肝素钠粗品提取装置及提取方法与流程

1.本发明涉及肝素钠制备方法领域，尤其涉及肝素钠粗品提取装置及提取方法。


背景技术：

2.心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手，随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境的恶化、生活节奏加快、人口老龄化加剧，致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高，肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹，目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物，临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞(smc)增生、促进纤维蛋白溶解等作用，此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症(心绞痛、心肌梗塞)等疾病的首选药物。
3.肝素钠是迄今已知的分子结构最复杂的糖胺聚糖类化合物，目前临床应用的产品有肝素钠和系列低分子肝素等产品，所需原料只能从猪小肠粘膜中提取，肝素原料药的原料是肝素粗品，其提取只能源自健康生猪的小肠粘膜，由于含有大量杂质蛋白、杂质核酸、微生物等杂质，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素原料药，2008年美国肝素钠污染事件之后，世界各国争相提升肝素钠药典标准并强化起始原料粗品肝素钠质量监管以提高产品质量标准，需要一种能够对粗品肝素钠进行提纯的方法及设备。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种能够对粗品肝素钠进行提纯的肝素钠粗品提取装置及提取方法。
5.本发明是通过以下技术方案实现的：一种肝素钠粗品提取装置，包括依次设置的溶解处理装置、酶解处理装置、沉淀除杂装置一、氧化处理装置、沉淀除杂装置二、沉淀收集装置、精制装置，还包括纯化水仓，所述溶解处理装置连接有原料仓，所述溶解处理装置包括反应罐一；所述酶解装置包括反应罐二，所述反应罐二连接有温度控制装置一，所述反应罐二还连接有ph调节装置一；所述沉淀除杂装置一包括离心机一，所述离心机一的出渣口连接有收渣罐一，所述离心机的出液口连接有收液罐一，所述离心机一连接有ph调节装置二；所述氧化处理装置包括反应罐三，所述反应罐三连接有温度控制装置二，所述反应罐三还连接有ph调节装置三，所述反应罐三与收液罐一连接；所述沉淀除杂装置二包括离心机二，所述离心机二的出渣口连接有收渣罐二，所述离心机的出液口连接有收液罐二，所述收渣罐二连接至纯化水仓，所述离心机二连接有
ph调节装置四；所述沉淀收集装置包括反应罐四，所述反应罐四连接有温度控制装置三，所述反应罐四还连接有氯化钠加注装置、乙醇加注装置、废液收集装置；所述精制装置包括研磨装置，所述研磨装置与反应罐四下端连接，所述研磨装置的出料口连接有烘干装置。
6.进一步地，所述原料仓通过绞龙一与反应罐一的进料管连通，所述绞龙一与反应罐的进料管之间设置有防堵塞装置，所述防堵塞装置包括设置在绞龙一出料端的充气管，所述充气管连通至干燥气源，所述防堵塞装置还包括设置在绞龙一的进料管上的防堵接管，所述防堵接管横截面为椭圆形，所述绞龙一的出料管通过接管与防堵接管连通，所述接管靠近防堵接管的一端为喇叭状。
