一种预测重症急性胰腺炎的系统及其应用的制作方法

1.本发明属于生物医学领域，具体涉及一种预测重症急性胰腺炎的系统及其应用。


背景技术：

2.急性胰腺炎（acute pancreatitis，ap）是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和胰酶增高等为特点。急性胰腺炎是常见的消化系统急症，大多数患者因轻度器官损伤和自限病程被诊断为轻症急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，map）或中度重症急性胰腺炎（moderate severe acute pancreatitis，msap）。10-20%的患者因病情危重，出现持续器官功能衰竭而发展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，sap）。重症急性胰腺炎是伴有全身及局部严重并发症的急性胰腺炎，属于急性胰腺炎的特殊类型，是一种病情凶险、病死率较高的急腹症。20世纪80年代，多数重症急性胰腺炎病例死于疾病早期，近10年来，随着sap外科治疗的进展，治愈率有所提高，但总体死亡率仍在17%左右。
3.到目前为止，重症急性胰腺炎的治疗选择非常有限，因此有必要尽早识别高危患者，并采取干预措施以防止轻症或中度重症急性胰腺炎进展为重症急性胰腺炎。诊断重症急性胰腺炎主要从四个方面：临床表现、体格检查、实验室检查和影像学检查。目前，部分临床实践指南中建议使用评分系统预测急性胰腺炎发病的严重程度，例如apache
‑ⅱ
评分法（18项指标）、ranson评分系统（11项指标）、以及急性胰腺炎严重程度的床旁指数（bedside index for severity in acute pancreatitis，bisap）。以bisap为例，bisap为五项指标的缩写，b为bun（血尿素氮），i为impairment（意识障碍），s为sirs（系统性炎症反应综合征），a为age（年龄），p为胸腔积液，该系统每项指标只有0分或1分的选项，总分0-5分，总分大于等于3时，有患中度重症急性胰腺炎或重症急性胰腺炎的风险。以上方法依赖于影像学检查，在实践中使用较为复杂，急诊科医生更需要一种不依赖于影像学检查的评分标准。


