一种复方河豚肝油组合物及其制备方法与应用与流程

一种复方河豚肝油组合物及其制备方法与应用
1.本技术为申请日为2018年08月03日提交中国国家知识产权局、申请号为201810877348.7、发明名称为“一种复方河豚肝油组合物及其制备方法与应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
2.本发明涉及一种复方河豚肝油组合物，是在中医药和民间偏方的基础上，以河豚肝油和植物油为原料制备的复方中成药，属于中医药领域。


背景技术：

3.中国的中医药是世界上最大的医药宝库。
4.古代民间偏方利用河豚或河豚肝油治疗癌症的记载。明朝李时珍《本草纲目》(卷四十四)记载：河豚鱼肝及子有大毒，可主治疥癣虫疮，气味甘温无毒，“主补虚，去湿气，理腰脚，去痔疾”。《本草蒙鉴》、《开宝本草》也有河豚可以“去疳鼉，消肿”的记载。《中药大辞典》记载，河豚肝油主治淋巴结结核，慢性皮肤溃疡。《中华本草》记载，河豚肝油功能与主治：消肿解毒，散结镇痛，杀虫，主瘰疬，疮疖，无名肿毒，皮肤慢性溃疡，早泄，阳痿，月经不调。在国外，巴比伦人也记载：球鱼即河豚，有毒，可治病。江苏沿江地带早就有用河豚治疗胃溃疡，治疗隔症的经验，还有凡是河豚吃得多的人不会得癌症的说法。
5.现有技术利用河豚肝油治疗癌症和癌痛的论文和报道。七十年代初期，中国民间有人将河豚肝油制成“新生丸”用于治疗肿瘤的临床实验。(伍汉霖：《中国有毒鱼类和药用鱼类》，上海科技出版社，p274，1978)1980—1984年，北京市肿瘤防治研究所张珊文等人，将河豚肝油用于90例晚期癌患者镇痛，结果显示，镇痛有效率93.3％，显效率85.5％，无效率6.7％。(张珊文、黄鸿年等《河豚肝油镇痛疗效观察》.北京医药.1986年第8卷第6期)1995年，刘长青等人实验显示，河豚肝油能通过提高特异性免疫功能和非特异性免疫功能，增加肿瘤患者外周血t细胞，尤其是t辅助细胞数，使肿瘤生长变慢，瘤体重量减轻。同时，他们还认为，河豚肝油的活血化瘀作用能阻止肿瘤细胞在血管里着床，使癌症转移灶难以形成。(刘长青等《除毒河豚肝油抗肿瘤抗转移作用的实验研究》.中国中西医结合杂志.1995年第15卷第9期)。
6.现有技术利用河豚肝油提高免疫功能及其机理的论述。南京铁道医学院舒荣华等人的论文表明，河豚肝油能增强小鼠免疫功能，对小鼠红细胞免疫系统具有显著增强效果，对不同种属动物免疫有增强作用。(舒荣华、卫寄英等《除毒河豚肝油对小鼠免疫功能增强作用的观察》，《除毒河豚肝油对小鼠红细胞免疫系统影响的观察》，《除毒河豚肝油对不同种属动物免疫增强作用的观察》，《除毒河豚肝油对抗淋巴细胞血清所致小鼠模型免疫增强作用》等，均见《南京铁道医学院学报》)但是，在河豚肝油中究竟是什么物质在发挥免疫作用，未见表述。严梅和等人通过气相色谱分析发现，河豚肝油含有19.3％的二十二碳五烯酸(dpa)。(严梅和、邹德生等《虫纹东方豚肝油中脂肪酸的分离和鉴定》.海洋药物杂志.1983年第3期)据相关资料介绍，dpa属于珍稀的物质，在自然界只有母乳和海豹油含有微量，在
鱼油、鱼肝油及其它动物体内是无法找到的，唯有在剧毒性河豚肝脏中才大量出现。对照显示，河豚肝油除了含有丰富的dpa，其它方面与深海鱼油基本没有区别。因此，本发明认为，河豚肝油增强动物免疫功能的有效物质主要是二十二碳五烯酸(dpa)。(见下表)
7.河豚肝油与深海鱼油成分对照表
[0008][0009][0010]
古代民间偏方中利用中草药治疗肿瘤和疼痛的记载。在我国中医药宝库中有若干中草药用于“消瘀散结”、“攻坚克瘰”。比如：古代文献认为莪术具有“破积消坚，去积聚癖块”，“消积散结”和去“症瘕，积聚”等作用。认为姜黄具有“主心腹结积，疰忤
……
消痈肿”，“治症瘕血块，痈肿”，“除心腹气结气胀”，“治气证痞证，胀满喘噎”等功能。除此之外，在大量的古代医药著作中，都能发现若干种利用中草药治疗癌症的偏方或处方。
[0011]
现代技术发现中草药抗癌的有效成分主要是挥发油。若干论文显示，中草药里的挥发油是治疗癌症最显著的功效成分。挥发油是植物的精华，具有快速穿透细胞的能力。气相色谱分析表明，在莪术挥发油中含有大量的β
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榄香烯、莪术烯和莪术醇等成分；在姜黄挥发油中含有姜黄醇、姜黄烯、姜黄素等成分。目前，在中草药中已发现若干种与上述成分相类似的抗癌成分，这些成分都具有直接杀灭癌细胞和抑制癌细胞生长与扩散的作用。(姜建萍《莪术抗肿瘤研究概况》.吉林中医药.2000年第二期；方洪钜等《香叶天竺葵挥发油的化学成分及抗瘤作用》.药学学报.1989年24
‑
5；阎克里等《hplc法同时测定白术挥发油中5种
抗肿瘤成分含量》.药物分析杂志.2011.31
