一种苯磺酸氨氯地平缓释微丸及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物缓释制剂技术领域，具体为一种苯磺酸氨氯地平缓释微丸及其制备方法。


背景技术：

2.心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。高血压主要分为原发性高血压和继发性高血压，其中原发性高血压占大多数。
3.目前为止，临床常用的抗高血压药物主要有6大类：钙离子拮抗剂(简称钙拮抗剂)、利尿剂、β
‑
受体阻滞剂、α
‑
受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (acei)和血管紧张素ii受体拮抗剂(arb)。在所有类别的抗高血压药物中，钙离子拮抗剂降血压的疗效显著，并且有抗冠心病心绞痛作用，它对血脂血糖代谢及水电解质无不良影响，患者服药顺应性高，长期使用仍然有效。正因为钙离子拮抗剂具有以上卓越的治疗特性，近年来各高血压治疗指南(如jnc
‑
vii、《中国高血压防治指南》)中均把钙离子拮抗剂药物作为推荐给高血压患者使用的一线药物。
4.苯磺酸氨氯地平是具有血管选择性的二氢吡啶类钙离子拮抗药物，用于治疗各种高血压病人群，它能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子往细胞膜的钙离子通道进入细胞内。另外，苯磺酸氨氯地平还有突出的优点：降压过程不减少心、脑、肾等重要生命器官的血流量；对血糖、血脂等代谢物无不良影响；对心肌收缩力和房室传导功能影响小；副作用少。另外，由于其对小动脉平滑肌的高度选择，对静脉平滑肌的肾上腺具有轻微的排钠利尿作用，使水钠在肾小管重吸收减少，不引起水钠潴留，对原发性和继发性高血压均有效。
5.与其他降压药相比，苯磺酸氨氯地平具有药效长，降压作用缓慢持久，不致造成低血压和停药后的血压反跳效应，组织选择性作用于血管而不是心脏，可以安全用于心力衰竭的病人，生物利用度高，能延缓左心室肥厚的进程，可以和其他药物联合使用且不受摄入食物的影响等优点。此外，苯磺酸左旋氨氯地平是一种有效的抗心绞痛药物，尤其对冠脉痉挛性心绞痛更有效，它对血管有较高的亲和力，而且能显著延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作时间，减少心绞痛的发作次数和硝酸甘油的消耗量。
6.专利cn200410018848.3公开了苯磺酸氨氯地平缓释胶囊及其制备方法，通过将活性成分苯磺酸氨氯地平外侧包覆具有缓释作用的缓释材料以及药学上可接受的辅料实现缓释的效果，该方法制备的缓释胶囊具有一定的缓释效果，但是制备方法相对负责，并且缓释平稳程度有待进一步提高。
7.专利cn200610098688.7公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其制备方法，通过制备滴丸基质和抗氧化剂以及表面活性剂对活性成分进行包衣，从而达到缓释的效果。
8.现有的苯磺酸氨氯地平缓释制剂虽然能够达到缓释效果的，但是随着的时代的发展缓释性能已经不能满足现有的使用要求，需要通过进一步改进得到全新的缓释制剂。


技术实现要素：

9.为解决现有技术中苯磺酸氨氯地平缓释制剂缓释效果差，溶解过程容易突释造成血压不稳定的问题，本发明采用缓释包衣和隔离包衣双层包裹的形式实现微丸体外释放速率缓慢且稳定可控，具体采用如下技术方案：
10.本发明提供一种苯磺酸氨氯地平缓释微丸，所述缓释微丸包括苯磺酸氨氯地平载药素丸，将素丸表面用隔离层包裹得药丸，将药丸表面用缓释层包裹得缓释微丸，所述载药素丸、隔离层以及缓释层的重量比为60∶3～8∶5～ 10。
11.进一步优选的，所述苯磺酸氨氯地平载药素丸以重量份计包括以下组分：
[0012][0013]
进一步优选的，上述填充剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉的一种或两种以上的混合物。
[0014]
进一步优选的，所述素丸表面的隔离层通过隔离层包衣液包衣而成，所述隔离层包衣液以重量份计包含以下组分：
[0015][0016]
进一步优选的，所述隔离层包衣液中的薄膜包衣材料选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯
‑
聚乙烯醇嵌段共聚物中的一种或多种；所述ph调节剂为枸橼酸、酒石酸、富马酸以及苹果酸中的一种或多种；所述增塑剂为聚乙二醇、柠檬酸三乙酯以及邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种；所述乳化剂为阿拉伯胶、泊洛沙姆以及卵磷脂中的一种。
