置发生感染，这可对患者而言是危险的并且治疗极其昂贵。例如，在关节置换术手术之后治疗感染可花费超过$50,000。因为感染通常发生在imd表面和周围组织之间的界面处，所以局部给药抗生素是优选的，并且比系统性临床治疗更有效。已经进行了许多尝试来提供抗微生物膜、涂层、壳体或其它系统，以在植入患者内之前或之后将抗生素和/或抗微生物剂给药至医疗装置。然而，目前可用的给药抗微生物剂和/或抗生素的方法通常不能有效地提供在延长的时间段内的受控持续释放，相反通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放。于是目前选择通常不能提供在延长时间段内抗生素和/或抗微生物剂的恒定释放以防治植入的医疗装置的感染。因此，需要能够提供受控释放抗生素和/或抗微生物剂以治疗或预防与植入的医疗装置相关的感染的可植入系统。
[1476]
本技术的实施方案涉及经配置为设置在靠近imd的手术或介入治疗部位的植入物和可插入物，用于在一段时间内受控释放治疗剂以治疗或预防感染。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。如以下更详细描述的，在一些实施方案中，本文描述的贮存库100可配置为至少部分地围绕或覆盖可植入医疗装置，以与imd的外表面连接，或整合至imd的外表面中，并释放配置为预防或治疗感染的一种或多种治疗剂。可以调节贮存库100以满足接受植入物患者的患者的特定病症，例如通过改变贮存库100的各种因素(例如形状和/或配置)，使得贮存库100具有特定释放曲线、释放持续时间、和/或对与可植入医疗装置相邻组织的期望影响。
[1477]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身体和精神健康状况、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率和所治疗的特定问题的严重性。
[1478]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这个系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库植入部位的组织。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1479]
本技术的实施方案可适用于配置为临时地或永久地植入患者内的任何装置。imd的实例包括但不限于血管内imd(例如外周静脉导管、外周动脉导管、中线导管、中心静脉导管、非隧道式导管、隧道式导管、肺动脉导管、完全植入端口、和血管通路装置)、心血管imd(例如机械心脏瓣膜、可植入除颤器和有关装置、起搏器、血管移植物、心室辅助装置、冠状动脉支架、和可植入患者监护器)、神经外科imd(例如心室分流器、奥马耶贮器、颅内压装置、和可植入神经刺激器)、骨科imd(例如关节假体和重建骨科植入物、脊柱植入物、骨折固定装置)、泌尿外科imd(例如可充气阴茎植入物)、妇科imd(例如imd)、耳鼻喉科imd(例如耳蜗植入物、中耳植入物)、眼科imd(例如人工晶状体、青光眼管)、牙科imd(例如牙科假体、牙科器具)。如以下更详细描述的，在各种实施方案中一个或多个贮存库100可配置为与imd连接，例如部分或完全包围imd，附着于imd的外表面，在体内设置与imd相邻等。
[1480]
由本技术的贮存库100携带的治疗剂可以是在需要它的患者中提供治疗效果的任何生物活性物质(或物质的组合)。在一些实施方案中，治疗剂包括抗生素、和抗生物膜剂、防腐剂、抗真菌剂，或有效治疗与植入手术和恢复相关的各种病症的其它试剂。
[1481]
抗生素可为具有抗菌和/或抗微生物性质的任何物质。抗生素的实例包括但不限于阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、安比西林、头孢氨苄、头孢克肟、头孢曲松、环丙沙星、克林霉素、氯唑西林、复方新诺明、甲硝唑、克林霉素、阿奇霉素、红霉素、和克拉霉素、左氧氟沙星、氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、β-内酰胺、利福平、万古霉素、达托霉素、磷霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素、α-内源性抗微生物多肽、和/或它们的组合。
[1482]
抗生物膜剂包括配置为抑制体内生物膜形成或促进体内生物膜溶解的治疗剂。抗生物膜剂的实例包括但不限于乳铁蛋白、乙二胺四乙酸(edta)、木糖醇、镓、分散素b、法森醇、rna-iii抑制肽(rip)、和呋喃酮c30、溶葡球菌酶、dnase i、v8蛋白酶、脱铁转铁蛋白、四乙酸乙二醇酯(egta)、1,2,3,4,6-五-o-没食子酰基-β-d-吡喃葡萄糖(pgg)、顺-2癸烯酸(c2da)、二芳基丙烯腈、芳基乙基酮、和乙烯基砜。
[1483]
防腐剂包括但不限于n-乙酰基-l-半胱氨酸(nac)、乙醇、和氯己定。抗真菌剂包括但不限于酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻
康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬和两性霉素b。
[1484]
在一些实施方案中，贮存库100可配置为以在约0.1g和约10g/天之间，例如在约0.5g和约5g/天之间的速率释放治疗剂。在一些实施方案中，贮存库100可配置为以至少100mg/天、至少200mg/天、至少300mg/天、至少400mg/天、至少500mg/天、至少600mg/天、至少700mg/天、至少800mg/天、至少900mg/天、至少1g/天、至少1.5g/天、至少2g/天、至少2.5g/天、至少3g/天、至少4g/天、至少5g/天、至少6g/天、至少7g/天、至少8g/天、至少9g/天、或至少10g/天的速率释放治疗剂。在一些实施方案中，贮存库100配置为以不大于100mg/天、不大于200mg/天、不大于300mg/天、不大于400mg/天、不大于500mg/天、不大于600mg/天、不大于700mg/天、不大于800mg/天、不大于900mg/天、不大于1g/天、不大于1.5g/天、不大于2g/天、不大于2.5g/天、不大于3g/天、不大于4g/天、不大于5g/天、不大于6g/天、不大于7g/天、不大于8g/天、不大于9g/天、或不大于10g/天的速率释放治疗剂。特定的释放速率可根据特定的应用和贮存库100所携带的特定治疗剂而调节。
[1485]
在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷(例如总治疗剂或治疗剂和任何辅剂的组合)可以是至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1g、至少2g、至少3g、至少4g、至少5g、至少6g、至少7g、至少8g、至少9g、至少10g、至少11g、至少12g、至少13g、至少14g、至少15g、至少16g、至少17g、至少18g、至少19g、或至少20g。
[1486]
在一些实施方案中，贮存库100配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：约0.1mg/天-约200mg/天、约0.1mg/天-约150mg/天、约0.1mg/天-约100mg/天、约0.1mg/天-约90mg/天、约0.1mg/天-约80mg/天、约0.1mg/天-约70mg/天、约0.1mg/天-约60mg/天、约0.1mg/天-约50mg/天、约0.1mg/天-约40mg/天、约0.1mg/天-约30mg/天、约1mg/天-约30mg/天、约1mg/天-约20mg/天、约5mg/天-约20mg/天、约10mg/天-约20mg/天、或约15mg/天-约20mg/天，或在它们之间的任何其它增量范围(例如50mg/天至100mg/天、150mg/天至175mg/天等)。
[1487]
如之前描述的，在一些实施方案中，贮存库100配置为在变化的时间段内(即释放持续时间)释放治疗剂。对于与治疗或预防与imd相关感染相关的那些实施方案，贮存库100可配置为在治疗部释放治疗剂(一种或多种)持续不小于1天、不小于2天、不少于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于150天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
[1488]
如之前描述的，本技术的贮存库100可实现符合预期治疗的目标的释放曲线或动力学。对于涉及治疗或预防与相关感染的那些实施方案，治疗曲线可以是(a)零级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内处于基本上稳定速率，(b)一级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以基本上线性的方式提高，或(c)二级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以高的、基本上线性的速率出现持续第一时间段，并然后以
较低的基本上线性的速率持续第二时间段。
[1489]
取决于他们特定病症，这些释放曲线中每个可有利于具有植入的医疗装置的患者。例如，治疗剂主要用于防止感染时，可以期望零级释放曲线。在这样的情况下，在释放的持续时间内治疗剂以实质上恒定的方式释放可最大化药物从贮存库释放的时间量，由此最大化被治疗剂有效预防感染的时间量。作为另一实例，当细菌感染已存在于治疗部位或与治疗部位相邻时，可以期望二级释放曲线。在这样的情况下，在第一时间段期间以较高速率释放的治疗剂用于首先靶向在imd周围存在的感染，并且在第二时间段期间以较低速率随后释放的治疗剂用于防止感染复发。本技术的实施方案能够根据每位患者需要的最佳治疗来调节贮存库。