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6；孙秀燕等《姜黄挥发油抗癌活性成分研究》.中草药.2006年7月第7期；臧林泉等《花椒挥发油抗肿瘤药理作用研究》.蛇志.2006年第18卷第3期)。
[0012]
现有技术中，主要存在如下技术问题：
[0013]
一，现有技术对癌症的治疗存在着若干难以解决的问题。比如，手术后出现癌扩散或多种并发症，化疗时出现许多难以忍受的副作用，靶向治疗出现耐受性，需要更换价格昂贵的进口靶向药，剧痛时需要用吗啡，由此又产生吗啡依赖性，等等。这些问题如果解决不好，将将会给癌患者带来难以逾越的灾难。本发明人认为，这些问题仅仅依靠西药很难解决，只有采用中医药才能得到很好的解决。本发明人发现，河豚毒素脂化物(河豚肝油)是一种具有安全性、高效性和广泛实用性的药物原料，利用它的特异性功能，完全可以研制出一种特效的中成药，这种中成药不但能解决上述难以解决的问题，而且能给癌患者带来治愈的希望。
[0014]
二，现有技术对河豚毒素的部分研究进入误区。人类对河豚毒素的药理研究已经历了105年。若干文献都认为，河豚毒素是通过阻断钠离子通道抑制神经中枢对疼痛信息的传导，达到镇痛的目的。(徐英等《河豚毒素对钠通道的影响及其可能的镇痛机制》.中国药理学通报.2003
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19
‑
3；杜普、阎应举等《河豚毒素对钠通道的影响及其药理作用》.中国海洋药物.1988年第1
‑
2期)本发明人进行了若干次动物实验，实验的结果均表明，单一的河豚毒素水溶液对小鼠没有明显的镇痛效果。同时，本发明人还利用单一的河豚毒素制成含片，经自己多次试用，发现对人体也没有镇痛作用。因此，上述依靠阻断钠离子通道实现镇痛的理论是否正确，值得重新探讨。
[0015]
三，现有技术误认为河豚肝油的有效成分是微量河豚毒素。卫寄英等通过大量的动物实验，从多方面证明了河豚肝油对小鼠的镇痛作用。由于他们使用的是河豚肝油的粗品，因此误认为河豚肝油镇痛的有效成分是残留的河豚毒素。(卫寄英、蒋韻《除毒河豚肝油镇痛实验观察》.南京铁道医学院学报.1983年第二卷第1期)黄致強等人在有关河豚肝油的专利中同样将抗癌和镇痛的有效成分定位在河豚毒素，方法是将微量的河豚毒素溶入河豚肝油或其乳剂。然而他们尚不知道，此时的河豚毒素已演变成河豚毒素脂化物，原有河豚毒素单体结构已消失，无论用小鼠测试或是用hplc检测，都无法检测到河豚毒素的存在。(黄致强等《一种河鲀油制剂及其制备方法》2008/1/9 cn100360133c，《一种ttx鱼肝油乳剂》2017/5/22 cn201710364807.7)。
[0016]
四，现有技术对河豚肝油的抗癌机理没有明确的表述。刘长青等认为，河豚肝油是依靠提高免疫细胞吞噬力杀伤癌细胞，依靠降低血液粘稠度减少癌细胞在血管上的附着抑制癌转移。(刘长青等《除毒河豚肝油抗肿瘤抗转移作用的实验研究》.中国中西医结合杂志.1995年第15卷第9期)这些论述对于河豚肝油的应用具有一定的现实意义，但是真正将河豚肝油作为抗癌药应用，尚缺乏更加充分的理论依据。
[0017]
五，现有技术只见有将植物精油组合物用于软组织癌症的治疗。史蒂文
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贝塞特等人的专利将植物精油组合物用于软组织癌(乳腺癌)的治疗，未见其将这种组合物用于多种癌症的治疗，更未见其将这种组合物用于抗癌、镇痛或脱瘾的综合治疗的表述。(史蒂文
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贝塞特等《用于癌症治疗的天然植物精油组合物及方法》.申请号99814148.8，公开号cn1329498a)此外，也有用β
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榄香烯或其它某一成分治疗癌症的论述，但仅处于研究阶
段。(王娟等《莪术挥发油抑制人肝癌细胞株smmc
‑
7721生长的实验研究》.天津中医药.2003年2月第20卷第1期；顾洪丰等《β
‑
榄香烯抗肿瘤机制研究进展》.湖南中医学院学报.2002年12月第22卷第4期)。
[0018]
六，现有技术未见有将河豚肝油与多种植物油联合应用的报道。查阅文献，尚未见有将植物油与河豚肝油联合应用的论述。
[0019]
七，现有技术未能对河豚肝油进行适合于食品或药品的深加工。在现有文献和专利中，未见有使用氢氧化钠或其它碱类物质对粗品河豚肝油进行皂化处理的表述，这种未经皂化的河豚肝油无法达到脱毒、脱酸、脱臭、脱胶、脱色和脱腥的要求，不符合食品卫生标准，不能用于食品或药品。(王维国等《河豚鱼肝油在制备治疗毒品依赖性的食品中的应用》.2003/8/6 cn1116880c；黄致强等《一种河鲀油制剂及其制备方法》.2008/1/9 cn100360133c)。


技术实现要素：

[0020]