技术实现要素：

4.本发明为了提供更适用于临床的简明模型，进行了多中心回顾性队列研究，开发并外部验证了预测急性胰腺炎进展为重症急性胰腺炎（sap）可能性的系统及其应用。
5.方法一方面，本发明提供了一种计算重症急性胰腺炎风险的方法，所述方法包括：收集受试者以下信息：心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）；计算患病风险。
6.优选地，所述患病风险通过以下公式计算：患病风险=1/(1 exp(-(-6.42 0.05
×
hr 0.08
×
rr-1.30
×
ca 0.14
×
bun)))；或者，使用说明书附图图2所示的诺莫图进行计算。
7.本发明所述“诺莫图（nomogram）”，又称列线图（alignment diagram），诺莫图将复杂的回归方程，转变为了可视化的图形，使预测模型的结果更具有可读性，方便对患者进行
评估。所述诺莫图上包括对应若干个变量的分值标尺、总分值标尺以及每个患者患病风险变量在列线图中各占一行。使用诺莫图时，根据患者信息在每个变量在变量分值标尺上取一个分值，所述将每个变量的分值相加可以得到总分值。每个总分值都对应于相应的患病风险值。根据患者信息计算总分值后，即可得知受试者的重症急性胰腺炎患病风险。
8.优选地，本发明所述的诺莫图中包括四个变量：心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）。
9.优选地，所述hr的取值范围是50-170。
10.优选地，所述rr的取值范围是10-45。
11.优选地，所述ca的取值范围是1.0-3.6。
12.优选地，所述bun的取值范围是0-40。
13.优选地，所述总分值的分值范围是0～240。
14.使用时，根据受试者的心率、呼吸频率、血清钙浓度、血尿素氮读取变量分值、计算得到总分值后，即可在诺莫图上读出受试者患sap的风险概率。
15.优选地，所述受试者是急性胰腺炎（ap）患者，也就是所述患病风险是急性胰腺炎患者进一步进展为重症急性胰腺炎的概率。
16.指标组合另一方面，本发明提供了一种计算重症急性胰腺炎患病风险的指标组合，所述指标组合包括心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）。
17.优选地，所述指标组合可以和其他患者信息联合使用。
18.优选地，所述其他患者信息包括但不限于：年龄、性别、体温、收缩压、格拉斯哥昏迷评分（gcs，glasgow coma score）、白细胞、红细胞压积、血小板、血清电解质浓度（k，na）、肌酐（cr）、血糖、胸腔积液。
19.优选地，所述指标组合还可以与其他评分系统连用。
20.优选地，所述其他评分系统包括：glasgow评分（imrie标准）、apache-ii评分、bisap评分、balthazar评分、ranson评分系统。
21.模型构建方法另一方面，本发明提供了构建用于计算重症急性胰腺炎患病风险的模型的方法，所述方法包括使用前述指标组合构建模型。
22.优选地，所述构建模型的方法包括但不限于回归分析。
23.优选地，所述回归分析包括线性回归、逻辑回归（logistic regression）、cox回归。
24.优选地，所述回归分析是多元逻辑回归（multivariable logistic regression）。
25.优选地，所述模型的形式可以是公式或诺莫图。
26.优选地，所述公式是：pa=1/(1 exp(-(-6.42 0.05
×
hr 0.08
×
rr-1.30
×
ca 0.14
×
bun)))。
27.优选地，所述诺莫图如附图2所示。模型另一方面，本发明提供了前述模型构建方法所构建的模型；具体地，所述模型是包括心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）四种指标的计算重症急性胰
腺炎患病风险的模型；优选地，所述模型的形式可以是公式或诺莫图。
28.优选地，所述公式是：pa=1/(1 exp(-(-6.42 0.05
×
hr 0.08
×
rr-1.30
×
ca 0.14
×
bun)))。
29.优选地，所述诺莫图如附图2所示。系统另一方面，本发明提供了一种计算重症急性胰腺炎患病风险的系统，所述系统包括根据心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）计算患病风险的计算装置。
30.优选地，所述计算是基于前述模型。
31.优选地，所述计算所运行的计算公式是：pa=1/(1 exp(-(-6.42 0.05
×
hr 0.08
×
rr-1.30
×
ca 0.14
×
bun)))；或者，使用说明书附图图2所示的诺莫图进行计算。
32.优选地，所述系统包括检测心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）的检测装置。
33.优选地，所述系统包括收集心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）的收集装置。
34.优选地，所述系统包括输出计算结果的输出装置。
35.优选地，所述系统还包括结果显示装置，所述结果显示单元用于显示所述计算装置得出的结论。
36.优选地，所述显示装置还可以是有显示器的智能硬件（如体重秤、体脂秤、血压计、血糖仪、血脂仪、心电贴、智能手环等）。
37.优选地，所述系统还可以包括无线通信装置和/或信息存储装置。
38.优选地，所述系统依次包括检测装置、收集装置、计算装置、输出装置、显示装置。
39.优选地，所述系统中各个装置之间可以通过有线方式和/或无线方式连接；进一步，无线连接方式可以为无线局域网、蓝牙、红外线等；有线连接方式可以为固话网络等。采用前述连接方式可以大大方便使用者对预测系统/装置的使用，同时可以借助日益发展的信息技术和日益普及的网络资源为受试者提供是否有进一步发展为重症急性胰腺炎的患病风险概率的准确预测。
40.优选地，所述受试者包括任何人。
41.更优选地，所述受试者是急性胰腺炎（ap）患者。
42.设备另一方面，本发明提供了一种计算重症急性胰腺炎患病风险的设备，所述设备包括：存储器和处理器；所述存储器用于存储程序指令；所述处理器用于调用程序指令，当程序指令被执行时，用于执行以下操作：根据以下患者信息：心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）；计算风险概率，也就是急性胰腺炎（ap）患者发展成重症急性胰腺炎（sap）患者的概率。
43.优选地，执行以下操作：
1）检测心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）；2）收集心率（hr）、呼吸频率（rr）、血清钙浓度（ca）、血尿素氮（bun）；3）计算风险概率。
44.计算机可读存储介质另一方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时实现前述计算重症急性胰腺炎患病风险的方法。