[1490]
之前描述的本技术的贮存库100通常适用于与imd一起使用。在一些实施方案中，一些形状因素可以特别有益于实现更有效的治疗。例如，在一些实施方案中，贮存库100可被成型、确定尺寸和配置为形成imd的盖，例如在一部分或全部的imd的外表面上方延伸。在这样的实施方案中，当与imd一起使用时贮存库100可减小或预防感染以及治疗或预防疼痛、发炎、结疤或与imd有关的其它适应症或并发症。
[1491]
在各种实施方案中，贮存库100可以是与imd分开形成的盖，可以将imd插入其中，或者贮存库100可以是在imd的表面上形成的涂层。图52说明被贮存库100部分包围的imd 700。虽然说明的实施方案将imd 700描述为骨科髋部植入物，但是在各种实施方案中，imd 700可以采取其它形式，例如其它骨科植入物、血管植入物、神经植入物、或任何本文之前指出的其它imd或任何其它imd。虽然说明的实施方案描述贮存库100部分包围imd 700，但是在各种实施方案中贮存库100可以覆盖全部或实质上全部的imd 700的外表面。在一些实施方案中，贮存库100仅覆盖相对小部分的imd 700，例如形成仅部分在imd 700的表面上方延伸的条或片。一旦植入患者中，贮存库100将与生理液接触并释放治疗剂(一种或多种)至如本文之前描述的周围组织。
[1492]
如本领域技术人员将显而易见的，可广泛地变化任何特定imd的尺寸和形状。例如，骨科imd可包括为半球壳的股骨头植入物，为细长平面条的骨固定板，和可为细长螺纹杆的骨锚固件。对于这些和其它imd，一个或多个贮存库100可配置为具有适合于特定imd的大小、尺寸和其它性质(例如弹性、挠曲强度等)。
[1493]
如以上指出，本发明涉及覆盖至少一分部的imd的贮存库。盖形式的贮存库100具有对于植入物而言适当的形状配合形状并可以在手术期间植入物插入之前将植入物装入操作空间。盖形式的贮存库100还可与imd预组装并作为imd组件供应用于手术，其中术语“imd组件”还包括涂覆的imd形式供应于手术的贮存库100。
[1494]
在一些实施方案中，贮存库100具有与植入物自身实质上相同的形状和尺寸，并部分或完全覆盖imd 700。在一些实施方案中，成型贮存库100以限定具有开口的内腔，并且可以在通过开口将植入物插入贮存库100的内部空间之后密封贮存库100，例如通过围绕imd 700收缩的贮存库100以提供紧密结合的覆盖。贮存库100可用于减少感染，例如通过给药治疗剂(一种或多种)(例如抗生素)至周围组织中，以减少和/或治疗疼痛和/或与imd相关的其它病症、适应症或并发症。
[1495]
贮存库100可以具有在imd 700的表面上方实质上均匀的厚度。在其它实施方案中，贮存库100可具有在第一区域中比在第二区域中更大的厚度。在一些实施方案中，将植
入物通过合适的孔插入贮存库100，所述孔优选可以是狭缝，其可易于重叠以完全覆盖imd 700从而最小化和优选预防感染植入物的未覆盖部分。本领域技术人员可容易确定对于imd 700的给定尺寸和形状而言孔或狭缝的适当形状、尺寸和配置。
[1496]
在一些实施方案中，贮存库100可以仅覆盖相对小部分的imd 700，并且可以使用粘合剂、倒钩、钩、叉、或其它固定机构与外表面连接。在一些实施方案中，在手术前或在imd已经手术植入在患者内之后可将贮存库100缝合或另外连接至一部分的imd 700。
[1497]
在一些实施方案中，贮存库100包括层状设计，例如包含治疗区域的那些贮存库实施方案，所述治疗区域包括具有治疗剂的第一部分和具有辅剂(例如免疫治疗剂、消炎药、抗生素和/或抗真菌剂)的第二部分。这样的实施方案可提供治疗剂和辅剂的组合释放(例如同时或顺序释放)。在一些实施方案中，贮存库100可包括经配置为面向imd的阻隔区域400，使得从贮存库100释放的治疗剂优先释放离开imd。
[1498]
在一些实施方案中，盖形式的贮存库100还可以是弹性体的，使得它可围绕imd拉伸，或可拉伸并将收缩以紧贴imd周围。例如，贮存库100可形成具有至少一个开口的接套或囊袋，或具有至少两个开口的套管或带。在一些实施方案中，使得对于接套可牢固地固定imd而言，当贮存库100处于松弛状态时，由弹性体材料制成的贮存库100可小于待插入它中的imd。这可以导致贮存库100通过由组成贮存库100的弹性体聚合物材料产生的弹力夹持力牢固地固定imd。在一些实施方案中，接套形式的贮存库100(和因此由贮存库100限定的开口(一个或多个))可拉伸至少1.1倍(例如1.2倍-10倍)以允许imd插入接套中，并可恢复至大于80％以牢固地将imd固定在接套内并防止滑脱或脱落。
[1499]
在各种实施方案中，贮存库100可形成配置为通过包围整个或部分imd(例如接套可以使一部分物体未覆盖，以使imd能够进一步连接)从而牢固地固定imd的接套、囊袋、套管、或带。在一些实施方案中，贮存库100可小于imd，旨在通过它的贮存库100的弹性性质来固定并实现牢固的固定，使得贮存库100可以拉伸至大于imd的尺寸并一旦imd置于由贮存库100限定的接套、囊袋、套管或带内则恢复至它的原始尺寸。如将显而易见的，贮存库100可以包括至少一个开口以允许imd插入其内。在各种实施方案中，贮存库100可以限定一个、两个或更多个经配置为通过其容纳所有或一部分imd的开口。
[1500]
这可以通过由组成膜的弹性体聚合物材料施加至插入接套中物体的弹性力实现。因此，接套或膜可弹性地接合或弹性地固定在拉伸之后插入由膜形成的接套中的装置。另外或供选择地，接套或膜可从它的原始尺寸拉伸至展开的尺寸并回到它的原始尺寸或不大于展开尺寸减去(minus)(展开尺寸和原始尺寸之差的80％)的尺寸，任选其中接套或膜可从它的原始尺寸拉伸至展开尺寸并回到它的原始尺寸或不大于展开尺寸减去(展开尺寸和原始尺寸之差的90％)的尺寸。
[1501]
本发明的受控释放抗生素接套提供物体(例如imd)在接套内的增强稳定性，从而减小物体落出接套的可能性，并且能够用一个尺寸的接套对于多种物体(例如具有不同尺寸的imd)有效地实现稳定性。弹性聚合物材料的选择是弹性模量和应变回复的复杂平衡。具有高弹性(低弹性模量)的某些聚合物具有差的应变回复，并将不能够好地固定物体。具有相对低弹性(高弹性模量)的其它聚合物不适合于构造可牢固地固定不同尺寸物体的护套。护套的设计帮助增强在内物体(例如imd)的稳定性。因此在选择用于形成聚合物膜的材料时需要小心。
[1502]
当本文使用时，术语“弹性的”是指可抵抗扭曲影响或应力并且当去除应力时可回到它的原始尺寸和形状的材料或组件(例如多层薄膜形式的贮存库)。例如，弹性贮存库100可以在任何方向上拉伸直至10倍它的原始尺寸(例如1.1倍-4倍它的原始尺寸)并然后在拉伸释放后可以至少回复至其原尺尺寸的80％，例如至少90％。例如，当拉伸贮存库100从尺寸a至尺寸b(差为尺寸c)导致贮存库100在拉伸和释放后回到最大尺寸为b-(0.8
×
c)，其中c是b-a，例如最大尺寸为b-(0.9
×
c)。即，如果将贮存库100从0.1cm拉伸至0.11cm(差为0.01cm)，如果贮存库100至少回复至它原始尺寸的80％，产生的贮存库100将具有最大尺寸为0.11-(0.8
×
0.01)＝0.102cm，或如果拉伸后贮存库100恢复至它原始尺寸的至少90％，将具有最大尺寸为0.101cm。在一些实施方案中，贮存库100可以回复至它的原始尺寸或几乎至它的原始尺寸。
[1503]
在制造之后，可将盖形式的贮存库100杀菌并包装用于在手术前即刻组装至imd 700上。供选择地，贮存库100可组装至imd 700上，在制造时杀菌并包装，使得将完整的imd组件输送到手术室。当处理覆盖物时，可以使用无菌手套和无菌且无创伤的仪器，以提供包括imd700和贮存库100的无菌imd组件。一旦形式适合贮存库100作为盖或作为涂覆的imd 700，植入物组件可使用标准手术技术插入受试者。
[1504]
在一些实施方案中，一个或多个贮存库100可与imd 700一起作为试剂盒提供。例如，在试剂盒中的贮存库100可以与随该试剂盒提供的imd 700尺寸匹配。试剂盒可以是无菌的，并且可以含有用于将伴随的imd 700插入贮存库100中或用于在受试者中处理和手术植入imd组件的说明。在操作时，可以打开试剂盒，并且imd 700可以在植入患者之前被插入贮存库100中。供选择地，试剂盒可包括imd组件，所述imd组件包含与imd 700连接的贮存库100(例如包裹在imd700周围)，或涂覆有贮存库100的imd 700。与之前描述的试剂盒一样，组件的贮存库100和imds可为适当尺寸匹配和无菌的。
[1505]
vii.用于治疗眼睛病症的系统和方法
[1506]
眼病例如糖尿病视网膜病变、青光眼和黄斑变性通常代表对公众健康的重要负担。仅在美国，估计大约9百万的成人被诊断患有这些病症中的至少一种。此外，由于这些疾病中的大多数不成比例地影响老年人群，所以随着全世界人口的继续老龄化，他们患病率将可能在未来几年提高。
[1507]
眼病可由于许多原因而难以治疗。例如，治疗通常需要在眼睛的后段接收眼药，所述眼药从眼睛的前段受到渗透的静态屏障(例如结膜、巩膜、脉络膜、视网膜色素上皮和角膜)以及渗透的动态屏障(例如泪液流动和鼻泪管、结膜下-巩膜上淋巴和脉络膜循环)的阻碍。结果是，对眼前部的局部药物施用很少成功。其它因素例如患者对每日药物给药说明的依从差、准确地施用药物至眼睛困难、和变化的药物功效进一步降低通过局部药物施用有效治疗眼病。
[1508]
其它目前使用的眼药给药方法包括玻璃体内注射、脉络膜上注射和筋膜囊下注射(sub-tenon's injection)等。然而，这些方法中的每种也具有明显的缺点。例如，玻璃体内注射可由于眼药在体内放置后短的半衰期而无效，并且通常是困难的，因为反复的玻璃体内注射可引起玻璃体出血、视网膜脱离和眼外伤。