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种复方河豚肝油组合物及其制备方法和应用。
[0021]
本发明人长期从事河豚毒素及其脂化物的研究，发现河豚毒素脂化物没有毒性，不但具有抗癌、镇痛和脱瘾作用，而且能放大共用药物的疗效，抑制共用药物的依赖性、耐受性和副作用。本发明在应用中显示，利用河豚毒素脂化物为基础原料研制的中成药可以实现对癌症的标本兼治。
[0022]
本发明利用了河豚肝油放大共用药物疗效的原理，将它与多种植物油联合应用，不但能发挥各自的疗效，而且能形成互补互促的放大效应，同时还能避免挥发油使用过多可能会引起的副作用。
[0023]
本发明的技术方案如下：
[0024]
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种复方河豚肝油组合物及其制备方法和应用。
[0025]
本发明的技术方案如下：
[0026]
用于治疗晚期癌症和癌痛的复方河豚肝油组合物的制备方法：
[0027]
①
取精制河豚肝油7kg，加入鸦胆子压榨油0.9kg，搅拌均匀，备用，所述精致河豚肝油中含有河豚毒素脂化物；
[0028]
②
取薤白油，柑橘油，白术油，香叶油，姜黄油，细辛油，莪术油，白芷油，阿魏油，三棱油，紫苏叶油，紫草油，紫苏叶油，荆条叶油各150g，合计2100g，与上述
①
混合，搅拌均匀，得河豚肝油与植物油组合物10kg，所述薤白油，柑橘油，白术油，香叶油，姜黄油，细辛油，莪术油，白芷油，阿魏油，三棱油，紫苏叶油，紫草油，紫苏叶油和荆条叶油均为挥发油，所述植物油选自江西恒诚天然香料油有限公司。
[0029]
优选的，所述精制河豚肝油的制备为：
[0030]
①
取清洗干净的河豚肝脏20kg，置水浴锅中加热，恒温98℃，保温15小时，取上层清油，得粗品河豚肝油10kg，备用；
[0031]
②
配制浓度为30％w/v的氢氧化钠水溶液，取3000ml，加入上述10kg粗品河豚肝油中，控温60～80℃，搅拌25分钟，恒温，自然沉淀，取上清液备用；
[0032]
③
用离心机分离混沌油脚，去除皂化物，留清油与上清液合并，备用；
[0033]
④
配制8％w/v食盐水溶液10kg，控温60～80℃，将上述河豚肝油清液溶入食盐水中，搅拌，洗涤，恒温，自然沉淀，去除洗涤水，得河豚肝油清液，备用；
[0034]
⑤
在上述河豚肝油清液中加入1.5kg活性炭，控温60～80℃，搅拌吸附60分钟，倒入精滤纸袋，精滤两遍，得精制河豚肝油约10kg，备用；
[0035]
优选的，用提取河豚毒素剩下的肝渣代替所述清洗干净的河豚肝脏。
[0036]
本发明提供了一种镇痛消瘀丸软胶囊的制备方法：
[0037]
将上述技术方案所述的制备方法制备得到的用于治疗晚期癌症和癌痛的复方河豚肝油组合物10kg制成软胶囊2万粒，每粒胶囊的组合物净重0.5g，其中每种挥发油含量1.5％，共21％，鸦胆子油含量9％，精制河豚肝油含量70％；
[0038]
所述镇痛消瘀丸软胶囊适用于癌细胞已多处扩散，出现疼痛或镇痛药已成瘾的各种晚期癌症，使用方法：口服，每天2
‑
3次，每次3粒。
[0039]
上述河豚肝油，购自江苏省泰州市康特生物工程有限公司。
[0040]
所述的复方河豚肝油组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0041]
1)制备河豚肝油：通过隔水加热从河豚肝脏中提取出粗品河豚肝油，将粗品河豚肝油通过氢氧化钠或其它碱性物质皂化，并经过离心、盐水洗涤、活性炭吸附和精滤等工序，进行脱毒、脱酸、脱臭、脱胶、脱色和脱腥处理，得到精制河豚肝油。
[0042]
2)将精制河豚肝油与植物油溶合后制成组合物。
[0043]
含有复方河豚肝油组合物的药物制剂，所述的制剂为软胶囊、滴丸、乳剂或栓剂。
[0044]
上述的复方河豚肝油组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。所述的癌症指各种癌症或白血病，以及产生疼痛或药物依赖性的各种癌症。
[0045]
上述的复方河豚肝油组合物在制备治疗癌症疼痛或非癌症疼痛的药物中的应用。
[0046]
上述的复方河豚肝油组合物在制备治疗癌症药物依赖性或非癌症药物依赖性的药物中的应用。
[0047]
本发明中，发明人通过创造性劳动，获得如下意想不到的发现，从而作出了巨大的技术贡献：
[0048]
一，河豚毒素水溶液对小鼠无显著镇痛效果，但在油相制剂中却具有显著的镇痛作用。二，河豚毒素主要分布在河豚肝脏，而不是卵巢。三，河豚毒素在河豚肝脏里长期与河豚肝油溶合，形成丰富的河豚毒素脂化物。四，河豚毒素脂化物十分穏定，不具有河豚毒素的毒性，不会被碱性物质破坏，不会对人体产生危害性。五，河豚毒素脂化物的功效与河豚毒素相似，同样能放大共用药物的疗效，能抑制共用药物的依赖性和耐受性。六，河豚肝油只有通过皂化处理才能符合食品或药品标准。七，将河豚肝油与含有抗癌、镇痛、脱瘾等有效成分的植物油相配伍，能实行优势互补，产生更加显著的治疗效果。