[0017]
进一步优选的，所述缓释层的缓释材料为聚甲基丙烯酸酯类或乙基纤维素类，所述聚甲基丙烯酸酯类采用eudragitne30d水分散体。
[0018]
进一步优选的，所述隔离层包衣液制备方法为将薄膜包衣材料与蒸馏水混合后将ph调节剂、增塑剂以及乳化剂添加到薄膜包衣材料水溶液搅拌、混匀得到。
[0019]
本发明还提供了一种制备上述苯磺酸氨氯地平缓释微丸的方法，包括如下步骤：
[0020]
(1)载药素丸的制备：将苯磺酸氨氯地平过50
‑
150目筛，取处方量过筛后的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素ph101以及填充剂置于湿法制粒机中混合均匀，加入2％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材，挤出、滚圆、过筛得素丸；
[0021]
(2)包隔离层：将步骤(1)所得素丸在流化床上通过隔离层包衣液包衣烘干干燥得药丸，所述隔离层包衣液通过薄膜包衣材料由包含薄膜包衣材料、ph调节剂、增塑剂、乳化剂以及蒸馏水混合制得；
[0022]
(3)包缓释层：取步骤(2)所得药丸用流化床或离心造粒机用缓释材料包衣液包衣，经烘箱或流化床干燥后得苯磺酸氨氯地平缓释微丸。
[0023]
本发明的有益效果是：
[0024]
(1)本发明所得缓释微丸的活性成分释放速率平稳，不同时间段释药速度趋于一致，不会产生突释的现象，保证临床用药安全性。
[0025]
(2)生产工艺简单、技术难度低、成本低等优点，适合放大生产。
附图说明
[0026][0027]
图1是各实施例溶出度统计图
具体实施方式
[0028]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落在申请所附权利要求书所限定的范围。
[0029]
一：实施例和对比实施例
[0030]
实施例1苯磺酸氨氯地平缓释微丸(以1000粒计算)
[0031]
1.1素丸处方：
[0032][0033]
1.2隔离层包衣液处方：
[0034][0035]
1.3缓释层包衣液处方：
[0036]
eudragitne30d水分散体
ꢀꢀꢀꢀꢀ
22g
[0037]
蒸馏水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适量
[0038]
缓释丸剂制备方法：
[0039]
(1)载药素丸的制备：将处方量苯磺酸氨氯地平过50
‑
150目筛，取处方量过筛后的苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素ph101以及甘露醇置于湿法制粒机中混合均匀，加入2％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材，挤出、滚圆、过筛得素丸；
[0040]
(2)包隔离层：将步骤(1)所得素丸在流化床上通过隔离层包衣液包衣烘干干燥得药丸，物料温度为20～30℃，进液量为14.5rmp，喷液压力为22～25bar，鼓风量为72m3/h，隔离层增重5～13.4％，其中隔离层包衣液通过薄膜包衣材料由包含聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、邻苯二甲酸二乙酯、泊洛沙姆以及蒸馏水混合制得；
[0041]
(3)包缓释层：取步骤(2)所得药丸用流化床或离心造粒机用缓释材料包衣液包衣，经烘箱或流化床干燥后得苯磺酸氨氯地平缓释微丸，其中其物料温度为30～38℃，进液量为17rmp，喷液压力为10～14bar，鼓风量为75m3/h，缓释层增重8～16％。
[0042]
实施例2苯磺酸氨氯地平缓释微丸(以1000粒计算)
[0043]
2.1素丸处方：
[0044][0045]
2.2隔离层包衣液处方：
[0046][0047]
2.3缓释层包衣液处方：
[0048]
羟乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
22g
[0049]
蒸馏水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适量
[0050]
缓释微丸的制备方法同实施例1
[0051]
实施例3苯磺酸氨氯地平缓释微丸(以1000粒计算)
[0052]
3.1素丸处方同实施例1
[0053]