[1509]
为了克服反复玻璃体内注射(和其它类似手术)的侵入性，已经开发了许多延长释放系统用于治疗眼病。然而，目前可用的眼病释放系统具有防止其有效治疗的缺点。具体
地，眼睛的巩膜内、视网膜下、脉络膜上、泪点、结膜下或玻璃体内方面的生理环境可在相对短的时间范围内降解植入其中的药物。如此，这些药物主动治疗潜在疾病的能力是有限的，并且没有在足够的时间段内发生。此外，植入物、可注射物、延长释放系统和目前可得的延长眼药的释放持续时间的其它方式仍缺少真正的受控释放机制。例如，目前可得的给药药物至眼部区域的方式通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，但缺乏此后以恒定的方式释放药物的能力。于是目前的眼病治疗选项通常不能提供药物在延长时间段内的恒定释放。此外，许多目前可得的给药药物至眼部区域的方式不是生物相容的并因此需要移除(例如由医疗专家移除)。
[1510]
因此，需要能够在延长的时间段内给药治疗剂的生物相容的眼科给药系统。本技术的贮存库100可以用于治疗与眼睛病症相关的多种症状(例如异常眼内压)，这取决于如以上描述给药的治疗剂的性质。本技术的贮存库100可以植入体内靠近眼睛，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的局部受控和持续释放。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。这种植入可以与治疗特定症状或病症的手术或介入相关联，由此在手术或介入完成后贮存库能够实现长期、持续的药物治疗。贮存库100可以是独立的元件，或者可以与介入或手术相关的假体或可植入装置连接或集成为其一部分。
[1511]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、和所治疗的特定问题的严重性。
[1512]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这样的系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至眼睛。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的一个或多个贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1513]
用于给药治疗剂(一种或多种)从而治疗与眼睛病症相关所选择症状的贮存库100可以包含任何本文之前描述的那些贮存库100，例如参考图1
–
52c描述的那些。例如，贮存库100可以包含实质上柱形形状、丸粒、盘、实质上圆柱形状、饺子配置、卷曲膜配置和/或微贮存库(例如珠、微球、微圆柱等)。可优化贮存库100的形状、贮存库100的各个区域的布置和贮存库100的机械性质用于方便通过临床医生给药。例如，本文公开的伸长的贮存库配置具有小轮廓，由此改进患者舒适性并能够通过较低直径的针注射/插入。在本文描述的这些和其它实施方案中，本技术的许多贮存库100足够柔性/或提供优先弯曲的特征，使得贮存库100可相对于给药装置弯曲或变形和/或更好适合于和符合眼睛的解剖学。本文贮存库100的柔性和小轮廓配置因此提供对眼睛运动的较小阻力，使贮存器100更有助于长期(例如一个月或多个月)穿戴。
[1514]
本文描述的本技术的贮存库100可定位靠近眼的任何区域。例如，本技术的贮存库100可定位在或靠近眼睛的结膜、结膜下空间、泪点空间、角膜、巩膜、平坦部、黄斑、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上空间、视网膜、后房、前房和手术引起的无血管区域。图55是包括多个按照本技术实施方案的贮存库的眼睛的解剖横截面说明。如在说明的实施方案中显示，贮
存库100a定位靠近角膜的外表面，贮存库100b定位靠近结膜下空间，贮存库100c定位靠近结膜或泪点空间，贮存库100d定位靠近前筋膜囊下空间，贮存库100e定位在玻璃体腔玻璃体凝胶中，贮存库100f定位靠近脉络膜的脉络膜上空间，贮存库100g定位给靠近后筋膜囊下空间和视神经，贮存库100h定位靠近视网膜的视网膜下空间，和贮存库100i靠近巩膜的巩膜内空间。如在图55中显示，贮存库100a-i和它们的定位代表本技术的一些实施方案。在其它实施方案中，贮存库可以定位在眼睛的其它区域和/或包括不同的贮存库配置。例如，如在图55中说明的，贮存库100e包含圆柱配置，但是在其它实施方案中可包括微贮存库，例如微球或珠配置。
[1515]
贮存库100a-i可包括之前描述的任何配置或形状因素，尽管某些配置和形状因素可以特别有益于实现眼睛病症的更有效治疗。例如，贮存库100b、100d、100e、100f、100h和100i可以有益地包括薄膜配置，例如以使贮存库能够夹在眼睛相邻的层例如巩膜、脉络膜和视网膜之间，和/或最大化与这样的层接触的表面。作为另一实例，贮存库100a、100b、100d、100f、100h和100i可以有益地包括弯曲的、弯折的或圆形的配置，例如以提高或提供与治疗部位例如巩膜、脉络膜、视网膜或角膜的弯曲表面区域的足够接触。如之前描述的，可在生理液和/或温度的存在下贮存库在体内展开之后实现弯曲的配置。另外，在一些实施方案中，可至少部分基于目标部位调节贮存库100的一个或多个层(例如控制区域)的弹性。作为另一实例，贮存库100c和100g可以有益地包括具有圆柱、圆形、椭圆形、正多边形或不规则多边形形状的丸粒配置，例如以与目标部位(例如结膜或后筋膜囊下空间)互补。作为另一实例，贮存库100a、100b、100d、100e、100f、100h和100i可以包括比贮存库的其它区域更亲水的聚合物组合物(例如plga)或更不亲水的聚合物组合物(pla)以在体内植入时吸收更多或更少的水或其它流体。根据预期应用，贮存库100的亲水或疏水聚合物组合物可延长或降低治疗区域释放至眼睛的持续时间。例如，贮存库100a或100e的亲水聚合物组合物一旦植入体内可以实现较快释放治疗剂。作为另一实例，贮存库100a-i可以包括配置为穿透相邻眼睛结构(例如巩膜、脉络膜、视网膜等)的至少一部分厚度并由此将贮存库固定在眼睛的固定部分(例如凸片、脊、钩、倒钩、突起、或凹槽)。
[1516]
在一些实施方案中，贮存库100(或贮存库100的系统)配置为以根据特定曲线的速率释放治疗剂，如之前例如参考图3a和3b描述的。对于涉及治疗眼睛病症的那些实施方案，治疗曲线可以是(a)零级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内处于基本上稳定速率，(b)一级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以基本上线性的方式提高，或(c)二级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以高的、基本上线性的速率出现持续第一时间段，并然后以较低的基本上线性的速率持续第二时间段。
[1517]
根据特定眼睛病症，这些释放曲线中每个可为有利的。例如，当需要连续和稳态供应治疗剂时，可以期望零级释放曲线。例如，眼内高压是青光眼的风险因素并通过减小眼内压(iop)来治疗。减小iop的常规方法通常包括每天几次施用眼药水，其困难的性质导致在患者中相对高的不依从率。可将本技术实施方案具有零级释放曲线的贮存库100植入眼部区域，以通过以基本上恒定的方式在延长的时间段内释放治疗剂来减轻这种不依从。如此，可缓解每天或每周自我给药治疗剂的患者的负担。
[1518]
如之前描述，可以通过调整结构、组成和制造贮存库的方法来调节贮存库的释放曲线，从而以特定持续时间和/或以特定释放速率释放治疗剂。在一些实施方案中，贮存库
100的总有效载荷(例如总治疗剂)为至少10μg、50μg、100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg、10mg、100mg或150mg。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷为从10μg至10mg、10μg至1000μg、10μg至900μg、10μg至800μg、10μg至700μg、10μg至600μg、10μg至500μg、10μg至400μg、10μg至300μg、10μg至200μg、10μg至100μg、10μg至75μg、10μg至50μg、或10μg至20μg，或在它们之间的任何其它增量范围(例如20μg至60μg)。
[1519]
在一些实施方案中，贮存库100配置为在整个释放持续时间中以以下速率释放治疗剂：从约10ng/天至900μg/天、10ng/天至700μg/天、10ng/天至500μg/天、10ng/天至400μg/天、10ng/天至300μg/天、10ng/天至200μg/天、10ng/天至100μg/天、10ng/天至10μg/天、10ng/天至900ng/天、10ng/天至800ng/天、10ng/天至700ng/天、10ng/天至600ng/天、10ng/天至500ng/天、10ng/天至400ng/天、10ng/天至300ng/天、10ng/天至200ng/天、10ng/天至100ng/天、10ng/天至75ng/天、10ng/天至50ng/天、10ng/天至25ng/天，或在它们之间的任何其它增量范围(例如1μg/天至5μg/天或40μg/天至100μg/天)。
[1520]