[0049]
上述发现，本发明通过以下实验和具体实施方式的效果实施例进行证实：
[0050]
实验一，河豚毒素在水溶液中和在油相制剂中镇痛效果的对比实验
[0051]
1.河豚毒素在水溶液中对小鼠的镇痛效果实验
[0052]
①
小鼠热板法：将小鼠分为3组，每组各10只，均以河豚毒素水溶液注射(ip)，给药量分别为0.3μg/kg，1.0μg/kg，3.0μg/kg，与自身给药前比较，均显示无明显差异(p＞0.05)。
②
小鼠扭体法：将小鼠分3组，每组各10只，用醋酸水溶液注入腹腔(0.4％/0.1ml/
10g)，再以河豚毒素水溶液注射(ip)，给药量分别为0.3μg/kg，1.0μg/kg，3.0μg/kg，与自身给药前比较，均显示无明显差异(p＞0.05)。
[0053]
2.河豚毒素在油相制剂中对小鼠的镇痛效果实验
[0054]
将32只小鼠平分四组：低剂量组、中剂量组、高剂量组和空白组。取河豚毒素1mg溶入1000ml大豆油，河豚毒素含量1μg/ml。分别取0.2ml、0.3ml、0.4ml对前三组小鼠灌胃，空白组灌大豆油。实施小鼠舔足试验，得以下综合数据：
[0055][0056][0057]
注：x指平均数；sd指标准差；p指判断是否有显著差异。
[0058]
结果显示，河豚毒素油相制剂对小鼠有非常显著镇痛作用(p＜0.001)，且无明显量效关系。说明河豚毒素在油相制剂中具有显著的镇痛效果。
[0059]
实验二，河豚毒素在油脂中演变为河豚毒素脂化物的实验
[0060]
1.取河豚毒素10mg溶入1000ml大豆油，河豚毒素理论含量10μg/ml。在48小时内，取制剂40ml，加纯水40ml，搅拌，水洗，精滤，得水洗液40ml。首先取水洗液0.1ml注射小鼠(ip)，小鼠死亡，表明水洗液含有单体河豚毒素。然后再用高效液相法(hplc)测定水洗液中河豚毒素含量，结果显示，河豚毒素含量接近10μg/ml。
[0061]
2.将上述河豚毒素油相制剂存放40天或更长时间。取油剂40ml，加纯水40ml，搅拌，洗涤，精滤，得水洗液40ml。先取水洗液0.1ml注射小鼠(ip)，小鼠未死亡，表明水洗液不
含单体河豚毒素。然后再用高效液相法(hplc)测定水洗液中河豚毒素含量，结果显示，河豚毒素含量为0。
[0062]
本实验的意义在于，刚开始溶入大豆油的河豚毒素在短时间内依然存在，在经过30天或更长时间后，河豚毒素就会演变为新的物质，这种新物质我们称它为河豚毒素脂化物。由于发明人的条件限制，尚未弄清楚这种河豚毒素脂化物的结构。
[0063]
实验三，河豚毒素主要分布在河豚肝脏而不是卵巢的实验
[0064]
选择高毒性母性河豚一条，取卵巢和肝脏各100克，切碎，分别浸泡到4倍的纯水中，搅拌，静置4小时，各取上清液10ml，备用。在肝脏浸泡液中加入10倍的纯水稀释，取0.1ml注射小鼠(ip)，小鼠在15min内死亡。以与上述同样的方法检测卵巢浸泡液的毒性，小鼠不死亡。然后通过逐步降低卵巢浸泡液稀释倍数继续试验，发现用5倍的纯水稀释卵巢浸泡液，小鼠死亡。表明肝脏里的河豚毒素含量是卵巢河豚毒素含量的2倍。可见，河豚毒素主要是分布在肝脏，而不是卵巢。
[0065]
本实验的意义在于，由于河豚毒素主要积蓄在河豚肝脏，因此能促使大量的河豚毒素与肝脏中的河豚肝油长期溶合，形成饱和状态的河豚毒素脂化物。从河豚肝脏中提取的河豚毒素其实仅是未被脂化的河豚毒素，而河豚毒素脂化物则无法分离。
[0066]
实验四，河豚肝油(河豚毒素脂化物)安全性与穏定性实验
[0067]
1.安全性试验：取未皂化的粗品河豚肝油100ml，加纯水50ml，加热至60℃，磁力搅拌1小时，得粗品油的水洗液50ml，备用。以同样方法制得皂化后的河豚肝油水洗液50ml，备用。用上述两种水洗液注射两组小鼠(ip)，第一次用量各0.2ml，结果注射粗品油水洗液的小鼠在5
‑
15min死亡，注射皂化油水洗液的小鼠未死亡。第二次用0.4ml注射未死亡的小鼠，结果不死亡。表明粗品河豚肝油含单体河豚毒素，使小鼠致死，皂化后的河豚肝油中不含河豚毒素的毒性，具有可靠的安全性。
[0068]
2.穏定性试验：将24只小鼠平分3组：粗品河豚肝油组，皂化河豚肝油组，空白组。分别取粗品河豚肝油、皂化后的河豚肝油0.3ml对前2组小鼠灌胃，空白组灌大豆油，进行舔足试验。结果显示，两者具有基本相同的镇痛效果。表明经皂化处理的河豚肝油(河豚毒素脂化物)未改变原有特征，具有良好的穏定性。
[0069]
实验五，河豚肝油经皂化处理后能符合食品或药品标准
[0070]
在精制河豚肝油的工艺中，本发明采用了氢氧化钠或其它碱性物质对粗品河豚肝油进行皂化处理。由于河豚毒素在氢氧化钠或其它碱性物质能快速消失，因此本发明不但能彻底清除河豚肝油中的河豚毒素，而且能使河豚肝油的酸价及其它指标满足国家相关规定，克服了以往技术所制备的河豚肝油不能用于食品或药品的不足。