3.2隔离层包衣液处方：
[0054][0055]
3.3缓释层包衣液处方：
[0056]
eudragitne30d水分散体
ꢀꢀꢀꢀꢀ
26g
[0057]
蒸馏水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适量
[0058]
缓释微丸的制备方法同实施例1
[0059]
对比实施例1苯磺酸氨氯地平素丸(1000粒)
[0060]
素丸处方与实施例1的素丸处方相同，制备方法一致
[0061]
对比实施例2苯磺酸氨氯地平药丸(1000粒)
[0062]
药丸由素丸和素丸表面覆盖的隔离层组成，其中素丸处方同实施例 1，隔离层包衣液处方同实施例1，药丸的制备方法同实施例1，即实施例步骤 (2)所得药丸。
[0063]
对比实施例3苯磺酸氨氯地平缓释微丸(1000粒)
[0064]
缓释微丸由载药素丸和缓释层构成，缓释层包裹在载药素丸的表面，其中载药素丸和缓释层的具体处方同实施例1，具体制备方法为：
[0065]
将实施例1所得载药素丸直接用实施例1的缓释包衣层在流化床包衣，具体制备方法同实施例1，缓释层包衣增重同实施例1
[0066]
对比实施例4苯磺酸氨氯地平缓释微丸(1000粒)
[0067]
4.1素丸处方：
[0068][0069]
4.2隔离层包衣液处方：
[0070]
[0071]
4.3缓释层包衣液处方：
[0072]
醋酸纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
22g
[0073]
蒸馏水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
适量
[0074]
制备方法同实施例1
[0075]
二、实施例和对比实施例产品检测
[0076]
2.1产品释放度测定
[0077]
释放度照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法) 测定。色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，辛烷磺酸钠溶液
‑
乙腈 (60:40)为流动相，流速：1.5ml/min，进样量：10μl，检测波长：228nm，理论板数：按苯磺酸氨氯地平峰计算，应不低于2000。以0.1mol/l的盐酸溶液 900ml为溶出介质，转速为60rpm，依法操作，于放样1小时、2小时、4小时、 6小时、8小时、12时、16时、20小时、24小时取溶液适量，离心，取上清液作为供试品溶液；并及时补充相同温度和体积的溶出介质；另苯磺酸氨氯地平对照品适量，精密称定，加盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算实施例和对比实施例产品的累积释放度。
[0078]
测试实施例1～3与对比实施例1
‑
4所得产品累积释放度随时间变化的曲线，具体释放数据见表1：
[0079]
表1制剂时间与释放度之间的关系
[0080][0081]
根据表1的数据得到图1，根据表1及图1的结果可以看出，采用本发明技术方案得到的缓释微丸活性成分释放平稳，而对比例中素丸释放速度最快，活性成分基本在1h释放完全，而仅仅采用隔离层包覆完全达不到缓释的效果，隔离层分解后药品会急速的突释，如果不采用隔离层仅仅依托缓释材料进行包覆，药品突破缓释层后药品突释明显，而没有采
用本发明方案的缓释微丸的释放速度不均衡，4h之前释放快速，4h以后释放缓慢，具体使用过程中会导致血药浓度的巨大波动。
[0082]
2、工艺重现性
[0083]
按照实施例1的处方和工艺制备连续三批苯磺酸氨氯地平缓释制剂，考察其工艺重现性和体外释放的均一性。对苯磺酸氨氯地平缓释制剂体外释放进行拟合，取三批药物的累积释放度平均值，以零级方程、一级方程、higuchi方程进行拟合。结果如表2所示，本发明提供的苯磺酸氨氯地平缓释制剂体外释药更接近于一级释药。本发明所提供的苯磺酸氨氯地平缓释制剂的释放较为平稳，血药浓度更加平稳，减少了血药浓度在体内的波动性，降低不良反应发生率，进而达到更好的治疗效果。
[0084]
表2苯磺酸氨氯地平缓释制剂的体外释放模型拟合结果
[0085]
模型方程相关系数(r2)零级mt＝4.20t
‑
16.540.9676一级mt＝130.78(1
‑
e0.15t)0.9956higuchimt＝24.63t1/2
‑
11.580.9912
[0086]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。