在一些实施方案中，贮存库100可以配置为在整个释放持续时间中以以下速率释放治疗剂：不大于10mg/天、不大于1mg/天、不大于500μg/天、不大于100μg/天、不大于90μg/天、不大于80μg/天、不大于70μg/天、不大于60μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、不大于5μg/天、不大于1μg/天、不大于900ng/天、不大于800ng/天、不大于700ng/天、不大于600ng/天、不大于500ng/天、不大于400ng/天、不大于300ng/天、不大于200ng/天、不大于100ng/天、不大于50ng/天、不大于40ng/天、不大于30ng/天、不大于20ng/天、或不大于10ng/天。
[1521]
如之前描述的，在一些实施方案中，贮存库100配置为在变化的时间段内(即释放持续时间)释放治疗剂。对于与治疗眼睛病症有关的那些实施方案中，贮存库100可配置为在眼睛释放治疗剂和/或辅剂持续不小于1天、不小于2天、不少于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于150天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
[1522]
由本技术的贮存库100携带的治疗剂可以是在需要它的患者中提供治疗效果的任何生物活性物质(或物质的组合)。在一些实施方案中，治疗剂可配置为治疗眼睛病症包括青光眼、炎症、黄斑变性、黄斑水肿、白内障、眼内高压、葡萄膜炎和/或干眼症等其它病症。在一些实施方案中，治疗剂包括胆碱能激动剂(例如匹鲁卡品和西维美林)、前列腺素类似物(例如拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素和乌诺前列酮)、碳酸酐酶抑制剂(例如甲醋唑胺、5-酰亚胺-和相关的亚胺取代类似物)、α和/或β肾上腺素激动剂(例如溴莫尼定、酒石酸溴莫尼定、阿可乐定、噻吗洛尔、左布纳洛尔、卡替洛尔、美替洛尔、倍他洛尔)、抗体(例如阿达木单抗、阿法西普、巴利昔单抗、贝伐单抗、赛妥珠单抗、达克珠单抗、依法利珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗、那他珠单抗、兰尼单抗和利妥昔单抗)、融合蛋白(例如阿巴西普、阿法西普、阿那白滞素和依那西普)、肽(例如抗微生物肽、降钙素基因相关肽、细胞穿透肽、粘连蛋白衍生肽、神经递质、物质p、速激肽和血管活性肠肽)、趋化因子(例如c-c基序趋化
因子22)、白介素(例如il-2、tnf或il-iβ)、神经保护剂(例如脑源性神经营养因子、神经胶质细胞系神经营养因子、神经生长因子)，以及配置为治疗眼睛病症的其它试剂(例如地匹福林、卡巴胆碱、乙酰唑胺、多佐胺、依他尼酸、丝裂霉素c、双氯芬酸、氟比洛芬、地塞米松、辅酶-q10、更昔洛韦、醋酸氟氢松、醋酸曲安西龙、羟丙基纤维素、布林佐胺、白蛋白和免疫球蛋白)。治疗剂可包括任何本文描述的治疗剂的药学可接受的盐。可单独地或组合施用之前描述的治疗剂，包括它们的药学可接受的盐。
[1523]
这些治疗剂可以配置为治疗之前描述的眼睛病症中的一种或多种。例如，(a)可以配置匹鲁卡品、依他尼酸、盐酸多佐胺、马来酸噻吗心安、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、睫状神经营养因子、和它们的组合以治疗青光眼和/或眼内高压，(b)可以配置地塞米松、醋酸曲安西龙、更昔洛韦、醋酸氟氢松、环孢霉素、皮质类固醇、和它们的组合以治疗炎症，(c)可以配置地塞米松、醋酸曲安西龙、醋酸氟氢松、睫状神经营养因子、和它们的组合以治疗黄斑变性和/或黄斑水肿，和(d)可以配置羟丙基纤维素、环孢霉素、皮质类固醇、胆碱能药物(例如匹鲁卡品或西维美林)以治疗干眼症。
[1524]
在一些实施方案中，治疗剂可以包含或与一种或多种辅剂组合，包括镇痛剂、化疗剂、消炎药、抗生素和/或抗微生物剂、抗真菌剂、促进神经再生的试剂、类固醇、免疫抑制剂、它们的药学可接受的盐、和它们的组合。
[1525]
镇痛剂包括但不限于布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、和它们的组合。
[1526]
化疗剂包括但不限于抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、dna切割剂、dna交联剂、dna嵌入剂、dna小沟结合剂、烯二炔、热休克蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(i或ii)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体的治疗剂包括但不限于阿达木单抗、安沙霉素p3、澳瑞他汀、苯达莫司汀、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡利他汀a、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、阿糖胞苷、念珠藻素、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、倍癌霉素、达因霉素a、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕酮、来那度胺、伊立替康、美登素、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、伏立诺他(saha)、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素a、长春花碱、长春新碱、长春地辛、三苯氧胺和它们的组合。
[1527]
消炎药包括但不限于泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸、cox-2抑制剂、和它们的组合。
[1528]
抗生素和/或抗微生物剂包括但不限于：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或
多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素、α-内源性抗微生物多肽、和它们的组合。
[1529]
抗真菌剂包括但不限于酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬、两性霉素、和它们的组合。
[1530]
类固醇包括但不限于泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、和它们的组合。
[1531]
免疫抑制剂包括但不限于环孢霉素、吡美莫司、西罗莫司、他克莫司、和它们的组合。
[1532]
如之前描述的，可调节聚合物的方面，包括它的组成、热响应、厚度和配置以允许特定释放速率和/或释放持续时间。例如，亲水性或疏水性可延长或降低治疗剂释放至眼睛的持续时间。本文公开的用于治疗眼睛病症(和/或眼睛病症的症状)的贮存库(一种或多种)100的合适的聚合物包括但不限于聚(α-羟基酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(plga或dlg)、聚(dl-丙交酯-共-己内酯)(dl-plcl)、聚己内酯(pcl)、聚(l-乳酸)(pla)、聚(三亚甲基碳酸酯)(ptmc)、聚二氧环己酮(pdo)、聚(4-羟基丁酸酯)(phb)、聚羟基烷酸酯(pha)、聚(磷腈)、聚磷酸酯)、聚(氨基酸)、聚缩酚肽、聚(琥珀酸丁二醇酯)(pbs)、聚环氧乙烷、聚丙烯富马酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚(丙交酯-共-己内酯)(plcl)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)共聚物、聚(d,l-乳酸)、聚乙醇酸、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-三亚甲基碳酸酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)(pgcl)、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(叔丁氧基-谷氨酸羰甲酯)、聚(癸二酸甘油酯)、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、聚1,3-双-(对羧基苯氧基)己烷-共-癸二酸、聚磷腈、甘氨酸乙酯聚磷腈、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚羟基丁酸酯的共聚物、马来酸酐的共聚物、聚(三亚甲基碳酸酯)的共聚物、聚乙二醇(peg)、羟丙基甲基纤维素和纤维素衍生物、多糖(例如透明质酸、壳聚糖和淀粉)、蛋白质(例如明胶和胶原)或peg衍生物及其共聚物。其它合适的聚合物或共聚物包括聚阿司匹林、聚磷酸原、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素e类似物例如α-醋酸生育酚、d-α-琥珀酸生育酚、d-丙交酯、d,l-丙交酯、l-丙交酯、d,l-丙交酯-己内酯(dl-cl)、d,l-丙交酯-乙交酯-己内酯(dl-g-cl)、右旋糖酐、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(pva)、pva-g-plga、pegt-pbt共聚物(多活性)、甲基丙烯酸酯、聚(n-异丙基丙烯酰胺)、peo-ppo-peo(普朗尼克)、peo-ppo-paa共聚物、plga-peo-plga、peg-plg、pla-plga、泊洛沙姆407、peg-plga-peg三嵌段共聚物、saib(乙酸异丁酸蔗糖酯)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)、甲基丙烯酸甲酯(mma)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、或它们的组合。