[0071]
本发明通过以下技术克服现有技术的不足：
[0072]
本发明利用河豚肝油(河豚毒素脂化物)上述特征，将它与极其微量的含有多种抗癌物质、镇痛物质和/或脱瘾物质的植物精油进行配伍，不但能放大这些植物精油的治疗效果，而且能抑制这些植物精油的可能会产生的副作用。
[0073]
本发明的组合物与河豚毒素相比的技术优势：本发明的组合物不具有河豚毒素的毒性，不会对人体产生危害性；但能同样放大共用药物的疗效，同样抑制共用药物的依赖性和耐受性。
[0074]
本发明的组合物与单独的河豚肝油或单独的植物油相比的技术优势：本发明的组
合物放大了挥发油的抗癌、镇痛和脱瘾效果，抑制了挥发油可能会具有的副作用。
[0075]
本发明具有如下技术效果：
[0076]
一，本发明利用河豚肝油解决癌细胞分裂、增生、转移和着床的共性问题。人体产生的癌症各式各样，但是所有癌细胞都有它的共性。共性是指癌细胞均有结构松弛、易分裂、易移动、易形成新病灶的特征。本发明中的河豚肝油能通过增强免疫细胞的吞噬力，直接杀伤癌细胞，抑制癌细胞的生长与扩散，同时还能通过活血化瘀抑制血小板的凝聚，阻止癌细胞在血管里聚集、增生、着床和形成转移灶。
[0077]
二，本发明应用多品种、低含量的植物挥发油解决癌细胞的个性问题。所有癌细胞都有它的个性，个性是指癌细胞的多样性，以及形成新病灶后出现的变异性。本发明针对不同癌细胞，选用了含有多种不同抗癌物质的挥发油。由于挥发油具有很强的穿透性，能在短时间到达肿瘤部位，从而能将不同的抗癌物质带进癌细胞，形成对不同癌细胞的多靶点杀灭。实行上述共性与个性的结合，能有效阻止或应对新的肿瘤的形成，达到标本兼治的目的。
[0078]
三，本发明对长期使用吗啡类镇痛药并已形成依赖性的癌患者，挥发油中的脱瘾成分能在河豚肝油的协同下，使吗啡的依赖性和耐受性得到一定的控制。
[0079]
四，本发明对已经手术或实施化疗的癌患者，能缓解手术形成的并发症，降低或消除化疗药引起的白细胞不稳定或其它方面的副作用。
[0080]
五，本发明对正在使用靶向药治疗的癌患者，能降低靶向药的耐受性。癌患者在使用靶向药的同时服用本发明抗癌药，一般不会形成耐受性，不会出现经常更换靶向药的现象，而且可以根据使用效果，逐渐减少或停用靶向药。
[0081]
六，本发明对被认为是无法救治的晚期癌患者，如在坚持服用本发明产品的同时采取“心疗、药疗、食疗、理疗、体疗”五疗结合，适当用中药调理，一般都能提高生存质量，减轻疼痛和痛苦，延长生命期，甚至能出现逆转或进入相持阶段。即使临近生命终结，一般也不会出现难以忍受的剧痛。
具体实施方式
[0082]
实施例1.精制河豚肝油的制备
[0083]
①
取清洗干净的河豚肝脏20kg(或提取河豚毒素剩下的肝渣)，置水浴锅中加热，恒温98℃，保温15小时，取上层清油，得粗品河豚肝油10kg，备用。
[0084]
②
配制浓度为30％w/v的氢氧化钠水溶液，取3000ml，加入上述10kg粗品河豚肝油中，控温60～80℃，搅拌25分钟，恒温，自然沉淀，取上清液备用。
[0085]
③
用离心机分离混沌油脚，去除皂化物，留清油与上清液合并，备用。
[0086]
④
配制8％w/v食盐水溶液10kg，控温60～80℃，将上述河豚肝油清液溶入食盐水中，搅拌，洗涤，恒温，自然沉淀，去除洗涤水，得河豚肝油清液，备用。
[0087]
⑤
在上述河豚肝油清液中加入1.5kg活性炭，控温60
‑
80℃，搅拌吸附60分钟，倒入精滤纸袋，精滤两遍，得精制河豚肝油约10kg，备用。
[0088]
实施例2.用于治疗癌症的复方河豚肝油组合物的制备
[0089]
①
取精制河豚肝油8kg，加入天女木兰籽压榨油1kg，搅拌均匀，备用。
[0090]
②
取薤白油，柑橘油，姜黄油，莪术油，生姜油，香叶油，大蒜油，艾叶油，牡荆油，紫
苏叶油各100g，合计1000g(挥发油)，与上述
①
混合，搅拌均匀，得到河豚肝油与植物油组合物10kg。(植物油选自江西恒诚天然香料油有限公司)
[0091]
③
将上述组合物10kg制成软胶囊2万粒，每粒胶囊中组合物净重0.5g，其中每种挥发油含量为1％，共10％，天女木兰籽压榨油含量10％，精制河豚肝油含量80％。
[0092]
④
本组合制剂暂定名称：“豚油消瘀丸”，适用于早中晚期的各种癌症。使用方法：口服，每天2
‑
3次，每次3粒。
[0093]
实施例3.用于治疗晚期癌症和癌痛的复方河豚肝油组合物的制备
[0094]
①
取精制河豚肝油7kg，加入鸦胆子压榨油0.9kg，搅拌均匀，备用。
[0095]
②
取薤白油，柑橘油，白术油，香叶油，姜黄油，细辛油，莪术油，白芷油，阿魏油，三棱油，紫苏叶油，紫草油，紫苏叶油，荆条叶油各150g，合计2100g(挥发油)，与上述
①
混合，搅拌均匀，得河豚肝油与植物油组合物10kg。(植物油选自江西恒诚天然香料油有限公司)
[0096]
③