7.进一步地，所述温度控制装置一、温度控制装置二、温度控制装置三均包括套装在相应反应罐外的夹套，所述夹套内设置有冷媒管，所述冷媒管的进口端和出口端均设置有三通换向阀，所述冷媒管通过三通换向阀连接至高温冷媒和低温冷媒。
8.进一步地，所述ph调节装置一、ph调节装置二、ph调节装置三、ph调节装置四均包括调节剂储罐，所述调节剂储罐的出料管设置有计量泵。
9.进一步地，所述收渣罐一、收渣罐二均包括罐体，所述罐体上端连接有清洗管，所述收渣罐二的罐体上端设置有补水管，所述补水管与纯化水箱连通，所述收渣罐二的罐体下端设置有回水管，所述回水管与离心机二的进料管连通。
10.进一步地，所述研磨装置选用胶体磨，所述烘干装置包括烘干罩，所述烘干罩上端设置有收尘罩，所述烘干罩内设置有加热装置，所述烘干罩内还设置有轨道，所述轨道上设置有烘干托盘，所述烘干托盘连接有移动驱动装置。
11.一种肝素钠粗品提取方法，包括以下步骤：步骤一，溶解，将肝素钠粗品投入溶解处理装置，加入纯化水溶解成浓度，肝素钠初品与纯化水的重量比为1:10，搅拌至完全溶解，得到粗品溶液；步骤二，酶解，将粗品溶液移入酶解处理装置中，调节ph至6.0
‑
8.0，加热至50
‑
60℃，加入蛋白水解酶，保温2h，得到酶解溶液；步骤三，一次沉淀除杂，将酶解溶液加热至沸腾，5min后降温至0
‑
10℃，移入离心机中，调节ph至1.2
‑
1.5，静置3min，开启离心机，收集液相，得到一次除杂溶液；步骤四，氧化，将一次除杂溶液移入氧化处理装置中，通过氢氧化钠溶液调节ph至9.0
‑
10.0，升温至28
‑
32℃，加入料液体积1.0%的过氧化氢，氧化8
‑
12h，得到氧化溶液；步骤五，二次沉淀除杂，将氧化溶液移入离心机中，离心10min，收集液相，对固相加入纯化水稀释，再次离心10min，收集液相，将两次液相合并，得到二次除杂溶液；步骤六，沉淀收集，二次除杂溶液移入沉淀收集装置中，调节ph值至中性，稀释，加入料液重量的氯化钠，升温至50
‑
60℃，在加入0.46倍料液体积的药用乙醇，搅拌后降温至0
‑
5℃，沉淀8
‑
10h，收集沉淀物；步骤七，精制，沉淀物加乙醇研磨，过滤，60℃干燥3
‑
6小时，收集，封装，称重。
12.本发明的有益效果在于：一种肝素钠粗品提取装置，包括依次设置的溶解处理装置、酶解处理装置、沉淀除杂装置一、氧化处理装置、沉淀除杂装置二、沉淀收集装置、精制装置，还包括纯化水仓，所述溶解处理装置连接有原料仓，所述酶解处理装置包括反应罐
一，将原料仓的肝素钠粗品投入反应罐中，方便进行溶解，加工成本低、密封性高，所述酶解装置包括反应罐二，所述反应罐二连接有温度控制装置一，所述反应罐二还连接有ph调节装置一，在反应罐二内进行温度控制、ph调节、酶解步骤，方便操作，可控性高，所述沉淀除杂装置一包括离心机一，所述离心机一的出渣口连接有收渣罐一，所述离心机的出液口连接有收液罐一，所述离心机一连接有ph调节装置二，通过离心机进行固液分离，分离效率高，所述氧化处理装置包括反应罐三，所述反应罐三连接有温度控制装置二，所述反应罐三还连接有ph调节装置三，所述反应罐三与收液罐一连接，通过反应罐三进行氧化处理，方便调整温度、ph值，操作方便，控制稳定性高，所述沉淀除杂装置二包括离心机二，所述离心机二的出渣口连接有收渣罐二，所述离心机的出液口连接有收液罐二，所述收渣罐二连接至纯化水仓，所述离心机二连接有ph调节装置四，所述沉淀收集装置包括反应罐四，所述反应罐四连接有温度控制装置三，所述反应罐四还连接有氯化钠加注装置、乙醇加注装置、废液收集装置，所述精制装置包括研磨装置，所述研磨装置与反应罐四下端连接，所述研磨装置的出料口连接有烘干装置，形成连续稳定的提取系统，对各步骤进行连续处理，方便操作，适合工业化生产。