[1533]
在各种实施方案中，聚合物的分子量可为宽范围的值。聚合物的平均分子量可为约1000-约10,000,000，或约1,000至约1,000,000，或约5,000至约500,000，或约10,000至约100,000，或约20,000至约50,000。
[1534]
viii.用于治疗耳鼻喉病症的系统和方法
[1535]
耳鼻喉疾病例如鼻窦炎、过敏性鼻炎、鼻感染和慢性鼻充血是常见疾病，影响全世界数亿人。这些病症可在哮喘患者中特别普遍。与鼻窦炎相关的症状包括头痛、鼻塞、鼻涕、嗅觉功能障碍、发烧、寒战、便秘和疼痛。在年青儿童中，鼻窦炎还与呕吐、腹泻和咳嗽有关。过敏性鼻炎的症状包括毛细血管扩张(皮肤或粘膜上的毛细血管的慢性扩张)、腺分泌增加和嗜酸性粒细胞浸润。如果不治疗，这可导致流感样症状，例如鼻痒、充血、鼻涕、流鼻涕等。在一些情况下，这些病症发展成鼻窦炎、哮喘或耳部感染。
[1536]
对耳鼻喉病症例如鼻窦炎和过敏性鼻炎的常规治疗包括通过滴鼻剂或喷雾给药的药物。在许多情况下，由于介入组织的阻隔，鼻内施用的药物不能到达目标位置，通常相对小百分比的所排放液体药物到达预期的解剖目标。结果是，鼻内给药常是无效的。作为对鼻内喷雾或滴剂的替代物，鼻冲洗可以用于将盐水或液体药物给药至鼻腔中。用这种方法给药的通常短寿命药物经常不能到达额窦和上颌窦，并因此不能到达炎症的主要部位。因此，通过鼻冲洗给药的药物不能提供长期有效治疗。
[1537]
在一些情况下，手术干预可用于治疗这些病症，例如移除组织和/或骨头以扩张窦口，或使用神经阻滞或其它干预来减小对过敏原的副交感神经反应。但是，这些手术是昂贵的并且对患者安全带来显著风险。
[1538]
为了克服反复鼻内施用(和喷雾和鼻冲洗)或手术介入的侵入性，已经开发了许多延长释放系统用于治疗耳鼻喉疾病。然而，目前可用的耳鼻喉疾病释放系统具有阻碍其有效治疗的缺点。具体地，目前可得的延长耳鼻喉科药物的释放持续时间的延长释放系统仍缺少真正的受控释放机制。例如，目前可得的给药药物至耳鼻喉区域的方式通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，但缺乏此后以恒定的方式释放药物的能力。于是目前的耳鼻喉科疾病治疗选择通常不能提供药物在延长时间段内的恒定释放。此外，许多目前可得的给药药物至耳鼻喉区域的方式不是生物相容的并因此需要移除(例如由医疗专家移除)。
[1539]
因此，需要能够在延长的时间段内给药治疗剂的生物相容的耳鼻喉科给药系统。本技术的贮存库100可以用于治疗与耳鼻喉病症相关的多种症状(例如慢性鼻窦炎)，这取决于如以上描述给药的治疗剂的性质。本技术的贮存库100可以植入体内靠近鼻腔，以提供用于治疗特定病症的治疗剂的局部受控和持续释放。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。这种植入可以与治疗特定症状或病症的手术或介入相关联，由此在手术或介入完成后贮存库100能够实现长期、持续的药物治疗。贮存库100可以是独立的元件，或者可以与介入或手术相关的假体或可植入装置连接或集成为其一部分。
[1540]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、和所治疗的特定问题的严重性。
[1541]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库(其每个可为本文描述的任何贮存库)。在这个系统中，可以将每个贮存库配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库植入部位的组织。系统中的贮存库可以是相同的，或者可以在
几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库。
[1542]
用于给药治疗剂(一种或多种)从而治疗与耳鼻喉病症相关所选择症状的贮存库100可以包含任何本文之前描述的那些贮存库100，例如参考图1
–
52c描述的那些。例如，贮存库100可以包含实质上柱形形状、丸粒、盘、实质上圆柱形状、卷曲膜配置、饺子配置和/或微贮存库(例如珠、微球、微圆柱等)。可优化贮存库100的形状、贮存库100的各个区域的布置和贮存库100的机械性质用于方便通过临床医生给药。例如，本文公开的伸长的贮存库配置具有小轮廓，由此改进患者舒适性并能够通过较低直径的针注射/插入。在本文描述的这些和其它实施方案中，本技术的许多贮存库100足够柔性/或提供优先弯曲的特征，使得贮存库100可相对于给药装置弯曲或变形和/或更好适合于和符合鼻腔或其它治疗部位的解剖学。本文贮存库100的柔性和小轮廓配置因此提供对鼻腔内运动的较小阻力，使贮存器100更有助于长期(例如一个月或多个月)穿戴。
[1543]
本文描述的本技术的贮存库100可定位靠近耳、鼻和喉的任何区域。例如，本技术的贮存库100可定位在或靠近鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭、鼻咽、上鼻甲骨、中鼻甲骨、下鼻甲骨、耳咽管口、咽隐窝、腺样体板、或与其相邻的任何区域。图56说明鼻腔和周围副鼻窦区域的前解剖图和侧解剖图，和图57说明鼻腔与在其中设置的多个贮存库100a-100e的横截面解剖图。如在说明的实施方案中显示，贮存库100a定位靠近下鼻甲骨，贮存库100b定位在或靠近额窦，贮存库100c定位在或靠近上鼻甲骨，贮存库100d定位在或靠近蝶窦，和贮存库100e定位在或与腺样体板相邻。如在图57中显示，贮存库100a-i和它们的定位代表本技术的一些说明性实施方案。在其它实施方案中，贮存库可以定位在鼻腔的其它区域和/或周围副鼻窦区域和/或包括不同的贮存库配置。例如，如在图57中说明的，贮存库100a呈现珠或丸粒配置，但是在其它实施方案中可包括圆柱或杆形贮存库。在各种实施方案中，一个或多个贮存库100可定位在鼻腔、额窦、蝶窦、筛窦、和/或上颌窦内或周围的任何位置。在一些实施方案中，一个或多个贮存库100可定位在鼻腔的前部内，例如促进鼻内给药和植入。
[1544]
植入鼻腔或耳、鼻和喉的其它治疗部位内的贮存库(一个或多个)100可包括之前描述的任何配置或形状因素，尽管某些配置和形状因素可以特别有益于实现更有效治疗耳鼻喉病症。例如，贮存库100可以有益地包括薄膜配置，例如以使贮存库能够夹在筛窦的褶皱之间，或促进插入鼻内。作为另一实例，贮存库100可以有益地包括弯曲的、弯折的或圆形的配置，例如以提高或提供与治疗部位例如上鼻甲的弯曲表面区域的足够接触。如之前描述的，可在生理液和/或温度的存在下贮存库在体内展开之后实现弯曲的配置。另外，在一些实施方案中，可至少部分基于目标部位调节贮存库100的一个或多个层(例如控制区域)的弹性。作为另一实例，贮存库100可以有益地包括具有圆柱、圆形、椭圆形、正多边形或不规则多边形形状的丸粒配置，例如以与目标部位互补。作为另一实例，贮存库100可以包括比贮存库的其它区域更亲水的聚合物组合物(例如plga)或更不亲水的聚合物组合物(pla)以在体内植入时吸收更多或更少的水或其它流体。根据预期应用，贮存库100的亲水或疏水聚合物组合物可延长或降低治疗区域释放至鼻腔的持续时间。例如，贮存库100的亲水聚合物组合物一旦植入体内可能够较快释放治疗剂。作为另一实例，贮存库100可以包括配置为
穿透相邻耳鼻喉结构(例如在上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽或与上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲、前庭或鼻咽相邻)的至少一部分厚度并由此将贮存库固定在鼻腔内的固定部分(例如凸片、脊、钩、倒钩、突起、或凹槽)。在一些实施方案中，贮存库100可配置为折叠或压缩以安装在鼻窦或鼻道内。一旦定位并释放，贮存库100可膨胀与相邻组织附着(例如在鼻前庭内或上方)，由此固定贮存库100在原处或与治疗部位相邻。
[1545]
在一些实施方案中，贮存库100(或贮存库100的系统)配置为以根据特定曲线的速率释放治疗剂，如参考图3a和3b之前描述的。对于涉及治疗耳鼻喉病症的那些实施方案，治疗曲线可以是(a)零级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内处于基本上稳定速率，(b)一级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以基本上线性的方式提高，或(c)二级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以高的、基本上线性的速率出现持续第一时间段，并然后以较低的基本上线性的速率持续第二时间段。
[1546]
根据特定耳鼻喉病症，这些释放曲线中每个可为有利的。例如，当需要连续和稳态供应治疗剂时，可以期望零级释放曲线。例如，类固醇的连续给药可有效地治疗慢性鼻窦炎。可将本技术具有零级释放曲线的贮存库100植入鼻腔以通过以基本上恒定的方式在释放持续时间内释放治疗剂。
[1547]
如之前描述，可以通过调整结构、组成和制造贮存库的方法来调节贮存库的释放曲线，从而以特定持续时间和/或以特定释放速率释放治疗剂。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷(例如总治疗剂)为至少10μg、50μg、100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、700μg、800μg、900μg、1mg、10mg、100mg或150mg。在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷为从10μg至10mg、10μg至1000μg、10μg至900μg、10μg至800μg、10μg至700μg、10μg至600μg、10μg至500μg、10μg至400μg、10μg至300μg、10μg至200μg、10μg至100μg、10μg至75μg、10μg至50μg、或10μg至20μg，或在它们之间的任何其它增量范围(例如20μg至60μg)。