将上述组合物10kg制成软胶囊2万粒，每粒胶囊的组合物净重0.5g，其中每种挥发油含量1.5％，共21％，鸦胆子油含量9％，精制河豚肝油含量70％。
[0097]
④
本组合制剂暂定名称“镇痛消瘀丸”，适用于癌细胞已多处扩散，出现疼痛或镇痛药已成瘾的各种晚期癌症。使用方法：口服，每天2
‑
3次，每次3粒。
[0098]
实施例4.用于治疗非癌症疼痛的复方河豚肝油组合物的制备
[0099]
①
取精制河豚肝油8kg，备用。
[0100]
②
取辛夷油，细辛油，白芷油，大蒜油，红花油各200g，薄荷油，丁香油，鼠尾草油，三棱油，花椒油，生姜油，紫草油，紫苏叶油各125g，合计2000g(挥发油)，与上述
①
混合，搅拌均匀，得到河豚肝油与植物油组合物10kg。(植物油选自江西恒诚天然香料油有限公司)
[0101]
③
将上述组合物10kg制成软胶囊2万粒，每粒胶囊中组合物净重0.5g，其中辛夷油，细辛油，白芷油，大蒜油，红花油等5种挥发油，每种含量2％，共10％；薄荷油，丁香油，鼠尾草油，三棱油，花椒油，生姜油，紫草油，紫苏叶油等8种挥发油，每种含量1.25％，共10％；精制河豚肝油含量80％。
[0102]
④
本组合制剂暂定名称“豚油镇痛丸”，适用于关节炎、类风湿关节和各种慢性疼痛。使用方法：口服，每天2
‑
3次，每次3粒。
[0103]
实施例5.用于治疗非癌症药物依赖性的复方河豚肝油组合物的制备
[0104]
①
取精制河豚肝油7kg，加入韮菜籽压榨油1.5kg，搅拌均匀，备用。
[0105]
②
取辛夷油，细辛油，白芷油，阿魏油，缬草油，延胡索油，巴戟天油，薄荷油，三棱油，积雪草油各150g，合计1500g(挥发油)，与上述
①
混合，搅拌均匀，得河豚肝油与植物油组合物10kg。(植物油选自江西恒诚天然香料油有限公司)
[0106]
③
将上述组合物10kg制成软胶囊2万粒，每粒胶囊中组合物净重0.5g，其中每种挥发油含量1.5％，共15％，韮菜籽油含量15％，精制河豚肝油含量70％。
[0107]
④
本组合制剂暂定名称“豚油脱瘾丸”，用于戒除海洛因、阿片和各种新型毒品的依赖性。使用方法：口服，每天2～3次，每次3粒。
[0108]
实施例6.利用实施例2制备的“豚油消瘀丸”与单方鸦胆子油进行抑瘤效果的对比实验，验证豚油消瘀丸对小鼠的抑瘤效果超过单方鸦胆子油(已作为抗癌药)。
[0109]
取体重18～22g小鼠60只，全部接种肺腺癌(la795)瘤株，平分3组，雌雄搭配。肿瘤培养期7天，给药治疗期45天。前2组分别采用单方鸦胆子油和豚油消瘀丸药液灌胃，空白组
用大豆油灌胃。在第46天称得瘤体重量及小鼠体重。结果见下表：
[0110][0111]
实验结果：
[0112]
鸦胆子油组瘤重比对照组减少2.48g/只，抑瘤率38.5％(p＜0.05)；豚油消瘀丸组瘤重比对照组减少4.29g/只，抑瘤率66.6％(p＜0.01)。
[0113]
实验表明，豚油消瘀丸对肺腺癌(la795)抑瘤效果优于单方鸦胆子油。
[0114]
实施例7.利用实施例2制备的“豚油消瘀丸”与河豚肝油、植物精油组合物进行抑瘤效果的对比实验，验证豚油消瘀丸对小鼠的抑瘤效果优于河豚肝油和植物精油组合物。(植物精油组合物中的植物精油品种和含量与实施例2豚油消瘀丸中的挥发油品种和含量完全相同)
[0115]
取体重18～22g小鼠96只接种瘤株，其中：肉瘤(s180)48只，肺腺癌(la795)48只，平分8组，雌雄搭配。肿瘤培养期7天，给药治疗期45天。前3组分别用河豚肝油、植物精油组合物、豚油消瘀丸药液灌胃，空白组用大豆油灌胃。在第46天称得瘤体重量及小鼠体重。结果见下表：
[0116][0117]
实验结果：
[0118]
①
肉瘤(s180)试验显示：河豚肝油组瘤重比对照组减少1.96g/只，抑瘤率32％(p＜0.05)；植物精油组瘤重比对照组减少2.01g/只，抑瘤率32.8％(p＜0.05)，豚油消瘀丸组瘤重比对照组减少3.44g/只，抑瘤率56.2％(p＜0.01)。
[0119]
②
肺腺癌(la795)试验显示：河豚肝油组瘤重比对照组减少2.24g/只，抑瘤率35.1％(p＜0.05)；植物精油组瘤重比对照组减少2.16g/只，抑瘤率33.8％(p＜0.05)，豚油消瘀丸组瘤重比对照组减少4.32g/只，抑瘤率67.7％(p＜0.01)。
[0120]
实验表明，豚油消瘀丸抑瘤效果优于河豚肝油和植物精油组合物，特别是对肺腺
癌(la795)抑瘤作用，豚油消瘀丸是植物精油组合物的2倍。
[0121]
实施例8.利用实施例2制备的“豚油消瘀丸”与化疗药共用，验证豚油消瘀丸对化疗药副作用的抑制效果。
[0122]
兴化唐刘朱某某，女，63岁，2017年4月查出乳腺癌，晚期。手术前化疗四次，手术后化疗一次，第一次化疗后头发全掉光。手术后吃豚油消瘀丸，一直吃到现在，未吃其它药，目前基本康复，头上重新长满黑发。
[0123]