附图说明
13.图1为肝素钠粗品提取装置各设备连接关系示意图；图2为防堵塞装置剖面示意图；图3为反应罐二剖面示意图；图4为ph调节装置一结构示意图；图5为收渣罐二剖面示意图；图6为沉淀除杂装置二各部件连接关系示意图；图7为反应罐四剖面示意图；图8为反应罐四仰视示意图；图9为烘干装置剖面示意图；图10为烘干托盘结构示意图；其中：1
‑
原料仓，2
‑
绞龙一，3
‑
纯化水仓，4
‑
反应罐一，5
‑
反应罐二，6
‑
ph调节装置一，7
‑
温度控制装置一，8
‑
离心机一，9
‑
ph调节装置二，10
‑
收渣罐一，11
‑
收液罐一，12
‑
反应罐三，13
‑
ph调节装置三，14
‑
温度控制装置二，15
‑
离心机二，16
‑
ph调节装置四，17
‑
收渣罐二，18
‑
回流管，19
‑
收液罐二，20
‑
反应罐四，21
‑
温度控制装置三，22
‑
绞龙二，23
‑
废液收集罐，24
‑
胶体磨，25
‑
烘干装置，26
‑
收集盒，27
‑
充气管，28
‑
接管，29
‑
防堵接管，30
‑
夹套，31
‑
冷媒管，32
‑
搅拌齿，33
‑
三通换向阀，35
‑
温度传感器，36
‑
调节剂储罐，37
‑
计量泵，38
‑
罐体，39
‑
清洗管，40
‑
回水管，41
‑
接头，42
‑
循环泵，43
‑
阀门，44
‑
出液管，45
‑
出液孔，46
‑
氯化钠加注管，47
‑
乙醇加注管，48
‑
总管，49
‑
出料管，50
‑
烘干罩，51
‑
收尘罩，52
‑
轨道，53
‑
烘干托盘，54
‑
移动驱动装置，55
‑
行走轮，56
‑
斜坡，57
‑
蛋白水解酶加注管，58
‑
过氧化氢加注管，59
‑
电热管。
具体实施方式
14.在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、
“
安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
15.下面将结合发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
16.以下各实施例中，通过肝素钠粗品提取装置提取肝素钠，肝素钠粗品提取装置如图1
‑
10所示，包括依次连通的溶解处理装置、酶解处理装置、沉淀除杂装置一、氧化处理装置、沉淀除杂装置二、沉淀收集装置、精制装置，还包括纯化水仓，具体的，溶解处理装置连接至原料仓1，肝素钠粗品原料暂存在原料仓中，溶解处理装置包括反应罐一4，原料仓通过绞龙一2与反应罐一的进料管连通，由于肝素钠粗品原料是高分子有机混合物，吸水后粘性较大，绞龙一与反应罐的进料管之间安装有防堵塞装置，防堵塞装置包括安装在绞龙一出料端的充气管27，充气管连通至干燥气源，干燥气源为干燥空气源，压强为0.1mpa，能够提供气压，进而使绞龙一有内压强，通过出料口泄压，阻止水蒸气自出料口向绞龙一内流动，进而能够保证出料稳定，同时避免肝素钠粗品粘附在绞龙叶片上，防堵塞装置还包括安装在绞龙一的进料管上的防堵接管29，防堵接管横截面为椭圆形，为方便制作，将绞龙一的进料管一处压扁，即得到防堵接管，制作方便，因相同周长情况下，圆的面积最大，压扁后横截面面积减小，水流速度加快进而能够保证快速将绞龙出料管口处的肝素钠初品稀释，带入反应罐一种，绞龙一的出料管通过接管28与防堵接管连通，接管靠近防堵接管的一端为喇叭状，为肝素钠粗品的出料提供更大的空间，高速水流在喇叭状处形成回旋，提高稀释效果，因防堵接管为扁管，能够为接管的连接提供更好的连接基础。