[1548]
在一些实施方案中，贮存库100配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：从约10ng/天至900μg/天、10ng/天至700μg/天、10ng/天至500μg/天、10ng/天至400μg/天、10ng/天至300μg/天、10ng/天至200μg/天、10ng/天至100μg/天、10ng/天至10μg/天、10ng/天至900ng/天、10ng/天至800ng/天、10ng/天至700ng/天、10ng/天至600ng/天、10ng/天至500ng/天、10ng/天至400ng/天、10ng/天至300ng/天、10ng/天至200ng/天、10ng/天至100ng/天、10ng/天至75ng/天、10ng/天至50ng/天、10ng/天至25ng/天，或在它们之间的任何其它增量范围(例如1μg/天至5μg/天或40μg/天至100μg/天)。
[1549]
在一些实施方案中，贮存库100可以配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：不大于10mg/天、不大于1mg/天、不大于500μg/天、不大于100μg/天、不大于90μg/天、不大于80μg/天、不大于70μg/天、不大于60μg/天、不大于50μg/天、不大于40μg/天、不大于30μg/天、不大于20μg/天、不大于10μg/天、不大于5μg/天、不大于1μg/天、不大于900ng/天、不大于800ng/天、不大于700ng/天、不大于600ng/天、不大于500ng/天、不大于400ng/天、不大于300ng/天、不大于200ng/天、不大于100ng/天、不大于50ng/天、不大于40ng/天、不大于30ng/天、不大于20ng/天、或不大于10ng/天。
[1550]
如之前描述的，在一些实施方案中，贮存库100配置为在变化的时间段内(即释放持续时间)释放治疗剂。对于与治疗耳鼻喉病症有关的那些实施方案中，贮存库100可配置为在鼻腔释放治疗剂和/或辅剂持续不小于1天、不小于2天、不少于3天、不小于4天、不小于
5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于150天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
[1551]
由本技术的贮存库100携带的治疗剂可以是在需要它的患者中提供治疗效果的任何生物活性物质(或物质的组合)。在一些实施方案中，治疗剂可配置为治疗耳鼻喉病症，包括鼻窦炎、过敏性鼻炎、鼻感染和慢性鼻充血等其它病症。在一些实施方案中，治疗剂包括配置为治疗耳鼻喉病症的类固醇、抗生素和/或抗真菌剂。治疗剂可包括任何本文描述的治疗剂的药学可接受的盐。可单独地或组合施用之前描述的治疗剂，包括它们的药学可接受的盐。
[1552]
类固醇包括但不限于糠酸莫美他松、曲安西龙、地塞米松、氟替卡松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、可的松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、环索奈德、倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、和它们的组合。
[1553]
抗生素和/或抗微生物剂包括但不限于：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、甲硝唑/头孢氨苄、甲硝唑/头孢呋辛、甲硝唑/头孢罗齐、莫西沙星、左氧氟沙星、甲硝唑/头孢菌素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、妥布霉素、头孢呋辛、头孢他啶、氧氟沙星、庆大霉素、莫匹罗星、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素、α-内源性抗微生物多肽、和它们的组合。
[1554]
抗真菌剂包括但不限于两性霉素b、酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、依他康唑、氟康唑、比佛那唑、特康唑、丁康唑、噻康唑、奥昔康唑、硫康唑、沙康唑、伏立康唑、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、灰黄霉素、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环己酰胺、环吡酮、氟胞嘧啶、特比萘芬、两性霉素、和它们的组合。
[1555]
这些治疗剂可以配置为治疗之前描述的耳鼻喉病症中的一种或多种。另外的病症可以受益于治疗剂的鼻内施用。例如，可使用鼻内定位的贮存库100给药镇痛剂例如盐酸海洛因和柠檬酸芬太尼。可使用鼻内贮存库100治疗的其它病症包括偏头痛(例如舒马曲坦、佐米曲坦)、子宫内膜异位(例如醋酸那法瑞林)、鼻充血(例如赛洛唑啉、羟甲唑啉、氮卓斯汀、麻黄素、溴化异丙托品、硫酸新霉素、二盐酸氯己定)、常年性和季节性过敏性鼻炎(例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫美他松、醋酸曲安西龙、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、色甘酸钠(sodium cromiglicate))、前列腺癌(例如醋酸戈舍瑞林)、尼古丁戒断症状(例如尼古丁)、夜尿症(例如醋酸去氨加压素)和疫苗(例如流感疫苗)。
[1556]
在一些实施方案中，治疗剂可以包含或与一种或多种辅剂组合，包括镇痛剂、化疗剂、消炎药、抗生素和/或抗微生物剂、抗真菌剂、促进神经再生的试剂、类固醇、免疫抑制剂、它们的药学可接受的盐、和它们的组合。
[1557]
镇痛剂包括但不限于布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因、依替卡因、左布比卡因、三甲
卡因、卡替卡因、阿替卡因、利多卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、和它们的组合。
[1558]
化疗剂包括但不限于抗体、烷化剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、dna切割剂、dna交联剂、dna嵌入剂、dna小沟结合剂、烯二炔、热休克蛋白90抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、免疫调节剂、微管稳定剂、核苷(嘌呤或嘧啶)类似物、核输出抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶(i或ii)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂。具体的治疗剂包括但不限于阿达木单抗、安沙霉素p3、澳瑞他汀、苯达莫司汀、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡利他汀a、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、顺铂、克拉屈滨、阿糖胞苷、念珠藻素、达卡巴嗪、达沙替尼、柔红霉素、多西他赛、阿霉素、倍癌霉素、达因霉素a、埃坡霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨、伊匹单抗、羟基脲、伊马替尼、英夫利昔单抗、干扰素、白介素、β-拉帕酮、来那度胺、伊立替康、美登素、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、丙卡巴肼、伏立诺他(saha)、6-硫鸟嘌呤、噻替哌、替尼泊苷、托泊替康、曲妥珠单抗、曲古抑菌素a、长春花碱、长春新碱、长春地辛、三苯氧胺和它们的组合。
[1559]
消炎药包括但不限于泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸、cox-2抑制剂、和它们的组合。
[1560]
免疫抑制剂包括但不限于环孢霉素、吡美莫司、西罗莫司、他克莫司、和它们的组合。
[1561]
ix.用于治疗或预防包膜挛缩或与乳房植入物相关的其它病症的系统和方法
[1562]
乳房植入物是越来越流行的手术，并且通常进行用于乳房切除术后的再造或用于美容增大。各种类型的植入物是可用的，涵盖一系列不同的形状和尺寸、表面纹理(例如光滑的或有纹理的)、和用于填充植入物的材料(例如盐水或硅树脂)。包膜挛缩是乳房植入手术的常见并发症。外科再造或增大的乳房应该是柔软的、柔性的并且自然垂下。尽管包膜挛缩的起因尚未明确，但认为其是由植入物的过度纤维化异物反应产生的局部并发症。特别地，炎症反应通过胶原蛋白的产生引起纤维化，导致过硬和疼痛的乳房，经常具有皮肤绷紧、凹陷或扭曲的可见迹象。如果足够严重，则包膜挛缩可能需要重新手术。如果乳房植入物具有光滑的外表面，则它们特别容易包膜挛缩。与此相反，具有有纹理的外表面(例如具有表面粗糙度为100-300微米)的乳房植入物引起较少的纤维化，并且微纹理化的外表面(例如表面粗糙度为10微米至100微米)与较低的包膜挛缩率相关。