沈阳市刘某，女，40岁。2017年3月查出结肠癌，晚期。术后后化疗16个疗程，发现肝转移，后又继续化疗，直到2018年5月。化疗后浑身无力，食欲不振，脸上浮肿，脸上和全身起很多疙瘩，奇痒无比，苦不堪言。2018年6月开始服用豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒，两个星期后病情明显好转，浮肿消失，满脸满身的疙瘩得到控制，体力基本恢复到术前状态。原准备7月份要做的“射频消溶”手术，随着病情好转决定不做。
[0124]
昆明市徐某某，女，45岁，2017年春查出肺腺癌，晚期。2017年5月开始服用豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒。6个月后检查，发现肿瘤萎缩成小肿块。后来，她停止服用豚油消瘀丸，改用天价进口药化疗。本发明人劝她两者兼用，她未采纳，不幸于2018年春节去世。
[0125]
实施例9.利用实施例2制备的“豚油消瘀丸”与靶向药共用，验证豚油消瘀丸对靶向药耐受性的抑制效果。
[0126]
泰兴市某医院医生何某某给八位晚期肺癌患者服用豚油消瘀丸，并进行跟踪观察，结果显示，豚油消瘀丸对肺癌能产生逆转或治疗作用，同时发现，能有效抑制靶向药的耐受性和副作用。
[0127]
以下是其中的病例：
[0128]
泰兴市刘某某，男，67岁，2016年患肺癌，晚期，并有多处骨转移。2016年9月开始服用豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒。服用后，病情出现好转，癌指标停止上升，复查(ct)发现病灶未增加。后来又同时使用靶向药，未出现靶向药的耐受性和副作用。目前，生存质量尚好，病情进入相持状况。
[0129]
泰兴市刘某某，男，69岁，2017年8月患肺癌，晚期。手术后肿瘤指标升高，因体质差无法化疗，不久出现淋巴转移。2017年10月开始吃豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒。同时服用靶向药，目前癌指标正常，未出现靶向药的耐受性。
[0130]
泰兴市张某某，女，73岁，2017年6月患食道癌，晚期。手术后淋巴转移，去上海化疗。化疗未见效果，回家后就开始服用豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒。服用1个月后发现脖子上的淋巴肿瘤缩小，服用2个月后脖子上的淋巴肿瘤基本消失。后来为增强治疗效果同时服用靶向药，目前身体正在恢复，未出现靶向药的耐受性。
[0131]
实施例10.利用实施例2制备的“豚油消瘀丸”治疗晚期癌症，观察豚油消瘀丸对晚期癌症的治疗效果。
[0132]
兴化市许某某，女，82岁，2014年经检查，患淋巴癌，脖子肿得很大，有的地方已流脓淌血，因肿瘤包围主动脉，无法手术，医院判定只能存活三个月。出院后服用豚油消瘀丸，到第42天脖子消肿，化脓流血的地方痊愈。后来，连续吃了两年豚油消瘀丸，淋巴癌消失。
[0133]
山东衣某某，女，33岁，2016年查出胃腺癌，晚期。她家庭困难，没有住过一天医院，没有吃过其它花钱买的药，从一开始就吃豚油消瘀丸，每天2
‑
3次，每次3粒。一年后，经医院检查发现胃腺癌完全消失，只剩胃小弯有一点点炎症。目前她已经不再吃豚油消瘀丸，身体
完全康复。
[0134]
南通市屈某某，女，56岁，肺癌晚期，扩散到骨头、大脑、肝脏等部位。为治病个人花费100多万，结果也没有控制好。2016年6月开始服用豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒，至今仍然在继续服用。服用豚油消瘀丸前，形成靶向药耐受性，换了一次靶向药又继续产生耐受性，服用豚油消瘀丸后，靶向药耐受性未出现。目前，多处癌转移都开始逆转，生存质量渐好。
[0135]
兴化市李某某，女，82岁，两年前患乳腺癌，未手术。2018年4月底，瘤体长到拳头大，硬如木头，外表破皮流血，疼痛不堪。2018年5月开始服用豚油消瘀丸，每天两次，早晚各3粒。10天后消肿，外表溃疡收敛，疼痛缓解。服用两个月，肿瘤缩小成3公分，瘤体柔软，疼痛基本消失。
[0136]
兴化市江某某，男，79岁，2016年查出肺癌，晚期。手术后未化疗，一直吃豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒，目前癌症消失，活得健康。
[0137]
兴化市戴南镇丁某某，女，80岁，2015年患直肠癌晚期。手术后一直服用豚油消瘀丸，每天3次，每次3粒。病灶出现溃疡时，用豚油消瘀丸从肛门塞入。两年后癌症完全消失，现在完好如初，身体非常健康。
[0138]
实施例11.利用实施例3制备的“镇痛消瘀丸”进行与吗啡共用的小鼠实验，验证镇痛消瘀丸放大吗啡镇痛作用的效果，并与单独的河豚肝油进行对比。
[0139]