17.酶解装置包括反应罐二5，反应罐二连接有温度控制装置一，反应罐二还连接有ph调节装置一6、蛋白水解酶加注装置，蛋白水解酶加注装置包括安装在反应罐二上的蛋白水解酶加注管57，蛋白水解酶加注管连通至蛋白水解酶储仓。
18.沉淀除杂装置一包括离心机一8，离心机一的出渣口连接有收渣罐一10，离心机的出液口连接有收液罐一11，离心机一连接有ph调节装置二9。
19.氧化处理装置包括反应罐三12，反应罐三连接有温度控制装置二14，反应罐三还连接有ph调节装置三13，反应罐三与收液罐一连接。
20.沉淀除杂装置二包括离心机二15，离心机二的出渣口连接有收渣罐二17，离心机的出液口连接有收液罐二19，收渣罐二连接至纯化水仓，离心机二连接有ph调节装置四16。
21.沉淀收集装置包括反应罐四20，反应罐四连接有温度控制装置三21，反应罐四还连接有氯化钠加注装置、乙醇加注装置、废液收集装置，其中氯化钠加注装置为安装在反应罐四上的氯化钠加注管46，氯化钠加注管连接至氯化钠储仓，乙醇加注装置为安装在反应罐四上的乙醇加注管47，乙醇加注管连接至乙醇储仓。
22.精制装置包括研磨装置，研磨装置与反应罐四下端连接，具体的，在反应罐四下端安装有带有阀门的出料管49，出料管通过绞龙二22与研磨装置连接，研磨装置选用胶体磨
24，进行湿磨，使肝素钠分散，在反应罐四内进行沉淀收集，排除上清及上层絮状沉淀物，在反应罐四内均匀安装有四根向上的出液管44，出液管上端开口，出液管靠近反应罐四边缘，出液管上端加工出液孔，四根出液管下端之间通过总管48连通，总管通过循环泵连通至废液收集装置，废液收集装置为废液收集罐23，研磨装置的出料口连接有烘干装置25，烘干装置包括烘干罩50，烘干罩为钢罩，烘干罩内壁安装有聚苯板保温层，烘干罩上端安装有收尘罩51，收尘罩连通至新风系统，能够将水蒸气排除，烘干罩内安装有加热装置，加热装置选用电热管59，温度控制稳定性高，烘干罩为隧道型，烘干罩内还安装有轨道52，轨道两端延伸至烘干罩外，轨道上安装有烘干托盘53，烘干托盘下端安装有与轨道相配合的行走轮55，在烘干托盘的进料端连接有移动驱动装置54，移动驱动装置选用双行程气缸，双行程气缸的活塞杆末端与烘干托盘之间铰接，在轨道末端形成向下的斜坡56，双行程气缸在初始状态下，烘干托盘的进料端延伸至胶体磨的出料口下放，进而能够接料，接料后双行程气缸动作至第一个行程，烘干托盘位于烘干箱内，进行烘干，烘干完成后，双行程气缸动作至第二个行程，烘干托盘的出料端移动至斜坡处，烘干托盘由玻璃制成，烘干托盘侧壁倾斜，进而方便通过刮板等工具收集肝素钠成品至收集盒26中，由于烘干托盘侧壁倾斜，出料口与收集盒的夹角减小，避免逸散，还能够增加蒸发面积，提高烘干效率。
23.温度控制装置一、温度控制装置二、温度控制装置三均包括套装在相应反应罐外的夹套30，夹套内安装有冷媒管31，冷媒管的进口端和出口端均安装有三通换向阀33，冷媒管通过三通换向阀连接至相应的高温冷媒和低温冷媒，方便进行温度控制，冷媒管的出口端位于上进口端的上方，出口端处安装有温度传感器35，检测温度冷媒温度。
24.ph调节装置一、ph调节装置二、ph调节装置三、ph调节装置四均包括调节剂储罐36，所述调节剂储罐的出料管安装有计量泵37，进而能够保证ph调节精度。