[1563]
图58说明了乳房植入物，其中已经形成包膜，导致包膜挛缩。如图58中看到，乳房植入物被包封植入物的生物膜包围。包膜通常包括纤维原细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。认为当纤维原细胞在植入物和包膜的接触区积聚时，包膜形成，这是由于对作为异物的植入物的免疫反应。纤维原细胞产生胶原纤维，其随时间增厚并形成缆状束并导致乳房硬化和疼痛肿胀。肿瘤生长因子β(tgf-β)可以充当病症发展的主要开关，允许随后导致包膜形成的一连串反应。其它免疫学因子也已显示在包膜挛缩的发展中起作用。这些包括结缔组织生长因子和白介素等，其所有促进纤维化。尽管最近的证据似乎支持免疫系统的作用，但历史
上已经表明包膜挛缩可以由局部细菌感染引起的过度炎症反应引起。
[1564]
包膜挛缩的严重性可以使用baker分类体系分类。这是主观的分类体系，其基于医生在植入患者中的临床发现。它分成四个等级。在等级i中，乳房通常柔软的并且看起来自然。在等级ii中，乳房稍硬但看起来正常。等级i和ii在临床上不明显。在等级iii中，乳房结实并且看起来异常，具有一些可见的变形。在等级iv中，乳房硬、疼痛并且看着异常，具有更明显的可见变形。研究已公开包膜挛缩的发生率范围为2.8％-20.4％。
[1565]
为了治疗包膜挛缩的症状和/或预防包膜挛缩的发生，可以有用的是抑制纤维化、预防局部感染和/或治疗任何局部感染。包膜挛缩的常规治疗包括重新手术(例如囊膜切除术或囊膜切开术)，以及应用一种或多种药物治疗例如白三烯受体激动剂(例如扎鲁司特)。然而，目前可得的药物给药方式通常在与周围生理液接触时提供药物的突然释放，但缺乏然后以受控持续恒定的方式释放药物的能力。于是目前的治疗选择通常不能提供药物在延长时间段内的恒定释放。
[1566]
因此，需要能够提供受控释放药物以治疗乳房植入手术之后包膜挛缩的可植入的系统。本技术的实施方案涉及经配置为设置在靠近植入的乳房假体的手术或介入治疗部位的植入物和可插入物，用于在一段时间内受控释放治疗剂，例如以治疗和/或减少包膜挛缩的影响。例如，贮存库可配置为在预定时间段内向治疗部位提供治疗剂的持续存在。如以下更详细描述的，在一些实施方案中，本文描述的贮存库100可配置为(a)至少部分地围绕或覆盖乳房植入物，(b)与乳房植入物的外表面连接，和/或(c)整合至乳房植入物的外表面中，并释放配置为预防或治疗包膜挛缩的一种或多种治疗剂。可以调节贮存库100以满足乳房植入物患者的特定病症，例如通过改变贮存库100的各种因素(例如形状和/或配置)，使得贮存库100具有特定释放曲线、释放持续时间、和/或对与乳房植入物相邻组织的期望影响。
[1567]
将在需要其的患者中有效的治疗剂的量将取决于病症的具体性质，并且可通过本领域已知的标准临床技术确定。此外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助确认最佳剂量范围。任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括药物的活性、年龄、体重、总体身体和精神健康状况、遗传因素、环境影响、性别、饮食、施用时间、施用位置、排泄速率和所治疗的特定问题的严重性。
[1568]
本技术的一些方面包括系统，所述系统包含提供用于由临床医师植入的多个贮存库100(其每个可为本文描述的任何贮存库100)。在这个系统中，可以将每个贮存库100配置成用于治疗剂受控释放至靠近贮存库100植入部位的组织。系统中的贮存库100可以是相同的，或者可以在几个方面(例如形状因素、治疗剂、释放曲线等)方面变化。例如，系统可以包含具有提供治疗剂的立即释放的释放曲线的贮存库和其它贮存库100，所述其它贮存库包含具有提供治疗剂的延迟释放的释放曲线的贮存库100。
[1569]
本技术的实施方案能够实现包膜挛缩的短期和长期治疗，因为从贮存库100释放的治疗剂可立即起作用抑制纤维化和/或杀死细菌，以及由于在延长的释放持续时间内治疗剂(一种或多种)从贮存库100的连续释放从而限制包膜挛缩的复发。这样做时，患者可避免重新手术和来自它的副作用。因此，本技术的实施方案与常规的治疗相比能够综合治疗包膜挛缩。
[1570]
由本技术的贮存库100携带的治疗剂可以是在需要它的患者中提供治疗效果的任
何生物活性物质(或物质的组合)。在一些实施方案中，治疗剂包括纤维化抑制剂、抗结疤剂、白三烯抑制剂或激动剂、细胞生长抑制剂、消炎药、抗生素或抗微生物剂，或有效治疗与植入手术和恢复相关的各种病症的其它试剂。在一些实施方案中，治疗剂(一种或多种)包括以下的一种或多种：白三烯激动剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特、普鲁司特、齐留通、阿扎司特、伊拉司特、普鲁司特、或维鲁司特)、防粘阻隔溶液(aabs)，靶向tgf-β信号传导途径的治疗剂(例如常山酮或曲尼司特)，消炎药、和抗微生物剂和/或抗生素。如之前指出的，这样的治疗剂可以有用的治疗或预防乳房植入患者中的包膜挛缩，例如通过破坏乳房植入物周围包膜形成的过程，通过减小包膜的厚度或其它方式。
[1571]
消炎药包括但不限于吡非尼酮、泼尼松龙、倍他米松、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸-米索前列醇、塞来昔布、吡罗昔康、吲哚美辛、美洛昔康、酮洛芬、舒林酸、二氟尼柳、萘丁美酮、奥沙普秦、托美丁、双水杨酯、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸酯、甲芬那酸、cox-2抑制剂、和/或它们的组合。
[1572]
抗生素和/或抗微生物剂包括但不限于：阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸盐、头孢氨苄、环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺甲唑/甲氧苄氨嘧啶、四环素(一种或多种)、米诺环素、替加环素、多西环素、利福平、三氯生、氯己定、青霉素(一种或多种)、氨基糖苷、喹诺酮、氟喹诺酮、万古霉素、庆大霉素、头孢菌素(一种或多种)、碳青霉烯、亚胺培南、厄他培南、抗微生物多肽、杀菌肽-蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、皮抑菌肽、抗菌肽、α-防卫素、α-内源性抗微生物多肽、和/或它们的组合。
[1573]
在一些实施方案中，贮存库100的总有效载荷(例如总治疗剂或治疗剂和辅剂的组合)可以为至少100mg、至少150mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、或至少1000mg。
[1574]
在一些实施方案中，贮存库100配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：约0.1mg/天-约200mg/天、约0.1mg/天-约150mg/天、约0.1mg/天-约100mg/天、约0.1mg/天-约90mg/天、约0.1mg/天-约80mg/天、约0.1mg/天-约70mg/天、约0.1mg/天-约60mg/天、约0.1mg/天-约50mg/天、约0.1mg/天-约40mg/天、约0.1mg/天-约30mg/天、约1mg/天-约30mg/天、约1mg/天-约20mg/天、约5mg/天-约20mg/天、约10mg/天-约20mg/天、或约15mg/天-约20mg/天，或在它们之间的任何其它增量范围(例如50mg/天至100mg/天、150mg/天至175mg/天等)。
[1575]
在一些实施方案中，贮存库100可以配置为在整个释放持续时间内以以下速率释放治疗剂：不大于100mg/天、不大于90mg/天、不大于80mg/天、不大于70mg/天、不大于60mg/天、不大于50mg/天、不大于40mg/天、不大于30mg/天、不大于20mg/天、不大于15mg/天、不大于10mg/天、不大于5mg/天、不大于1mg/天、不大于0.5mg/天、不大于0.1mg/天、不大于75μg/天、不大于50μg/天、不大于25μg/天、或不大于10μg/天。
[1576]
如之前描述的，在一些实施方案中，贮存库100配置为在变化的时间段内(即释放持续时间)释放治疗剂。对于与治疗包膜挛缩的那些实施方案，贮存库100可配置为在治疗部释放治疗剂(一种或多种)持续不小于1天、不小于2天、不少于3天、不小于4天、不小于5天、不小于6天、不小于7天、不小于8天、不小于9天、不小于10天、不小于11天、不小于12天、不小于13天、不小于14天、不小于15天、不小于16天、不小于17天、不小于18天、不小于19天、
不小于20天、不小于21天、不小于22天、不小于23天、不小于24天、不小于25天、不小于26天、不小于27天、不小于28天、不小于29天、不小于30天、不小于40天、不小于50天、不小于60天、不小于70天、不小于90天、不小于100天、不小于150天、不小于200天、不小于300天、或不小于365天。
[1577]
在一个实例中，贮存库100可配置为以大约5mg/kg的患者体重/天的速率释放治疗剂例如白三烯受体激动剂(例如扎鲁司特、孟鲁司特)持续一段时间(例如本文描述提到的任何时间段)。例如，贮存库100可提供有在约1g和约5g之间的白三烯受体激动剂的有效载荷并配置为连续地释放治疗剂持续至少7天。在另一实例中，贮存库100可配置为含有大于100mg/kg的曲尼司特的有效载荷，并可配置为在1-3个月之间的时间内释放治疗剂。在另一实例中，贮存库100可配置为含有在约20-60mg之间或大约40mg的曲安西龙的有效载荷，并配置为在约2-8周之间或大约4周的时间内连续地释放治疗剂。在另一实例中，贮存库100可配置为含有在约50mg和约500mg之间或大约150mg的吡非尼酮的有效载荷，并配置为在约2-8周之间或大约4周的时间内连续地释放治疗剂。在又一实例中，贮存库100可配置为在大约1-3个月的时间内释放0.1ml的aabs。