45.本发明所述“计算机可读存储介质”包括但不限于电、磁、光、电磁、红外线、或半导体的系统、装置或器件，或者任意以上的组合。具体地，计算机可读存储介质包括：具有一个或多个导线的电连接、便携式计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器（ram）、只读存储器（rom）、可擦式可编程只读存储器（eprom或闪存）、光纤、便携式紧凑磁盘只读存储器（cd-rom）、光存储器件、磁存储器件，或者上述的任意合适的组合。在本文件中，计算机可读存储介质可以是任何包含或存储程序的有形介质，该程序可以被指令执行系统、装置或者器件使用或者与其结合使用。
46.应用前述指标组合、模型构建方法所构建的模型、模型、系统、设备、计算机可读存储介质在制备计算重症急性胰腺炎患病风险的产品中的应用。
47.优选地，所述受试者是急性胰腺炎（ap）患者，也就是，所述患病风险是急性胰腺炎患者进一步进展为重症急性胰腺炎的概率。
48.本发明所述的“方法、系统、设备、计算机可读存储介质”的实施可包括手动地、自动地、或它们组合地来执行或完成所选任务。
49.而且，根据本发明方法、系统的实施方式的实际仪器和设备，可通过硬件、通过软件、或通过固件或通过它们的组合使用操作系统来实施多个所选任务。
附图说明
50.图1是lasso回归提取的sap预测因子。
51.图2是基于多元逻辑回归建立sap诊断诺莫图。
52.图3是sap模型的roc曲线，a：sap模型在开发队列中的roc曲线，b：sap模型在验证队列中的roc曲线。
53.图4是sap模型的量化校准曲线。
54.图5是sap模型的决策曲线分析。
具体实施方式
55.下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
56.实施例1、模型的开发及验证受试者信息本发明进行的是多中心回顾性研究。收集2017年1月1日至2019年12月31日期间从
中国不同地区（北京协和医院、北京第六医院、哈尔滨医科大学第四附属医院、四川大学华西龙泉医院）确诊为ap的患者作为开发队列参与建立临床预测模型。独立的外部验证队列由2020年1月1日至2021年5月31日在北京协和医院就诊的ap患者组成。
57.如果满足以下三个标准中的至少两个，则诊断为ap：与急性胰腺炎表现一致的腹痛，血清淀粉酶和（或）脂肪酶升高至正常范围上限的三倍以上，以及计算机断层扫描（ct）、磁共振成像（mri）或超声检查所见符合急性胰腺炎表现。sap是通过器官衰竭持续时间》48小时来确定的。
58.临床变量从电子病历系统收集入院24小时内的人口统计学和实验室数据：年龄、性别、体温（tem）、心率（hr）、呼吸率（rr）、收缩压（sbp）、格拉斯哥昏迷评分（gcs，glasgow coma score）、白细胞（wbc）、红细胞压积（hct）、血小板（plt），血清电解质浓度（k，na，ca），肌酐（cr），血尿素氮（bun），葡萄糖（glu）。同时，收集了其他临床信息，如入院日期、局部并发症、住院时间、重症监护病房（icu）住院时间、死亡率、呼吸机使用情况。其中，周末入院指周六、周日入院；局部并发症包括急性胰周液体积聚、急性坏死物积聚、假性囊肿、包裹性坏死。呼吸机包括有创或无创机械通气。qsofa（quick sequential organ failure assessment）、sirs（systemic inflammatory response syndrome）和bisap（bedside index for severity in acute pancreatitis）分数是根据上述数据计算的。数据不完整的案例不纳入最终的研究过程。
59.最终开发队列包括407名ap患者，外部验证队列包括190名ap患者，患者详细信息如下表1所示。
60.表1. sap和非sap患者信息对比
统计分析分类变量以频率和百分比表示，并使用χ2检验或fisher精确检验进行比较。正态分布的连续变量用平均值
±
标准差（sd）表示，并使用双侧student t检验进行比较。非正态分布的连续变量用中位数和四分位间距（iqr）表示，并与mann-whitney u检验进行比较。
61.连续变量以其原始形式进行分析，以保留信息。使用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，lasso）回归方法选择开发队列中的预测因子。通过lasso回归提取到了以下四个变量：hr、rr、ca、bun。也就是hr、rr、ca、bun是sap的预测因子（图1，表2）。
62.表2. 从开发队列中提取预测因子的lasso回归分析
模型性能验证多元逻辑回归（multivariable logistic regression）显示所有四个变量都是独立预测因子（表3）。
63.表3. 开发队列中sap预测的多元逻辑回归分析所有统计分析均采用r4.0.3（https://www.r-project.org/）和medcalc15.8统计软件。双侧p《0.05被认为具有统计学意义。列线图（诺莫图）和校准曲线使用rms包绘制，dca使用rmda包绘制。roc用medcalc15.8绘制。
64.基于多元逻辑回归建立诺莫图（图2），sap的概率（pa，可能性）可根据以下公式计
算：sap：pa=1/(1 exp(-(-6.42 0.05
×
hr 0.08
×
rr-1.30
×
ca 0.14
×
bun)))；在原始模型中进行1000次自举（bootstrapping）使过度拟合风险最小化，对于sap的预测，开发队列中的cutoff值25%的情况下auc为0.879（95%ci，0.830-0.928），不低于bisap评分（auc=0.888，95%ci 0.847-0.929，p=0.6629），但显著优于sirs（auc=0.808，95%ci 0.757-0.859，p=0.002）和qsofa（auc=0.730，95%ci 0.672-0.789，p《0.001）（图3，表5）。此外，该模型在验证队列中也表现出良好的行为（auc=0.898，95%ci 0.848-0.949）（图3）。
65.当sap预测的界值（cut-off）设置为pa》25%（即当pa》25%，认为患者将进展为sap）时，新模型在组合数据集中表现良好（敏感性0.78，特异性0.88）（表4）。
66.表4.模型在预测sap中的效果对模型中每个指标单独预测sap的能力进行计算，各指标单独也表现出较好的预测功能，如表5所示。
67.表5.单独指标在预测sap中的效果受试者工作特征（roc）曲线和roc曲线下面积（auc）用于评估预测模型的辨别能力。绘制校准曲线以评估模型的预测准确性，这反映了模型预测与观测结果之间的一致性。校准良好的模型显示预测位于校准图的45
°
线上或附近。hosmer-lemeshow（h-l）拟合优度检验用于量化校准曲线。h-l检验中的p值》0.05表明模型预测和标准诊断标准之间具有良好的一致性。决策曲线分析（dca）用于评估模型的临床实用性，它显示了模型预测概率阈值与净效益相对值之间的关系。
68.h-l检验表明预测结果和观测结果之间的差异在开发队列（χ2=12.675，p=0.124）和验证队列（χ2=5.852，p=0.664）中均不显著。图形评估表明，在两种新模型中，验证（图4）。
69.dca表明，如果阈值pa《80%，使用新模型识别和管理sap比全治疗或无治疗都有积极的净效益（图5）。