25.收渣罐一、收渣罐二均包括罐体38，罐体上端连接有清洗管39，清洗管连通至清洗水源，为方便进行清洗，在罐体下端安装有接头41，接头可拆卸的连接阀门43，当需要清洗时，拆除阀门，安装带有搅拌齿的搅拌电机，进行清洗，收渣罐二的罐体上端连接有补水管，补水管与纯化水箱连通，收渣罐二的罐体下端安装有回水管40，回水管与离心机二的进料管连通，通过补水管对罐体内的物料进行稀释，然后通过回水管回到离心机二中，进行二次沉淀除杂，提高收率。
26.反应罐一、反应罐二、反应罐三、反应罐四均安装有搅拌电机，搅拌电机连接搅拌齿32，通过搅拌使物料均匀，加快效率，提高稳定性。
27.各反应罐之间通过带有循环泵42的管道连通。
28.由于酶解、沉淀收集、烘干、氧化步骤需要时间较长，反应罐二、反应罐三、反应罐四、烘干装置均有多组，多组之间并联安装，能够实现连续生产，提高生产效率。
29.实施例1一种肝素钠粗品提取方法，包括以下步骤：步骤一，溶解，将50kg肝素钠粗品投入溶解处理装置，加入500l纯化水溶解，搅拌5min，搅拌速度为200rpm，至完全溶解，得到粗品溶液；步骤二，酶解，将粗品溶液移入酶解处理装置中，通过6mol/l的盐酸调节ph至6.0，加热至50℃，加入0.4kg诺维信蛋白水解酶，保温2h，得到酶解溶液；步骤三，一次沉淀除杂，将酶解溶液加热至沸腾，5min后降温至4℃，移入离心机
中，用6mol/l的盐酸调节ph至1.2，静置3min，开启离心机，离心5min，离心转速为4000rad/min，收集液相，得到一次除杂溶液；步骤四，氧化，将一次除杂溶液移入氧化处理装置中，通过6mol/l的氢氧化钠溶液调节ph至10.0，升温至28℃，加入料液体积1.0%的过氧化氢，氧化10h，得到氧化溶液；步骤五，二次沉淀除杂，将氧化溶液移入离心机中，离心10min，收集液相，对固相加入100l纯化水稀释，再次离心10min，离心转速为4000rad/min，收集液相，将两次液相合并，得到二次除杂溶液；步骤六，沉淀收集，二次除杂溶液移入沉淀收集装置中，通过6mol/l的盐酸调节ph值至中性，稀释至1200l，加入95kg氯化钠，升温至50℃，在加入552l药用乙醇，搅拌后降温至4℃，沉淀8h，收集沉淀物；步骤七，精制，沉淀物加1倍重量乙醇研磨，过滤，60℃干燥3小时，收集，封装，称重。
30.实施例1所得的肝素钠，检测结果见附表1。批号粗品效价iu投料（g）产出(g)产出效价iu粗品收率20210305985024.75181.190.6%
31.分子量检测结果见附表2。
样品批号mwmw大于24000mw8000
‑
16000mw16000
‑
24000mw8000
‑
16000/mw16000
‑
24000202103051830816.8F.53.1%1.4
32.实施例2一种肝素钠粗品提取方法，包括以下步骤：步骤一，溶解，将50kg肝素钠粗品投入溶解处理装置，加入500l纯化水溶解，搅拌5min，搅拌速度为200rpm，至完全溶解，得到粗品溶液；步骤二，酶解，将粗品溶液移入酶解处理装置中，通过6mol/l的盐酸调节ph至7.0，加热至50℃，加入0.5kg诺维信蛋白水解酶，保温2h，得到酶解溶液；步骤三，一次沉淀除杂，将酶解溶液加热至沸腾，5min后降温至5℃，移入离心机中，用6mol/l的盐酸调节ph至1.5，静置3min，开启离心机，离心5min，离心转速为4000rad/min，收集液相，得到一次除杂溶液；步骤四，氧化，将一次除杂溶液移入氧化处理装置中，通过6mol