[1578]
如之前描述的，本技术的贮存库100可实现符合预期治疗的目标的释放曲线或动力学。对于涉及治疗与乳房植入手术相关包膜挛缩的那些实施方案，治疗曲线可以是(a)零级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内处于基本上稳定速率，(b)一级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以基本上线性的方式提高，或(c)二级，使得治疗剂的有效载荷的释放在释放持续时间内以高的、基本上线性的速率出现持续第一时间段，并然后以较低的基本上线性的速率持续第二时间段。
[1579]
取决于他们特定病症，这些释放曲线中每个可有利于包膜挛缩患者。例如，治疗剂主要用于防止纤维化时，可以期望零级释放曲线。在这样的情况下，在释放的持续时间内治疗剂以实质上恒定的方式释放可最大化药物从贮存库释放的时间量，由此最大化被治疗剂有效限制纤维化的时间量。作为另一实例，当已经形成过量纤维组织和包膜挛缩发展时，可以期望二级释放曲线。在这样的情况下，在第一时间段期间以较高速率释放的治疗剂用于首先靶向在植入物周围存在的纤维结缔组织，并且在第二时间段期间以较低速率随后释放的治疗剂用于防止纤维化组织复发。本技术的实施方案能够根据每位患者需要的最佳治疗来调节贮存库。
[1580]
之前描述的本技术的贮存库100通常适用于治疗包膜挛缩和与乳房植入手术相关的其它病症。在一些实施方案中，一些形状因素可以特别有益于实现更有效的治疗。例如，在一些实施方案中，贮存库100可被成型、确定尺寸和配置为形成乳房植入物的盖，例如在一部分或全部的乳房植入物的外表面上方延伸。在这样的实施方案中，当与乳房植入物一起使用时贮存库100可减小或预防包膜挛缩以及治疗或预防感染、疼痛、发炎、结疤或与乳房增大或乳房再造有关的其它适应症或并发症。
[1581]
在各种实施方案中，贮存库100可以是与乳房植入物分别形成的盖，可以将乳房植入物插入其中，或者贮存库100可以是在乳房植入物的表面上形成的涂层。图59说明通过贮存库100包封并定位在患者乳房内的乳房植入物800。虽然说明的实施方案描述贮存库100完全包围植入物800，但是在各种实施方案中，贮存库100可以仅覆盖一部分的植入物800的外表面，例如形成仅部分在植入物800的表面上方延伸的条或片。一旦植入患者中，贮存库
100将与生理液接触并释放治疗剂(一种或多种)至如本文之前描述的周围组织。
[1582]
如以上指出，在一些实施方案中，贮存库100覆盖至少一部分的乳房植入物800。盖形式的贮存库100具有对于植入物而言适当的形状配合形状并可以在手术期间植入物800插入之前将植入物800装入操作空间。盖形式的贮存库100还可与乳房植入物800预组装并作为乳房植入物组件供应用于手术，其中术语“乳房植入物组件”还包括以涂覆的乳房植入物形式供应于手术的贮存库100。
[1583]
在一些实施方案中，贮存库100具有与植入物800自身实质上相同的形状和尺寸(例如圆的、泪珠状、解剖的等)，并部分或完全覆盖植入物800。在一些实施方案中，成型贮存库100以限定具有开口的内腔，并且可以在通过开口将植入物插入贮存库100的内部空间之后密封贮存库100，例如通过围绕植入物800收缩的贮存库100以提供紧密结合的覆盖。贮存库100可用于减少包膜挛缩，例如通过给药治疗剂(一种或多种)至周围组织中，以减少和/或预防感染、疼痛和/或与乳房植入物相关的其它病症、适应症或并发症。
[1584]
贮存库100可以具有在乳房植入物壁上方实质上均匀的厚度。在一些实施方案中，将植入物800通过合适的孔插入贮存库100，所述孔优选可以是狭缝，其可易于重叠以完全覆盖植入物800从而最小化和优选预防感染植入物的未覆盖部分。本领域技术人员可容易确定对于乳房植入物800的给定尺寸和形状而言孔或狭缝的适当形状、尺寸和配置。
[1585]
在一些实施方案中，贮存库100可以仅覆盖相对小部分的乳房植入物800，并且可以使用粘合剂、倒钩、钩、叉、或其它固定机构与外表面连接。在一些实施方案中，在植入物已手术定位在患者内之前或之后可将贮存库100缝合或另外连接至一部分的乳房植入物800。
[1586]
在一些实施方案中，贮存库100的外层可提供有纹理的表面，例如具有表面粗糙度为至少10微米、至少100微米、至少200微米、至少300微米、或至少500微米。变化表面粗糙度可帮助减小包膜挛缩的风险。在一些实施方案中，贮存库100包括层状设计，例如包含治疗区域的那些贮存库实施方案，所述治疗区域包括具有治疗剂的第一部分和具有辅剂(例如免疫治疗剂、消炎药、抗生素和/或抗真菌剂)的第二部分。这样的实施方案可提供如本文之前描述的治疗剂和辅剂的组合释放(例如同时或顺序释放)。
[1587]
在一些实施方案中，贮存库100可配置为具有与植入物800的机械性质类似的机械性质。例如，在体温下，植入物800的外壳和贮存库100都可以是柔软且易弯的。盖形式的贮存库100还可以是弹性体的使得它可围绕植入物800拉伸，或可拉伸并将收缩以紧贴植入物800周围。
[1588]
在制造之后，可将盖形式的贮存库100杀菌并包装用于在手术前即刻组装至乳房植入物800上。供选择地，贮存库100可组装至乳房植入物800上，在制造时杀菌并包装，使得将完整的乳房植入物组件输送到手术室。当处理覆盖物以提供包括植入物800和贮存库100的无菌乳房植入物组件时，可以使用无菌手套和无菌且无创伤的仪器。一旦形式适合贮存库100作为盖或作为涂覆的植入物800，植入物组件可使用标准的乳房再造或增大手术技术插入受试者。
[1589]
在一些实施方案中，一个或多个贮存库100可与乳房植入物800一起作为试剂盒提供。例如，在试剂盒中的贮存库100可以与随该试剂盒提供的植入物800尺寸匹配。试剂盒可以是无菌的，并且可以含有用于将伴随的植入物插入贮存库100中或用于在受试者中处理
和手术植入乳房植入物组件的说明。在操作时，可以打开试剂盒，并且植入物800可以在植入患者之前被插入贮存库100中。供选择地，试剂盒可包括乳房植入物组件，所述乳房植入物组件包含与乳房植入物800连接的贮存库100(例如包裹在乳房植入物800周围)，或涂覆有贮存库100的乳房植入物。与之前描述的试剂盒一样，组件的贮存库100和植入物是适当尺寸匹配和无菌的。
[1590]
x.结论
[1591]
虽然以上关于用于治疗各种病症的系统、装饰和方法描述许多实施方案，但是本技术可应用于其它应用和/或其它方法。例如，本技术的贮存库可以用于治疗本文描述的那些外的其它病症。此外，除了本文描述的那些之外的其它实施方案在本技术的范围内。另外，本技术的几种其它实施方案可具有与本文描述的那些不同的配置、组分、或程序。本领域普通技术人员因此将相应地理解本技术可具有有另外元件的其它实施方案，或本技术可具有没有以上参考图2-59显示和描述的几个特征的其它实施方案。
[1592]
本技术实施方案的以上详细描述不意图是详尽无遗的或将本技术限制于以上公开的明确形式。上下文允许时，单数或复数术语还可以分别包括复数或单数术语。虽然出于说明性目的，以上描述了本技术的具体实施方案和实例，但是如相关领域的技术人员将领会的，在本技术的范围内各种等效修改是可能的。例如，虽然以给定顺序给出了步骤，但是供选择的实施方案可以进行不同顺序的步骤。也可以组合本文描述的各种实施方案以提供另外的实施方案。
[1593]
此外，除非将词语“或”明确地限制于仅表示在提到两个或更多个术语的列表时排除其它术语的单个术语，否则将在这样的列表中使用“或”解释为包括(a)列表中的任何单个术语、(b)列表中的全部术语或(c)列表中的术语的任何组合。另外，术语“包含”在全文中用于表示包括至少记载的特征(一个或多个)，使得没有排除任何更大数量的相同特征和/或另外类型的其它特征。还将领会本文出于说明的目的描述了具体实施方案，但可以在不脱离本技术的情况下进行各种修改。此外，虽然已经在那些实施方案的上下文中描述了与本技术的某些实施方案有关的优点，但是其它实施方案也可以表现出这样的优点，并且不是所有实施方案都需要必然表现出这样的优点以落入本技术的范围内。因此，公开内容和相关的技术可包括未在本文明确显示或描述的其它实施方案。
[1594]
除非另外指出，否则说明书和权利要求书中使用的表示成分的数量、材料的百分比或比例、反应条件和其它数值的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非指出相反情况，以下说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以取决于由本技术寻求获得的所需性质而变化。至少，且不作为限制等同原则应用于权利要求范围的尝试，每个数值参数至少应该根据所报告的有效数字的数值和通过应用普通四舍五入技术来解释。另外，应理解本文公开的所有范围包括其中包含的任何及所有子范围。例如，“1至10”的范围包括在最小值为1和最大值为10之间的任何和所有子范围(并包括最小值为1和最大值为10)，即具有最小值等于或大于1和最大值等于或小于10的任何及所有子范围，例如5.5至10。
[1595]
应指出如本说明书和所附权利要求书中使用的，除非清楚和明确地限制为一个所指物，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指物。例如，提到“治疗剂”包括一种、两种、三种或更多种治疗剂。
[1596]
以上标题不意为以任何方式限制公开内容。在任何一个标题下的实施方案可以与在任何其它标题下的实施方案一起使用。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