小鼠4组，每组12只，分为生理盐水组，吗啡单方组，使用河豚肝油的联合给药1组，使用镇痛消瘀丸的联合给药2组。盐水组注射盐水0.3ml/只，吗啡组注射吗啡50μg/只，联合给药1组注射吗啡50μg/只，同时用河豚肝油灌胃(0.3ml/只)，联合给药2组注射吗啡50μg/只，同时用镇痛消瘀丸药液灌胃(0.3ml/只)，进行醋酸扭体试验。结果见下表：
[0140] 生理盐水组吗啡单方组联合给药1组联合给药2组潜伏时间135.51
±
30.2288.21
±
25.31299.15
±
33.86456.55
±
23.56扭体次数45.04
±
3.4422.56
±
8.0820.68
±
7.1115.48
±
6.55
[0141]
实验结果：
[0142]
两组联合给药组与生理盐水组和吗啡单方组相比，均具有显著差异(p＜0.01)
[0143]
实验表明，两组联合给药组与吗啡联合使用后均能放大吗啡的镇痛作用，其中镇痛消瘀丸优于河豚肝油。
[0144]
实施例12.利用实施例3制备的“镇痛消瘀丸”进行与吗啡共用的小鼠实验，验证镇痛消瘀丸抑制吗啡耐受性的效果，并与单独的河豚肝油进行对比。
[0145]
实验目的：验证和对比本发明“镇痛消瘀丸”与河豚肝油对吗啡耐受性抑制效果。
[0146]
小鼠4组，每组20只，分为生理盐水组，吗啡单方组，使用河豚肝油的联合给药1组，使用镇痛消瘀丸的联合给药2组。盐水组注射盐水0.3ml/只，吗啡组注射吗啡50μg/只，联合给药1组注射吗啡50μg/只，同时用河豚肝油灌胃(0.3ml/只)，联合给药2组注射吗啡50μg/只，同时用镇痛消瘀丸药液灌胃(0.3ml/只)，进行热板试验。结果见下表：
[0147] 生理盐水组吗啡单方组联合给药1组联合给药2组基础痛阈12.87
±
s4.2613.96
±
s3.7212.80
±
s3.4613.12
±
s4.06给药后痛阈46.73
±
s10.3215.51
±
s4.8928.63
±
s7.8834.26
±
s6.38
[0148]
实验结果：
[0149]
两组联合给药组与生理盐水组和吗啡单方组相比，均具有显著差异(p＜0.01)
[0150]
实验表明，两组联合给药组与吗啡联合使用后均能抑制吗啡的耐受性，其中镇痛消瘀丸优于河豚肝油。
[0151]
实施例13.采用实施例3制备的“镇痛消瘀丸”治疗晚期癌症及癌痛，观察镇痛消瘀丸对晚期癌患者的治疗效果。
[0152]
晚期癌患者80名，其中24人扩散多处，35人扩散1处，其他扩散不明显。每天使用吗啡者23人，使用一般镇痛药35人，间断性使用一般镇痛药22人。给各人服用镇痛消瘀丸，每日3次，每次3粒。给特别剧痛者以热疗镇痛进行辅助。2个月后，大多数人的疼痛得到缓解，癌扩散得到控制。以下是服药前后观察记录：
[0153][0154]
说明：显效是指疼痛消除，停服镇痛药，肿瘤缩小变软，扩散得到控制，癌指标显著降低，生活质量高，常出外疗养。有效比显效略差，疼痛得到控制，一般都不吃镇痛药。无效指疼痛继续，每天靠吗啡镇痛，但依赖性得到抑制。
[0155]
结果显示：治疗有效率95％，其中显效率66％，无效率5％。服用吗啡的23名患者除5人维持原来剂量，其他人都能减少吗啡用量，表明吗啡的依赖性得到控制。
[0156]
实施例14.采用实施例4制备的非抗癌药“豚油镇痛丸”治疗类风湿关节炎，观察豚油镇痛丸对类风湿关节炎典型病例的治疗效果。
[0157]
兴化市张某某，女，65岁，严重的类风湿性关节炎，双手和双腿弯曲变形，走路靠双拐杖支撑，全身关节疼痛不堪，夜不能入眠，生活不能自理。从2014年开始服用豚油镇痛丸，使用一星期后，疼痛缓解，柱拐杖没有以前费力，夜间睡眠比以前得到改善。服用三个月后，关节弯曲得到控制，生活基本能够自理。近三年来，她每天坚持服豚油镇痛丸，虽然不能彻底改变原有状况，但已能做饭，洗衣，忙家务。
[0158]
泰兴市何某某，女，73岁，严重的类风湿性关节炎，到处求医问药十多年，非但没有治好，花费近百万元，仍然越来越严重。从2016年开始服用豚油镇痛丸，使用可个月后，疼痛
缓解，双手和双腿弯曲变形得到控制，生活质量显著提高。
[0159]
实施例15.采用实施例5制备的非抗癌药“豚油脱瘾丸”治疗药物依赖性，观察豚油脱瘾丸对药物依赖性典型病例的治疗效果。
[0160]
海南阿明，男，40岁，海洛因成瘾22年，前15年鼻吸，中间3年静脉注射，后来肌肉注射5年，每天用量5克，分4次注射。其间，偶尔吸食冰毒。2015年，住院治疗。前三天每天用少量美沙酮，同时服用豚油脱瘾丸，每天3次，每次3粒，并配以戒毒中药。第四天开始停用美沙酮，晚上给服一粒安眠药，其余照旧。第13天戒毒完全成功。
[0161]
海南小花，女，25岁，2014年开始吸食冰毒，出现烦躁，幻觉，脾气粗暴等现象。2016年住院戒毒，以豚油脱瘾丸与精神病药物配合使用，豚油脱瘾丸，每天3次，每次3粒，并同时服用戒毒中成药，两个月后彻底戒断毒瘾。
[0162]
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。