/l的氢氧化钠溶液调节ph至9.0，升温至28℃，加入料液体积1.0%的过氧化氢，氧化10h，得到氧化溶液；步骤五，二次沉淀除杂，将氧化溶液移入离心机中，离心10min，收集液相，对固相加入100l纯化水稀释，再次离心10min，离心转速为4000rad/min，收集液相，将两次液相合并，得到二次除杂溶液；步骤六，沉淀收集，二次除杂溶液移入沉淀收集装置中，通过6mol/l的盐酸调节ph值至中性，稀释至1200l，加入95kg氯化钠，升温至50℃，在加入552l药用乙醇，搅拌后降温至4℃，沉淀8h，收集沉淀物；步骤七，精制，沉淀物加1倍重量乙醇研磨，过滤，60℃干燥4小时，收集，封装，称重。
33.实施例1所得的肝素钠，检测结果见附表1。批号粗品效价iu投料（g）产出(g)产出效价iu粗品收率
20210401952510.66180.180.8%
34.分子量检测结果见附表2。
样品批号mwmw大于24000mw8000
‑
16000mw16000
‑
24000mw8000
‑
16000/mw16000
‑
24000202104012237228.07.90.6%1.2
35.实施例3一种肝素钠粗品提取方法，包括以下步骤：步骤一，溶解，将50kg肝素钠粗品投入溶解处理装置，加入500l纯化水溶解，搅拌5min，搅拌速度为200rpm，至完全溶解，得到粗品溶液；步骤二，酶解，将粗品溶液移入酶解处理装置中，通过6mol/l的盐酸调节ph至7.0，加热至50℃，加入0.6kg诺维信蛋白水解酶，保温2h，得到酶解溶液；步骤三，一次沉淀除杂，将酶解溶液加热至沸腾，5min后降温至5℃，移入离心机中，用6mol/l的盐酸调节ph至1.4，静置3min，开启离心机，离心5min，离心转速为4000rad/min，收集液相，得到一次除杂溶液；步骤四，氧化，将一次除杂溶液移入氧化处理装置中，通过6mol/l的氢氧化钠溶液调节ph至10.0，升温至28℃，加入料液体积1.0%的过氧化氢，氧化10h，得到氧化溶液；步骤五，二次沉淀除杂，将氧化溶液移入离心机中，离心10min，收集液相，对固相加入100l纯化水稀释，再次离心10min，离心转速为4000rad/min，收集液相，将两次液相合并，得到二次除杂溶液；步骤六，沉淀收集，二次除杂溶液移入沉淀收集装置中，通过6mol/l的盐酸调节ph值至中性，稀释至1200l，加入95kg氯化钠，升温至50℃，在加入552l药用乙醇，搅拌后降温至4℃，沉淀8h，收集沉淀物；步骤七，精制，沉淀物加1倍重量乙醇研磨，过滤，60℃干燥5小时，收集，封装，称重。
36.实施例1所得的肝素钠，检测结果见附表1。批号粗品效价iu投料（g）产出(g)产出效价iu粗品收率202105081065023.07172.575.1%
37.分子量检测结果见附表2。
样品批号mwmw大于24000mw8000
‑
16000mw16000
‑
24000mw8000
‑
16000/mw16000
‑
2400020210508134696.6T.3 .8%2.6
38.综上，该方法可快速识别不同来源的粗品肝素进行提取，采用该方法不同来源的粗品肝素钠进行快速处理之后，分子量和收率存在显著差异，基于该方法，建立效价、分子量与收率内控标准，可高效地识别异源粗品肝素并对正常猪肠粘膜来源粗品肝素钠进行质量分级，提高经济效益，同时能够高效的对肝素钠进行提纯。
39.最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。